7/21/2019 Mecanismos moleculares relacionados con la Fisiopatología de la diabetes Mellitus en Adultos
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Mecanismos molecularesrelacionados con la
Fisiopatología de la diabetesMellitus en Adultos.
Diabetes Mellitus Tipo 2.
La resistencia a la insulina y la secreción anormal de insulina son losprincipales componentes de la DM2. Aunque el defecto primario es
susceptible a controversia, muchos de los estudios hacen soporte a
que el déficit de Insulina precede a un estado defectuoso en la
secreción. ero la diabetes solo se desarrolla cuando la secreción es
inadecuada. !2"
Consideraciones Moleculares.
La diabetes tipo 2 tiene un componente #enético muy importante.
La concordancia entre #emelos Mono ci#otos entre $% y &%'. Los
individuos con un padre con Diabetes tipo 2 tiene un ries#o
incrementado, este alcan(a el )%' cuando son ambos padres.
*omo se ha demostrado, la resistencia a insulina est+ presente en
varios de los individuos no diabéticos, pero con familiares de primer
#rado con Diabetes Mellitus 2 ! DM2" !2"
Anormalidades Metabólicas.
Metabolismo anormal de musculo grasa y metabolismo.
La resistencia de la insulina y el decremento en la habilidad de la
insulina para afectar los teidos es un tipo prominente de diabetes
Mellitus
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La resistencia a la insulina es relativa, siempre unos niveles
elevados de #lucosa pueden ser controlados o normali(ados con
cifras m+s altas de insulina en el plasma. -sta resistencia de
insulina hace que la utili(ación de #lucosa no sea a la par por los
teidos m+s sensibles y aumenta el catabolismo del #lucó#eno por elh#ado. Ambos efectos contribuyen a la hiper#lucemia. !2"
Diabetes Mellitus tipo 2 con predominio de laresistencia a la insulina (RI).
/ecientemente se han caracteri(ado mutaciones en otros dos #enes
que se asocian a /I. -l #en A012 también conocido como 0beta,codifica una serina3treonincinasa que se e4presa en teido muy
sensibles a insulina. Los pacientes portadores de mutaciones de
este #en presentan lipodistrofia. !)"
5tro #en que se ha encontrado mutado en los casos con /I es el
#en A/6, que codifica la protena A/ #amma ! ero4isome
roliferator Activated /eceptor 6amma", un factor de transcripción
que re#ula la e4presión de otros #enes y que es esencial para la
acción de la insulina y el mantenimiento de la homeostasis de la#lucosa. Los pacientes con mutaciones en este #en presentan
lipodistrofia, trastornos en el metabolismo lipdico, hipertensión y
esteatosis 7epatica. !8" La mutación es un polimorfismo de rol2Ala
del #en A/69 el alelo prolina, es el m+s frecuente, se asocia a un
incremento moderado del ries#o de desarrollar DM2 al asociarse a
una disminución de la sensibilidad a la insulina.!$" 1ambién se ha
asociado a un polimorfismo de la re#ión promotora del 6en 7:;)A.
La variante -<20 del #en 0*=:>> que codifica la subunidad 0ir ?.2
de un canal de potasio sensible al A1, se ha asociado a una mayorsuceptibilidad@ recientemente se han descrito mutaciones en este
#en en pacientes con DM2 de comien(o temprano. n B:1/ de la
re#ión promotora del #en de la insulina se ha asociado a una mayor
suceptibilidad a desarrollar DM2. !C"
Mas recientemente se ha asociado el #en 1*;$L2, que codifica el
factor de transcripción $ lieE2. -ste #en locali(ado en el
cormosoma >%, codifica una protena que podra actuar a través de
una protena 6LEI ! 6luca#on Lie eptideEI", que desempeFa unpapel central en la homeostasis de la #lucosa e interviene en la
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re#ulación de la secreción de insulina por las células eta. 7ay otros
muchos #enes que se han asociado al desarrollo de DM2. ero los
resultados no han podido ser reproducidos en todas las poblaciones,
por lo que parece evidente, estos #enes pueden ser diferentes
dependiendo de la ra(a y las circunstancias ambientales. !C"
G!
