SKRIPSI -fAR>M<i9bO
ANIS SULISTYANI
PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA T O L B U T A M I D A - X I L I T O L ( 3 0 : 7 0 ) TERHADAP DAYA PENURUNAN KADAR GLUKOSA DARAH KELINCI
DIBANDINGKAN DENGAN TO LBUTAM IDA MURNI
. (V /
I J- i K PERPUS1AKAAN
fNIVERSU AS rtiRLANGOA1 S U R A B A y A
FAKU LTAS FARMASI UN1VERS1T AS AIRLANGGA
1 9 8 9
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
PENGAR'UH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA-XILITOL (30:70) TERHADAP DAYA PENURUNAN KADAR GLUKOSA DARAH KELINCI
DIBANDINGKAN. DENGAN TOLBUTAMIDA MURNI
SKRIPSI
DIBUAT UNTUK MEMENUHI SYARAT MENCAPAI GELAR SARJANA FARMASI
PADA FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA
1989
oleh
ANIS SULISTYANI 058410661
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
KATA PENGANTAR
Kami panjatkan puji syukur kahadirat Alloh S.W.T. a-
tas berkat dan rakhmatNya yang telah ailimpahkan kepada ka
mi , sehingga kami dapat menyelesaikan skripsi in i sebagai
syarat untuk mencapai gelar sarjarra pada Fakultas Farmasi
Universitas Airlangga.
Pada kesempatan in i perkenankanlah kani m.enyampaikan
rasa horraat d'an terima kasih yang sebesar-besarnya, teruta
ma kepada pembimbing kami Bapak Drs.. Moegihardjo; Bapak
Drs. Roesdji Gawai, SU; dan Bapak DR. A. Azis Hub.eis dari
s ta f pengajar jurusan Farmasetika Fakultas Farmasi Univer
s itas Airlangga yang telah banyak meluangkan waktu untuk
membimbing kami dalam. menyelesaikan skripsi in i .
Rasa terima kasih juga kami sampaikan kepada P.T. DU
PA Jakarta yang telah merabantu penyediaan substansi tolbu-
tamida dan kepada P.T. OT'SUKA Lawang yang juga telah mem-
bantu penyediaan hewan percobaan k e l in c i sebagai sub.yek da
lam penelitian kami. Kepada seluruh s ta f pengajar dan kar-
yawan Laboratorium Preskripsi dan Formulasi serta Laborato
rium Biofarmasetika Farmakokinetika Fakultas Farmasi Uni
vers itas Airlangga kami sampaikan rasa terima kasih yang
sebesar-besarnya atas segala bantuan dan fa s i l i t a s labora
torium yang telah diberikan kepada kami.
Akhirnya terima kasih kami sampaikan kepada kedua o-
rang tua dan saudara-saudara kami te rc in ta s serta kepada
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
sahabat-sahabat kami yang telah banyak membantu hingga ter
selesaikannya skripsi in i . Semoga Alloh S.W.T. memberikan
balasan taufik dan hidayatNya atas segala amal baik yang
telah diberikan kepada kami.
Kepada almaraater Fakultas Farmasi Universitas A ir
langga kami persembahkan skripsi in i dengan harapan dapat
berguna bagi k ita semua.
Surabaya, Juli 1989
Penyusun .
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
DAFTAR ISI
Hal azn an
KATA PENGANTAR ................................................................... i i
DAFTAR IS I .......................................................................... iv
DAFTAR' TABEL ...................................................................... v i i
DAFTAR GAMBAR ..................................................................... v i i i
DAFTAR LAMPIRAN ................................................................. x
BAB
I . PENDAHULUAN ................................................................. 1
I I . TINJAUAN PUSTAKA ....................................................... 5
11.1. B ioava ilab il itas .................................................... 5
11.2. Pengaruh ukuran partikel terhadap laju disolus i .......................................................................... 8
I I . 3* Sistem dispersi solida ........................................ 14
11.4. Tolbutamida ............................................................. 1711.4.1. S ifa t f is ik a dan kimia .................................... 1711.4.2. Penggunaan dan efek farmakologi ................... 18
11.5. X i l i t o l ..................................................................... 19I I . 5.1* S ifa t f is ik a dan kimia .................................... 19I I . 5-2. Penggunaan ........................................................... 19
11.6 . Glukosa darah ......................................................... 2011.6.1. Sumber-sumber glukosa darah ........................... 2011.6 .2. Kadar glukosa darah .......................................... 20I I . 6 .3* Cara penentuan kadar glukosa darah ............. 21
I I I . ..ALAT. BAHAN DAN METODA PENELITIAN ..................... 22
I I I . l . Alat ........................................................................ 22
i v
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
DAFTAR ISI(lanjutan)
Hal am an
I I I . 2. Bahan ...................................................................... ...... 22
I I I -3. Metoda penelitian .......................................................23
111.3-1- Iden.tifikasi to lbutam ida......................................23H I.,3 .1 .1 . U ji k u a l i ta t i f .............................................. .......23111.3-1.2. U ji kuan tita t if ............................................ .......23
111.3*2. Id en t if ik a s i x i l i t o l . ...................................... .......23111.3 .2 .1. U ji k u a l i ta t i f .............................................. .......23
111.3.3- Pembuatan dispersi solida tolbutam ida-xilito l ( 3 0 : 7 0 ) ....................................................... .......24
I I I .3 .4 . Pemeriksaan hasil dispersi so lida to lbutamida-- x i l i t o l (30:70) ...................................... .......24
111.3*5. U ji k i t g lu k osa .......................................................25
I I I ..3 . 6 . Pembuatan larutan baku induk glukosa 1000m g$ ..............................................................................25
111..3.7. Penentuan panjang gelombang maksimum glukosa ............................................................................25
111.3-8- Pembuatan kurva baku glukosa ....................... .......2?
111.3-9. Penentuan daya penurunan kadar glukosa darah secara in vivo .......................................... ....... 27
111.3.9.1. Subyek .................................................................... 27111.3.9.2. Protokol ......................................................... ....... 27111..3 .9.3- Penentuan kadar glukosa darah ................. ....... 28
I I I . 3*10. Analisa data ................................................... ....... 29111.3 .10.1. Perhitungan daya penurunan kadar gluko
sa darah ....................................................... ....... 29111.3.10.2. Pengolahan data dengan metoda s ta t is t ik 29
v
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
Hal am an.
IV. HASIL PENELITIAN ....................................................... 30
IV .1.- Id en tif ik a s i tolbutamida ..................................... 30IV .1.1. U ji k u a l i ta t i f ............. ...................................... 30IV .1.2. U ji kuan tita t if .................................................. 30
IV .2. Id en t if ik a s i x i l i t o l ...................................... 30IV .2.1. U ji k u a l i ta t i f .................................................... 30
IV .3. Pemeriksaan hasil d ispersi so lida tolbutamida- x i l i t o l ( 3 0 : 70 ) .................................................... 30
IV .4* U ji .kit g lu k osa ...................................................... 31
IV .3.. Pen.entuan panjang gelombang maksimum glukosa 31
IV .6 - Pembuatan. kurv.a baku glukosa ............................. 32
IV .7. Penentuan kadar glukosa darah ........................... 34
IV .8 . Analisa data ........................................................... 37IV .8.1. Perhitungan daya penurunan kadar glukosa da
rah ......................................................................... 37IV ..8 .2. Pengolahan data dengan metoda s ta t is t ik . . . 37
V.........PEMBAHASAN ............................................................... 47
VI. KESIMPULAN ............................................................... 35
V II. SARAN ........................................................................ 56
V I I I . RINGKASAN ................................................................. 57
IX. DAFTAR PUSTAKA ....................................................... 59
DAFTAR ISI(lanjutan)
vi
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
BAB IPENDAHULUAN
Dalam bidang kesehatan seorang farmasis dituntu.t ua-
tuk dapat membuat suatu sediaan yang dapat melepaskan obat
a k t i f sampai ke tempat aksinya. Agar efek terapi yang d i i
ngink an tercapai, maka pelepasan ob.at a k t i f tersebut harus
mempunyai kecepatan, tertentu sehingga didapatkan jumlah a-
tau kadar obat a k t i f yang optimum dalam darah atau ja r i -
ngan. Jumlah obat a k t i f dalam. darah atau jaringan dapat
menjadi masalah j ik a obat tersebut sukar larut dalam a ir
dan la ju disolusinya merupakan tahap penentu b ioav.ailabili
tasnya (1, 2 )-
Sediaan obat dalam bentuk padat yang digunakan seca
ra oral umumnya harus terd iso lus i leb ih dahulu agar dapat
diabsorpsi ke dalam sirku lasi darah dan mencapai tempat ak
sinya. Dengan demikian semakin cepat proses terdisolusinya
bahan obat tersebut maka semakin cepat pula proses absorp
s i yang te r jad i (3 )-
Untuk obat yang sukar la ru t, maka la ju d isolusi ba
han obat tersebut akan lambat sehingga la ju disolusinya sa
ngat menentukan bagi keseluruhan proses absorpsinya. De
ngan kata la in la ju disolusinya merupakan tahap penentu
("ra te l im it in g step") bagi proses absorpsinya atau bioa-
va ilab il itasnya (1, 3? 4 ).
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 2 -
Tolbutamida adalah golongan oral hipoglikemik yang,
merupakan turunan dari su lfon ilurea dan digunakan sebagai
obat diabetes. Diab.etes mellitus adalah suatu penyakit
gangguan. metabolisme yang ditandai dengan kadar glukosa da
rah penderita yang t in gg i. Hal in i disebabkan oleh kela in-
an kronis pankreas, sehingga se l beta pankreas tidak mam-
pu memproduksi in su lin sesuai dengan keperluan tubuh. Pe
nurunan kadar glukosa darah oleh tolbutamida disebabkan
kerja tolbutamida yang merangsang se l beta pankreas untuk
memproduksi insu lin . Insulin akan meningkatkan transpor
glukosa ke dalam. se l, sehingga tidak didapatkan kadar glu
kosa yang t in gg i dalam darah ( 5 „ 6', 7).
Salah satu kerugian penggunaan tolbutamida dalam
praktek adalah sifatnya yang sukar larut dalam. a ir . Bahan
obat dengan s i fa t demikian umumnya menghasllkan b ioava ila -
b i l i t a s yang rendah, karena la ju disolusinya lambat sehing
ga absorpsinya kurang sempurna (2, 5 ). Nelson dan kawan-ka
wan ( 8 ) mengemukakan bahwa peningkatan la ju disolusi in vi
tro tolbutamida dapat menaikkan la ju absorpsi atau jumlah
tolbutamida dalam. tubuh yang mengakibatkan daya penurunan
kadar glukosa darah juga meningkat.
