Esta presentación acompañó una actualización sobre
dislipemia y enfermedad cardiovascular realizada en
mayo de 2011.
La información brindada debe integrarse a los
conocimientos generales sobre el tema.
Se recomienda asimismo la consulta de la bibliografía
original citada.
M.A.Urtasun - 2011
Partiendo de los beneficios comprobados de usar una dosis
estándar de estatinas en los pacientes con enfermedad coronaria
comprobada u otras situaciones con riesgo CV equivalente
(prevención secundaria) , se han realizado varios estudios para
evaluar el beneficio adicional de utilizar una dosis máxima de
estatinas en lugar de una dosis estándar en todos estos pacientes.
Se presentan los resultados del más reciente de estos trabajos (el
estudio SEARCH) y de un meta-análisis que resume la
información disponible a la fecha.
M.A.Urtasun - 2011
Lancet 2010;376: 1658
SEARCH
12.064 ptes c/IAM previo Simvastatina 80 mg vs 20 mg
Ambos sexos, 18-80 años Muerte CV / IAM / ACV / Revasc.*
LDL >175 ó LDL >135 (c/estatinas) Seguimiento: 6,7 años *
25,7%24,5%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
Simvastatina 80 mg/d Simvastatina 20 mg/d
Mu
ert
e C
V +
IA
M +
AC
V +
Re
va
sc
n.s.
Riesgo de miopatía:
Simva 20: 2 casos (0,03%)
Simva 80: 53 casos (0,9%)
* El endpoint principal y la duración del seguimiento se ampliaron luego de iniciado el ensayo.
LDL = 13,5 mg/dl
M.A.Urtasun - 2011
Estudio SEARCH
Se observa que la dosis alta de simvastatina sólo produjo un
descenso adicional de 13,5 mg/dl en el C-LDL, sin diferencia
significativa en los eventos cardiovasculares.
Comentarios:
- Se podría tomar como “dosis estándar” de simvastatina en
prevención secundaria la de 40 mg/d utilizada en el Heart
Protection Study (Lancet 2002; 360: 7) en lugar de los 20 mg/d de
este estudio.
- La FDA emitió en junio 2011 un alerta sobre el riesgo de miositis
con el uso de la dosis de 80 mg/día de simvastatina. http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm258384.htm
M.A.Urtasun - 2011
M.A.Urtasun - 2011
Meta-análisis de ensayos de estatinas (2010)
Analiza dosis alta vs baja en 5 trials (39.600 ptes), incluyendo al SEARCH:
• C-LDL 20 mg/dl
Lancet 2010;376: 1670
Dosis
altas*
Dosis
bajas*RAR * RRR
NNT *
(5,1 años)
Eventos vasculares totales 19,3% 22,3% 3,0%15 %
(11-18)34
(27-46)
Muerte coronaria + IAM no fatal 8,7 % 10 % 1,3%13 %
(7-19)
79
(54-143)
Revascularización 11,4% 13,9% 2,5%19%
(15-24)
40 (32-54)
ACV isquémico 2,9% 3,4% 0,5%16 %
(5-26)
215 (124-804)
Muerte coronaria 3,2 % 3,5% 0,3%7 %
n.s.n.s.
*Calculado a partir de los datos publicados
M.A.Urtasun - 2011
Meta-análisis de ensayos de estatinas (2010)
Lancet 2010;376: 1670
El efecto beneficioso de la dosis alta de estatina estuvo presente con
cualquier valor de LDL basal !!
En mg/dl
<80
80-100
100-115
115-135
>135
No se analizó el riesgo total de miopatía con las distintas dosis de
estatinas utilizadas.
Solamente se informa el aumento del riesgo de rabdomiólisis con las
dosis elevadas = 4/10.000 pacientes tratados.
M.A.Urtasun - 2011
La importancia del punto de vista al evaluar tratamientos…
¿En qué punto de esta escala estamos actuando?
• No alcanza con modificar los valores de lípidos!!
