8/16/2019 Colesterol 2015
1/148
Curs 10 20.05.2015
• Metabolismul colesterolului
• Metabolismul lipoproteinelor
8/16/2019 Colesterol 2015
2/148
Triacilgliceroli
Membranelipidice
Sinteza acizilor grasi β-oxidare
NADPH
ATP
FADH2
NADH
Acizi grasi
Acetil-CoAColesterolCorpicetonici
NADH
GTP FADH2
Fosforilareoxidativã
ATP
8/16/2019 Colesterol 2015
3/148
8/16/2019 Colesterol 2015
4/148
Biosinteza colesterolului
• În citosol în toate ţesuturile din organism(predominant în celulele hepatice şiintestinale)
• din acetil-CoA-glucoză
-acii !ra"i -catenele unor aminoacizi
8/16/2019 Colesterol 2015
5/148
• are este !orma de trecere a acetil-oA
din
citosol -- mitocon#rie $$$$
8/16/2019 Colesterol 2015
6/148
8/16/2019 Colesterol 2015
7/148
• Biosinteza în citosol cuprinde etapele"
Acetil-CoA Mevalonat Izopentenil-PP
ScualenColesterol
#
$
%
&'#(
eranil-PPC
!"
Farnezil-PPC
!#
(
8/16/2019 Colesterol 2015
8/148
1 Tiolaza
$acetil-CoA acetil-transferaza%CoA-%H
Acetil-CoA Acetil-CoA
Acetoacetil-CoA
β-&idroxi -β-metilglutaril-CoA sintaza
$'M-CoA sintaza%oA-*
2
β-&idroxi -β-metilglutaril-CoA
$'M-CoA%
'M-CoA reductaza# +A,P* # *
# +A,P oA-*
Mevalonat
&
H3C C
(
SCoA ')C C
(
SCoA
H3C C
O
C'* C SCoA(
*#.
'((C *# C C'* C SCoA
CH3
(' (
')C C
(
SCoA
'((C C'* C C'* C'* ('
C')
('
8/16/2019 Colesterol 2015
9/148
β-&idroxi -β-metilglutaril-CoA
$'M-CoA%
'M-CoA reductaza# +A,P* # *
# +A,P oA-)*
Mevalonat
&
'((C *# C C'* C SCoA
CH3
(' (
'((C C'* C C'* C'* ('
C')
('
8/16/2019 Colesterol 2015
10/148
• HMG-CoA me'alonat
-proces reducti/
-dependent de +A,P*
-prima etapă speci!ică colesterologenezei-etapa reglatoare a procesului
8/16/2019 Colesterol 2015
11/148
Acetil-CoA+
Acetoacetil-CoA
&-(i#ro)i-&-metil!lutaril-CoA
Cli'are *n mitocon#rie
Acetil-CoA+
Acetoacetat
+e#ucere *n
citosolMe'alonat Colesterol
8/16/2019 Colesterol 2015
12/148
• +e!larea acti'it,ii HMG-CoA re#uctaei
enzimă localizată la ni/elul reticulului endoplasmic
-!eed 0ac1 inhi0iţie conc2 3 de colesterol
-controlul transcrierii genei 4sterol dependenta
-controlul degradării enzimei 45nsig protein
-co/alenta !os!o-de!os!o
8/16/2019 Colesterol 2015
13/148
• +e!larea co'alent, /oso-#eoso
-!orma !os!o mai puţin acti/ă
-!orma de!os!o mai acti/ă2
3nsulina scade concentraţia A6Pc
-stimulează 0iosinteza colesterolului
78luca!onul creşte concencentraţia A6Pc
-inhi0ă 0iosinteza colesterolului2
hipotiroidism creste concentratia colesterolului
8/16/2019 Colesterol 2015
14/148
8/16/2019 Colesterol 2015
15/148
HMG-CoA
Mevalonat
Colesterol
ATP ADP
HMG-CoA HMG-CoAreductaza reductaza
$defosfo, activã% $fosfo, inactivã%
P H2O
Fosfoprotein fosfataza-*
fosfataza-!Fosfoprotein
In&ibitorulfosfoprotein
fosfatazei-!
In&ibitorul
fosfoprotein
fosfatazei-!$inactiv% $activ%
P '*(
ATP AP
Protein kinaza
AMPc-dependentã
$inactivã%
Protein kinazaAMPc-dependentã
$activã%
AMPc
eductazkinaza
$defosfo, inactivã%
eductazkinaza
$fosfo, activã%
P '*(
ATP ADP
eductaz kinaz kinaza
AMPc-independentã
$activã%
eductaz kinaz kinaza
AMPc-dependentã
eductaz kinaz kinaza
AMPc-dependentã
$inactivã%$activã%
AMPc
8/16/2019 Colesterol 2015
16/148
• in(ibiie competiti',
• Crestor (rosu/astatin)
compactin
lo'astatin (me/acor)
pra/astatin (pra/achol)
sim/astatin (zocor)
(cu structură asemănătoare me/alonatului)
8/16/2019 Colesterol 2015
17/148
Mevalonat
./' 0/' Compactin
./C') 0/' 1ovastatin $Mevacor%
./(' 0/' Pravastatin $Pravac&ol%
./C') 0/C') Simvastatin $2ocor%
..*
.*
.