Dalam usaha meningkatkan- la ju d isolusi in v itro t o l
butamida, p en e lit i terdahulu (9 ) telah melakukan modifika-
s i s i fa t fis ikokioiia tolbutamida dengan pombentukan sistem
dispersi solida dalam pembawa x i l i t o l . Dan pada sistem dis
persi solida in i terbukti bahwa la ju disolusi tolbutamida
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 3 -
leb ih meningkat dibandingkan campuran f i s i s dan tolbutami-
da murninya. Peningkatan la ju d isolusi yang paling besar
ditunjukkan oleh dispersi solida pada perbandingan. tolbuta
m id a -x il ito l = 30:70. Pada perbandingan in i la ju d isolusi
tolbutamida meningkat 1,99 k a li leb ih besar daripada to l -
butamida murni.
Secara t e o r i t is apabila la ju d isolusi tolbutamida rne
rupakan. tahap penentu proses absorpsinya, maka peningkatan
la ju d isolusi tolbutamida dalam sistem dispersi so lida de
ngan x i l i t o l ( 3 0 : 7 0 ) akan d iiku ti dengan peningkatan laju-
absorpsinya. Adanya peningkatan la ju absorpsi tolbutamida
tersebut dapat diasumsikan dengan meningkatnya jumlah t o l
butamida dalam tubuh atau meningkatnya daya penurunan ka
dar glukosa darah. Dengan kata la in b ioa va ila b il i ta s tolbu
tamida dalam sistem dispersi so lida tersebut semakin me
ningkat dan tolbutamida semakin e fe k t i f daya kerjanya ( 1 ,
8 , 1 0 ).
Rerdasarkan data di atas timbul permasalahan apakah
peningkatan la ju d isolusi tolbutamida dalam sistem disper
s i solida dengan x i l i t o l ( 3 0 :7 0 ) secara in vivo juga akan
meningkatkan daya penurunan kadar glukosa darah b i la diban
dingkan dengan tolbutamida murni. Oleh karena itu dalam tu
gas akhir in i ingin d i t e l i t i pengaruh sistem dispersi so li
da to lbu tam ida-x ilito l (30:70) dan tolbutamida murni dalam
dosis yang sama terhadap daya penurunan kadar glukosa da
rah pada binatang percobaan k e lin c i. Dalam penelitian in i
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 4 -
digun'akan parameter efek farmakologi akut yaitu kadar glu
kosa darah yang merupakan metoda tidak langsung dalam. pe
nentuan b ioav.a ilab ilitas suatu obat ( 1 , 1 1 ).
Adapun. tujuan penelitian yang dilakukan in i adalah
membandingkan. daya penurunan kadar glukosa darah ke linc i
dari sistem dispersi so lida to lbu tam ida-x ilito l (3 0 : 7 0 )
dan tolbutamida mnrni.
Hasil dari penelitian. in i diharapkan daya penurunan
kadar glukosa darah secara in v ivo dari sistem dispersi so
l id a to lbu tam ida-x ilito l ( 3 0 : 7 0 ) leb ih besar dibandingkan
dengan tolbutamida murni. Dengan demikian metoda dispersi
so lida to lbutam ida-xilito l (3 0 : 7 0 ) dapat dikemhangkan da
lam. peningkatan daya kerja obat secara farmakologik.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
BAB IITINJAUAN PUSTAKA
I I .1. B ioava ilab il ita s
B ioava ilab il ita s merupakan faktor penting da
lam respons obat, karena b ioa va ila b i l i ta s suatu obat
akan mempengaruhi daya terapetik , ak tiv itas k lin ik ,
dan ak tiv itas toksik obat tersebut. B ioava ilab il itas
adalah kecepatan. dan jumlah ob.at a k t i f yang mencapai
s irku lasi sistemik (s irku las i darah). Adanya perbeda
an kecepatan absorpsi dan jumlah obat a k t i f dalam
sirku lasi sistemik dapat m.enyebabkan perbedaan dalam.
h a l . : mula kerja, lama kerja , dan in tensitas kerja o
bat ( 1 , 1 2 , 1 3 ).-
Untuk pemberian obat secara ora l, sebelum obat
diabsorpsi ke dalam s irku lasi sistemik obat harus me
la lu i saluran pencernaan makanan dan ter laru t dahu-
lu. Absorpsi sistemik suatu obat dari saluran pencer
naan tergantung pada anatomi dan f i s io lo g i tempat ab
sorpsi. Faktor-faktor seperti : luas permukaan din-
ding usus, kecepatan. pengosongan lambung, pergerakan
saluran cerna, adanya penyakit tertentu, dan aliran
darah ke tempat absorpsi sangat mempengaruhi bioavai
la b i l i t a s suatu obat ( 1 , 3 j 1 4 ).
- 5 - _________________________________________________________________________ _
M I L I KPERPUSTAKAAN
"UNIVERSITAS AIHLa NOCM'
S U R A B A Y A
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 6 -
Pada pemberian suatu obat dengan formulasi
yang berbeda dapat menghasilkan efek farmakologik
yang berbeda-beda pada tiap individu walaupun obat
diberikan dalam dosis yang sama. Hal in i dapat d ise-
babkan karena adanya faktor-faktor f i s io lo g i seperti
yang diseb.utkan di atas pada masing-masing individu
keadaannya tidak sama (11, 1 5 )*
Penentuan b ioa va ila b il i ta s suatu obat dapat di
lakukan dengan menggunakan parameter-parameter seper
t i ( 1 ) data darah; ( 2 ) data urin; (3 ) respons k lin ik
dan. (4 ) efek farmakologi akut. Penggunaan parameter
data darah dan data urin adalah metoda langsung da
lam penentuan b io a v a i la b i l i ta s , karena dengan parame
ter in i kadar obat dapat langsung ditentukan. Sedang
kan respons k lin ik dan efek farmakologi akut merupa
kan metoda tidak langsung, karena d is in i hanya meli-
hat pengaruh pemberian obat terhadap efek farmakolo
gik yang ditimbulkan (sebagai contoh efek pada diamej
ter pupil, tekanan. darah atau kadar glukosa darah)
dalam penentuan b ioava ila b il ita s suatu obat (1 , 1 1 ).
B ioava ilab il ita s digunakan untuk menggambarkan
pelepasan obat a k t i f dari sediaannya dalam bentuk
yang paling "ava ilab le " sehingga diperoleh efek tera
pi yang optimum (12). Untuk membuat produk obat yang
dapat melepaskan obat a k t i f dalam bentuk yang paling
"b ioava ilab le" harus dipertimbangkan faktor-faktor
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 7 -
farmasetik seperti (1 ) jen is produk obat (misal : la
rutan, suspensi, su p os ito r ia ); (2 ) s i fa t bahan tamba
han dalam produk obat; (3 ) s i fa t fisikokim ia bahan o
bat itu sendiri (1 ).
Pengaruh faktor farmasetik terhadap b ioava ila
b i l i t a s suatu obat dapat d i l ih a t pada pengaruh pembe
rian dua macam sediaan tolbutamida yang berbeda for-
mulasinya. Setelah dilakukan u j i b ioa va ila b il ita s mei
nunjukkan bahwa kadar tolbutamida yang didapatkan da
lam serum antara sediaan I dan I I berbeda besarnya.
Demikian pula dengan efek farmakologik yang ditimbul
kan dalam menurunkan kadar glukosa, sediaan I yang
menunjukkan b ioa va ila b i l i ta s lebih besar dari sedia
an IX lebih menurunkan kadar glukosa dalam serum
(gambar 1) (12).
B ioava ilab il ita s suatu obat juga dipengaruhi
oleh s i fa t fisikokim ia bahan obat itu sendiri seper
t i telah disebutkan di atas. Ukuran partikel adalah
salah satu con.toh s i fa t fis ikokim ia bahan obat yang
penting untuk dipertimbangkan khususnya bag! obat-o
bat yang mempunyai kelarutan rendah dalam a ir . Bebe
rapa obat dengan s i fa t tersebut umumnya sangat t i
dak e fe k t i f b i la diberikan secara ora l, disebabkan
oleh absorpsi yang sangat k e c i l . Dengan memperkecil
ukuran partikel bahan obat, dapat menaikkan la ju di
solusi dan jumlah obat terabsorpsi sehingga dapat
memporbaiki b ioa va ila b i l i ta s obat tersebut (1 ,2,14).
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 8 -
Gambar 1 : Pengaruh formulasi terhadap kadar r&ta- rata tolbutamida dan glukosa dalam serum dari 10 subyek dengan dosis yang s& ma C.12 )
I I . 2. Pengaruh ukuran partike l terhadap la.iu disolusi
.Seperti diketahui, berhasil atau tidaknya efek
terapi suatu obat dipengaruhi oleh kecepatan dan ka
dar obat tersebut mencapai s irku lasi darah. Untuk se
diaan obat dal am bentuk padat yang digunakan secara
oral, besar kecilnya kecepatan dan kadar obat menca
pai sirkulasi darah ditentukan oleh kecepatan absor£
si melalui saluran pencernaan. Dan proses kecepatan
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 9 -
absorpsi obat tersebut ditentukan oleh cepat atau
lambatnya obat terd iso lusi dalam. media di tempat pro
ses absorpsi ter jad i ( 3 , 16 ).
Peristiwa d is in tegrasi, d iso lus i, dan proses
absorpsi obat ke dalam sirku lasi darah hingga dapat
menimbulkan efek farmakologiknya secara skematis d i-
gambarkarr sebagai berikut :
Kapsul/tablet dlsinteg-asi^ granul ,deagregas ipartlkel
absorpsi
' Iobat dalam darah, jaringan, dan
cairan tubuh la in
Vefek farmakologik
Gambar 2: Skema peristiwa d is in teg ras i, disolusi sajnpai timbulnya efek farmakologik obat pada sediaan padat secara oral (3 )
Dari skema di atas je la s bahwa obat dalaii ben-
tuk padat harus melalui tahapan proses d isolusi te r-
leb ih dahulu dalam media .yang ada sebelum dapat diab
sorpsi ke dalam darah atau cairan tubuh lainnya. Un-
tuk bahan obat yang sukyr larut,dimana la ju disolusi
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 10 -
bahan obat tersebut laftibat., maka la ju disolusinya sa
ngat menentukan bagi keseluruhan proses absorpsinya.
