Download - Monografia Toxicocinetica de Los Hidrocarburos Aromaticos

Universidad Nacional de Colombia. Facultad de Medicina. Maestría en toxicología. Fundamentos de Toxicología I – Componente de Toxicocinética.

Monografía.TOXICOCINETICA DE LOS HIDROCARBUROS AROMATICOS (BENCENO, TOLUENO, XILENO).

Maestrante: Yhon Carlos Angel Hernández MD.

Introducción y Generalidades.

Esta monografía está orientada a la toxicocinética de los hidrocarburos aromáticos, con especial interés en benceno, xileno, y tolueno. Al terminar la revisión de la misma los lectores podrán contextualizarse en relación a la toxicología de este grupo de xenobióticos de importancia en todos los campos de la toxicología. En su primera parte se hará un esbozo acerca de las generalidades de los solventes y su toxicología, a continuación se procederá a revisar la toxicocinética de los hidrocarburos aromáticos.

Los hidrocarburos se conforman de manera principal por carbonos e hidrogeno (Internaitonal Union Of Pureand Aplied Chemical) y generalmente se encuentran mezclados. De manera tradicional se dividen en cuatro grupos principales a saber: los hidrocarburos alifáticos, los hidrocarburos halogenados, los terpenos, y los hidrocarburos aromáticos (Irwin, 2006).

Las estadísticas nacionales en relación a intoxicación por hidrocarburos no son fácilmente asequibles, se reportaron 608 casos ocurridos en todo el territorio nacional por medio del programa SIVIGILA durante el año 2011, esta cifra corresponde a la denominación “intoxicación por solventes” sin discriminar entre los diferentes tipos de solventes (Insittuto Nacional de Salud).

Cuando se habla de “solventes” hace referencia a una clase de químicos orgánicos líquidos con volatilidad y lipofilidad variable. Estas propiedades, asociadas a masa molecular pequeña y su pérdida de carga, hacen que la inhalación sea la mejor ruta de exposición a solventes con una predisposición a la rápida absorción a través del pulmón, tracto gastrointestinal, y piel. En general la lipofilidad de los solventes incrementa con el aumento de numero de átomos de carbono y/o de halógenos, en contraste de esta manera disminuye su volatilidad. Los solventes orgánicos son frecuentemente utilizados para disolver, diluir, o dispersar materiales que son insolubles en agua (Ph.D., 2008). Dadas estas propiedades muchos de ellos han sido utilizados como desengrasantes y constituyentes de pinturas, lacas, barnices, tintas, productos en spray como aerosol, secantes, y adhesivos. Otra forma de uso es como intermediarios químicos, combustible, o aditivos de combustibles. En su mayoría los solventes orgánicos son derivados del procesamiento del petróleo. Muchos de ellos como las naftas y la gasolina son mezclas complejas de solventes orgánicos, generalmente cientos de compuestos (Ph.D., 2008). Se conocen como solventes orgánicos los siguientes grupos de compuestos: hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos (muchos de los cuales son compuestos clorados, v.gr. halocarburos), alcoholes, esteres, esteres/acetatos, amidas/aminas, aldehídos, cetonas, y por ultimo un grupo funcional de compuestos mezclados cuya clasificación de acuerdo a su composición química es difícil (Ph.D., 2008). Los principales determinantes de la toxicidad de un solvente están dados por (Ph.D., 2008):

1. Numero de átomos de carbono.

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2. Cuando este es saturado, o sea, tiene una doble o triple unión entre cadenas adyacentes de carbonos.

3. Su configuración, o sea, de cadena recta, ramificada, o cíclica.

4. La presencia de grupos funcionales.

Cabe anotar que la diferencia final en la toxicidad está dada en gran medida por los metabolitos de cada xenobiótico y no solo por su constitución química, existe una amplia variabilidad en relación a la respuesta toxica dependiendo de estas dos características (Ph.D., 2008). Por ejemplo:

1. En relación a la composición, los hidrocarburos con mayor número de carbonos actúan más como depresores del sistema nervioso central.