• Para recomendar un tratamiento debemos tener evidencia debeneficio clínicamente significativo…
Lipoproteína Ateroma Corazón Individuo Población
M.A.Urtasun - 2011
ClaseResultados comprobados
en ensayos clínicos
Estatinas↓ Mortalidad total y coronaria,
↓ eventos coronarios, stroke
Secuestrantes de
ácidos biliares
↓ Mortalidad coronaria y
eventos coronarios
Ácido nicotínico↓Eventos coronarios y
posiblemente mortalidad
Fibratos↓ Eventos coronarios
No ↓ mortalidad
EzetimibeNO HAY datos de beneficio clínico
No reduce el grosor miointimal carotídeo (NEJM 2009; 361:2113)
¿Qué han demostrado los distintos hipolipemiantes?
¿Cuál es la eficacia de los fibratos?
Meta-análisis: 10 ensayos, 36.500 participantes
Clofibrate/Gemfibrozil/Bezafibrate/Fenofibrate vs Placebo
Am Heart J 2007; 154: 943
Todas las drogas
Reducción del 22% de
IAM no fatal, sin afectar la
mortalidad cardiovascular.
El aumento de mortalidad
“no-cardiovascular” se
atribuyó al clofibrate.
¿Cuál es la eficacia de los fibratos?
Meta-análisis:
Gemfibrozil/Bezafibrate/Fenofibrate vs Placebo
Am Heart J 2007; 154: 943
Sacando los trials
de clofibrate
Sigue sin haber impacto
alguno en mortalidad
cardiovascular ni total.
Después de este meta-análisis sobre fibratos del año 2007, se
publicó el estudio ACCORD Lipid, que evaluó la combinación de
estatinas con fenofibrate o con placebo en pacientes diabéticos…
M.A.Urtasun - 2011
NEJM 2010;362: 1563
ACCORD Lipid
5518 ptes c/DBT 2 +(ECV ó Eq) (Fenofibrate* ó Placebo) + Simva
Ambos sexos, 40-79 años Muerte CV / IAM / ACV
LDL 60-180 y HDL <50/55 Seguimiento: 4,7 años
* Con VFG >50: 160 mg/d; VFG 30-50: 54 mg/d. Simva 20-40 Dosis promedio=22 mg/d
11,3%10,5%
0%
5%
10%
15%
20%
Fenofibrate + Simva Placebo + Simva
Mu
ert
e C
V +
IA
M +
AC
V
M.A.Urtasun - 2011
n.s.
LDL = -1,1 mg/dl
HDL = +0,7 mg/dl
TG = -22 mg/dl
Efectos adversos:
Miopatía: 0,4 vs 0,3% (n.s.)
↑Enz Hep: 1,9 vs 1,5% (n.s)
↑ Creat: 0,17 vs 0,11 mg/dl (p<0,05)
¿Eficacia mayor en el subgrupo
conTG > 204 y HDL < 34?
End point 1º: 12,4vs17,3% (↓29%)
(Test de heterogeneidad p=0,057)
El agregado de fenofibrate a la estatina no produjo beneficios
clínicos en estos pacientes diabéticos tipo 2, con enfermedad
coronaria comprobada (o riesgo cardiovascular equivalente).
El análisis de subgrupos plantea la hipótesis de eficacia limitada al
grupo con valores de triglicéridos más elevados y de colesterol
HDL más bajos. Esta hipótesis debería estudiarse en otro ensayo.
M.A.Urtasun - 2011
M.A.Urtasun - 2011
Seguridad de la asociación de estatinas con fibrates
• Estudio observacional retrospectivo sobre > 500.000 pacientes.
• Midió internación por: rabdomiólisis, falla renal, daño hepático y pancreatitis.
Incidencia x 100.000
pacientes-añoEstatinas Fenofibrate Gemfibrozil
Estatina +
Fenofibrate
Estatina +
gemfibrozil
Rabdomiólisis 3,3 2,8 9,6 15,0* 20,7
Falla renal 108,9 147,9* 183,0* 226,4* 249,6
Daño hepático 8,6 13,9 0 11,2 20,7
Pancreatitis 45,8 125,4* 86,5 157,9* 83,1
* Incidencia ajustada significativamente mayor que la de estatinas solas (p<0,05).