Atau la ju disolusi dari bahan obat yang sukar larut
merupakan tahap penentu (" ra te l im it in g step") bagi
proses absorpsinya atau b ioava ilab ilitasnya ( 1 , 3 )*
Noyes dan Whitney (17, cit../f) m.enggambarkan la
ju d isolusi suatu bahan obat yang dirumuskan sebagai
berikut :
dC ' ,— = K.S (eg - c.t) ( 1 )dt
diraana . dC _ ]_aj u dj_soi usi persatuan waktu
dt
K = konstanta yang menyangkut semua faktor
yang mempengaruhi semua sistem, melipu
t i volume pelarut (V ), koefis ien difu-
si (D), dan. tebal lapisan film (h)
S = luas permukaan partikel yang kontak de
ngan pelarut
c = konsentrasi larutan jenuh sct = konsentrasi obat pada waktu t
Dari rumus di atas dapat d il ih a t bahwa la ju dicolusi
obat berbanding lurus dengan luas permukaan partikel
yang kontak dengan pelarut (S ), maka ukuran partikel
akan mempengaruhi la ju d isolusi dan jumlah obat yang
terabsorpsi (b ioava ilab il ita sn ya ). Hal in i terutama
untuk obat yang sukar laru t, dengan memperkecil
m T T i k f 1p er pu s ta k a*v /
■C'NlVEKSrj'
* V R A B A V £
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 11 -
ukuran partikel ball an obat akan meningkatkan -luas
permukaan bahan obat yang kontak dengan media disolu
si akibatnya la ju disolusi akan meningkat (l i f , 1 8 ,19 ).
Pengaruh ukuran partike l terhadap laju disolu^
s i dapat d il ih a t pada perbedaan la ju disolusi fenase'
t in dengan berbagai ukuran, dimana partike l dengan u
kuran 0 ,,1 1 - 0 ,15 mm mempunyai la ju d isolusi + 1-2 ka
l i lebih besar daripada par-tikel dengan ukuran 0 , 50-
0 ,7 1 mm, hal in i menunjukkan bahwa ukuran .partikel
yang lebih k ec i l la ju disolusinya akan lebih besar
(garabar 3 ) (20 ).
Gambar 3 : Efek ukuran partike l terhadap pening- katan laju d isolusi fenasetin dalam cairan lambung ( 2 0 )
Keterangan : •------ • : 0,11-0,15 mmo------ o : 0 ,21- 0,30 mm^------ * : 0 ,.50- 0 , 71 mm
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 12 -
Selanjutnya Prescott dkk. (c i t .2 1 ) pada tahun 1970 me
laporkan tentang pengaruh ukuran partike l fenasetin
terhadap kadar fenasetin dalam plasma. Pada pemberi-
an fenasetin dengan bermacam-macam ukuran partikel
menunjukkan fenasetin dengan ukuran partikel yang
te rk ec il menghasilkan kadar fenasetin dalam plasma
lebih cepat dicapai dan leb ih t ingg i walaupun diberi
kan dalam dosis yang sama (gambar k) •
Gambar : Pengaruh ukuran partikel terhadap kadar rata-rata fenasetin dalam plasma dari enam orang subyek dengan dosis 1,5 S (21)
Keterangan : 0------ o ; 75 mikron•------ • : 75 mikron + 0 , 1% tween 80a------ □ ; 150-180 mikron■------ ■ : 250 mikron
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 13 -
Pengecilan ukuran partikel dapat dilakukan de
ngan. berbagai cara mikronisasi (misalnya dengan peng
gerusan. secara konvensional, penggunaan "B a ll m i l l " ,
dan la in - la in ) , tetap i dengan cara tersebut ternya-
ta ada kemungkinan tidak meningkatkan la ju d isolusi
dan absorpsi bahan obat yang sukar larut. In i dis ’e-
babkan makin k ec il ukuran partike l, energi permukaan,
nya akan meningkat dan adanya ikatan "van der waals"
diantara part ik e l-pa rt ik e l sehingga mengakibatkan
terjadinya aglomerasi dan agregasi. Selain itu ada v-
nya kecenderungan partike l untuk mengadsorpsi udara
pada permukaannya, menyebabkan. partike l sukar terba-
sahi (22). Lin dkk. (25) menunjukkan bahwa la ju diso
lus i in v i t r o dari griseovulvin dan. glutetimida ha-
s i l mikronisasi lebih rendah daripada p a rt ik e l-pa rt i
kel asal, seperti yang te r l ih a t pada gambar berikut:
Gambar 3 : p ro f i l la ju disolusi glutetimida '■-xlam a ir ( 2 3 )
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- Ik -
• Dari gambar tersebut dapat d i l ih a t bahwa la ju disolu
s i glutetimida 100/120 mesh, leb ih tingg i daripada la
ju d isolusi glutetimida ZO/kO mesh dan ukuran mikron
nya.
Salah. satu cara t e rp i l ih untuk memperkecil uku
rael. partike l tanpa menimbulkan. pengaruh negatif se-
p ert i umumnya pada formulasi obat mikronisasi terse-
hut, sdapat dilakukan dengan cara memodifikasi s i fa t
fis ikokim ia b.ahan obat yang sukar larut dengan pem-
bentukan dispersi so lida (2, 22)
II..3. Sistem d ispersi solida
Menurut Chiou dan Reigelman (22) d ispersi s o l i
da adalah d ispersi dari satu atau lebih hahan. obat
dalam pembawa yang inert pada keadaan padat yang d i-
buat dengan cara peleburan, pelarutan atau peleburan-
pelarutan.
T'eknik dispersi solida pertama k a li dikemuka -
kan oleh Sekiguchi dan Obi (c i t .2 ^ ) pada tahun 1961;
raereka mengatakan bahwa pembentukan dispersi so lida
dari obat yang sukar larut dalam a ir dengan pembawa
yang in e r t dan mudah larut dalam a ir dapat meningkat
kan la ju d iso lusi dan absorpsi obat. Sebagai contoh
dispersi su lfa th iazo l dalam urea menghasilkan pe le-
pasan obat a k t i f yang lebih cepat. Contoh lainnya a-
dalah d ispesi solida hi droklorthiazid dalam pembawa
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 15 -
x i l i t o l ;den*gan berbagai perbandingan menunjukkan ka
dar h idroklorth iazid yang terlaru t makin besar de
ngan makin banyaknya fraksi pembawa x i l i t o l (gam
bar 6) (25)
waktu (menit)
Gambar 6 : P r o f i l laju disolusi d ispersi hidrok lorth iaz id dalam x i l i t o l pada berbagai perbandingan ( 2 5 )
Keterangan : *------ * : 10% h idroklorth iazid da-lam x i l i t o l
°-------° : 20% hidrok lorth iazid dalam x i l i t o l
• • : 30% h idrok lorth iazid dalam x i l i t o l
* k : 50% h idroklorth iazid dalam x i l i t o l
Lebih lanjut d i t e l i t i pula oleh p en e l i t i terda
hulu ( 9 ) tentang peningkatan laju d isolusi tolbutami
da yang didispersikan dalam pembawa x i l i t o l . Dimana
dispersi 30% tolbutamida dalam 70% x i l i t o l
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 16 -
menunjukkan la ju d isolusi tolbutamida meningkat pa
l in g besar dibandingkan dengan. perbandingan dispersi
lainnya. Dan. diketahui pula la ju d isolusi tolbutami-
da pada perb.andingan. tersebut meningkat 1,99 k a l i di
b.andingkan tolbutamida m.urni (gambar 7 ).
Gambar 7 : P r o f i l la ju d isolusi tolbutamida mur- n i, campuran f i s i s dan dispersi s o l i da tolbutam ida-xi'litol (30:70) (9)
Keterangan : •------• : tolbutamida murni■---------- a : campuran f i s i sa------a : d ispersi solida tolbutami
d a -x i l i t o l (3 0 : 7 0 )
Adapun mekanisme peningkatan la ju d isolusi da
r i obat yang sukar larut dalam campuran dispersi so
da tersebut antara la in ( 2 , 8 ) :
1. Pengecilan ukuran partikel
2. Efek so lu b il isas i dari pembawa
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 17 -
3. Penurur.an s i fa t agregasi dan aglomerasi o-
bat yang bers ifa t hidrofob
4 . Kemampuan terbasahi karena adanya pembawa
yang mudah larut.
Ada berbagai metoda yang dapat dilakukan untuk
raerabentuk sistem dispersi so lida yaitu ( 2 ) :
1 . Metoda peleburan
• 2. Metoda pelarutan
3. Metoda peleburan-pelarutan.
11.4- Tolbutamida
11.4-1- S ifa t f is ik a dan, kimia (5, 26 , 27)
tapi dengan penambahan a lka li mem
bentuk garam yang mudah larut da
lam a ir ; larut dalam. etanol ( 95#)
P, dan dalam kloroform; sed ik it
larut dalam eter
Rumus b.angun : H C
Nam'a la in : l - b u t i l - 3 "p“ to lu ilsu lfonil-ureum
N-(4-m etil-benzensu lfon il)-N f -n- butilurea
T o li lsu lfon ilb u t i lu rea
N'ama dagang : Orinase, Rastinon
Kelarutan : praktis tidak larut dalam a ir , te
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 18 -
Pemerian
T it ik le leh
Kestabilan
serbuk halus, putlh, tidak berbau,
rasa agak pahit
antara 126-132°C
tolbutamida dapat terurai karena
panas pada suhu 160-180°C rn.em.ben-
tuk p-tolilsulfonam ida dan n-butil
isosianat
I I . 4.2. Penggunaan dan efek farmakologi ( 6,. 7. 26)
Tolbutamida adalah. suatu sulfonilurea, golo-
rigan: anti diab.etik oral yang digunakan. untuk imenu;-
runkan: kadar glukosa darah.. Cara kerja dari tolbu
tamida adalah. dengan. merangsang sel beta pankreas
untuk mensekresi insu lin atau. inendesak ikatan. anta
ra insu lin dengan protein dalam darah. atau dalam.
jaringan sehingga te r jad i insulin beb.as yang a k t i f .