6luca#on Lie eptideE>. -s una hormona con car+cter de incretina,
que ayuda a re#ular la homeostasis de la #lucosa, y que est+ siendo
considerada para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 por su
acción insulinotropica y también insulino mimetica. In vitro el 6LE>
tiene efectos anabólicos sobre el metabiolismo hep+tico de una rata
normal y diabética. 1ambién estimunla el teido adiposo de rata y
humano en el que el 6LE> es adem+s, lpolitico y lipo#énico. -n
estos tres teidos e4tra pancre+ticos, el 6LE> parece actiar a través
de receptores especficos, de estructura y3o va de seFali(ación
distinta del pancre+tico, y sobre los que se ha propuesto un inositol
fosfo#licano como posible se#undo mensaero.
or otro lado la respuesta secretora de la célula al 6LE>,modulada en condiciones normales por la concentración e4tra
celular de #lucosa, est+ alterada en la diabetes tipo 2, debido ,
posiblemente , a la imposibilidad de la célula para reconocer a la
he4osa@ sin embar#o, la presencia, tanto in vivo como in vitro de los
nutrientes no #lucidicos, capaces de sortear los defectos especficos
de reconocimiento de la *elula b diabética hacia la #lucosa, como
son los ésteres de +cidos dicarb4ilicosE Guccinico #lut+mico,
pirHvicoE otencia o prolon#a la acción insulinotropica del 6LE>.
!>>"
"tros Genes de Riesgo para DM2Los #enes candidatos de ries#o para tener Diabetes Mellitus 2
!DM2", el substrato del receptor de insulina > !I/G>", calpana >%
!*A:>%" y el receptor activado de proliferación de los pero4isoma
#amma 2 !A/62", est+n involucrados en disfunción de la célula pancre+tica productora de insulina y respuesta baa a la acción de
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esta hormona en distintos ór#anos y teidos, principalmente h#ado
y mHsculo. !>"
I/G> es polimórfico@ la variante m+s comHn 6ly&$2Ar#, es la
prevalente en suetos con resistencia a la insulina y con DM2 enal#unas poblaciones. Afecta el control #licémico y la re#ulación de la
función de las células eta. Adicionalmente, puede alterar la
secreción de insulina en respuesta a sulfonilureas. La resistencia a
la insulina meora con metformina, mediante la inducción de la
fosforilación de la subunidad beta del receptor de insulina y de la
I/G, lo que apoya que variantes en el #en podran modular la
respuesta a metformina. !>"
Las calpanas est+n involucradas en numerosas funciones celularesque incluyen seFales intracelulares, proliferación y diferenciación
celular, y particularmente, en la diferenciación de adipositos y en la
re#ulación del substrato > del receptor de la insulina. !>2"
-l #en *A:>%, ubicado en el cromosoma 2q<$.<, !?"!><" codifica
una proteasa de cistena no lisosómica, que participa en la
fisiopatolo#a de la DM2.resenta un polimorfismo G:)< 6A, est+
asociado con DM2. -l #enotipo 66 se asocia con disminución del
/:Am en el mHsculo, resistencia a la insulina y disminución de lasecreción de insulina, aunque aHn est+ en controversia. :o hay
evidencia de la repercusión de este polimorfismo, con la respuesta
al tratamiento con sulfonilureas y a metformina. Gin embar#o, in
vitro la e4presión disminuida del #en puede reducir la secreción de
la insulina pancre+tica, adem+s de incrementar el nHmero de
células apoptóticas. !>" -sto debido a que se codifica una protena
que interviene en la de#radación de otras protenas modulando la
actividad de otras en(imas. !?"
