Nuevas estrategias terapéuticas en diabetes: desde los nuevos fármacos hasta la cirugía
• Diego Álvarez Ballano.
Endocrinología HUMS
Zaragoza
2
3
Tipos de prevención
Las oportunidades de prevención se presentan a tres niveles diferentes:
1- Prevención Primaria: acciones que se realizan antes del diagnóstico de la enfermedad
2- Prevención Secundaria: actividades de detección temprana y tratamiento eficaz
3- Prevención Terciaria: medidas adoptadas para prevenir las complicaciones y discapacidad debidas a la diabetes
¿Es posible demorar el desarrollo de la diabetes tipo 2?
Prevención Tratamiento –10 10 Años Diagnóstico
Complicaciones macrovasculares
Complicaciones microvasculares
0
IG/GAA Diabetes tipo 2
Glucemia
función b
Insulino
resistencia
Cribado de DM2
• No se recomienda cribado universal.
• Deberían estar orientados a personas de riesgo.
• Cribado oportunista.
• Test de elección: Glucemia basal.
Criterios para investigar diabetes
en adultos asintomáticos
• Edad ≥ 45 años:
¿Quién? : Todos.
¿Cuándo? : Si es normal, repetir cada 3 años.
• Edad < 45 años:
¿Quién? : Si hay factores de riesgo.
¿Cuándo? : Repetir con mayor frecuencia.
ADA 2014
Factores de riesgo
– Obesidad
– Antec. familiares 1er grado con diabetes tipo 2.
– Hipertensión arterial TA > 140/90 o ttº antihipertensivo
– Dislipemia HDL<35 y/o TG > 250 mg/dL
– Antecedentes de enfermedad cardiovascular
– Antecedentes obstétricos: macrosomía > 4Kg
– Grupos étnicos con alta prevalencia de diabetes.
– Diagnóstico previo de GBA, TAG o DG o HbA1c 5,7-6,4%
– Sedentarismo.
– SOP o Acantosis nigricans.
– Neurolépticos
ADA 2014
Prevención/Retraso de la Diabetes Tipo 2
1- Prediabetes: programa de apoyo para perdida de 7 % de peso y actividad física moderada 150 min/semana
2- Metformina: prevención de DM2 en prediabetes,
IMC>30-35 y menos de 60 años
Diabetes Gestacional previa
3- Control analítico anual en prediabetes
4- Pruebas de detección y ttº de factores de riesgo modificables para Enf Cardiovascular ADA 2014
Adapted Recommendations: When Goal is to Avoid Hypoglycemia
Adapted Recommendations: When Goal is to Avoid Weight Gain Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
Adapted Recommendations: When Goal is to Minimize Costs Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
OBJETIVOS GPC ADA/EASD Importante recordar
Adaptado de Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online April 19, 2012. Gráfico basado en Ann Intern Med. 2011;154:554-559.
Esta “escala” no está diseñada para ser aplicada rígidamente, sino como un constructo amplio para ayudar en las decisiones clínicas.
Siempre que sea posible, estas decisiones deben hacerse en conjunto con el paciente, que reflejen sus preferencias, necesidades y valores.