Pada penderita diabetes dewasa dimana pankreasnya
masih rrrampu mensekresi insulin maka ob-at in i sa-
ngat bermanfaat, karena obat in i hanya b ers ifa t
ra-fimbantu mengurangi kebutuhan akan insu lin yang di
berikan dari luar.. Kadar dala)n. darah m.encapai mak-
simunr dalam waktu 2-k jam dengan masa kerja bera-
khir pada 6-12 jam..
Dosis : 0,,5 - 1 g setiap ka li pakai dan 1,.5 - 3 g.
sehari.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 19 -
I I . 5
I I . 5
I I . 5
■ X i l i t o l (5,. 28)
X i l i t o l adalah suatu alkohol polivalen yang,
b.erhubungan dengan. gula pentosa yaitu x ilose .
1. S ifa t f is ik a dan kimia
Rumus bansun
Pemerian
Kelarutan
T it ik le leh
Kestabilan
CHp2C H -
OHOH
ICH'--------- OH
Ah-----oh
CH. ■OH
serb.uk putih, tidak b.erbau, hi
groskopis, rasa manis
larut dalam a ir , sed ik it larut
dalam metanol
an.tara 92-95°C
x i l i t o l dapat terurai karena
panas pada suhu 179-186°C
2. Penggunaan (5, 7)
X i l i t o l digunakan seb.agai bahan. tambahan. pa
da makanan, sebagai pengganti dari gula dalam d i
et dan dapat mengurangi karies g ig i . X i l i t o l da
pat digunakan; sebagai pemanis pada penderita dia
betes,- karena x i l i t o l tidak menyebabkan pening-
katan glukosa darah^
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 20 -
11.6
11.6
11. .6
.. Glukosa darah
. 1. . Sumb.er-sumber glukosa darah (29)
' Sebagian besar glukosa darah b.erasal dari
karbohidrat dalam. makanan. Di dalam. saluran. makan
an, karbohidrat diubah menjadi glukosa, fruktosa,
dan- galaktosa. Glukosa yang terbentuk diabsorpsi
nvelalui vena porta, sedangkan fruktosa dan galakto
sa segera diubah menjadi glukosa oleh hati.
Sumber la in glukosa darah. adalah dari b.erba-
gai senyawa glukogenik yang mengalami glukoneogene
s is . Selain itu masih dikenal sumber la in yaitu. da
r i glikogen hati yang mengalami glikogenesis.
.2. Kadar glukosa darah (29, 50)
Dalam keadaan "post absorpsi", kadar glukosa
darah manusia herkisar antara 80-100 mg#. Setelah.
makan karbohidrat kadar glukosa menj.adi naik seki-
tar 120-130 mg%, dan pada keadaan puasa turun. sam-
pai 60-70 mg#. Dalam u j i to leransi glukosa, kadar
glukosa darah te r t in gg i umumnya dicapai setelah 30
sampai 60 menit setelah pemberian beban glukosa me
la lu i ora l.
B ila seseorang makan karbohidrat dalam jura -
lah yang berlebih, maka te r jad i peningkatan kadar
glukosa dalam cairan ekstra s e l lu la r yang akan m.e
nyebabkan peningkatan insulin . Insulin sendiri
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 21 -
akan menyebabkan peningkatan transportasi glukosa
ke dalam se l dimana glukosa merupakan sumber ener-
g i . Insulin dihasilkan oleh se l beta pankreas, apa
b i la se l in i mengalami gangguan. seperti pada pende
r i t a diabetes m ellitus, maka produksi insu lin akan.
berkurang sehingga metabolisme glukosa terganggu.
11..6 .3- Cara penentuan kadar glukosa darah (30* 51)
Dikenal beberapa macam. metoda .penentuan glu
kosa darah, antara la in : metoda o -to lu id in , meto*
da Somogyi-Nelson,. metoda Hoffman (Autoanalyser),
dan metoda enzimatik. Dalam pelaksanaannya, metoda
o -to lu id in banyak digunakan di k l in ik karena meto
da tersebut mempunyai spes if ikas i yang t in gg i. Pa
da metoda in i reaksi-nya tidak didasarkan pada s i
fa t reduksi dari glukosa, sehingga r e l a t i f tidak
dipengaruhi oleh bahan-bahan f i s io lo g is yang terda
pat dalam serum.
. Pada prinsipnya glukosa d is in i bereaksi de
ngan o-to lu id in dalam suasana asam asetat panas
membentuk kompleks yang berwarna biru kehijauan ..
Intensitas warna in i dapat diukur secara spektrofo
tometri pada panjang gelombang 625 nm. Metoda in i
dapat diterapkan langsung terhadap serum, plasma
urin dan cairan serebospinal. Tetapi untuk sampel
darah perlu deproteinisasi ter leb ih dahulu dengan
asa’n tr ik lo raseta t atau asam tungstat.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
BAB. I l l
ALAT, BAHAN DAN METODA PENELITIAN
I I I . l . Alat
- "D if fe r en t ia l Scanning Calorimeter" (DSC) ra.erk
Shimadzu
- "Double Beam; Spektrophotometer UV" 140-02 merk
Shimadzu
- "Hot P late S t ir r e r " merk Corning t ip e PC-351 ■
- "Porta Centrifuge" merk Sugico
- "Vortex" merk Genie, model K-550-GE
- Eksikator hampa
- Penangas a ir
I I I . 2. Bahan
- Tolbutamida P-S* (PT. DUPA)
X i l i t o l p.g. (PT.. Coronet Crown).
- Natrium hidroksida
- Etanol absolut
p. a.
p.a. (E. Merck)
(E. Merck)
- Aseton teknis
- Es kering
- Heparin
- Glukosa
- Seronorm^ Routine
p.a.
(E. Merck)
(Ferak)
- 22 -
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 23 -
- K it Glukosa (E. Merck.)
t e rd ir i dari :
larutan asam. tr ik lo raseta t ................. 300 mmol/1
reagensia warna (800 mm.ol/ 1 larutan o-to lu id in
dalam. asam, asetat)
larutan standar glukosa ................... 5j53 mmol/ 1
111.3-- Metoda penelit ian .
111.3-1. Iden tif ikas l. tolb-utamida
111*3.-1-1* U.ii k u a l i ta t i f (500
U ji k u a l i ta t i f tolbiitamida dilakukan dengan. rae-
makai alat DSC. Dari termogram. yang dihasilkan
dihitung dan ditentukan t i t i k le leh dari toltui-
tamida,
111.3-1.2. U.ii ku an tita t if (29).
U ji kuan tita t if tolbutamida dilakukan secara a-
s id i-a lk a l im e tr i . Timbang t e l i t i 300 mg, la ru t-
kan dalam 30 ml etanol absolut P netra l, tambah .
kan 20 ml a ir . T it ra s i dengan natrium hidroksi-
da 0,1 N menggunakan indikator fe n o l f ta le in P.
1 ml larutan natrium hidroksida 0,1 N setara de
ngan 27,04 rag
I I I . 3.2. Id en t if ik a s i x i l i t o l
111.3-2.1. U.ii k u a l i ta t i f
U ji k u a l i ta t i f x i l i t o l dilakukan dengan menggu
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 24 -
nakan. a lat DSC. Dari termogram yang dihasilkan
dihitung dan ditentukan t i t i k le leh dari . x i l i -
t o l .
111.3.-3- Pem.buatan dispersi so lida to lbu tam ida-x ilito l .(T:X 30:70) (9)
Pembuatan d ispersi solida dilakukan dengan meto-
da pelarutan.
- X i l i t o l dalam jumlah tertentu dilarutkan dalam
etanol panas di atas "Hot p late s t i r r e r '1.
- Kemudian tolbutamida dicarapurkan dengan larutan
tersebut di atas, sarabil diaduk sam.pai larut.
- Setelah. itu etanol diuapkan sampai 1/3*
- Dilakukan pendinginan mendadak dengan memasuk -
kan campuran tersebut ke dalam aceton.-es kering.
- Padatan yang te r jad i disaring dengan corong
buchner, kemudian dikeringkan. •
- Masukkan ke dalam eksikator hampa selama 24 jam
kemudiarL padatan tersebut digerus dan diayak.
I I I . 3-4- Pemeriksaan hasil d ispersi solida tolbutamida- x i l i t o l (50:70)
Hasil d ispersi so lida ditimbang sejumlah. tertentu
(2-4 mg) dan dimasukkan ke dalam "sam.pel pan" la -
lu ditutup secara hemetik. Sampel "S" dan sel ko-
song "R" diletakkan dalam "sampel holder" l&lu a-
l a t ’ dipanaskan dengan kecepatan konstan mulai su-
hu 303°K sampai 433°K dan direkam. perubahan
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 25 -
III.3.
I I I . 3-
III.3.
sampel selama pemanasan. Kemudian p ro f i l yang d i-
tunjukkan oleh termogram DSC dibandingkan. dengan
hasil pemeriksaan DSC d ispersi so lida tolbutarai-
d a -x i l i t o l (3 0 :7 0 ) dari p en e lit ian terdahulu (9)*
5- U.ii kit glukosaTMSerbuk serum baku "Seronorm. Routine” dilarutkan
dengan 3,0 ml a ir suling, dikocok perlahan-lahan
hingga terlaru t dan_ tercampur dengan.. merata. Se-
lanjutnya dilakukan penetapan kadar glukosa dalam
serum baku sebanyak lima k a l i pada panjang gelom
bang = 630 nra dengan cara seperti te r te ra pada ta
b.el I .
6... Pembuatan larutan: baku induk glukosa 1000 mg%
Ditimbang t e l i t i 1,0 g glukosa, dilarutkan dalam,
a ir suling sampai volume 100,0 ml.
7. Penentuan pan.iang gelombang maksimum glukosa
Digunakan larutan glukosa pada kadar 60 mg% dan
120 mg# yang dibuat dengan cara mengencerkan la
rutan baku induk glukosa dengan a ir suling sampai
volume terten tu . N ila i serapan diamati antara pan
jang gelombang 620-634 nro dengan cara seperti pa
da tabel I .