Am J Cardiol 2010;106: 1594
¿Cuál es el papel del ác. nicotínico?
STOCKHOLM (1988):
[Clofibrate+nicotínico] vs control en 549 post-IAM
A 5 años: disminuyó la mortalidad total
CLAS (1990):
[Ac.Nic (3-12 g)+Colestipol (30g)] vs Placebo en 162 varones con by-pass coronario
A 4 años: regresión o menor progresión de ateromas
ARBITER 2 (2004):
[Ac.Nic (1 g)+Estatina] vs [Placebo+Estatina] en 167 ptes con enfermedad coronaria y C-HDL <45
A 1 año: menor engrosamiento miointimal carotídeo.
¿Cuál es el papel del ác. nicotínico?
• No hay estudios de la magnitud de los de estatinas o fibratos: no se pueden precisar beneficios y riesgos (hay 2 trials grandes en curso de niacina + estatina con endpoints clínicos).
• Los estudios son en prevención secundaria
• La tolerancia es regular
• Tiene las contraindicaciones de la estatinas.
La utilidad propuesta sería:
• Uso en combinación con estatina (vigilar miositis) en paciente de muy alto riesgo, con C-LDL en meta y C-HDL bajo.
• Dosis: 0,5g por la noche; subir 0,5 g/mes hasta 2g máximo.
¿Cuál es el efecto del ezetimibe?
Eficacia:
Sobre los lípidos en sangre:
• Al agregar ezetimibe el C-LDL baja un 20-25% adicional.
Sobre las placas ateroescleróticas:
• Dos estudios muestran que NO REDUCE el grosor miointimal carotídeo.
Sobre eventos clínicos:
• NO HAY estudios sobre variables clínicamente relevantes.
Seguridad:
• No se confirmó en otros estudios el ↑cáncer reportado en el estudio SEAS.
Ezetimibe y grosor miointimal carotídeo (GMIC)
Dos estudios :
El ENHANCE (NEJM 2008; 358: 1431) comparó ezetimibe (10mg/d) con placebo,
ambos combinados con una dosis máxima de simvastatina (80 mg/día).
El C-LDL bajó un 27% pero no hubo diferencia en el GMIC.
El ARBITER-6-HALTS (NEJM 2009; 361:2113) comparó niacina LP (h 2 g/d) vs
ezetimibe (10 mg/d), ambos combinados con estatina suficiente para LDL <100.
Niacina: LDL ↓12% HDL ↑17% Ezetimibe LDL ↓ 21% HDL ↓ 6%
Niacina LP redujo el GMIC; no hubo cambios con ezetimibe.
UNA SORPRESA!
• Análisis post-hoc: en el grupo ezetimibe, a mayor ↓C-LDL hubo ↑GMIC (¿?!!).
Este efecto no apareció en el grupo niacina.
• Mecanismo hipotético: el Ezetimibe no sólo inhibe el transporte de colesterol en el
intestino sino en otros puntos del metabolismo lipídico que podrían reducir el
“circuito reverso” del colesterol HDL.
• Como fue un hallazgo no planeado en un estudio pequeño (208 pacientes) que
además se detuvo prematuramente (por demostración de eficacia del ac. nicotínico),
es un dato preliminar que debe ser testeado formalmente.
Mientras tanto: sigue sin haber evidencia convincente a nivel clínico o
vascular de los beneficios del ezetimibe.
Ezetimibe y grosor miointimal carotídeo (GMIC)
NEJM 2009; 361:2113
Alternativas cuando hay intolerancia a estatinas
• Revisar: interacciones / hipotiroidismo / nefro o hepatopatía
• Dosis bajas de estatina: resuelta la miopatía, iniciar Simva 2,5 mg día por medio, y subir lentamente. Un 57% toleró dosis bajas de Simva (promedio 4 mg/d) con ↓LDL de 26%.