2. Las aminas/amidas tienden a ser sensibilizadores potentes.

3. Los aldehídos son irritantes.

4. Los hidrocarburos que requieren una amplia metabolización tienden a ser más citotóxicos y mutagénicos.

5. Muchos halocarburos insaturados de cadena corta se comportan como carcinógenos animales.

Cada xenobiótico a su vez, como la yo lo mencionamos en el apartado anterior, presenta una variabilidad de acuerdo a su composición y sus diferentes formas químicas. Como ejemplos puntuales podemos citar lo que ocurre con el 1,1,1-tricloroetano (TRI) y el 1,1,2-tricloroetileno (TCE), juntas moléculas son ambos halocarburos con tres átomos de cloro en su composición, en este caso el TCE es carcinogénico siendo el TRI inocuo en este sentido. Como otro ejemplo de la capacidad individual de ejercer efecto toxico dependiendo de la estructura química podemos citar el caso del 2,4-diaminotolueno versus el 2,6-diaminotolueno, en estudios experimentales el primer isómero es capaz de inducir respuesta oncogénica hepática en ratones de experimentación en relación al isómero 2,6 que es inocuo. Queda entonces esbozado como un cambio sutil en la estructura química puede inducir cambios severos en el potencial y espectro toxico de cada xenobiótico (Ph.D., 2008).

Volviendo nuevamente al tema central de esta monografía vale la pena profundizar un poco más acerca de los hidrocarburos en general antes de entrar en pleno en hidrocarburos aromáticos. Los hidrocarburos tienen un amplio espectro de usos en los que en las preparaciones comerciales vienen mezclados entre sí(Peña, 2010). En forma general se acepta que los hidrocarburos de cadena corta (menos de cinco átomos de carbono) se comportan a temperatura ambiente como gases y los hidrocarburos de cadena intermedia (de cinco a 15 átomos de carbono) se comportan como líquidos. Los hidrocarburos de cadena larga (v.gr. alquitrán y parafina) se comportan a temperatura ambiente como sólidos. La forma líquida es a la que con mayor frecuencia se exponen los pacientes que asisten por intoxicación con hidrocarburos a los servicios de urgencias (Peña, 2010).

Los hidrocarburos se dividen en alifáticos (o de cadena lineal), halogenados, y aromáticos (o cíclicos, que contienen un anillo de bencénico). A su vez los hidrocarburos alifáticos se subclasifican en alcanos, alquenos, y alquinos. Si al cadena alifática se cierra se denominarían hidrocarburos alicíclicos o alifático cíclico o cicloalcano. En los hidrocarburos halogenados hay una substitución de uno o más átomos de hidrogeno por un átomo de halógeno. Si la sustitución se dio por fluor se denominarían fluoroalcanos, si fue por cloro se

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denominan cloroalcanos, si fue por bromo se denominarían bromoalcanos, y si fue por yodo se denominan yodoalcanos (Peña, 2010).

Los hidrocarburos aromáticos muestran en su composición un anillo bencénico, se caracterizan por su volatilidad y su buena absorción gastrointestinal. Han sido denominados en la literatura como alicíclicos, aromáticos o terpenos cíclicos. Es de interés en esta monografía tratar la toxicocinética del benceno, el tolueno y el xileno, juntos pertenecientes a este subgrupo de hidrocarburos, la clasificación de los hidrocarburos se resume en la Figura 1.

Figura 1: Clasificación de los hidrocarburos según su composición.

Fuente: Elaborado por autor.

Toxicología de los hidrocarburos aromáticos.

Los hidrocarburos aromáticos en general se comportan como tóxicos, se atribuye su mayor efecto toxico al tolueno, este es el principal componente involucrado en el uso de los solventes como sustancias psicoactivas. La exposición aguda a xileno produce irritación respiratoria y disnea aunque su presentación es poco frecuente. La exposición al benceno tiene dos espectros, la exposición crónica que generalmente es ocupacional o por contaminación industrial, este tipo de exposición se caracteriza por alteraciones hematológicas (pancitopenia, anemia aplasica, leucemia mieloide aguda, y trastornos linfoproliferativo)(Peña, 2010). En relación a la exposición aguda a los diferentes hidrocarburos aromáticos existe un cuadro clínico característico para cada uno de los principales exponentes que se resume en la Tabla 1.