Más estricto Menos estricto
Actitud de los pacientes y esfuerzo esperado en el tratamiento
Altamente motivados, adherencia al tto. y excelentes capacidades de autocuidado
Poca motivación y adherencia al tto., baja capacidad de autocuidado
Riesgos potencialmente asociados con hipoglucemia y otros efectos adversos
bajo alto
Duración de la enfermedad diagnóstico reciente larga duración
Esperanza de vida larga corta
Comorbilidades importantes ausencia pocas/leves severa
Complicaciones vasculares establecidadas ausencia severas
fácilmente disponibles limitados
pocas/leves
Recursos y sistemas de apoyo
Utilización de los distintos grupos terapéuticos de antidiabéticos orales e insulinoterapia en los diferentes estadios de la enfermedad renal crónica
Adapted from: Schernthaner G, Ritz E, Schernthaner GH. Strict glycaemic control in diabetic patients with CKD or ESRD: beneficial or deadly? Nephrol Dial Transplant 2010;25:2044–7
Reducir dosis
Reducir dosis
Reducir dosis
Reducir dosis
Reducir dosis
Reducir dosis Insulina
Repaglinida
Pioglitazona
Linagliptina
Sitagliptina
Vildagliptina
FGe (ml/min) >60 45-60 30-45 15-30 Hemodiálisis 1-2 3a 3b 4 5
Saxagliptina
Exenatida
Liraglutida
Metformina
Gliclazida
Acarbosa
Dapagliflozina
Glimepirida
Glibenclamida
Estadio ERC
Reducir dosis
Líneas de puntos: experiencia limitada
Reducir dosis
Reducir dosis
Coste tratamiento/día de los inhibidores de la DPP-4 comercializados en España, en los diferentes grados de insuficiencia renal
Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Linagliptina
Grado de
Insuficiencia
renal
Leve
ClCr ≥ 50 ml/min 2 € 2 - 2,5 €* 2 € 2 €
Moderada
ClCr ≥ 30 < 50 ml/min 1 € 1 - 1,25 €* 2 € 2 €
Grave
ClCr < 30 ml/min 0,50 € 1 - 1,25 €* 2 € 2 €
Terminal
(Diálisis) 0,50 € 1 - 1,25 €*
No
recomendado 2 €
*Precio variable dependiendo de la presentación de 28 o 56 comprimidos
1. Ficha Técnica JANUVIA® / MSD. 2. Ficha Técnica Galvus® / Novartis. 3. Ficha Técnica Onglyza® / BMS/AstraZeneca.
4. FichaTécnica Trajenta® / Boehringer Ingelheim. 5. Información sobre los productos incluidos en la prestación farmacéutica del SNS (dispensables
a través de oficinas de farmacia). Nomenclator de Facturación, Ministerio de Sanidad y Política Social. Consultado el: 13 de Septiembre de 2012.
Disponible en: http://www.msc.es/profesionales/nomenclator.do
Familia de terapias basadas en incretinas
Incretinomiméticos (exenatida diaria/LAR,
lixisenatida)
Agonistas del receptor
de GLP-1
Inhibidores DPP-4
(sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina
linagliptina)
Terapias basadas en incretinas
Análogos humanos de GLP-1
(liraglutida, albiglutida, taspoglutida,semaglutida)
Secretagogos de GLP-1: Ligandos de
GPR119 y TGR5
Agonistas receptor GLP-1 vs IDPP4
Av Diabetol. 2010;26:200-2
Agonistas receptor GLP-1 vs IDPP4
Holst JJ et al. Trends Mol Med 2008; 14: 161–68.
GLP-1 es dividido e inactivado por DPP-4
Los agonistas del receptor GLP-1 no se inactivan por DPP-4
Los inhibidores de DPP-4 evitan la inactivación de GLP-1
Table 1 Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1 receptor agonists
Meier, J. J. (2012) GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus
Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2012.140
• La revisión sistemática de la CADTH de 2013, las Guías de Práctica Clínica del SIGN
de 2011 y del NICE de 2009, y los posteriores informes del NICE sobre liraglutida y
exenatida semanal), sitúan a estos fármacos en la terapia triple de la diabetes
mellitus (DM) tipo 2.
• triple asociación con metformina + sulfonilurea o con metformina + tiazolidindiona,
como alternativa a insulina, en pacientes con un índice de masa corporal (IMC)
mayor o igual a 35 kg/m2 y con problemas médicos o psicológicos asociados a su
sobrepeso o en pacientes con un IMC menor a 35 kg/m2 en los que o bien el uso de
insulina resulta problemático o bien la pérdida de peso mejoraría otras
comorbilidades relacionadas con la obesidad.