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 26 -
TABEL I
CARA PSNENTUAN KADAR GLUKOSA MENGGUNAKAN KIT GLUKOSA METODA O-TOLUIDIN (32)
Dipipet ke dalam tabung sentrifus :
Sampel Standar Blangko
Larutan asam. tr ik lo raseta t 1 ,0 ml 1 ,0 ml 1 ,0 ml
Sampel (serum baku, larutan glukosa, darah). 0 ,1 ml - -
Larutan. standar - 0 ,1 ml
A ir suling - - 0 ,1 ml
Campur, disentrifus- (30 menit) dan. dip ipet ke dalam. ta
bung reaksi :
Supern-atan beb-as protein 0 , 5 ml - -
Campuran; standar - 0 ,5 ml -
Blangko - - 0 ,5 ml
Reagensia warna 2 ,0 ml 2 , 0 ml 2 ,0 ml
Campur dan diinkubasi selama £ menit dalam. penangas
yang mendidih, la lu didinginkan dengan segera dalam. a ir
dingin. Setelah didinginkan diukur resapam sampel (Rs)
dan standar (Rst) terhadap blangko secara spektrofoto -
metri pada panjang gelombang maksimum.
Kadar glukosa = x 100 mg%
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 27 -
I I I . 3.
III..3 .
I I I . 3 -
I I I . 3 .
8 .. Pembuatan. kurva baku glukosa
Kurva baku dibuat pada kadar 20, 40, 60, 80J; 100,
120, 200 mg% yang dibuat dengan cara mengencerkan
larutan baku induk glukosa dengan a ir suling sarri.-
pai volume tertentu. Kemudian diamati n i la i sera-
pannya pada panjang gelombang maksimum dengan ca
ra seperti yang te rte ra pada tahel I .
9. Penentuan daya -penurunan kadar glukosa darah, se- cara in. v j l v q
9.1- Subyek
Perrelitian dilakukan. pada subyek enam ekor ke-
l in c i putih, jantan, sehat, dengan.. berat badan.
2,3-3,3 kg (10) _ Sebelum dilakukan percobaan. su
.byek diadaptasikan dengan lingkungan percobaan
selama satu minggu. Subyek tetap d iberi a ir dan
makanan tertentu dengan jumlah disesuaikan b.e-
rat badannya.
9.2. Protokol
Semalam sebelum percobaan k e lin c i dipuasakan,
tetap i tetap dib.eri minum "ad lib itum ". Kelinci
ditimbang beratnya, kemudian ditempatkan dalam
kandang pengendalian untuk mempermudah pengambi
lan sampel darah dari vena marginalis. Setiap
ke lin c i mendapat t ig a k a li perlakuan dengan ran
cangan saling s ilang ("cross-over design").
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 28 -
Perlakuan I : tanpa pemberian obat sebagai
kontrol ("Glukose Tolerance
Test" = GTT).
Perlakuan I I : dib.eri tolbutamida 0,25 g/kg
b,erat badan ( 3 3 )-
Perlakuan I I I : diberi d ispersi so lida tolbuta-
m ld a -x il ito l (30 :?0) setara de
ngan tolbutamida 0,25 g/kg be-
rat badan.
Untuk perlakuan I I dan I I I sediaan. dib.erikan se
cara oral dalam.. b,entuk suspensi dalam a ir 5 ml/
kg berat badan ( 3 4 )» Jarak waktu antara dua per
lakuan dipisahkan paling kurang satu minggu. Se
telah satu jam dari masing-masing perlakuan d i-
berikan glukosa 1 g/kg berat badan ( 3 3 )? secara
ora l dalam. b.entuk larutan. 50% (35)* Sampel da
rah dari t iap -tiap perlakuan. diambil sebanyak
1 .0 ml pada jam ke : 0 , 0 ; 0 ,,5 ; l jO; 1 , 5 ; 2 , 0 ;
4 .0 dan 6 ,0 setelah. pemb.erian obat.
1 1 1 .-3 9 .3 . Penentuan kadar glukosa darah.
Sampel darah yang didapat ditentukan kadar glu-
kosanya dengan cara seperti yang tercantum pa
da tabel I . Pengamatan n i la i serapan dilakukan
pada panjang gelombang maksimum.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 29 -
III.-3.10. Analisa data
111..3.10.1. Perhitungan daya penurunan kadar glukosa darah
Untuk semua perlakuan., kadar glukosa darah pa
da setiap waktu pengamatan dikurangi dengan ka
dar glukosa darah awalnya (Ct-Co). Kemudian se
l i s ih kadar glukosa darah dari- ' perlakuan I
(kontro l) dikurangi dengan ;se lis ih dari perla
kuan: I I (pem&erian tolbutamida) dan; perlakuan
I I I (pera&erian d ispersi so lida tolbutamida-xi-
l i t o l = 3 0 :?0 ) dalam selang waktu yang bersesu
aian, sehingga didapatkan daya penurunan kadar
glukosa darah.
111..3..10..2. Pengolahan data dengan metoda s ta t is t ik
Daya penurunan kadar glukosa -darah.- ''dihitung
menggunakan metoda s ta t is t ik secara ANAVA de
ngan percobaan fa k to r ia l dari rancangan ' blok
lengkap yang diacak ("Randomized Complete
Block Design").
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
HASIL PENELITIAN.
Dari penelitian. yang telah dilakukan diperoleh hasil
sehagai herikut :
I V - l . Iden.tifikasi tolbutamida
IV. 1.1.. U.ii k u a l i ta t i f
Hasil pemeriksaan t i t i k le leh tolbutamida yang d ila
kukan sesuai metoda penelitiani (DSC) = 151'9,90°C.
Termogram. DSC dapat d i l ih a t pada lampiran 1.
IV. 1-2* U.ii kuan tita t if
Kadar tolbutamida yang ditentukan menurut metoda pe
nelitian . (a s id i-a lk a l im e tr i ) diperoleh. 99547%*
IV.,2. Id en t if ik a s i x i l i t o l
IV .2.1. U.ii k u a l i ta t i f
Sesuai metoda pene lit ian (DSC) hasil pemeriksaan t i
t ik le leh x i l i t o l adalah- 94,73°C. Termogram DSC da
pat d il ih a t pada lampiran 2.
IV .3. Pemeriksaan hasil d ispersi so lida to lbutajn ida-x ilito l (30:70)
Dibandingkan dengan termogram. DSC dari p en e lit iaa ter
dahulu (9) (lampiran 3 ), hasil pemeriksaan dispersi
solida to lbu tam ida-x ilito l (30:70) sesuai metoda
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 31 -
penelitian. *(DSC) menghasilkan termogram. DSC dengan
p r o f i l yang identik (lam pi ran 4 , 3 dan 6 ).
IV ..4 . U.ii k i t glukosa
Dilakukan. seperti yang telah disebutkan. dalam metoda
pen e lit ian I I I . 3 . 5 . Hasil u j i tercantum pada tabel I I .
TABEL I I
HASIL UJI KIT GLUKOSA
No Rs Rst Kadar glukosa (mg%)
1 0,281 0,233 110,20
2 0,293 0,253 113,69
3 0,299 0,255 117,25
4 0 S,302 0,255 118,433 . 0,316 0,255 123,33
Kadar rata-rata = 117,02 + 4,81 mg%
(rentang kadar persyaratan = 108 - 133 mg$).
rv .5 . Penerituan pan.iang gelombang maksimum glukosa
ITilai serapan yang ditentukan secara spektrofotome -
t r i sesuai dengan metoda penelitian pada kadar gluko
sa 76,36 mg% dan 114,83 mg# memberikan has il seperti
data dalam tabel I I I dan gambar 8. Berdasarkan tabel
dan gambar diperoleh panjang gelombang maksimum pada
7s- = 630 nm.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
TABEL I I I
IW6
NILAT SERAPAN LARUTAN GLUKOSA PADA BERBAGAI PANJANG GELOMBANG
Panoaog gelombang (nm.)
N ila i serapan pada kadar
76,36 mg# 114 ,,83 mg#
620 0,222 0,327622 0,223 0,3286.24 0,225 0,329626 0,226 0,332628 0,227 0,334630 0,229 0,335632 0,228 0,334634 0,227 0,333
.. Pembuatan kurva baku glukosa
N ila i serapan dalam pembuatan kurva baku pada kadar
tertentu dapat d i l ih a t pada tabel IV dan gambar 9*
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
nil
ai
sera
pon
.
- 33 -
0335
0.330
0-325-
0.230
0,225
0,220*
r —r-632620 624 628 636
panjang gelombang (nm)
Gambar 8 : Kurva n i la i serapan terhadap panjang gelombang dari larutan glukosa
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 3 * t -
TABEL IV
NILA I- SERAPAN RATA-jRATA LARUTAN GLUKOSA DARI BERBAGAI KADAR PADA = 630 nm
ECadar (mg%) N ila i serapan ra ta -ra ta ’
19,14 0,08638,28 0,13337,42 0,18076,36 0,22993,69 0,274
114,83 0,333191,38 0,508
Setelah dilak.ukan analis is regres i l inear diperoleh.
koefisien. korelasi ( r ) = 0,.9993 ( roC=o 05*5' = ° j?54 )
dan persamaan :
y = 2 , 4 7 1 1 . 1 0 - 3 X + 0,0398
X = kadar glukosa (m.g$)
Y = n i la i serapan pada panjang gelombang maksimum
IV .7. Penentuan kadar glukosa darah
Dilakukan seperti yang telah disebutkan pada metoda
penelitian 1 1 1 .3 . 9 .3 . Hasil penentuan kadar glukosa
darah pada setiap waktu pengamatan akibat perlakuan
untuk masing-masing subyek dapat d i l ih a t pada ta-
bel V.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
nilai
se
rapa
n- 35 -
4 kadar larutan glukoea (mg56)
Gambar 9 : Kurva n i la i serapan terhadap kadar larutan. glukosa pada & = 630 nm
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
rjipA
mr
mm
roM
iuiA
H urn
lusm
-iusiK
su
stci
:
- 36 -
rS odh«*» </> toz .
s? s s: try 2h— — — CO AJ C»
WQ • - - -— in i/% U“> <0
(A /Vfc» r- r*» 0•0 £r\j■C. 2f •O «© S3
5: ss - Or*> tr% roO (Vt — to ca
0 A - « -** <VI *T*,
S «? <0 £ m
c? f— •O
■0 cu C» rw Oh** £ 5
*/> s «o to * 9rj i/-»«n s fo *<—w> s
•0 £ f- s sW rg K 1\J h—
£ £ s p»%w
r—«e 0 0 to■— cr> 0
I? <0 •A - - -— ZI h- 0 «Q <0
0 s rv e s tou~>» «=> 0 vi>
— *—t; •0 £ rs In e«<3 - e ts 0
t -<v<0
<Z> A s !2 s 2S to *Si
— “*■ r~~3 <0 «9 & <0r*»
“ 0 0 «£> 00 «o 1Z>»n
< ♦n n-> O «o c» i5**w«© «Q
O-v JA O 0 £«T *— <n rS s •0
r— O «NJr> (7N«e»1/) - •0 4/">
O r— <0
“ O *2> •O 0
0 po«"> irti/> tor—0
-«o0 cdH* O
“*0 -
e t>a m• • ' « 1 1
%s*
[l :
totl
rol
(6U
),
dikr
iiai
gl
itosa
je
bani
ak
! gr
an/t
g be
ral
bato
t
lb:
Ulf
ciU
nift
, dt
b'r
itan
st&a
tjal
0,25
grsn
/ts
ttn
l ba
ton.
hi :
pijp
ersi
so
lida
toltw
Uoid
a -
xili
tol
(30:
70],
dibe
rita
n de
ngan
ta
kara
s se
tara
de
ngan
' to
IDita
mda
0,2
5 gr
^i/19
be
rat
bada
n.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
IV .8. Analisa data
IV .8.1. Perhitungan daya penurunan kadar glukosa darah
- 37 -
Dihitung sesuai dengan metoda penelitian. I I I . 3.10.1.