Las rutas de exposición en general a los solventes se muestran en la Figura 2, nótese que estas rutas si bien son afectadas por fenómenos medioambientales todas tienen origen antrópico.

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Xileno

Tolueno

Benceno

H. Aromáticos

Yodoalcanos

Fluoroalcanos

Cloroalcanos

BromoalcanosH. Halogenados

H. AlicíclicosH. Alifáticos


Tabla 1: Manifestaciones clínicas de la exposición a hidrocarburos aromáticos.

Sistema Benceno Tolueno XilenoCARDIACO Arritmias cardiacas.

PULMONARNeumonitis química, hemorragia intraalveolar, y edema pulmonar no

cardiogénico.

SNC Y PSIQUICO.

Agudo: euforia, vértigo, cefalea, depresión respiratoria, muerte (asociado a intoxicación masiva).

Agudo: euforia, mareo, ataxia, alucinaciones, letargia y obnubilación.Crónico: demencia (psicosis paranoide y encefalopatía), afectación cerebelar, tremor, alteración de movimientos, Sdx convulsivo, disfunción visual, alteraciones auditivas sensoriales, Sdx piramidal, hiperreflexia.

IDEM A TOLUENO.

RENAL No descritos.

Uso crónico repetido: acidosis tubular distal (acidosis hipercloremica sin aumento del anión gap). Aparecen alteraciones de túbulo contorneado proximal dadas por aminoaciduria, glucosuria, hipofosfatemia, hipocalcemia.

No descritos.

GASTROINTESTINAL

Agudo por ingesta: irritación de mucosas, nauseas, y emesis.

Nauseas, emesis, dolor abdominal, hematemesis.

IDEM A TOLUENO.

MUSCULOESQUELETICO

No descritos.Debilidad muscular, cuadriparesia, y rabdomiolisis.

IDEM A TOLUENO.

METABOLICO No descritos.

Acidosis metabólica hipercloremica, hipofosfatemia, acidosis tubular renal tipo I.

No descritos.

DERMATOLOGICOAgudo: Quemaduras mucocutáneas y flictenas.

Dolor facial y en manos. Eczema perioral en casos de exposiciones repetidas intencionales con bolsas.

IDEM A TOLUENO.

HEMATOLOGICO

Crónico: Anemia aplasica, leucemia mieloide aguda, trastornos linfoproliferativos.

No descritos. No descritos.

Fuente: Adaptado y complementado de Peña, Lina. Toxicología Clínica. Medellín Colombia : Corporación Para Investigaciones Biológicas, 2010. 9789589076446.

Figura 2: Rutas de exposición a solventes.

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Fuente: Curtis D. Klaassen, Ph.D.CASARETT AND DOULL’S TOXICOLOGY THE BASIC SCIENCE OF POISONS. Washington USA : McGraw-Hill, 2008. 0-07-147051-4 .

Benceno.

Sinónimos del benceno: Anulene, benzol, benzol, nafta de carbón, ciclohexatrieno, hidrido de fenil, pirobenzo. El termino de benzina ha sido utilizado como sinónimo pero en la actualidad se refiere a un destilado de baja temperatura del petróleo compuesto principalmente por hidrocarburos alifáticos(McParland, 2002). La estructura química del benceno se muestra en la Figura 3.

Figura 3: Estructura química del benceno.

Fuente: http://mediateca.educa.madrid.org/imagen/ver.php?id_imagen=i1cg9w8eqfv3lhwq