A/62 es miembro de la familia de receptores nucleares li#ados a
factores de actividad transcripcional. -l polimorfismo ro>2Ala en el
#en, causa pérdida parcial de su función por medio de disminuir el
/:Am, la afinidad de unión al AD: y la actividad transcripcional. -l
alelo Ala se asocia con disminución en el ries#o de padecer D12 en
población #eneral. -n pacientes con DM2 y el alelo Ala, se ha
detectado disminución de la secreción de la insulina en asociación
con incremento de colesterol total, de #lucosa en ayuno y de 7bA>c
y por tanto, con severidad de la enfermedad. Las sulfonilureasactHan en el canal de 0, y en la unión y activación de A/62@
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meorando la sensibilidad de la insulina. As mismo, polimorfismos
en el #en, aumentan la posibilidad de influir en la respuesta al
tratamiento con sulfonilureas. !>"
Las 1ia(olidinedionas son sensibili(adores potentes a insulina queactHan a través de A/ #amma y son medicamentos altamente
efectivos para diabetes tipo 2. Gus beneficios se ven opacados por
el ries#o de retención de liquidos, aumento de peso y perdida de
masa osea, as como insuficiencia cardiaca con#estiva. !>)"
-n las patolo#as producidas por interacción #enéticoEambiental
resulta compleo identificar los #enes que desempeFan un factor
primordial para su manifestación, en particular si se consideran los
diferentes procesos del curso de la enfermedad en los que puedehaber variación debida a los #enes participantes en cada paso, y las
variaciones ori#inadas por combinaciones mHltiples de los
polimorfismos de los diferentes #enes. !>"
Las alteraciones funcionales descritas para el polimorfismo G:)<,
incluyen niveles alterados de e4presión de la calpana. Ge sabe que
la disminución de los mensaeros para *A:>% se relaciona con
estados de resistencia a la insulina y disminución de la secreción de
insulina en células eta del p+ncreas y en al#unos otros estudios setrato de demostrar la relación con la enfermedad coronaria sin
embar#o est+ ultima no pudo ser demostrada a esta asociación
!>8". Adicionalmente, puede alterar la secreción de insulina por
alteraciones en la fusión de membranas de los #r+nulos. -4iste
controversia acerca de cu+l de los #enotipos de este #en es de
ries#o para DM2, relacionado con la disminución de A/:m
deCAPN10, se ha descrito como 66 , 6A o AA !>".
La interacción de los polimorfismos 6ly&$2Ar#3G:)<3ro>2Alaresultó si#nificativa cuando incluyó el #enotipo mutante para G:)<
y silvestre para los otros polimorfismos@ esto es, 663AA3**,
adem+s de obesidad.
-n al#unos estudios se encontró que la Diabetes Mellitus tipo 2
contribuye de una manera si#nificativa a la pro#resión y a la
aparición de Al(haimer, de manera directa o como *ofactor. !<" !6
Mushtaq, 2%>)"
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Mecanismos de da#o tisular.
La hiper#lucemia crónica provoca complicaciones en distintos
ór#anos. -n esta condición aumentan las especies reactivas de
o4i#eno como resultado de su autoo4idación, por lo que sumetabolismo propicia la acumulación de metabolitos como la
fructosa, el sorbitol y las triosas fosfato. -stos Hltimos #eneran alfa
o4oaldehidos reactivos con alta capacidad de unirse a protenas y
#enerar estrés o4idativo. Adem+s, hay aumento de la sintess de
diacil#liceroles a partir de triosas fosfato, las cales activan a la
protena *inasa *. or otra parte, la alteración de la proporción
normal entre los nucleótidos de niacidamida reducidos con respeto a
los o4idados conduce a una baa eficiencia de los sistemas
antio4idantes. ;inalmente, estas desre#ulaciones metabólicascausan altearción en la transducción de l aseFal, en la e4presión
anormal de #enes, adem+s de daFo tisular, lo que propicia
complicaciones en los pacientes con diabetes. !>?"
-ntre los principales mecanismos relacionados con el daFo tisular
inducido por la hiper#licemia en los pacientes diabéticos se
encuentran los si#uientes !&"
>. Activación de la protein quinasa * 0*" por el
diacil#licerol DA6"
2. ;ormación de los productos finales de la #licosilación
avan(ada A6-"
<. *ambios redo4 y de la actividad de la aldosa reductasa
). Incremento de la va de la he4osamina
8. -strés o4idativo
La ruta de la he4osamina interviene en la activación de la 0*, la
/I y la liberación de citoquinas inflamatorias, es menos conocida y
no ser+ desarrollada en este trabao. or otra parte, la #eneración
de especies reactivas de o4#eno /5G" parece ser el vnculo entre
la hiper#licemia y la activación de todas estas rutas metabólicas.
