Mecanismos moleculares relacionados con la Fisiopatología de la diabetes Mellitus en Adultos

7/21/2019 Mecanismos moleculares relacionados con la Fisiopatología de la diabetes Mellitus en Adultos

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Mecanismos molecularesrelacionados con la

Fisiopatología de la diabetesMellitus en Adultos.

Diabetes Mellitus Tipo 2.

La resistencia a la insulina y la secreción anormal de insulina son losprincipales componentes de la DM2. Aunque el defecto primario es

susceptible a controversia, muchos de los estudios hacen soporte a

que el déficit de Insulina precede a un estado defectuoso en la

secreción. ero la diabetes solo se desarrolla cuando la secreción es

inadecuada. !2"

Consideraciones Moleculares.

La diabetes tipo 2 tiene un componente #enético muy importante.

La concordancia entre #emelos Mono ci#otos entre $% y &%'. Los

individuos con un padre con Diabetes tipo 2 tiene un ries#o

incrementado, este alcan(a el )%' cuando son ambos padres.

*omo se ha demostrado, la resistencia a insulina est+ presente en

varios de los individuos no diabéticos, pero con familiares de primer

#rado con Diabetes Mellitus 2 ! DM2" !2"

Anormalidades Metabólicas.

Metabolismo anormal de musculo grasa y metabolismo.

La resistencia de la insulina y el decremento en la habilidad de la

insulina para afectar los teidos es un tipo prominente de diabetes

Mellitus



La resistencia a la insulina es relativa, siempre unos niveles

elevados de #lucosa pueden ser controlados o normali(ados con

cifras m+s altas de insulina en el plasma. -sta resistencia de

insulina hace que la utili(ación de #lucosa no sea a la par por los

teidos m+s sensibles y aumenta el catabolismo del #lucó#eno por elh#ado. Ambos efectos contribuyen a la hiper#lucemia. !2"

Diabetes Mellitus tipo 2 con predominio de laresistencia a la insulina (RI).

/ecientemente se han caracteri(ado mutaciones en otros dos #enes

que se asocian a /I. -l #en A012 también conocido como 0beta,codifica una serina3treonincinasa que se e4presa en teido muy

sensibles a insulina. Los pacientes portadores de mutaciones de

este #en presentan lipodistrofia. !)"

5tro #en que se ha encontrado mutado en los casos con /I es el

#en A/6, que codifica la protena A/ #amma ! ero4isome

roliferator Activated /eceptor 6amma", un factor de transcripción

que re#ula la e4presión de otros #enes y que es esencial para la

acción de la insulina y el mantenimiento de la homeostasis de la#lucosa. Los pacientes con mutaciones en este #en presentan

lipodistrofia, trastornos en el metabolismo lipdico, hipertensión y

esteatosis 7epatica. !8" La mutación es un polimorfismo de rol2Ala

del #en A/69 el alelo prolina, es el m+s frecuente, se asocia a un

incremento moderado del ries#o de desarrollar DM2 al asociarse a

una disminución de la sensibilidad a la insulina.!$" 1ambién se ha

asociado a un polimorfismo de la re#ión promotora del 6en 7:;)A.

La variante -<20 del #en 0*=:>> que codifica la subunidad 0ir ?.2

de un canal de potasio sensible al A1, se ha asociado a una mayorsuceptibilidad@ recientemente se han descrito mutaciones en este

#en en pacientes con DM2 de comien(o temprano. n B:1/ de la

re#ión promotora del #en de la insulina se ha asociado a una mayor

suceptibilidad a desarrollar DM2. !C"

Mas recientemente se ha asociado el #en 1*;$L2, que codifica el

factor de transcripción $ lieE2. -ste #en locali(ado en el

cormosoma >%, codifica una protena que podra actuar a través de

una protena 6LEI ! 6luca#on Lie eptideEI", que desempeFa unpapel central en la homeostasis de la #lucosa e interviene en la



re#ulación de la secreción de insulina por las células eta. 7ay otros

muchos #enes que se han asociado al desarrollo de DM2. ero los

resultados no han podido ser reproducidos en todas las poblaciones,

por lo que parece evidente, estos #enes pueden ser diferentes

dependiendo de la ra(a y las circunstancias ambientales. !C"

G!