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Usos: Disolvente, fabricación de detergentes, explosivos, pinturas, barnices, y plásticos (Peña, 2010). Al inicio del siglo XX fue utilizado para control de neoplasias sanguíneas (Ph.D., 2008).Datos de interés toxicológico:CAS: 71-43-2UN: 1114Masa molecular: 78.11Forma física: claro, liquido incoloro.Densidad relativa del vapor (aire=1): 2.7Punto de inflamación: -11.1Punto de ebullición: 80.1Temperatura de autoignición: 498.Índice refractivo: 15.016Límites explosivos en aire (%v/v): 1.3-7.1Kow: 2,14, coeficientes sangre/aire 18, musculo/sangre 0.61, y tejido adiposo/sangre 28.Exposición ocupacional: TWA, Suiza 0.5 ppm, Reino Unido 3 ppm, USA 1 ppm.Factores de conversión: 1 ppm = 3.2 mg/m3, 1 mg/m3 = 0.31 ppm, 1 mg/L = 310 ppm.Toxicidad: capacidad carcinogénica demostrada, catalogado en grupo A de la IARC (National Library ofMedicine). Depresor de sistema nervioso Central (Irwin, 2006). Hematotoxico e inmunotoxico (McParland,2002).Toxicocinética. Absorción: puede ser absorbido por inhalación, ingestión y contacto dérmico (Peña, 2010). Los rangos de absorción varían entre el 50 y el 90% (McParland, 2002). La absorción dérmica es menor al 1% de la inhalada, rata de absorción dérmica experimental del benceno en estado líquido de 0.4 mg/cm2/hora, explica por qué casi no hay intoxicación aguda por este medio pero no descarta los efectos a la exposición crónica (McParland, 2002). Puede existir absorción por mucosa ocular a altas concentraciones (NationalLibrary of Medicine). La absorción es mayor en el género masculino que en el femenino (McParland, 2002).Distribución: Altamente soluble en lípidos (McParland, 2002). Se comporta como una distribución en dos compartimientos (National Library of Medicine). Metabolismo: la fracción a metabolizar depende de la ruta de exposición y la dosis (McParland, 2002). Principalmente el metabolismo se da por vía hepática a través de la enzima P450 CYP2E1 (McParland, 2002). Este primer paso es un ejemplo del proceso de activación o bioactivación (Ph.D., 2008), y se ha demostrado de manera experimental que una hepatectomia parcial en ratas disminuye el metabolismo del benceno y su capacidad toxica (McParland, 2002). Una vez el benceno es metabolizado por el primer paso se generan radicales libres de oxigeno que son los responsables de la toxicidad (Peña, 2010) y se comportan de manera inestable (McParland, 2002), estos compuestos se ligan a los constituyentes celulares formando acido fenilmercapturico o su forma hidratada dihidrodiol que conduce a la formación de catecol (McParland,2002). El óxido de benceno puede por alineamiento no enzimático formar fenol, este es a su vez hidroxilado a hidroquinona (quinol) el cual puede producir p-benzoquininona y 1,2,4-bencenotriol. El fenol también puede ser hidroxilado a o-benzoquinona (McParland, 2002). Los principales metabolitos son el fenol, la hidroquinona, y el catecol los cuales son excretados como sulfatos o glucurodinos (McParland, 2002) que pueden ser excretados por orina, otros metabolitos urinarios son el 1,2,4-Benzenetriol, ácidos mercapturicos, el ácido trans,trans-Muconico, y residuos de aductos del DNA (N7-fenilguanina y 8-hidroxi-deoxiguanosina) (McParland, 2002). En la Figura 4 se esquematiza el proceso de bioactivación, en la Figura 5 se ilustran las vías metabólicas involucradas con el benceno.

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Eliminación: La eliminación se da en tres fases, la primera hasta una hora, la segunda de 3-6 horas, y la tercera de las 15 horas en adelante (McParland, 2002). Por vía pulmonar se elimina del 12 al 50% del benceno en su forma nativa (McParland, 2002) las concentraciones al final de la exhalación en el inmediato de la post-exposición no tienen diferencia entre géneros pero es mayor a las cuatro horas en el género femenino (McParland, 2002). El benceno es detectable en aire exhalado hasta 16 horas después de la exposición (McParland, 2002). Por vía renal se elimina una pequeña cantidad sin cambios (menor al 1%)(McParland, 2002), el 80% de lo excretado vía renal corresponde a fenol y el resto se distribuye entre los otros metabolitos urinarios (Peña, 2010). Los biomarcadores conocidos del benceno son (McParland, 2002): 1. Fenol: principal en orina, exposición mayor a 5 ppm. 2. Hidroquinona: buena correlación en rangos de 11 a 68 ppm. Alta concentración urinaria en