!&"
La formación de /5G ha recibido mucha atención en la pato#enia de
la microan#iopata diabética. Gin embar#o, la naturale(a e4acta de
las fuentes de /5G que inician la disfunción celular en la DM, no se
conocen bien. Durante la DM se sobrecar#an las vas metabólicas de
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la #lucosa que llevan a la producción de /5G y al estrés o4idativo
!>?". Las protenas daFadas por el estrés o4idativo reducen su
actividad bioló#ica, lo que lleva a pérdida del metabolismo
ener#ético, la seFali(ación celular, el transporte de sustancias e
iones y en Hltima instancia la muerte celular@ también se afectan loslpidos que sufren pero4idación. !&"
-ntre los /5G se encuentran radicales, que son +tomos o #rupos de
+tomos que presentan electrones no apareados, como el radical
superó4ido , el radical hidro4ilo y el peró4ido de hidró#eno. Los
/5G son tan reactivos que en #randes cantidades pueden daFar
seriamente las células. -stos /adicales libres pueden daFar los
lpidos, las protenas y los acidos Deso4irribonucleicos. !>$"
La principal fuente de /5G es la cadena respiratoria */"
mitocondrial y en menor proporción otras en(imas como la 4antina
o4idasa, aunque pueden formarse también por mecanismos no
en(im+ticos como la e4posición a la lu( ultravioleta y a las
radiaciones ioni(antes. !&"
-l primer /5G formado durante la reducción del 52 es el radical
superó4ido, capa( de producir #raves daFos a los fosfolpidos de
membrana.-l radical hidro4ilo, muy reactivo, difunde a cortadistancia antes de reaccionar con cualquier molécula que choque
con él. -stos radicales son peli#rosos porque pueden iniciar una
reacción en cadena autocataltica.
La hiper#licemia y los A6- incrementan la formación de /5G, que
también pueden daFar los +cidos nucleicos por ruptura de la doble
cadena y por cambios en la estructura de bases del AD:. !&"
-l cuerpo cuenta con sistemas de defensa antio4idante como
Gupero4ido dismutasa, *atalasas, ero4idadsa, Bitamina *,
Bitamina -, etacarotenos, biquinol E>%. *eruloplasmina,
Lactoferinas entre otras. !>$"
ACTI$ACI%& D' A !C.
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La fosforilación reversible de las protenas es un mecanismo
modulador de una #ran cantidad de las funciones celulares y
virtualmente de todos los seres vivos. -l roceso es llevado a cabo
conuntamente por la acción de protenas cinasas y fosfatasas que
mantienen los niveles de fosforilación de las protenas blanco.Lasprotenas cinasas se definen como aquellas que tienen la capacidad
de transferir el fosfato #amma del A1 a un residuo de un
amino+cido que son sustrato de acción de las protenas cinasas. Las
cuales son Ger, 1re, 1ir, 7is en sus #rupos hidro4ilo e imida(ol,
respectivamente. !>C"
La 0 m+s relacionada con el daFo microvascular de la DM es la
roten quinasa * !0*", en especial la isoforma beta !>C". La
activación de la 0*, a través del DA6 procedente de intermediariosde la va #licoltica, es una etapa crtica en la ruta que lleva a las
complicaciones a lar#o pla(o de los suetos diabéticos. La 0*
activada en la DM incrementa la sntesis de matri( e4tracelular y
citoquinas, favorece la contractilidad, la permeabilidad y la
proliferación de células en los vasos, induce la activación de la
;osfolipasa AE2 en el citosol e inhibe a la A1asa :aJE0J, eventos
frecuentemente vistos en pacientes diabéticos y en el estrés
o4idativo. !&"
La unión de un a#onista, como hormonas y factores de crecimiento,
a su receptor de membrana activa a la protena 6, que a su ve(
activa a la ;osfolipasa *. -sta en(ima, también locali(ada en la
membrana celular, escinde el fosfatidilinositol ),8 bisfosfato !I2"
en dos mensaeros intracelulares9 DA6 e inositol >,),8 trifosfato
!I<". -l DA6 activa a la 0*, que utili(a calcio !*aJ2" liberado
desde el retculo endoplasm+tico !/-" por acción del I<. -l
incremento de la actividad de la 0* incide en la fosforilación de
diversas protenas diana y provoca una respuesta celular. !&"
'&D"T'I" DI*+,&CI%& '&D"T'IA.