6luca#on Lie eptideE>. -s una hormona con car+cter de incretina,

que ayuda a re#ular la homeostasis de la #lucosa, y que est+ siendo

considerada para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 por su

acción insulinotropica y también insulino mimetica. In vitro el 6LE>

tiene efectos anabólicos sobre el metabiolismo hep+tico de una rata

normal y diabética. 1ambién estimunla el teido adiposo de rata y

humano en el que el 6LE> es adem+s, lpolitico y lipo#énico. -n

estos tres teidos e4tra pancre+ticos, el 6LE> parece actiar a través

de receptores especficos, de estructura y3o va de seFali(ación

distinta del pancre+tico, y sobre los que se ha propuesto un inositol

fosfo#licano como posible se#undo mensaero.

or otro lado la respuesta secretora de la célula al 6LE>,modulada en condiciones normales por la concentración e4tra

celular de #lucosa, est+ alterada en la diabetes tipo 2, debido ,

posiblemente , a la imposibilidad de la célula para reconocer a la

he4osa@ sin embar#o, la presencia, tanto in vivo como in vitro de los

nutrientes no #lucidicos, capaces de sortear los defectos especficos

de reconocimiento de la *elula b diabética hacia la #lucosa, como

son los ésteres de +cidos dicarb4ilicosE Guccinico #lut+mico,

pirHvicoE otencia o prolon#a la acción insulinotropica del 6LE>.

!>>"

"tros Genes de Riesgo para DM2Los #enes candidatos de ries#o para tener Diabetes Mellitus 2

!DM2", el substrato del receptor de insulina > !I/G>", calpana >%

!*A:>%" y el receptor activado de proliferación de los pero4isoma

#amma 2 !A/62", est+n involucrados en disfunción de la célula pancre+tica productora de insulina y respuesta baa a la acción de



esta hormona en distintos ór#anos y teidos, principalmente h#ado

y mHsculo. !>"

I/G> es polimórfico@ la variante m+s comHn 6ly&$2Ar#, es la

prevalente en suetos con resistencia a la insulina y con DM2 enal#unas poblaciones. Afecta el control #licémico y la re#ulación de la

función de las células eta. Adicionalmente, puede alterar la

secreción de insulina en respuesta a sulfonilureas. La resistencia a

la insulina meora con metformina, mediante la inducción de la

fosforilación de la subunidad beta del receptor de insulina y de la

I/G, lo que apoya que variantes en el #en podran modular la

respuesta a metformina. !>"

Las calpanas est+n involucradas en numerosas funciones celularesque incluyen seFales intracelulares, proliferación y diferenciación

celular, y particularmente, en la diferenciación de adipositos y en la

re#ulación del substrato > del receptor de la insulina. !>2"

-l #en *A:>%, ubicado en el cromosoma 2q<$.<, !?"!><" codifica

una proteasa de cistena no lisosómica, que participa en la

fisiopatolo#a de la DM2.resenta un polimorfismo G:)< 6A, est+

asociado con DM2. -l #enotipo 66 se asocia con disminución del

/:Am en el mHsculo, resistencia a la insulina y disminución de lasecreción de insulina, aunque aHn est+ en controversia. :o hay

evidencia de la repercusión de este polimorfismo, con la respuesta

al tratamiento con sulfonilureas y a metformina. Gin embar#o, in

vitro la e4presión disminuida del #en puede reducir la secreción de

la insulina pancre+tica, adem+s de incrementar el nHmero de

células apoptóticas. !>" -sto debido a que se codifica una protena

que interviene en la de#radación de otras protenas modulando la

actividad de otras en(imas. !?"

A/62 es miembro de la familia de receptores nucleares li#ados a

factores de actividad transcripcional. -l polimorfismo ro>2Ala en el

#en, causa pérdida parcial de su función por medio de disminuir el

/:Am, la afinidad de unión al AD: y la actividad transcripcional. -l

alelo Ala se asocia con disminución en el ries#o de padecer D12 en

población #eneral. -n pacientes con DM2 y el alelo Ala, se ha

detectado disminución de la secreción de la insulina en asociación

con incremento de colesterol total, de #lucosa en ayuno y de 7bA>c

y por tanto, con severidad de la enfermedad. Las sulfonilureasactHan en el canal de 0, y en la unión y activación de A/62@



meorando la sensibilidad de la insulina. As mismo, polimorfismos

en el #en, aumentan la posibilidad de influir en la respuesta al

tratamiento con sulfonilureas. !>"