fumador.3. Catecol: mala correlación en exposición entre 1 y 68 ppm. Alto en fumadores. 4. Benceno en aire exhalado. Elevado en fumadores. Sus niveles se correlacionan con niveles en

sangre pero no con nivel de exposición. No se usa de rutina.5. Benceno en orina. No es utilizado de rutina, no hay datos concluyentes al respecto. No muestra

exposición a niveles menores de 1 ppm.6. 1,2,4-Benzenetriol (hidroxiquinol, 1,2,4-trihidroxibenceno). No está indicado como biomarcador

urinario porque a pesar de ser útil en exposiciones ocupacionales a valores menores de benceno se inhibe su producción si hay exposición a tolueno.

7. Benceno en sangre, no está recomendado su uso como biomarcador, no diferencia exposiciones ocupacionales de las ambientales.

8. Acido S-fenilmercapturico (N-acetil-S-phenil-L-cisteina). Biomarcador urinario sensitivo, exposición a partir de 0.3 ppm. No ha sido detectado en orina de sujetos no expuestos a benceno.

9. Ácido trans,trans-Muconico (acido 2,4-hexadienedioico): es un metabolito urinario menor del benceno, solamente entre el 2 y 3.7% del benceno absorbido se elimina de esta manera. Vida media de seis horas. Algunos estudios refieren asociación de niveles con exposición aérea a benceno pero otros estudios mostraron que no hay forma de diferenciar los expuestos ocupacionales de aquellos con exposición ambiental. El ácido sórbico utilizado como conservante alimenticio altera los niveles de este biomarcador por generación del mismo en su eliminación.

Figura 4: Proceso de bioactivación del benceno.

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Fuente: Klaasen D. (2008). CASARETT AND DOULL’S TOXICOLOGY THE BASIC SCIENCE OF POISONS . Washington USA : McGraw-Hill.

Figura 5: Metabolismo del Benceno.

Fuente: Klaasen D. (2008). CASARETT AND DOULL’S TOXICOLOGY THE BASIC SCIENCE OF POISONS . Washington USA : McGraw-Hill.

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Tolueno.

Sinónimos: metacide, metilbenceno, metilbenzol, fenilmetano. El tolueno comercial es un químico altamente puro, en el pasado contenía cantidades considerables de benceno y xileno, esto debe ser tenido en cuenta al momento de evaluar cuadros de intoxicaciones (McParland, 2002). La estructura química del tolueno se muestra en la Figura 6.

Figura 6: Estructura química del tolueno.

Fuente: McParland, M. Bates, N.Toxicology of Solvents. Shrewsbury GBR : Smithers Rapra , 2002. eISBN: 9781859573396.

Usos: manufactura del benceno. Fabricación de detergentes, explosivos, pegamentos, pinturas, barnices, y colas (Peña,2010). Datos de interés toxicológico:CAS: 108-88-3UN: 1294Masa molecular: 92,13Forma física: claro, liquido incoloro.Densidad relativa del vapor (aire=1): 0,866.Punto de inflamación: 4,4°CPunto de ebullición: 110,6°CTemperatura de autoignición: 480°CÍndice refractivo: 1,4969.Limites explosivos en aire (%v/v) 1,1-7,1.Kow 2,75.Exposición ocupacional: TWA, Reino Unido 50 ppm, USA 50 ppm.Toxicidad: La información en relación a la toxicidad del tolueno es muy limitada dado que existen dos espectros de exposición, el ocupacional y el recreacional, expresándose en ambos el espectro de la exposición crónica y la aguda sin ser extrapolables los unos con los otros (McParland, 2002). A bajas concentraciones o tiempos cortos de exposición el tolueno se comporta como exitatorio (estimulante) del sistema nervioso central, comportándose como inhibitorio en situaciones contrarias (McParland, 2002). Toxicocinética: Absorción: Al inicio de la exposición se absorbe el 75-80% del tolueno inspirado cayendo entonces al 40-60% de la cantidad inhalada (McParland, 2002). Se encuentra en sangre a los 10 segundos de iniciada la exposición respiratoria(McParland, 2002) y el pico se encuentra a las 15-30 minutos para la inhalación y de una a dos horas posterior a la ingesta (absorción gastrointestinal) (Peña, 2010). Después de alcanzado el pico de la exposición inhalada hay un leve aumento hasta alcanzar una fase de meseta a los 25 minutos aproximadamente (McParland, 2002). La absorción al igual que la eliminación está influenciada por diversos factores, entre ellos la actividad física (McParland, 2002). Para la exposición dérmica la absorción es mínima (McParland, 2002) y la absorción gastrointestinal oscila alrededor del 10% de lo ingerido (Peña, 2010) y es más lenta que la inhalatoria (McParland, 2002). Distribución: es de distribución amplia y se distribuye fácilmente a través de los diferentes tejidos, es así como los tejidos con alto contenido graso se comportan como reservorios (McParland, 2002). La vida media del tolueno en los tejidos grasos es casi de 80 horas (McParland, 2002).