-l endotelio es la capa interna de los vasos san#uneos que controla
las funciones de los vasos y elabora sustancias como el 5:, la
prostaciclina y el factor hiperpolari(ante derivado del endotelio
!-D7;", que intervienen en la vasodilatación, anta#oni(an latrombosis, inhiben la proliferación y mi#ración del mHsculo liso
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vascular y presentan propiedades antinflamatorias. -s considerado
como un ór#ano neuroendocrino. !>&"
Gin embar#o, muchos factores de ries#o de enfermedad
macrovascular y microvascular producen disfunción o activaciónendotelial, primera fase del proceso de aterosclerosis.
-n el estado disfuncional, el endotelio elabora sustancias como la
an#iotensina II, la endotelina y el trombo4ano AE2, que participan
en la vasoconstricción, a#ravan la trombosis, activan las plaquetas,
producen inflamación y promueven el crecimiento de las fibras
musculares lisas de los vasos. !&" -n pocas palabras es la perdida
de la capacidad del endotelio de modular las funciones fisioló#icas
del lecho vascular. !>&"
La disfunción endotelial de la DM se produce, de forma
independiente, por la hiper#licemia, la resistencia a la insulina !/I",
el incremento de los A6- ! productos de la #lucosilasión avan(ada
tambipen A6-" y la dislipidemia.!&"!>&". Aunado a una
hiperactividad del comple#o aldosa reducasaEprotein qunasa *, lo
cual provoca por mecanismos compleos el amento del estrés
o4idativo, fenómeno que est+ ntimamente li#ado a la aparición de
D- en los individuos que padecen DM. !>&"
-4isten -videncias de que los marcadores de D- este+n elevados en
los pacientes DM2 aFos antes de que la enfermedad se manifieste
clnicamente. -n la DM2 se sabe que, adem+s de la hiper#lucemia,
también influyen en la aparición de D-, la resitencia a Insulina y el
hiperinsulinismo resultante. !>&"
Al#unos marcadores son la -ndotelina >, trombomodulinas, B-6;,
Lipoproteina asociada con la fosfolipasa A2, la mielopero4idasa as
como marcadores de inflamación como la protena * reactiva. -ntre
otros. !>&"
%-ID" &TRIC".
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-l ó4ido ntrico cumple una serie de funciones relacionadas con la
homeostasis del sistema vascular como la re#ulación del tono de los
vasos, inhibición de la a#re#ación plaquetaria, inhibición de la
adhesión y trasmi#ración leucocitaria, as como la ordenación de la
proliferación y mi#ración de las células musculares lisas, entreotras. De ello se deduce que la reducción de la actividad de esta
molécula constituye uno de los elementos claves en todos los
procesos fisiopatoló#icos que culminan en las enfermedades
cardiovasculares !2%"
-l 5: derivado del endotelio también tiene propiedades protectoras
!&"9
>. roduce vasodilatación, lo que aumenta el fluo de san#re ymeora la elasticidad de los vasos san#uneos.
2. 1iene un efecto antinflamatorio9
a. Disminuye la actividad del factor de transcripción :;E
appaEbeta y la subsi#uiente e4presión de moléculas de
adhesión !acción antiateró#ena".
b. /educe la e4presión de mediadores proinflamatorios como
la protena quimot+ctica de monocitos !M*", la interleuquina
? !ILE?", la ILEC y el factor estimulante de colonias de
macrófa#os !M*G;".
<. reviene la trombosis al reducir la adhesión y a#re#ación
plaquetarias.
). Interviene en la deto4ificación de /5G.
Diferentes estmulos como la insulina provocan el traslado de calcio
al interior de la célula y su unión con la calmodulina. -sto activa a laen(ima ó4ido ntrico sintetasa endotelial !e:5G", que convierte a la
ar#inina en citrulina y 5:. -l 5: es un radical libre!2%" que difunde
desde la célula endotelial a la célula muscular lisa del vaso, donde
incrementa la actividad de otra en(ima la #uanilato ciclasa,
encar#ada de formar #uanosn monofosfato cclico !6Mc". -l 6Mc
es un mensaero intracelular que produce la relaación de la fibra
muscular lisa, lo que e4plica la vasodilatación dependiente del 5:.