Las 1ia(olidinedionas son sensibili(adores potentes a insulina queactHan a través de A/ #amma y son medicamentos altamente

efectivos para diabetes tipo 2. Gus beneficios se ven opacados por

el ries#o de retención de liquidos, aumento de peso y perdida de

masa osea, as como insuficiencia cardiaca con#estiva. !>)"

-n las patolo#as producidas por interacción #enéticoEambiental

resulta compleo identificar los #enes que desempeFan un factor

primordial para su manifestación, en particular si se consideran los

diferentes procesos del curso de la enfermedad en los que puedehaber variación debida a los #enes participantes en cada paso, y las

variaciones ori#inadas por combinaciones mHltiples de los

polimorfismos de los diferentes #enes. !>"

Las alteraciones funcionales descritas para el polimorfismo G:)<,

incluyen niveles alterados de e4presión de la calpana. Ge sabe que

la disminución de los mensaeros para *A:>% se relaciona con

estados de resistencia a la insulina y disminución de la secreción de

insulina en células eta del p+ncreas y en al#unos otros estudios setrato de demostrar la relación con la enfermedad coronaria sin

embar#o est+ ultima no pudo ser demostrada a esta asociación

!>8". Adicionalmente, puede alterar la secreción de insulina por

alteraciones en la fusión de membranas de los #r+nulos. -4iste

controversia acerca de cu+l de los #enotipos de este #en es de

ries#o para DM2, relacionado con la disminución de A/:m

deCAPN10, se ha descrito como 66 , 6A o AA !>".

La interacción de los polimorfismos 6ly&$2Ar#3G:)<3ro>2Alaresultó si#nificativa cuando incluyó el #enotipo mutante para G:)<

y silvestre para los otros polimorfismos@ esto es, 663AA3**,

adem+s de obesidad.

-n al#unos estudios se encontró que la Diabetes Mellitus tipo 2

contribuye de una manera si#nificativa a la pro#resión y a la

aparición de Al(haimer, de manera directa o como *ofactor. !<" !6

Mushtaq, 2%>)"



Mecanismos de da#o tisular.

La hiper#lucemia crónica provoca complicaciones en distintos

ór#anos. -n esta condición aumentan las especies reactivas de

o4i#eno como resultado de su autoo4idación, por lo que sumetabolismo propicia la acumulación de metabolitos como la

fructosa, el sorbitol y las triosas fosfato. -stos Hltimos #eneran alfa

o4oaldehidos reactivos con alta capacidad de unirse a protenas y

#enerar estrés o4idativo. Adem+s, hay aumento de la sintess de

diacil#liceroles a partir de triosas fosfato, las cales activan a la

protena *inasa *. or otra parte, la alteración de la proporción

normal entre los nucleótidos de niacidamida reducidos con respeto a

los o4idados conduce a una baa eficiencia de los sistemas

antio4idantes. ;inalmente, estas desre#ulaciones metabólicascausan altearción en la transducción de l aseFal, en la e4presión

anormal de #enes, adem+s de daFo tisular, lo que propicia

complicaciones en los pacientes con diabetes. !>?"

-ntre los principales mecanismos relacionados con el daFo tisular

inducido por la hiper#licemia en los pacientes diabéticos se

encuentran los si#uientes !&"

>. Activación de la protein quinasa * 0*" por el

diacil#licerol DA6"

2. ;ormación de los productos finales de la #licosilación

avan(ada A6-"

<. *ambios redo4 y de la actividad de la aldosa reductasa

). Incremento de la va de la he4osamina

8. -strés o4idativo

La ruta de la he4osamina interviene en la activación de la 0*, la

/I y la liberación de citoquinas inflamatorias, es menos conocida y

no ser+ desarrollada en este trabao. or otra parte, la #eneración

de especies reactivas de o4#eno /5G" parece ser el vnculo entre

la hiper#licemia y la activación de todas estas rutas metabólicas.