Hasil s e l is ih kadar glukosa darah (Ct-C.o) dari ma-
sing-masing perlakuan. dapat d il ih a t pada tab.el VI
dan gambar 10-15- Pari gambar yang dihasilkan, ter
l ih a t adanya penyimpangan p r o f i l kurva pada su.-
byek K>6. ( gambar 13)- Setelah dilakukan "Rejection
o f . a Result", ternyata subyek K-6 harus d i"re ject".
Untuk selanjutnya pengolahan data hanya mengguna -
kan lima subyek k e l in c i. Daya penurunan. kadar glu
kosa darah akibat perlakuan I I dan I I I pada tiap
selang waktu pengamatan dapat d il ih a t seperti yang
te rte ra dalam tabel V II. Sedangkan daya penurunan
maksimumnya dapat d i l ih a t pada tabel V I I I .
IV .8.2. Pengolahan data dengan metoda s ta t is t ik
Daya penurunan kadar glukosa darah dihitung .• atau
diolah menggunakan s ta t is t ik secara ANAVA seperti
yang telah disebutkan pada I I I . 3-10.2. Ringkasan
hasil perhitungan s ta t is t ik tersebut dapat d il ih a t
pada tab.el IX.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
SdlS
IK
[AUK
fit
UtOS
A OA
IAK
PAOA
M
f SU
M
V«1U
P[
H*A
!UU
«
- 38 -
Oi:
Diij
ers
i so
liCa
toit
sUai
iJa
- xU
iU)
(30:
70),
fiibe
rrts
ii ds
nga#
la
liraa
sc
lara
tff
agan
to
lbBl
yiitf
a 0,
25
grst
i/tg
t>er
at
batfa
n.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 39 -
Gambar 10 : Kurva s e lis ih kadar glukosa darah dari kadar glukosa darah awal terhadap waktu akibat pem. berian glukosa (□— O), tolbutamida (O--O) , d ispersi eolida to lbu tam ida-x ilito l = 30:70 (•— • ) pada subyek K-l
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- ZfO -
Gambar 11 : Kurva s e l is ih kadar glukosa darah dari kadar glukosa darah awal terhadap waktu akibat pern berian. glukosa (□— □), tolbutamida (O— o) , d ispersi so lida to lbu tam ida-x ilito l = 30:70 (•— •) pada subyek K-2
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- l+l -
Gambar 12 : Kurv.a s e l is ih kadar glukosa darah dari kadar glukosa darah awal terhadap waktu akibat pern berian glukosa (□— □ ), tolbutamida (O— O) , d ispersi solida to lbu tam ida-x ilito l = 3 0 : 7.0
(S—■ ♦) pada subyek K-3
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 42 -
Gambar 13 : Kur.va s e l is ih kadar glukosa darah dari kadar glukosa darah awal terhadap waktu akibat pem berian glukosa (Q—Q ) , tolbutsunida (O— O) , dan dispersi solida to lbu tam ida -x il ito l= 30:70 (•— •) pada subyek K-I+
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
~ 43 -
Gambar 14 : Kurva se lis ih kadar glukosa darah dari kadar glukosa darah awal terhadap waktu akibat pern berian glukosa (□— □), tolbutamida (0 -*0 ) , dispersi solida to lbu tam ida-x ilito l = 30:70 (©— •) pada subyek K-5
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- -
Gambar 15 : Kurva sjelisih kadar glukosa darah dari kadar glukosa darah awal terhadap waktu akibat pem berian glukosa (□—□ ) , tolbutamida (o— O) , d ispersi solida to lbu tam ida-x ilito l = 30:70 (O— o) pada subyek K-6
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- -
%
TOTA
L te
601,
69 eo
s 269,
25
339,
89 S
i
P8
%s
S
f i
8
tf
0§ 22
9,12 fy
3 j127
4,30
o P h- £ <o » 93 vD IX fi ® R e
O £2 8 ■Sr 5 *<r ai T S w cor IS
o a i8 a P *
aCU £ s? $ P ru
s in W 8i B £ [n sa
% § « 5 O'V
iO iB g -
sc_«
o Si K? 04 K in••r w<t> $ te $ fU ro
roRto ir>. 6 ««■ 8 i£>**r 8 ror
£ O o C7\T 9 0} O' h- P
lC
1COerf
P3 21
5,69 9
$
‘ fO
s 145,
17 «
BP o ' S 6 ffi w 18 si «< flj \D CO fi ? r- £
aa G
<0
o sy<d
cu
s?88
Ko
cnr£
' 8• v*
£3q ;rJ
£JS
WW
5?«3
59
©p
&■ i
O in s 2 s iO pH »“ tOi CXJ
T <T t?>
o iO ® 8 [8 5*■“ ro ifi m h- P~in h~ £ s R £ £3o ? 8J ? lO i h£
Jam Ke
-
I8
1fU ro in
i—j
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 46 ~
TABEL V I I I
DAFA PENURU'NAN KADAR GLUKOSA DARAH MAKSIMUM AKIBAT PEMBERIAN BAHAN OBAT
Penurunan. kadar glukosa darah maksimum (mg#)
SubyekTolbutamida
Dispersi so lida tolbutam ida -x il ito l (30:70)
K-l 24,87 66., 58K-2 56,46 87,95K-3 25,26 52,41K-4 40,61 65,31 ■K-5 70,93 73,73
Rata-rata 43,63 ± 20,05 69,20 + 13,00
TABEL IX
' RIN.GKASAN. HASIL PERHITUNGAN. STATISTIK SECARA ANAVA
Sumber varias i df ss MS F h i- tung
F tabel (*=0,05)
Bahan obat 1 9777,22 9777,22 30,60 4,06Waktu 5 7509,29 1501,86 4,70 2,43Interaksi bahan obat-waktu 5 1830,45 366,09 1,15 2,43Subyek 4 7402,29 1850,57 5,80 2,58Residu 44 14060,22 319,55
Total 59 40579,47
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
BAB V
P E M B A H A S A N
Tolbutamida adalah golongan oral hipoglikemik turun-
an sulfonilurea dan digunakan sebagai obat diabetes. Ke-
rugian- penggunaan tolbutamida dalam. praktek umumnya karena
sifatnya yang sukar larut dalam a ir . Berdasarkan p e n e l i t i
an', Nelson dan kawan-kawan (8.) menyimpulkan. bahwa lJPju ab
sorpsi tolbutamida dalam tubuh atau daya penurunan kadar'
glukosa darahnya tergantung pada la ju disolusinya. Salah-
satu cara untuk meningkatkan la ju d isolusi tolbutamida da
pat dilakukan dengan: memodifikasi s i fa t fisikokimianya da
lam bentuk d ispersi so lida dengan pembawa x i l i t o l , seperti
yang telah dilakukan oleh p en e lit i terdahulu (9 ). • Dalam
sistem dispersi solida in i terbukti bahwa la ju disolusi
tolbutamida pada perbandingan to lbu tam ida-x ilito l = 30:70
meningkat 1,99 k a li dibandingkan: tolbutamida murni. Dengan
adanya peningkatan la ju d isolusi tolbutamida tersebut diha
rapkan juga meningkatkan b ioava ilab ilitasnya .
Untuk membuktikan bahwa peningkatan la ju disolusi
tolbutamida dalam sistem dispersi solida dengan pembawa x i
l i t o l (30:70) dapat meningkatkan. la ju absorpsi dan jumlah
tolbutamida dalam tubuh, maka telah dilakukan penelitian
terhadap daya penurunan kadar glukosa darahnya dibanding -
kan tolbutamida murni pada subyek k e lin c i. Sebagai parame-
- 47 -
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 48 -
parameter digunakan efek farmakologi akut yaitu kadar glu
kosa darah yang merupakan metoda tidak langsung dalam pe-
nentuan b ioav.a ilab ilitas suatu obat.
Tahap pertama dari penelitian in i dilakukan id e n t i f i
kasi baik terhadap tolbutamida maupun terhadap x i l i t o l se
bagai pembawa. Hasil yang diperoleh untuk t i t i k le leh to l -
hutamida pada u j i k u a l i ta t i f adalah = 131,90°C (Farmakope
Indonesia ed is i I I I = 126-132°C), sedangkan hasil u j i kuan.
t i t a t i f tolbutamida diperoleh kadar = 99547% (Farmakope In
donesia ed is i I I I = 98,0-101,0%). Dengan demikian tolbuta-
mida yang digunakan sebagai bahan obat mem.enuhi persyarat-
au Farmakope Indonesia ed is i I I I . Untuk bahan pembawa x i l i
t o l , hasil u j i k u a l i ta t i f yang dilakukan terhadap t i t i l le
lehnya diperoleh = 94,73°C (Extra Pharmacopoeia = 92-95°C)
dengan demikian x i l i t o l yang digunakan sesuai dengan Extra
Pharmacopoeia (5 )«
Sistem dispersi solida antara tolbutamida dan x i l i
to l pada perbandingan 30 :70 dibuat dengan cara pelarutan
sesuai dengan* yang dilakukan oleh p en e lit i terdahulu (9 ),
sebab cara pelarutan adalah cara terbaik untuk pembuatan
sistem dispersi solida tolbutamida dengan x i l i t o l . Hasil
d ispersi solida yang dibuat diperiksa dengan menggunakan 3
la t DSC, kemudian pro filnya dibandingkan dengan penelitian
terdahulu. Dari termogram DSC dispersi so lida yang d ihasil
kan menunjukkan p ro f i l yang identik dengan penelitian te r
dahulu seperti tercantum pada lanpiran 3, 4, 5, dan 6 . Hal
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 49 -
in i berarti d ispersi solida yang dihasilkan identik dengan
dispersi so lida yang dibuat oleh p en e l i t i terdahulu.