!&"
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Reducción de la !roducción de &"
La en(ima e:5G produce pequeFas cantidades de anión superó4ido
en condiciones normales, pero en estados hiper#licémicos como se
ve en la DM cambia su actividad cataltica y en ve( de sinteti(ar el5:, produce preferentemente superó4ido, radical también
producido en #randes cantidades por la */!&" -llo #racias a la
disminución de Ar#inina o 7) !2%"
Adem+s, el superó4ido reacciona con el 5:, en una de las
reacciones m+s r+pidas que ocurren en los vasos san#uneos, para
formar pero4initrito !55:5", un radical que reduce los efectos
beneficiosos del 5: y que produce #raves daFos a las células como
la obtención de A1 en la */ y la actividad de la G5D. or tanto, lahiper#licemia conlleva a un desbalance entre el 5: y el superó4ido
y a la subsi#uiente activación de la 0*.!&"
/I!'RGIC'MIA !C.
-n la hiper#licemia se elevan los niveles celulares de /5G, que
inhiben a la en(ima #liceraldehdo < fosfato deshidro#enasa!6AD7". -sto provoca un incremento de los metabolitos
precedentes al bloqueo metabólico como el < fosfo#liceraldehdo y
el despla(amiento del equilibrio hacia formación de la
fosfodihidro4iacetona, que es convertida en LE #licerofosfato por
acción de la en(ima #licerofosfato deshidro#enasa y posteriormente
transformado en DA6, cuyos niveles altos activan la 0*. -ste
mecanismo parece implicado también en el incremento de la
actividad de otras vas metabólicas favorecidas en el daFo
microvascular de la DM. !&"!2>"
Las altearciones celulares y funcionales atribuidas a la activación de
la 0* son muy variadas y dependen de la función de esta en(ima
en los mecanismos de trasnducción de seFales y en su participación
de la e4presión de diversos #enes. !2>"
+"RMACI%& D' AG'.
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Los niveles crónicamente elevados de #licemia pueden contribuir al
desarrollo de las complicaciones microvasculares de la DM a través
de la formación acelerada de los A6- ..-ste mecanismo propone la
#licación o #licosilación no en(im+tica de #rupos amino de las
protenas en el teido vascular y suero, que altera la estrutura y lafunción de estas protenas, un proceso lento asociado con el
desarrollo de enfermedad crónica.!22"!&"
-n la DM la sntesis acelerada y la deposición tisular de los A6-
puede producir to4icidad directa de la vasculatura al fiarse a
proteo#lucanos de la superficie de las células endoteliales y
estimular una respuesta inflamatoria, incrementar la permeabilidad
vascular, promover la entrada de los monocitos y estimular la
proliferación celular en las paredes de los vasos, modificar laestructura de las +cidos nucleicos, producir daFo o4idativo con la
liberación de /5G, modificar la composición de las LDL, lo que las
hace menos susceptibles a ser eliminadas por sus receptores e
influir en el estado redo4 de las células endoteliales!&"
La #licosilación no se limita e4clusivamente a las protenas y afecta
otras moléculas como los +cidos nucleicos y los lpidos. -ste daFo
ocurre m+s frecuente mente en donde la entrada de la #lucosa no
esta re#ulada por la insulina, tal es el caso del riFon, retina yendotelio vascular. !22"
Los altos niveles de #lucosa promueven la #licosilación no
en(im+tica de moléculas de protenas, un proceso conocido como
reacción de Maillard, en honor del qumico francés que la descubrió
en >&>2. -sta reacción se inicia cuando un #rupo aldehdo o
cetónico de un a(Hcar se condensa con un #rupo amino libre en una
biomolécula para formar una base de Gchiff. La base de Gchiff se
transforma en una cetomina estable denominada producto de
Amadori, que libera compuestos con carbonilos reactivos. -stos
Hltimos reaccionan con #rupos amino libres y aminos de las cadenas
laterales de protenas vecinas para formar compleos irreversibles
de a#re#ados y protenas entrecru(adas, que tienden a acumularse
por ser menos susceptibles a los mecanismos de eliminación!&" La
qumica de la #licosilación in vivo ha sido ampliamente estudiada
utili(ando como modelo la hemo#lobina humana. !22"
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Receptores AG' ( RAG')
Los A6- formados fuera de las células se unen a sus receptores
!/A6-" en diversas células como células del mHsculo liso,
hepatocitos, macrófa#os y endotelio y provocan una respuestainflamatoria, que favorece el proceso de aterosclerosis!&"
Los A#es de pueden Inhibir desde su formación. Barios compuestos
se encuentran en estudio como la Amino#uanidina y Amadorinas.