• El NICE puntualiza, además, que sólo debería continuarse el tratamiento si se
consigue una reducción de HbA1c mayor o igual al 1% y una pérdida de peso mayor
o igual al 3% a los 6 meses de tratamiento respecto al inicio del mismo. El NICE
también considera como una opción el uso de liraglutida y de exenatida semanal en
terapia doble con metformina o sulfonilurea, cuando exista intolerancia o
contraindicación a sulfonilurea o metformina y si además existe intolerancia o
contraindicación a tiazolidindiona y gliptinas (con el mismo criterio de continuación
del tratamiento: conseguir una reducción de HbA1c mayor o igual 1%).
iDPP4 vs AR GLP-1 Indicaciones actuales en ficha técnica (EMA)
Exenatida Liraglutida Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Linagliptina
Modo de administración:
sc 2 al día sc 1 al día vo 1 al día vo 2 al día
vo 1 al día vo 1 al día
CYP 450 No No Sí NO Si Sí
Insuficiencia Hepatica
No No Sí NO Sí Sí
Icardiaca III/IV No No Sí ? No No No
Insuficiencia Renal Terminal
No No Sí Sí Sí Sí
Intolerancia a Lactosa
Sí Sí Sí No No Sí
Efectos GI Sí Sí No No No No
Hemodialisis No No Sí Sí No Sí
inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina) inductores del CYP3A4 tales como carbamazepina, dexametasona, fenobarbital, fenitoína y rifampicina
Mayores 75 ? ? Sí Sí ? Sí
IMC > 30 kg/m2
VISADO Subcutaneo
Propiedades Farmacocinéticas de iDPP IV
Sitagliptina:
• Digoxina: SIT incrementó su concentración ligeramente. No se recomienda ajuste de
digoxina. Con riesgo de intoxicación por digoxina, vigilar la administración concomitante.
• Los datos “in vitro” sugieren que SIT no inhibe ni induce las isoenzimas de la CYP450. En
los ensayos clínicos SIT no alteró la farmacocinética de metformina, gliburida,
simvastatina, rosiglitazona, warfarina o anticonceptivos orales, lo que hace supone una
escasa incidencia de la SIT sobre CYP3A4,2C8,2C9
• En el caso de IR grave estas rutas metabólicas podrían tener una función importante en
el metabolismo de la SIT, por eso inhibidores potentes de CYP3A4 (ex.: ketoconazol,
itraconazol, ritonavior, claritomicina) podrían alterar la farmacocinética de la SIT en IR
grave.
• No contiene Lactosa
• Insuficiencia hepática No se requiere un ajuste de dosis en IH leve o moderada. No se ha estudiado en pacientes con IH grave.
• Pacientes de edad avanzada No se precisa un ajuste de dosis en función de la edad. Los datos de seguridad disponibles en pacientes de edad ≥ 75 años son limitados y debe actuarse con precaución
• No contraindicado en ICC ??
• Nasofaringitis/Infecciones vías resp altas 1-10%
Vildagliptin:
• Con Digoxina o warfarina no mostró interacciones farmacocinéticas relevantes.
• No substrato de CYP450.
• Insuficiencia hepática No indicada. Se deberá monitorizar antes de iniciar tratamiento, para determinar los valores basales, seguidos de controles cada 3 meses durante el primer año y después de manera periódica. Si > 3 veces suspender
• Pacientes de edad avanzada No se precisa un ajuste de dosis en función de la edad. Datos de seguridad disponibles en pacientes de edad ≥ 75 años
• Contiene Lactosa
• Insuficiencia Cardiaca: Hay poca experiencia en pacientes con IC clase funcional
l-II de la NYHA, por lo que se deberá utilizar con precaución en esto pacientes, en los pacientes con clase III-IV, por falta de experiencia no debe utilizarse
• Nasofaringitis/Infecciones vías resp altas: < 0,001
Mecanismo de acción:
reabsorción renal de glucosa
Disminución de HbA1c:
0,8%
Principios activos
• Dapagliflocina
Ventajas
• Mecanismo de acción insulino-independiente
• Bajo riesgo de hipoglucemias
• Descenso ponderal
• Efecto diurético: descenso de tensión arterial
ANTIDIABÉTICOS ORALES
Glifocinas
SGLT2
Glucosa
Reabsorción de glucosa mediada por
SGLT2 (90%)
Tubulo proximal
Reabsorción de glucosa
mediada por SGLT1
(10%)
No se excreta glucosa
Filtración de glucosa
ANTIDIABÉTICOS ORALES
Glifocinas: Mecanismo de acción
1. Wright EM. Renal Na(+)-glucose cotransporters. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18. 2. Lee YJ, et al. Regulatory mechanisms of Na(+)/glucose cotransporters in renal proximal tubule cells. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35. 3. Hummel CS, et al. Structural selectivity of human SGLT inhibitors. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21.