Untuk menentukan kadar glukosa darah, dalam p e n e l i t i
an in i digunakan metoda o-to lu id in dengan k i t glukosa. Ka
rena dipakai k i t , maka dilakukan u j i k i t dengan cara seper.
t i tercantum dalam: BAB I I I butir 3-5- (tabe l I ) .H a s i l yang
diperoleh = 117,02 + 4,81 mg# (rentang kadar = 108-133 mg#)
b erart i memenuhi persyaratan, sehingga k i t tersebut dapat
digunakan un*tuk menentukan kadar glukosa darah dengan meto
da o-to lu id in (tabel I I ) .
PenBn*tuan panjang^ gelombang maksimum larutan glukosa
dalam: a ir secara spektrofotometri dengan menggunakan. k it
glukosa diperoleh pada 9* - 630 nm. (tab.el I I I dan gambar
8 ). Kurva baku ditentukan mulai kadar 19,14 mg# sampai ka
dar 191,38 mg# dan setelah dilakukan ana lis is regres i linfe
ar diperoleh koefis ien korelasi ( r ) = 0,9993 (leb ih besar
dari r tab.elc_Q = 0,754) - seperti t e r l ih a t pada tabel IV
dan gambar 9*
Pada penentuan. kadar glukosa darah dengan binatang
percobaan k e l in c i, semalam sebelum diberi perlakuan k e lin
c i tersebut dipuasakan. Hal in i dimaksudkan untuk menghin-
dari adanya pengaruh makanan pada penentuan kadar glukosa
darah yang dilakukan. Perlakuan yang diberikan pada bina -
tang percobaan antara la in adalah u ji to leransi terhadap
glukosa (GTT), in i merupakan salah satu cara untuk u ji o-
bat diabetes. Dengan cara in i binatang percobaan seolah-
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 50 -
olah menderita diabetes karena kadar glukosa dalam darah
nya t ingg i. Selain itu u j i to leransi terhadap glukosa te r
sebut juga dimaksudkan untuk menghindari sok hipoglikeraik
yang ’dapat menyebabkan'kematian pada' binatang percob-aan:.
Pada u ji to leransi terhadap glukosa (GTT) in i glukosa yang
diberikan pada binatang percobaan dilakukan satu jam sete
lah peraberian bahan obat, hal in i dimaksudkan untuk menya-
makan waktu yang di.b.utuhkan untuk mencapai kadar maksimum
dalam darah ( t ma s ) antara glukosa dan bahan ob,at (tolb.uta
mida).
Dalam penelitian: in i digunakan enam. subyek k e lin c i.
Masing-masing subyek mendapat t ig a macam perlakuan yaitu :
pemberian glukosa sebagai kontrol (GTT) seperti yang d i je -
laskan di atas, pemberian tolbutamida, dan pemberian dis -
persi solida to lbu tam ida-x ilito l (30:70). Kadar glukosa da
rah yang diperoleh dari t ig a macam. perlakuan tersebut da
pat d il ih a t pada tabel V, sedangkan s e l is ih kadar glukosa
darah terhadap kadar glukosa darah awalnya dapat d iliha t
pada tabel VI dan pada gambar 10, 11, 12, 13, l k ,dan 13.
Secara umunr dari kurva yang dihasilkan oleh t ig a ma
cam perlakuan tersebut di atas dapat disimpulkan bahwa kur
va se lis ih kadar glukosa darah dari kadar glukosa darah a-
wal terhadap waktu pengamatan akibat pemberian dispersi so
l id a to lbutam ida-xilito l (30:70) lebih rendah daripada aki
bat pemberian tolbutamida dan glukosa. Tetapi terdapat sa
tu subyek ke lin c i (K-6) dimana p r o f i l dari kurva yang diha
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 51 -
dihasilkan menylmpang yaitu kurva s e l is ih kadar glukosa da
rah akibat pemberian dispersi solida to lbutara ida-x ilito l
(30:70) berada lebih t ingg i . daripada akibat perab.erian to l-
butamida dan glukosa (gambar 15). Setelah dilakukan "Rejec
tion o f a Result" secara s ta t is t ik , ternyata data dari su
byek K-6 tersebut harus d i" r e je c t " sehingga untuk pengolah
an data selanjutnya hanya menggunakan lima subyek k e lin c i.
Untuk melihat perbedaan daya penurunan kadar glukosa
darah yang disebabkan oleh pemberian tolbutamida dan. dis -
persi solida tolbutamida-xi'litol (30:70) seperti yang ter-
tera pada tabel V II, digunakan metoda s ta t is t ik secara ANA
VA dengan percobaan: fak to r ia l dari rancangan blok lengkap
yang diacak ("Randomized Complete Block Design"). Hasilnya
dapat d i l ih a t pada tabel ringkasan. has il perhitungan. sta
t i s t ik secara ANAVA (tabel IX ).
Pada tabel IX tersebut dapat d i l ih a t bahwa F hitung
dari pemberian bahan obat lebih besar dari F tabel (F hi -
tung = 30,60 ^ = 4>06). Hal in i berarti da
ya penurunan kadar glukosa darah akibat pemberian tolbuta
mida dan dispersi solida to lbu tam ida-x ilito l (30:70) ber-
beda secara bermakna. Besarnya daya penurunan kadar gluko
sa darah maksimum yang disebabkan oleh pemberian tolbutami
da adalah = 43,63 ± 20,05 mg#, sedangkan akibat pemberian
d ispersi solida to lbutam ida-xilito l (30:70) adalah
69,20 + 13,00 rng% (tabel V I I ) . D ilihat dari kemampuan da
lam menurunkan kadar glukosa darah, d is in i dapat disimpul-
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 52 -
disimpulkan bahwa kemampuan dispersi so lida tolb.utamida-xi
l i t o l (30:70) dalam menurunkan kadar glukosa darah lebih
besar dibandingkan dengan kemampuan. tolbutamida murni da
lam dosis yang sama. Kemampuan dispersi so lida tolbutami-
d a -x i l i t o l (30:70) dalam menurunkan kadar glukosa darah pa
da penelitian: in i meningkat 1,6 k a li dibandingkan: tolbuta
mida murni.
Pada tabel IX juga te r lih a t bahwa F hitung dari wak
tu lebih besar dari F tabel (F hitung = 4,70 05-5
= 2,43)* Artinya daya penurunan kadar glukosa darah akibat
pemberian. bahan obat dari tiap selang waktu pengamatan b.er
b.eda secara bermakna.
Demikian. juga dengan F hitung dari in teraksi bahan o
bat-v/aktu dapat d il ih a t pada tabel IX dimana F hitung l e
bih k ec i l dari F tabel (F hitung = 1,15 ^(^c= o 05*5 44)
= 2,^3)* Hal in i berarti tidak ada perb.edaan bermakna atau
tidak ada in teraksi antara bahan obat dengan. waktu.
F hitung dari subyek pada tabel IX leb ih besar dari
F tabel (F hitung = 5,80 > F(^=o.05;4,44) = 2 ’ 58). A r t i
nya antara subyek satu dengan yang la in b.esarnya daya penu
runan kadar glukosa darah akibat pemberian bahan. obat ada
perbedaan secara bermakna. In i menunjukkan bahwa masing-m^
sing subyek berbeda responsnya terhadap obat yang d iberi -
kan. Seperti diketahui tolbutamida tidak bekerja secara
langsung dengan memproduksi insulin, te tap i dengan merang-
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 53 -
merangsang se l beta pankreas untuk memproduksi insulin.Ada
nya perbedaan tersebut kemungkinan juga disebabkan karena
adanya perbedaan dalam. hal kecepatan pengosongan lambung,
pergerakan saluran cerna, atau perbedaan faktor-faktor f i -
s io lo g is lainnya yang su lit dikendalikan dan sangat b.erpe-
n-garuh pada pengukuran ak tiv itas farmakologik suatu obat
( 11, 15).
Pada prinsipnya berdasarkan data di at a s t e r d a p a t
perbedaan daya kerja antara tolbutamida dalam sistem d is
persi solida dengan x i l i t o l (30:70) dan tolbutamida murni
dalam menurunkan kadar glukosa darah, dimana daya kerja
tolbutamida dalam sistem dispersi so lida tersebut lebih be
sar di'barrdingkan dengan tolbutamida murni. Dari s in i dapat
diketahui pula bahwa meningkatnya daya kerja tolbutamida
dalam sistem: dispersi solida tersebut disebabkan karena me
ningkatnya la ju disolusi'nya yang d iiku ti dengan meningkat
nya la ju absorpsi dan jumlah tolbutamida ke dalam sirkula
s i darah untuk mencapai tempat aksinya. Hal in i sesuai de
ngan pendekatan teor i yang dikemukakan oleh Nelson dan ka-
wan-kawan maupun teor i yang ada dalam pustaka (1, 8 ).
Melihat besarnya peningkatan daya.kerja tolbutamida
dalam. sistem. dispersi solida dengan x i l i t o l (3 0 :70 ) dalam
menurunkan kadar glukosa darah dan mengingat bahayanya pe
nyakit diabetes mellitus, maka perlu kiranya diformulasi
leb ih lanjut suatu bentuk sediaan campuran antara tolbuta
mida dan dispersi solida to lbu tam ida -x il ito l(3 0 :70 ) sehing
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 54 -
sehingga diperoleh perbandingan yang tepat untuk menghasil
kan efek terapi yang optimum.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
BAB VI
K E S I M P U L A N
Dari data yang diperoleh dapat disimpulkan bahwa :
1. Daya penurunan: kadar glukosa darah k e l in c i dari sistem
d isp e rs i ' so lida to lbu tam ida-x ilito l (30:70) dan tolbu
tamida murni berbeda secara bermakna, dimana daya penu-
runan kadar glukosa darah ke lin c i dari sistem dispersi
so lida to lbu tam ida-xilito l (30:70) leb ih besar diban-
dingkan dengan tolbutamida murni.