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Metabolismo: El 80% de la dosis absorbida se metaboliza en el hígado produciendo de esta el 95% representado en benzil-alcohol por reacción enzimática de una monoxigenasa CYP 450 (Peña, 2010) utilizando como cofactores NADPH + H + O2 (Webster's Online Dictionary), hay un proceso de oxidación a acido benzoico mediado por la alcohol deshidrogenasa (McParland, 2002), el ácido benzoico se conjuga y se convierte en glicina y es excretado como ácido hipúrico. Los estudios actuales están enfocados a determinar el potencial carcinogénico del 5% de los benzaldehídos y cresoles productos de la primera reacción con la CYP 450 (McParland, 2002) (Webster's Online Dictionary).

Figura 7: Vías metabólicas del tolueno.

Fuente: http://www.websters-online-dictionary.org/definitions/toluene

Eliminación: la eliminación es trifásica, las dos primeras fases ocurren entre los nueve minutos y las dos horas luego de la exposición inicial, la eliminación del torrente sanguíneo es rápida y está influenciada por las frecuencias cardiaca y respiratoria (McParland, 2002); y la tercera fase entre las dos y las noventa horas (McParland, 2002), esto se explica por su vida media en tejido adiposo que puede durar hasta 79 horas (McParland, 2002). El 20% de la dosis absorbida se elimina sin cambios por el pulmón (Peña, 2010).

Los biomarcadores utilizados para la monitorización del tolueno son (McParland, 2002):

1. Acido hipúrico en orina. 1,6 g/g de creatinina. Puede encontrarse niveles elevados en consumidores de medicamentos inductores de las enzimas hepáticas (v.gr. Fenobarbital). Existe producción endógena por metabolismo de la fenilalanina.

2. Tolueno en sangre. 0,05 g/L.

3. Orto-cresol en orina. Límite: 0,5 mg/L. Falsos positivos en fumadores.

4. Para-cresol es un constituyente normal de la orina, al parecer como reducto del metabolismo de la tirosina. El m-cresol se elimina en orina y no es utilizado como biomarcador.

5. Tolueno en aire expirado, no se realiza de rutina.

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Xileno.

El xileno es una mezcla de tres isómeros en sus formas orto, meta, y para. En las mezclas comerciales el 75 a 80% del contenido está dado por m-xileno, el 5% por p-xileno y el resto por o-xileno. Se encuentran trazas de tolueno y benceno durante el análisis (McParland, 2002). Las formulas químicas de los isómeros del xileno se muestran en la Figura 8.

Figura 8: Estructura química de los isómeros del xileno.

Fuente: McParland, M. Bates, N.Toxicology of Solvents. Shrewsbury GBR : Smithers Rapra , 2002. eISBN: 9781859573396.