Adaptado de : Wright EM et al. 20101; Lee YJ et al. 20072; Hummel CS3 SGLT: Cotransportador sodio-
glucosa
SGLT2
Glucosa
Reabsorción de glucosa mediada por
SGLT2 (90%)
Tubulo proximal
Reabsorción de glucosa
mediada por SGLT1
(10%) Filtración de glucosa
Aumento de la
excreción urinaria
de glucosa
Inhibidores SGLT2
ANTIDIABÉTICOS ORALES
Glifocinas: Mecanismo de acción
-1
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0
4 8 12 16 20 24
Placebo + Met Dapa 2.5 mg + Met
Dapa 5 mg + Met Dapa 10 mg + Met
HbA1c (%)
-4
-3
-2
-1
0
2 4 8 12 16 20 24
(n = 137)
(n = 137)
(n = 137)
(n = 135)
Peso (kg)
Semanas
ANTIDIABÉTICOS ORALES
Glifocinas: Eficacia (HbA1c) y efecto ponderal
Bailey et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial Lancet. 2010;375:2223-33.
Adaptado de : Bailey et al. 2010
Contraindicaciones
• Insuficiencia renal FG <60 ml/min
Limitaciones
• Potencia limitada
• Incrementa el riesgo de infecciones genito-urinarias
• Riesgo de diuresis osmótica y deshidratación
• Beneficios y seguridad a largo plazo desconocida
ANTIDIABÉTICOS ORALES
Glifocinas
Indicaciones clínicas aprobadas
Dapagliflozina está indicada en adultos de 18 años de edad o mayores con
diabetes mellitus tipo 2 (DM2) para mejorar el control glucémico en:
• En monoterapia cuando la dieta y el ejercicio por sí solos no logran un control
glucémico adecuado en pacientes en los que no se considere adecuado el uso
de la metformina debido a intolerancia
• Como tratamiento adicional en combinación con otros medicamentos
hipoglucemiantes incluyendo insulina, cuando estos, junto con dieta y ejercicio,
no logren un control glucémico adecuado
Dapagliflozina se ha autorizado en monoterapia y en asociación con otros
hipoglucemiantes incluyendo la insulina, si bien sólo está financiada por el
Sistema Nacional de Salud -previo visado de inspección- en combinación
con metformina en pacientes que no toleran o en los que están
contraindicadas las sulfonilureas.
Condiciones especiales de uso
No debe utilizarse en pacientes con DM1 ni en cetoacidosis diabética
En insuficiencia renal
La eficacia de dapagliflozina depende de la función renal, reduciéndose ésta en caso
de insuficiencia renal moderada
En IR leve (> 60ml/min) no es preciso ningún ajuste de dosis.
No se recomienda su utilización en pacientes con IR moderada a grave.
Debe monitorizarse la función renal antes de iniciar tratamiento y al menos una vez
al año y si ACr<60 ml/min debe suspenderse el tratamiento.
Para función renal que se aproxime a una insuficiencia renal moderada debe
monitorizarse la función renal al menos 2 a 4 veces al año. Monitorizar también antes
de iniciar el tratamiento concomitante con medicamentos que puedan reducir la
función renal
En insuficiencia hepática
La experiencia es limitada.
Mayores niveles plasmáticos de dapagliflozina en pacientes con insuficiencia
hepática grave, debiendo iniciarse el tratamiento con dosis de 5 mg/día y, si es
bien tolerado, se puede incrementar la dosis a 10mg/día
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o
moderada
Pacientes de edad avanzada
En general, no se recomienda ningún ajuste de dosis en función de la edad.
Deben tenerse en cuenta la función renal y el riesgo de depleción del volumen.