!&"

La formación de /5G ha recibido mucha atención en la pato#enia de

la microan#iopata diabética. Gin embar#o, la naturale(a e4acta de

las fuentes de /5G que inician la disfunción celular en la DM, no se

conocen bien. Durante la DM se sobrecar#an las vas metabólicas de



la #lucosa que llevan a la producción de /5G y al estrés o4idativo

!>?". Las protenas daFadas por el estrés o4idativo reducen su

actividad bioló#ica, lo que lleva a pérdida del metabolismo

ener#ético, la seFali(ación celular, el transporte de sustancias e

iones y en Hltima instancia la muerte celular@ también se afectan loslpidos que sufren pero4idación. !&"

-ntre los /5G se encuentran radicales, que son +tomos o #rupos de

+tomos que presentan electrones no apareados, como el radical

superó4ido , el radical hidro4ilo y el peró4ido de hidró#eno. Los

/5G son tan reactivos que en #randes cantidades pueden daFar

seriamente las células. -stos /adicales libres pueden daFar los

lpidos, las protenas y los acidos Deso4irribonucleicos. !>$"

La principal fuente de /5G es la cadena respiratoria */"

mitocondrial y en menor proporción otras en(imas como la 4antina

o4idasa, aunque pueden formarse también por mecanismos no

en(im+ticos como la e4posición a la lu( ultravioleta y a las

radiaciones ioni(antes. !&"

-l primer /5G formado durante la reducción del 52 es el radical

superó4ido, capa( de producir #raves daFos a los fosfolpidos de

membrana.-l radical hidro4ilo, muy reactivo, difunde a cortadistancia antes de reaccionar con cualquier molécula que choque

con él. -stos radicales son peli#rosos porque pueden iniciar una

reacción en cadena autocataltica.

La hiper#licemia y los A6- incrementan la formación de /5G, que

también pueden daFar los +cidos nucleicos por ruptura de la doble

cadena y por cambios en la estructura de bases del AD:. !&"

-l cuerpo cuenta con sistemas de defensa antio4idante como

Gupero4ido dismutasa, *atalasas, ero4idadsa, Bitamina *,

Bitamina -, etacarotenos, biquinol E>%. *eruloplasmina,

Lactoferinas entre otras. !>$"

ACTI$ACI%& D' A !C.



La fosforilación reversible de las protenas es un mecanismo

modulador de una #ran cantidad de las funciones celulares y

virtualmente de todos los seres vivos. -l roceso es llevado a cabo

conuntamente por la acción de protenas cinasas y fosfatasas que

mantienen los niveles de fosforilación de las protenas blanco.Lasprotenas cinasas se definen como aquellas que tienen la capacidad

de transferir el fosfato #amma del A1 a un residuo de un

amino+cido que son sustrato de acción de las protenas cinasas. Las

cuales son Ger, 1re, 1ir, 7is en sus #rupos hidro4ilo e imida(ol,

respectivamente. !>C"

La 0 m+s relacionada con el daFo microvascular de la DM es la

roten quinasa * !0*", en especial la isoforma beta !>C". La

activación de la 0*, a través del DA6 procedente de intermediariosde la va #licoltica, es una etapa crtica en la ruta que lleva a las

complicaciones a lar#o pla(o de los suetos diabéticos. La 0*

activada en la DM incrementa la sntesis de matri( e4tracelular y

citoquinas, favorece la contractilidad, la permeabilidad y la

proliferación de células en los vasos, induce la activación de la

;osfolipasa AE2 en el citosol e inhibe a la A1asa :aJE0J, eventos

frecuentemente vistos en pacientes diabéticos y en el estrés

o4idativo. !&"

La unión de un a#onista, como hormonas y factores de crecimiento,

a su receptor de membrana activa a la protena 6, que a su ve(

activa a la ;osfolipasa *. -sta en(ima, también locali(ada en la

membrana celular, escinde el fosfatidilinositol ),8 bisfosfato !I2"

en dos mensaeros intracelulares9 DA6 e inositol >,),8 trifosfato

!I<". -l DA6 activa a la 0*, que utili(a calcio !*aJ2" liberado

desde el retculo endoplasm+tico !/-" por acción del I<. -l

incremento de la actividad de la 0* incide en la fosforilación de

diversas protenas diana y provoca una respuesta celular. !&"

'&D"T'I" DI*+,&CI%& '&D"T'IA.