!22"
$A D' A AD"*A R'D,CTA*A.
La aldolasa es una an(ima citosolica que catali(a la reducción de las
he4osas como la #lucosa a sorbitol. -sta en(ima est+ presente en
el oo ! epitelio corneal, cristalino, y pericitos retinales" el /iFon y
los nervios periféricos. !2<"
Los pacientes diabéticos pueden sufrir daFo vascular como
consecuencia del incremento de la va del sorbitol por efecto de la
#licemia. -n al#unas células que no requieren de la insulina para
captar la #lucosa de la san#re como las células de GchKann de los
nervios periféricos y las células epiteliales de los cristalinos, la
he4osa entra por transporte facilitado de acuerdo con su #radiente
de concentración@ lo que si#nifica a mayor #licemia mayor entrada
de #lucosa.
La #lucosa dentro de las células se convierte en sorbitol, que
posteriormente se metaboli(a a fructosa. :i la fructosa ni el sorbitol
salen de la célula con la misma facilidad con que lo hace la #lucosa,
por lo que tienden a acumularse, en especial en sorbitol. !&"
La aldosa reductasa interviene en el ptimer paso o primera reacción
de las via de los polioles y es la en(ima limitante de esta va. !2<"
Ge cree que la acumulación del sorbitol y los cambios redo4causados por la o4idación del poliol se asocian a las modificaciones
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patoló#icas de los pacientes diabéticos. La acumulación del sorbitol
dentro de las células eleva la osmolaridad y disminuye el mioinositol
intracelular, lo que puede interferir con el metabolismo!2<" -n los
cristalinos, donde hay un déficit de sorbitol deshidro#enasa, se
acumula el sorbitol, cre+ndose un #radiente osmótico con aumentode a#ua, inflamación de los cristalinos y precipitación de protenas,
que llevan a la formación de cataratas. !&"
-n la primera reacción, catali(ada por la aldosa reductasa, la
#lucosa se transforma en sorbitol con consumo de :AD7 y la
acumulación de :AD. Lue#o la en(ima sorbitol deshidro#enasa
convierte el sorbitol en fructosa, con la #eneración de #randes
cantidades de :AD7. -sto conlleva a un desbalance en la relación
:AD73:AD7, a favor del primero. Los altos niveles de :AD7incrementan la formación de /5G por la */ mitocondrial y el déficit
de :AD7 puede afectar vas reductoras como la sntesis de 6G7.
-sta teora de la reducción de aldosas como causa de daFo vascular
en suetos diabéticos se apoya en e4perimentos con animales,
donde la interrupción de esta va meora las velocidades de
conducción, induce la re#eneración de los a4ones en los nervios
periféricos, disminuye la microalbuminuria !si#no de daFo renal" y
corri#e los trastornos en la reactividad microvascular. -l uso deinhibidores de la aldosa reductasa en seres humanos no ha tenido
los resultados esperados, qui(+s por la to4icidad de los f+rmacos
empleados.
Actualmente se est+n ensayando nuevos medicamentos, diseFados
para bloquear al#unas rutas metabólicas, con meores resultados
como los inhibidores de la 0*.
-n resumen, las complicaciones vasculares de la DM son causas
importantes de morbilidad, discapacidad y muerte en los pacientes,
siendo la hiper#licemia el principal factor pató#eno implicado en la
microan#iopata diabética, por lo que es importante un buen control
de la #licemia para demorar estas complicaciones.
Los mecanismos moleculares propuestos en la afectación de la
microcirculación de los suetos diabéticos son la activación de la
0*, la formación de los A6-, el incremento de la va de la aldosa
reductasa, la va de la he4osamina y el estrés o4idativo. -l
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conocimiento de los aspectos metabólicos de la microan#iopata
diabética est+ permitiendo el diseFo de nuevos f+rmacos diri#idos
especficamente contra los mecanismos probables de daFo,
conocidos como terapia diana. !&"
eptina y su relación con la obesidad y la DiabetesMellitus tipo 2.