Usos: solvente para pinturas, barnices, thinner, pesticidas, y preparación de muestras histológicas (Peña,2010). Datos toxicológicos de interés:CAS: 1330-20-7.UN: 1307.Masa molecular: 106.16Forma física: liquido claro incoloro. Densidad relativa del vapor (aire=1) 0.86.Punto de inflamación: 30°C. Punto de ebullición: 144.4°C. Temperatura de autoignición: 465°C. Índice refractivo: 1.503. Limites explosivos en aire (%v/v) 1,0-6,0.Kow: 2,75.Exposición ocupacional: Reino Unido 100 ppm, USA 100 ppm.Toxicidad: Se comporta como irritante del tracto respiratorio aun a bajas concentraciones (Peña, 2010), esto es importante para entender su cuadro agudo. Los efectos tóxicos a exposición crónica a bajas concentraciones se consideran mínimos y no se ha dilucidado su papel como agente toxico en sistema nervioso central en exposición crónica (McParland, 2002). Toxicocinética: Absorción: El comportamiento toxicocinético es similar para los tres isómeros (McParland, 2002). La vía respiratoria es la principal ruta de exposición (Peña, 2010) (McParland, 2002). Es altamente volátil y lipofilico lo que facilita su paso en la membrana alveolocapilar y la barrera hematoencefalica así como en la barrera fetoplacentaria (McParland, 2002). Se absorbe el 60-65% por vía respiratoria (McParland, 2002). La absorción se aumenta con la actividad física y hace fase de meseta una vez alcanza equilibrio con concentraciones en diferentes tejidos (McParland, 2002). Existe una correlación entre la concentración

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Para-Xileno Meta-Xileno Orto-Xileno


ambiental al momento de la exposición y los niveles séricos de xileno y urinarios de ácido metilhipúrico(McParland, 2002). Los cambios en estas concentraciones se afectan de manera rápida al cesar la exposición, factor de importancia para el monitoreo biológico (McParland, 2002). En relación a la absorción dérmica cabe anotar que a los 10 minutos de exposición por inmersión de una mano se evidenciaron niveles séricos de xileno con diferencias entre las concentraciones de muestras tomadas en el brazo contralateral, estas diferencias persistían aun cinco horas después de la exposición lo que sugiere un efecto de reservorio en los tejidos expuestos (McParland, 2002). La absorción gastrointestinal es rápida y se han registrado caso en los que condujo a la muerte (McParland, 2002). Distribución: presenta una rápida distribución a los diferentes tejidos una vez es absorbido, los tejidos con alta irrigación (como cerebro) logran entrar en equilibrio con los niveles séricos bastante rápido (McParland,2002). La exposición prolongada a xileno genera acumulación en tejido graso en cantidad entre el 4 y 8% del absorbido (McParland, 2002). Estudios postmorten en casos de suicidio mediante ingestión han mostrado únicamente como hallazgo patológico edema pulmonar además de elevadas concentraciones en diferentes tejidos pero sin cambios anatómicos en los mismos lo que sugiere una rápida instauración del cuadro(McParland, 2002). Metabolismo (McParland, 2002): Mediante la primera vía los isómeros del xileno son metabolizados por oxidación de los grupos metil (McParland, 2002). Los productos iniciales de la biotransformación son los metilbenzil alcoholes los cuales por efecto de la alcohol deshidrogenasa son metabolizados a metilbenzil aldehídos. Estos por efecto de la aldehído deshidrogenasa se convierten en ácidos metilbenzoicos (ácidos toluicos). Estos ácidos se conjugan con la glicina y son excretados como ácidos metilhipúricos. Los ácidos metilhipúricos también tienen tres isómeros que equivalen al isómero del que proviene el ácido metil benzoico. Mediante la segunda vía el xileno se transforma en xilenol mediante hidroxilación del anillo aromático. Eliminación: el 95% del xileno absorbido es metabolizado y el restante se elimina sin cambios mediante la respiración (McParland, 2002). Pocas trazas de xileno son eliminadas por orina sin cambios. El 95% metabolizado es eliminado por la orina a las 18 horas (Peña, 2010), la vida media es de 20 a 30 horas (Peña,2010). Para monitorizar el xileno se utiliza como biomarcador el ácido metilhipúrico en orina, en muestra tomada la final de la exposición laboral con límite de 1,5 g/g de creatinina (McParland, 2002) (Peña, 2010). Las vías metabólicas involucradas en la toxicocinética del xileno se desglosan en la Figura 9.

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Figura 9: Rutas metabólicas propuestas para el xileno.

Fuente: http://www.tera.org/peer/VCCEP/xylenes/Xylenes%20VCCEP%20Submission%2010-6-05.pdf

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