-l endotelio es la capa interna de los vasos san#uneos que controla

las funciones de los vasos y elabora sustancias como el 5:, la

prostaciclina y el factor hiperpolari(ante derivado del endotelio

!-D7;", que intervienen en la vasodilatación, anta#oni(an latrombosis, inhiben la proliferación y mi#ración del mHsculo liso



vascular y presentan propiedades antinflamatorias. -s considerado

como un ór#ano neuroendocrino. !>&"

Gin embar#o, muchos factores de ries#o de enfermedad

macrovascular y microvascular producen disfunción o activaciónendotelial, primera fase del proceso de aterosclerosis.

-n el estado disfuncional, el endotelio elabora sustancias como la

an#iotensina II, la endotelina y el trombo4ano AE2, que participan

en la vasoconstricción, a#ravan la trombosis, activan las plaquetas,

producen inflamación y promueven el crecimiento de las fibras

musculares lisas de los vasos. !&" -n pocas palabras es la perdida

de la capacidad del endotelio de modular las funciones fisioló#icas

del lecho vascular. !>&"

La disfunción endotelial de la DM se produce, de forma

independiente, por la hiper#licemia, la resistencia a la insulina !/I",

el incremento de los A6- ! productos de la #lucosilasión avan(ada

tambipen A6-" y la dislipidemia.!&"!>&". Aunado a una

hiperactividad del comple#o aldosa reducasaEprotein qunasa *, lo

cual provoca por mecanismos compleos el amento del estrés

o4idativo, fenómeno que est+ ntimamente li#ado a la aparición de

D- en los individuos que padecen DM. !>&"

-4isten -videncias de que los marcadores de D- este+n elevados en

los pacientes DM2 aFos antes de que la enfermedad se manifieste

clnicamente. -n la DM2 se sabe que, adem+s de la hiper#lucemia,

también influyen en la aparición de D-, la resitencia a Insulina y el

hiperinsulinismo resultante. !>&"

Al#unos marcadores son la -ndotelina >, trombomodulinas, B-6;,

Lipoproteina asociada con la fosfolipasa A2, la mielopero4idasa as

como marcadores de inflamación como la protena * reactiva. -ntre

otros. !>&"

%-ID" &TRIC".



-l ó4ido ntrico cumple una serie de funciones relacionadas con la

homeostasis del sistema vascular como la re#ulación del tono de los

vasos, inhibición de la a#re#ación plaquetaria, inhibición de la

adhesión y trasmi#ración leucocitaria, as como la ordenación de la

proliferación y mi#ración de las células musculares lisas, entreotras. De ello se deduce que la reducción de la actividad de esta

molécula constituye uno de los elementos claves en todos los

procesos fisiopatoló#icos que culminan en las enfermedades

cardiovasculares !2%"

-l 5: derivado del endotelio también tiene propiedades protectoras

!&"9

>. roduce vasodilatación, lo que aumenta el fluo de san#re ymeora la elasticidad de los vasos san#uneos.

2. 1iene un efecto antinflamatorio9

a. Disminuye la actividad del factor de transcripción :;E

appaEbeta y la subsi#uiente e4presión de moléculas de

adhesión !acción antiateró#ena".

b. /educe la e4presión de mediadores proinflamatorios como

la protena quimot+ctica de monocitos !M*", la interleuquina

? !ILE?", la ILEC y el factor estimulante de colonias de

macrófa#os !M*G;".

<. reviene la trombosis al reducir la adhesión y a#re#ación

plaquetarias.

). Interviene en la deto4ificación de /5G.

Diferentes estmulos como la insulina provocan el traslado de calcio

al interior de la célula y su unión con la calmodulina. -sto activa a laen(ima ó4ido ntrico sintetasa endotelial !e:5G", que convierte a la

ar#inina en citrulina y 5:. -l 5: es un radical libre!2%" que difunde

desde la célula endotelial a la célula muscular lisa del vaso, donde

incrementa la actividad de otra en(ima la #uanilato ciclasa,

encar#ada de formar #uanosn monofosfato cclico !6Mc". -l 6Mc

es un mensaero intracelular que produce la relaación de la fibra

muscular lisa, lo que e4plica la vasodilatación dependiente del 5:.