Desde hace poco m+s de medio si#lo se tiene conocimiento sobre la
e4istencia de diversos mecanismos #isioló#icos que intervienen en
la re#ulación homeost+tica del peso corporal. -n la actualidad sereconocde que el teido adiposo, adem+s de servir para el
almacenamiento de #rasa, participa en mHltiples funciones celulares
importantes. -l teido Adiposo blanco, secreta varias moléculas
llamadas adipocinas, primordiales en la homeostasis de diversos
procesos fisioló#icos, como la acción de la insulina, el metabolismo
de la #lucosa, la re#ulación ener#ética y la re#ulación de la presión
san#unea. Dichas citosinas son factor de necrosis tumoral alfa.
! 1:;alfa", adiponectina, resistina, interleucina !IL?" IL>, ILC,
IL>%, IL>8, Leptina, an#iotensino#eno y el inhibidor del activadordel plasmino#eno o AIE> entre otras.
La leptina es una de las adipocinas sinteti(ada y secretada casi
e4clusivamente por el teido adiposo y la cantidad liberada es
directamente proporcional a la masa del teido adiposo@ al#unas
células inmunocompetentes y endoteliales también secretan leptina,
aunque en menor proporción. La laptina es un péptido que circula
en la san#re y actHa en el sistema nervioso central, re#ulando parte
de la conducta alimenticia y el balance de ener#a. Ge sabe que essecretada como respuesta de la alimentación para suprimir el
apetito a través de una acción hipot+lamica.
La obesidad en los humanos presenta un fenómeno conocido como
resistencia a la Leptina, donde se pierde cierta sensibilidad a las
funciones eercidas por la misma, a#ravando el padecimiento de la
obesidad y aumentando el ries#o para presentar otras
enfermedades metabólicas.
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La e4presión del #en de la leptina es re#ulado ne#ativamente por el
receptor activado por proliferadores de pero4sisomas tipo 6amma
! A/ 6amma" y positivamente por *3- alfa. Ambos actHan
como factores de transcripción que se encar#an del control de la
diferenciación del adipocito.
+unciones de la eptina.
na de las funciones m+s estudiadas de la leptina es la re#ulación
en el hipot+lamo del peso corporal. *uando las vas de la leptina
tienen una perfecta homeostasis el resultado es una disminución de
los niveles de insulina, #lucosa y lpidos. Aumento de la saciedad,
de la termo#énesis y de al#unas hormonas como las tiroideas y las
reproductivas.
-stados metabólicos alterados relacionados con la leptina.
La dministación de leptina produce perdida de peso en los ratones,
lo cual representó un hecho sobresaliente en la industria
farmacéutica para el desarrollo de terapias de control de peso por
medio de la administración e4ó#ena de esta adipocina.
Desafortunadamente no se pudieron demostrar en personas ya quela dministración de leptina #enera diferentes respuestas en los
individuos.
articipación en la resistencia de Insulina de la Leptina.
Ge sabe que entre la leptina y la insulina e4iste una perfecta
homeostasis ya que se re#ulan mutuamente.8<,8) As, la leptina
inhibe la producción de insulina en las células del p+ncreas,88
mientras que la insulina estimula la producción de leptina en el
adiposito. Gin embar#o, en un estado de resistencia a leptinacaracteri(ado por hiperleptinemia, se pierde la homeostasis entre
estas moléculas, de tal manera que la leptina dea de inhibir la
producción de insulina en el p+ncreas, conduciendo a una fase de
hiperinsulinemia y resistencia a esta hormona
Asimismo, se ha demostrado que la leptina puede ser capa( de
producir resistencia a la insulina en el h#ado. -n un estudio en
ratones obesos por dieta alta en #rasa!animales con resistencia a la
leptina" se demostró que la
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leptina altera la seFali(ación eercida por la insulina al unirse a su
receptor en el h#ado, observando un efecto inhibitorio sobre la
#luconeo#énesis hep+tica. !>%"
+unciones de la Adiponectina.
articipa en la re#ulación de la sensibilidad a la insulina y meora
esta a través de dos mecanismos fundamentales@ por un lado
disminuye la sntesis de +cidos #rasos libres y por toro, meora la
captación de la #lucosa por los adipocitos y las células musculares,
adem+s tiene acciones antiinflamatorias y antiEatero#enias. !>&"
‘
0ibliogra1a
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