Europ J Intern Med 2010; 21: 293.
• Uso intermitente: resuelta la miopatía, iniciar Rosu 5 o 10 mg, dos veces por semana. El 80% lo toleró, con ↓ LDL de 26%.
Am J Cardiol 2008;101: 1747.
• Otra experiencia de uso intermitente: Rosuvastatina 10 mg una vez por semana, el 74% lo toleró y ↓ LDL 23%.
Am J Cardiol 2009;103: 393.
• Cambio de estatina: la Prava y la Fluvastatina tienen el menor riesgo de miopatía.
M.A.Urtasun - 2011
Conclusión: Drogas en prevención secundaria
• Dosis estándar de estatina para todos los pacientes con ECV,
independientemente del nivel de LDL basal:
(Lova, Prava y Fluva = 40 Simva = 40 Atorva= 10 Rosu= 5)
• Buscar LDL < 80 utilizando dosis altas de estatinas, según tolerancia:
(Atorva = 80 ó Rosu = 40 . La FDA limitó el uso de 80 mg/d de Simva.)
• Intolerancia a estatinas: - cambio a Prava o Fluva
- retomar con dosis muy bajas y titular
- Rosu 1 o 2 veces por semana
• Si no alcanza con estatina: - combinar con niacina LP
- combinar con colestiramina
- combinar con fibrates
- combinar con ezetimibe ?
Algunos no
recomiendan
tratamiento
combinado
M.A.Urtasun - 2011
¿Las estatinas reducen la mortalidad en prevención
primaria de pacientes con alto riesgo CV?
Arch Intern Med 2010; 170: 1024
• Meta-análisis estatina vs placebo/control en prevención primaria.
• 11 trials con 65.229 pacientes seguidos en promedio durante 3,7 años.
• La reducción de mortalidad fue del 9%, estadísticamente no significativa:
RR = 0,91 (IC 95%: 0,83-1,01)
• Sin evidencia estadística de heterogeneidad.
• Sin evidencia de sesgo de publicación.
M.A.Urtasun - 2011
¿Las estatinas reducen la mortalidad en prevención
primaria de pacientes con alto riesgo CV? (2)
Interpretando el meta-análisis:
• El ↓ 9% de mortalidad total (ns) es similar al ↓ 10% en mortalidad total
hallada en prevención secundaria ,pero con menor beneficio absoluto.
“Estos hallazgos deberían hacernos reflexionar sobre la práctica común
de prescribir estatinas para prevención primaria, particularmente para
los pacientes de riesgo más bajo. Las drogas indicadas a pacientes
asintomáticos para toda la vida deberían lograr que la gente se sintiera
mejor o viviera más tiempo. Estos estudios sugieren que prescribir
estatinas en personas asintomáticas sin enfermedad coronaria no
cumple ninguno de estos criterios.”
Redberg RF. Ann Intern Med 2011; 154: (Apr 19)
M.A.Urtasun - 2011
Conclusión: Hipolipemiantes en prevención primaria
Indicar a todos medidas no farmacológicas (dieta, ejercicio, TBQ)
Evaluar riesgo:
• Si C-Total >320 mg/dl ó C-LDL >240 ó Tot/HDL >8 alto riesgo
• Para el resto: calcular el riesgo CV con una tabla apropiada.
Drogas:
• Para alto riesgo: dosis estándar de estatina a todos los pacientes
independientemente del nivel de LDL basal:
(Lova, Prava y Fluva = 40 Simva = 40 Atorva= 10 Rosu= 5)
• NO se busca una meta de C-LDL determinada.
• NO se usan drogas no-estatina, solas ni combinadas.
• Para riesgo moderado y bajo (< 20% a 10 años) las normas de
muchos países recomiendan no usar drogas, no importa el valor
de C-LDL (p.ej. Australia, Nueva Zelanda, Reino Unido, etc.)
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