Debido a la experiencia terapéutica limitada en pacientes de 75 o más años,
no se recomienda el inicio del tratamiento con dapagliflozina
En infecciones del tracto urinario
La excreción urinaria de glucosa puede asociarse a un aumento del riesgo
de infecciones del tracto urinario; por eso se considerará la interrupción
temporal de dapagliflozina durante el tratamiento de la pielonefritis o la
urosepsis
Uso en pacientes tratados con pioglitazona
Los datos epidemiológicos disponibles para pioglitazona sugieren un ligero
aumento del riesgo de cáncer de vejiga. Aunque una relación causal entre
dapagliflozina y el cáncer de vejiga es improbable, como medida de
precaución, no se recomienda el uso de dapagliflozina en asociación con
pioglitazona
Efectos relacionados con la depleción de volumen
Se han comunicado casos de hipotensión con una incidencia del
0,7% en los tratados con dapagliflozina 10 mg y 0,4% en los tratados
con placebo.
Otros aspectos de seguridad por establecer
No hay evidencias claras, pero no puede excluirse totalmente la
posibilidad de que el tratamiento a largo plazo con dapagliflozina
aumente la tasa de fracturas óseas
Interacciones
La dapagliflozina puede aumentar el efecto diurético de las tiazidas y
diuréticos del asa y puede aumentar el riesgo de deshidratación e
hipotensión.
Pueden requerirse dosis menores de insulina o de sulfonilureas
cuando se usan en combinación con dapagliflozina por riesgo de
hipoglucemia
CIRUGÍA BARIÁTRICA
Consideraciones del documento de consenso: • Cirugía Metabólica (CM): Procedimientos quirúrgicos encaminados al ttº de la
diabetes y factores de riesgo cardiometabólicos asociados.
– Todas las técnicas quirúrgicas de cirugía bariátrica se pueden considerar CM
• Indicación principal: DM2 con IMC > 35 kg/m2 o comorbilidades mayores asocciadas
• No se recomienda la CM con IMC entre 30 y 35 Kg/m2 fuera de protocolos de
investigación controlados de forma independiente
• Requisitos prequirúrgicos:
– Valoración endocrinología (multidisciplinar)
– Descartar DM1, LADA, MODY, C péptido >1
– Deterioro progresivo de control glucémico (HbA1c>7.5% ??) + comorbilidades asociadas
• Menores tasa de remisión diabetes: – > 10 años de evolución de diabetes
– Tratamiento con insulina
– Escasa reserva pancreática (C peptido < 1 )
– HbA1c más elevada ?
Consideraciones del documento de consenso: • Emplear concepto de REMISIÓN y no CURACIÓN:
– Remisión Parcial:
• HbA1c < 6,5%
• Glucemia Basal entre 100 -125 mg/dL
• Ausencia de tratamiento farmacológico
• Al menos durante 1 año de seguimiento
– Remisión Completa:
• HbA1c < 6%
• Glucemia Basal <100 mg/dL
• Ausencia de tratamiento farmacológico
• Al menos durante 1 año de seguimiento
– Remisión Prolongada: (5 años de remisión)
– Mejoría de Diabetes tipo 2 ( HbA1c < 7% con ttº farmacológico)
– Equipo Quirúrgico experto (mortalidad< 1%, morbilidad < 10%, reinterv < 2%)
66.0% de sujetos sometidos a CB presenta criterios de remisión a los 3 años
tras cirugía
RYGBP SG están asociados con unos ratios similares de remisión
de DM2 y similar respuesta en secrección de GLP 1 tras una
ingesta estandarizada
Date of download: 11/16/2014 Copyright © 2014 American Medical
Association. All rights reserved.
From: Fatal Malnutrition 6 Years After Gastric Bypass Surgery
Arch Intern Med. 2010;170(11):993-995. doi:10.1001/archinternmed.2010.164
Hepatic and pancreatic gross and histopathologic features. Enlarged liver with yellow discoloration and incidental benign bile duct
adenoma (arrow) (A); extensive hepatic steatosis (hematoxylin-eosin, original magnification ×200) (B); marked acinar atrophy with
fatty replacement of pancreas and fibrosis (hematoxylin-eosin, original magnification ×25) (C); and pancreas with fibrosis, acinar
atrophy and preservation of islets (hematoxylin-eosin, original magnification ×100) (D).
Figure Legend:
GRACIAS!
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