!&"



Reducción de la !roducción de &"

La en(ima e:5G produce pequeFas cantidades de anión superó4ido

en condiciones normales, pero en estados hiper#licémicos como se

ve en la DM cambia su actividad cataltica y en ve( de sinteti(ar el5:, produce preferentemente superó4ido, radical también

producido en #randes cantidades por la */!&" -llo #racias a la

disminución de Ar#inina o 7) !2%"

Adem+s, el superó4ido reacciona con el 5:, en una de las

reacciones m+s r+pidas que ocurren en los vasos san#uneos, para

formar pero4initrito !55:5", un radical que reduce los efectos

beneficiosos del 5: y que produce #raves daFos a las células como

la obtención de A1 en la */ y la actividad de la G5D. or tanto, lahiper#licemia conlleva a un desbalance entre el 5: y el superó4ido

y a la subsi#uiente activación de la 0*.!&"

/I!'RGIC'MIA !C.

-n la hiper#licemia se elevan los niveles celulares de /5G, que

inhiben a la en(ima #liceraldehdo < fosfato deshidro#enasa!6AD7". -sto provoca un incremento de los metabolitos

precedentes al bloqueo metabólico como el < fosfo#liceraldehdo y

el despla(amiento del equilibrio hacia formación de la

fosfodihidro4iacetona, que es convertida en LE #licerofosfato por

acción de la en(ima #licerofosfato deshidro#enasa y posteriormente

transformado en DA6, cuyos niveles altos activan la 0*. -ste

mecanismo parece implicado también en el incremento de la

actividad de otras vas metabólicas favorecidas en el daFo

microvascular de la DM. !&"!2>"

Las altearciones celulares y funcionales atribuidas a la activación de

la 0* son muy variadas y dependen de la función de esta en(ima

en los mecanismos de trasnducción de seFales y en su participación

de la e4presión de diversos #enes. !2>"

+"RMACI%& D' AG'.



Los niveles crónicamente elevados de #licemia pueden contribuir al

desarrollo de las complicaciones microvasculares de la DM a través

de la formación acelerada de los A6- ..-ste mecanismo propone la

#licación o #licosilación no en(im+tica de #rupos amino de las

protenas en el teido vascular y suero, que altera la estrutura y lafunción de estas protenas, un proceso lento asociado con el

desarrollo de enfermedad crónica.!22"!&"

-n la DM la sntesis acelerada y la deposición tisular de los A6-

puede producir to4icidad directa de la vasculatura al fiarse a

proteo#lucanos de la superficie de las células endoteliales y

estimular una respuesta inflamatoria, incrementar la permeabilidad

vascular, promover la entrada de los monocitos y estimular la

proliferación celular en las paredes de los vasos, modificar laestructura de las +cidos nucleicos, producir daFo o4idativo con la

liberación de /5G, modificar la composición de las LDL, lo que las

hace menos susceptibles a ser eliminadas por sus receptores e

influir en el estado redo4 de las células endoteliales!&"

La #licosilación no se limita e4clusivamente a las protenas y afecta

otras moléculas como los +cidos nucleicos y los lpidos. -ste daFo

ocurre m+s frecuente mente en donde la entrada de la #lucosa no

esta re#ulada por la insulina, tal es el caso del riFon, retina yendotelio vascular. !22"

Los altos niveles de #lucosa promueven la #licosilación no

en(im+tica de moléculas de protenas, un proceso conocido como

reacción de Maillard, en honor del qumico francés que la descubrió

en >&>2. -sta reacción se inicia cuando un #rupo aldehdo o

cetónico de un a(Hcar se condensa con un #rupo amino libre en una

biomolécula para formar una base de Gchiff. La base de Gchiff se

transforma en una cetomina estable denominada producto de

Amadori, que libera compuestos con carbonilos reactivos. -stos

Hltimos reaccionan con #rupos amino libres y aminos de las cadenas

laterales de protenas vecinas para formar compleos irreversibles

de a#re#ados y protenas entrecru(adas, que tienden a acumularse

por ser menos susceptibles a los mecanismos de eliminación!&" La

qumica de la #licosilación in vivo ha sido ampliamente estudiada

utili(ando como modelo la hemo#lobina humana. !22"



Receptores AG' ( RAG')

Los A6- formados fuera de las células se unen a sus receptores

!/A6-" en diversas células como células del mHsculo liso,

hepatocitos, macrófa#os y endotelio y provocan una respuestainflamatoria, que favorece el proceso de aterosclerosis!&"

Los A#es de pueden Inhibir desde su formación. Barios compuestos

se encuentran en estudio como la Amino#uanidina y Amadorinas.