2. B'esar daya penurunan kadar glukosa darah. k e lin c i maksi
mum dari . sistem dispersi ' so lida to lbu tam ida-x ilito l
(3-0:70) = 69,20 + 13j00 mg# dan tolbutamida murni
= 43,63 ± 20,05 mg%.
- ? 5-
\
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
BAB V I I I
R I N G K A S A N .
Tolbutamida merupakan obat diabetes yang digunakan
secara ora l. Kerugian penggunaan. tolbutamida umumnya kare
na sifatnya yang sukar larut dalam a ir dan diketahui bah
wa la ju disolusinya merupakan tahap penentu b io a v a i la b i l i -
tasnya. Salah satu cara untuk meningkatkan la ju d isolusi -
nya dapat dilakukan dengan membuat d ispersi so lida tolb.uta
m id a -x il ito l (30:70). Secara t e o r i t i s peningkatan la ju d i
solusi in v it ro tolbutamida menunjukkan peningkatan la ju
absorpsi atau jumlah tolbutamida dalam tubuh dan mertingka.t
kan penurunan kadar glukosa darah.
Untuk membuktikan hal tersebut di atas telah. dilaku
kan penelit ian pengaruh sistem. dispersi solida tolbutami
d a -x i l i t o l ( 3 0 : 7 0 ) dibandingkan tolbutamida murni terhadap
daya penurunan kadar glukosa darah pada enam. subyek k e l in
c i . Setiap ke lin c i mendapat t ig a ka li perlakuan yaitu pem-
beriatt glukosa sebagai kontrol (GTT), pemberian tolbutami
da, dan d ispersi so lida to lbu tam ida-x ilito l (30:70). Sema-
lam sebelum percobaan ke linc i dipuasakan, kemudian sampel
darah dari t iap -t iap perlakuan diambil sebanyak 1,0 ml pa
da jam ke : 0,0; 0,3; 1,0; 1,5; 2,0; 4,0 dan 6,0.. Kadar
glukosa darah ditentukan secara spektrofotometri dengan
menggunakan k it glukosa metoda o-to lu id in .
- 57 -
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 58 -
Data yang diperoleh dari penentuan kadar glukosa da
rah d iu ji dengan metoda s ta t is t ik secara ANAYA dengan per-
cobaam fak tor ia l dari rancangan blok lengkap yang diacak
("Randomized Complete Block Design").. Hasil u j i s ta t is t ik
pada ^ = 0,05 menunjukkan bahwa daya penurunan kadar glu
kosa darah akibat pemberian d ispersi so lida tolbutamida-xi
l i t o l (30:70) dan tolbutamida murni berbeda secara bermak .
na, dimana daya penurunan: kadar glukosa darah. dari disper
s i solida to lbu tam ida-x ilito l (30:70) leb ih b.esar ' dib.an-
dingkan tolbutamida -murni. Besarnya daya penurunan kadar
glukosa darah maksimum dari d ispersi so lida tolbutamida-xi
l i t o l (30:70) = 69,20 + 13,00 mg$ dan tolbutamida '■murni
= ^3,-63 + 20,05 m.g#.
Hasil yang diperoleh sesuai dengan teo r i yang menya-
takan bahwa meningkatkan daya penurunan kadar glukosa da
rah dari dispersi solida to lbu tam ida-x ilito l (30:70) diban
dingkan tolbutamida murni disebabkan karena meningkatnya
la ju d isolusi tolbutamida dalam d ispersi solida ' tersebut.
yang d iiku ti dengan peningkatan b ioava ilab ilitasnya .
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
1. Shargel L, Ph.D. and Andrew B.C.Yu, Ph.D. Applied Bio-
pharmaceutics and Pharmacokinetics. 2 ed ition .' Norwalk
Connecticut: Appleton-Century-Crofts,1985-67-100, 129-
40.
2.. Ford J.L. The Current Status of Solid Dispersion. Pharnu
Acta Helv. 1986; 61 (3):6.9-79,
3* Gibaldi Milo, Ph.D. Biopharmaceutics and C lin ica l Phar-r d' macokinetics. 3 edition . Philadelphia; Lea and Febigei;
■ 1984:49-70.
4.. Lachman L ., Leiberman. HA.., Kanig JL. The Theory and
Practice o f Industrial Pharmacy. Philadelphia: Lea and
Febiger, 1970:246-56.
5- MartiLndale, The Extra Pharmacopoeia. 28tiaed ition . Lon
don: The Pharmaceutical Press, 1982:62,859.
6. Su lis t ia Gan. Farmakologi dan Terapi. ed is i I I . Jakarta
Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Xndo
n-esia, 1980:353-57*
7. Tan Hoan T ja i , Drs. dan Kirana Rahardja,Drs. Obat-obat
Penting, Khasiat, Penggunaan dan Efek-efek sampingnya.
ed is i 4. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indone
sia, 1978:568, 575-80.
BAB' IXDAFTAR PUSTAKA
- 59 -
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 60 -
8 . Nelson, E. , Knoechel, EL.,Hamlin, WE., and Wagner, J'G.
Influence o f the Absorption Rate o f Tolbutamide on tlLe
Rate o f Decline of Blood Sugar Levels in Normal Humans.
J. Pharm. Scl. 1962;51 ( 6 ):509-14*
9. Hendarta H. Studi Pendahuluan Peningkatan Kecepatan Me-
larut Tolbutamida dengan Sistem Dispersi Solida Tolb.uta
m ida-Xylito l- Surabaya: Universitas Airlangga, 1987. -
1-51 pp. Skripsi.
10. Sekikawa, H. , Naganuma, T.., Fujiwara, tf. , Nakano, M. ,
and A r ita , T. Dissolution Behaviors and Gastrointestinal
Absorption o f Tolbutamide in Tolb.utamide-Polyvinylpyrro
lidone Coprecipitate.. Chem. Pharm. Bull.. 1979;27 (1 ):
31-7.
11. Metzler, C.M. . B ioa va ila b i l i ty - A Problem in Equivalen
ce. Biometrics 1974; 50:309-17*
12- Curry, S.H. Drug Desposition and Pharmacokinetics. 3rc*
edition . Oxfort, London, Edinburgh, Boston, Melbourne:
Blackwell S c ien t i f ic Publications, 1980:131-43*
st13. Gibaldi Milo, Perr ier, D. Pharmacokinetics. 1 edition .
New York and Buselr Marcel Dekker.Inc., 1975-129-30.
st14 . R itschel, W.A. Handbook o f Basic Pharmacokinetics.. 1
edition . Hamilton, I I 62341: Drug In te lligen ce Publica
tions, Inc., 1976:62-75, 281-6.
15. WHO S c ien t i f ic Group.. B io a va ilab il ity o f Drugs : Prin
c ip les and Problem. Genev.a, 1973 : 9-13 *
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 61 -
16. Wagner, JvG. Biopharmaceutics and Relevant Pharmacoki
netics.. l s^edition. Hamilton I I 62341: Hamilton Press,
1975:15-
17- Noyes, A~A.-and Whitney, W.R. The Rate o f Solution of
Solid Substances in Their Own Solutions. J. Am. Chem.
1897; 19:930-3.
18. Notari, P.E. Biopharmaceutics and C lin ica l Pharmacoki
netics . 3r ^sdition. New York and Basel: Marcel Dekker,
Inc., 1980:133.
19- Fincher, J.H. P a r t ic le Size o f Drug and I t s Relation
ship to Absorption and A c t iv ity . J. Pharm.. Sci. 1968;
57 (11):1825-8.
20. B’anker, G'.S.., Rhodes, C.T. Modern Pharmaceutics. New
York and Basel: Marcel Dekker, Inc.1979:154~63.
21. Blanchard, J. Formulation Factors A ffe c t in g Drug Bio
a v a i la b i l i t y . Amer _ J". Pharm. 1978:133-47.
22. Chiou, W.L. and Riegelman, S. Pharmaceutical Applica
tions o f Solid Dispersion Systems. J.. Pharm. Sci. 1971
60 (9):1281-302.
23. Lin, S .L ., Menig, J. , LachmaJi, L. Interdependence of
Physiological Surfactant and Drug P a r t ic le Size on The
Dissolution Behaviour o f Water Insoluble Drug. J. Pharm
Sci. 1968; 57:2lZf3-7.
r d24. Cartensen, J.T. Theory o f Pharmaceutical System. 2 ‘ e-
d ition . New York: A Wiley Interscience Publication,
1973:136-325.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 62 -
25- Bloch, D.W. Verbesserung der Auflosungsgeschwindigkeit
von Hydrochlorothiazid durch feste Dispersionen mit
X y l ito l . Pharm. Acta Tech. 1982; 28 (3):177-80.
26. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Farmakope In
donesia. ed is i I I I . Jakarta, 1979:610-1.
27. Florey, K. Analytica l P ro f i le s o f Drug Substances, vol.
3. New York: Academic Press, 1974:514-43•
28. Sirenius, I . , Krogerus, V.E., Leppanen, T.(Dissolution.
Rate o f p-Aminobenzoates from Solid X y lito l.D ispers i -
ons. J. Pharm. Sci. 1979; 68 (6):791-2.
29. Harper, H. A . Review o f Physiological Chemistry ( Bioki
mia: terjemahan dr. Martin ). Californ ia : Lange Medi -
cal Publications, 1979:284-315.
30. Henry, R .J ., Cannon and Winkellraan. C lin ica l ChemistrynclPrinciples and Technics. 2 edition. New York: Harper
and Row', 1974- .
31. Gerald, R. and Cooper,M.D., Ph.D. Workshop Manual of
Methods for the Determination o f Glucose. Washington,
D.C., 1966:70-5.
32. Merck, E. Diagnosis Merck. Buku pedoman Kerja K lin ik .
E. Merck. Darmstadt, 1979*
33. Brahcmachari, H.D. and Augusti, K.T. Oral Hypoglycemic
Compound. Indian J. Physiol. Pharmacol. 1964; 8 (1 ):
60-4 *
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
- 63 -
34. Ritschel, W.A., Ph.D. Laboratory Manual o f Biopharmace
utics and Pharmacokinetics. Hamilton, I I 62341: Drug
In te lligence Publications, Inc ., 1974:17. t
35- Committee on S ta t is t ic s o f the American Diabetes Asso
ciation. ■Standardization o f the Oral Glucose Tolerance
Test. Diabetes 1969; 18 (5):299-306.
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI
Top Related