!22"

$A D' A AD"*A R'D,CTA*A.

La aldolasa es una an(ima citosolica que catali(a la reducción de las

he4osas como la #lucosa a sorbitol. -sta en(ima est+ presente en

el oo ! epitelio corneal, cristalino, y pericitos retinales" el /iFon y

los nervios periféricos. !2<"

Los pacientes diabéticos pueden sufrir daFo vascular como

consecuencia del incremento de la va del sorbitol por efecto de la

#licemia. -n al#unas células que no requieren de la insulina para

captar la #lucosa de la san#re como las células de GchKann de los

nervios periféricos y las células epiteliales de los cristalinos, la

he4osa entra por transporte facilitado de acuerdo con su #radiente

de concentración@ lo que si#nifica a mayor #licemia mayor entrada

de #lucosa.

La #lucosa dentro de las células se convierte en sorbitol, que

posteriormente se metaboli(a a fructosa. :i la fructosa ni el sorbitol

salen de la célula con la misma facilidad con que lo hace la #lucosa,

por lo que tienden a acumularse, en especial en sorbitol. !&"

La aldosa reductasa interviene en el ptimer paso o primera reacción

de las via de los polioles y es la en(ima limitante de esta va. !2<"

Ge cree que la acumulación del sorbitol y los cambios redo4causados por la o4idación del poliol se asocian a las modificaciones



patoló#icas de los pacientes diabéticos. La acumulación del sorbitol

dentro de las células eleva la osmolaridad y disminuye el mioinositol

intracelular, lo que puede interferir con el metabolismo!2<" -n los

cristalinos, donde hay un déficit de sorbitol deshidro#enasa, se

acumula el sorbitol, cre+ndose un #radiente osmótico con aumentode a#ua, inflamación de los cristalinos y precipitación de protenas,

que llevan a la formación de cataratas. !&"

-n la primera reacción, catali(ada por la aldosa reductasa, la

#lucosa se transforma en sorbitol con consumo de :AD7 y la

acumulación de :AD. Lue#o la en(ima sorbitol deshidro#enasa

convierte el sorbitol en fructosa, con la #eneración de #randes

cantidades de :AD7. -sto conlleva a un desbalance en la relación

:AD73:AD7, a favor del primero. Los altos niveles de :AD7incrementan la formación de /5G por la */ mitocondrial y el déficit

de :AD7 puede afectar vas reductoras como la sntesis de 6G7.

-sta teora de la reducción de aldosas como causa de daFo vascular

en suetos diabéticos se apoya en e4perimentos con animales,

donde la interrupción de esta va meora las velocidades de

conducción, induce la re#eneración de los a4ones en los nervios

periféricos, disminuye la microalbuminuria !si#no de daFo renal" y

corri#e los trastornos en la reactividad microvascular. -l uso deinhibidores de la aldosa reductasa en seres humanos no ha tenido

los resultados esperados, qui(+s por la to4icidad de los f+rmacos

empleados.

Actualmente se est+n ensayando nuevos medicamentos, diseFados

para bloquear al#unas rutas metabólicas, con meores resultados

como los inhibidores de la 0*.

-n resumen, las complicaciones vasculares de la DM son causas

importantes de morbilidad, discapacidad y muerte en los pacientes,

siendo la hiper#licemia el principal factor pató#eno implicado en la

microan#iopata diabética, por lo que es importante un buen control

de la #licemia para demorar estas complicaciones.

Los mecanismos moleculares propuestos en la afectación de la

microcirculación de los suetos diabéticos son la activación de la

0*, la formación de los A6-, el incremento de la va de la aldosa

reductasa, la va de la he4osamina y el estrés o4idativo. -l



conocimiento de los aspectos metabólicos de la microan#iopata

diabética est+ permitiendo el diseFo de nuevos f+rmacos diri#idos

especficamente contra los mecanismos probables de daFo,

conocidos como terapia diana. !&"

eptina y su relación con la obesidad y la DiabetesMellitus tipo 2.

Desde hace poco m+s de medio si#lo se tiene conocimiento sobre la

e4istencia de diversos mecanismos #isioló#icos que intervienen en

la re#ulación homeost+tica del peso corporal. -n la actualidad sereconocde que el teido adiposo, adem+s de servir para el

almacenamiento de #rasa, participa en mHltiples funciones celulares

importantes. -l teido Adiposo blanco, secreta varias moléculas

llamadas adipocinas, primordiales en la homeostasis de diversos

procesos fisioló#icos, como la acción de la insulina, el metabolismo

de la #lucosa, la re#ulación ener#ética y la re#ulación de la presión

san#unea. Dichas citosinas son factor de necrosis tumoral alfa.

! 1:;alfa", adiponectina, resistina, interleucina !IL?" IL>, ILC,

IL>%, IL>8, Leptina, an#iotensino#eno y el inhibidor del activadordel plasmino#eno o AIE> entre otras.

La leptina es una de las adipocinas sinteti(ada y secretada casi

e4clusivamente por el teido adiposo y la cantidad liberada es

directamente proporcional a la masa del teido adiposo@ al#unas

células inmunocompetentes y endoteliales también secretan leptina,

aunque en menor proporción. La laptina es un péptido que circula

en la san#re y actHa en el sistema nervioso central, re#ulando parte

de la conducta alimenticia y el balance de ener#a. Ge sabe que essecretada como respuesta de la alimentación para suprimir el

apetito a través de una acción hipot+lamica.

La obesidad en los humanos presenta un fenómeno conocido como

resistencia a la Leptina, donde se pierde cierta sensibilidad a las

funciones eercidas por la misma, a#ravando el padecimiento de la

obesidad y aumentando el ries#o para presentar otras

enfermedades metabólicas.



La e4presión del #en de la leptina es re#ulado ne#ativamente por el

receptor activado por proliferadores de pero4sisomas tipo 6amma

! A/ 6amma" y positivamente por *3- alfa. Ambos actHan

como factores de transcripción que se encar#an del control de la

diferenciación del adipocito.

+unciones de la eptina.

na de las funciones m+s estudiadas de la leptina es la re#ulación

en el hipot+lamo del peso corporal. *uando las vas de la leptina

tienen una perfecta homeostasis el resultado es una disminución de

los niveles de insulina, #lucosa y lpidos. Aumento de la saciedad,

de la termo#énesis y de al#unas hormonas como las tiroideas y las

reproductivas.

-stados metabólicos alterados relacionados con la leptina.

La dministación de leptina produce perdida de peso en los ratones,

lo cual representó un hecho sobresaliente en la industria

farmacéutica para el desarrollo de terapias de control de peso por

medio de la administración e4ó#ena de esta adipocina.

Desafortunadamente no se pudieron demostrar en personas ya quela dministración de leptina #enera diferentes respuestas en los

individuos.

articipación en la resistencia de Insulina de la Leptina.

Ge sabe que entre la leptina y la insulina e4iste una perfecta

homeostasis ya que se re#ulan mutuamente.8<,8) As, la leptina

inhibe la producción de insulina en las células del p+ncreas,88

mientras que la insulina estimula la producción de leptina en el

adiposito. Gin embar#o, en un estado de resistencia a leptinacaracteri(ado por hiperleptinemia, se pierde la homeostasis entre

estas moléculas, de tal manera que la leptina dea de inhibir la

producción de insulina en el p+ncreas, conduciendo a una fase de

hiperinsulinemia y resistencia a esta hormona

Asimismo, se ha demostrado que la leptina puede ser capa( de

producir resistencia a la insulina en el h#ado. -n un estudio en

ratones obesos por dieta alta en #rasa!animales con resistencia a la

leptina" se demostró que la



leptina altera la seFali(ación eercida por la insulina al unirse a su

receptor en el h#ado, observando un efecto inhibitorio sobre la

#luconeo#énesis hep+tica. !>%"

+unciones de la Adiponectina.

articipa en la re#ulación de la sensibilidad a la insulina y meora

esta a través de dos mecanismos fundamentales@ por un lado

disminuye la sntesis de +cidos #rasos libres y por toro, meora la

captación de la #lucosa por los adipocitos y las células musculares,

adem+s tiene acciones antiinflamatorias y antiEatero#enias. !>&"

‘

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Mecanismos moleculares relacionados con la Fisiopatología de la diabetes Mellitus en Adultos

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