*
*&
*&
9
.:
*...*
.*
*.
*&
8/16/2019 Colesterol 2015
18/148
• +e!larea concentraiei HMG-CoA re#uctaei prin
re!larea 'iteei #e sinte, "i #e!ra#are. • T;-#- *68-oA reductază - #-< ore
• olesterolul celular = !actor reglator>-represează sinteza-accelerează degradarea
?8lucagonul@ glucocorticoizii şi postul inhi0ă sinteza ?5nsulina şi hormonii tiroidieni stimulează sinteza
*68-oA reductazei
8/16/2019 Colesterol 2015
19/148
car!o"ili#aza
ATPAP
HMG-CoAreductaza
Fosfoprotein
fosfataza
')P(
3'*(
reductaza$inactivã%
AMPK
(protein kinaza
AMP dependentã)
AMP
P
HMG-CoA
$activã%
HMG-CoA
Mevalonat
Cole$terol
S.45P-
SCAPeticul
endopla$%ic
SCAP
S.45P-Gol#i
clivareproteoliticã
&'(P
)ucleu
AD)
&'
A)%
A)%
Traducere
S.45P /Sterol .egulator6 4lement 5inding Protein AP =9BP lea/age 4Acti/ating Protein
9 =terol 9egulator lement
5+58 = 5nsulin 5nduced Proteins
8/16/2019 Colesterol 2015
20/148
Transormarea me'alonatului *n 4ioprenbiolo!ic acti'
Mevalonat & ATP
& A,P
P
P P
Mevalonat-)-fosfo-#-pirofosfat
.#P
Izopentenil-PP imetil-alil-PP
'((C C'* C C'* C'*
CH3
('
(' '((C C'* C C'* C'*
CH3
(
(
CH2 C CH2 CH2 O
CH3
P P CH3 C CH CH2 O
CH3
P P
8/16/2019 Colesterol 2015
21/148
imetilalil pirofosfat
Izopentenil pirofosfat
1 Prenil transferaza$cap-coadã%PPa
.eranil pirofosfat
Prenil transferaza$cap-coadã%
.2
PPa
S7ualen sintaza$cap-cap%
+A,P* *
+A,P # PPa
3
Scualen
Farnezil pirofosfat
P P( P P(
P P
P P
1
. P P
.P P
1*
1
1*
8/16/2019 Colesterol 2015
22/148
• Farneil-piroosatul este precursorulcolesterolului
ubi6inonei "i#olicolului
8/16/2019 Colesterol 2015
23/148
')C(
')C(
C')
$C'*-C'/C-C'%
!"-'
C')
8bic&inonã
C'*-C/C'-C'
* n'
C')
C'*-C'-C'
*-C'
*-('
C')
olicol
$n/!9-*" unitãti izopren%
8/16/2019 Colesterol 2015
24/148
• 7bi6uinona /Coenima 8
• transportor de electroni şi * în respiraţia
mitocondrială
• *n orma re#us, /7bi6uinol este
antio)i#ant prote9a, celulele *mpotri'a stressului
o)i#ati'.
8/16/2019 Colesterol 2015
25/148
• Farneil-PP : substrat pentru ioprenilarea
proteinelor 2• proteine 8
• proteine cu rol în transducţia unor semnaleeCtracelulare sau implicate în di/iziunea
celulară• oncopreoteine
8/16/2019 Colesterol 2015
26/148
lucozãglicolizã
Acetil-CoA
*68-oA
Mevalonat
'M-CoA reductaza
&tatine
Izopentenil-PP
eranil-PP
arnezil-PP
8bic&inonã
Scualensintazã
Scualen
Colesterol
olicol
Farnezilarea proteinelor
A9+)est
A9+)est-matur
eleno-proteine
8/16/2019 Colesterol 2015
27/148
;anosterolul este pro#us prin cicliareascualenului
• transormarea ;anosterol Colesterol s-a pro#us
#up, ce atmosera a #e'enit aerob,.
scualenepoxidazã
(*
'*(
:AP' + '+ :AP+
<
Scualen Scualen-epoxid 1anosterol
Ciclazã C')
C')
')C
C')
('
C')
C')
')C C')
8/16/2019 Colesterol 2015
28/148
Colesterolul este sintetiat #in lanosterol
1anosterol
$(*
, :AP' + '+%
C(*
C')
C')
')C
C')
('
C')
C')
')C C') '( Colesterol
8/16/2019 Colesterol 2015
29/148
Catabolismul colesterolului
• +ucleul tetraciclic al colesterolului nu poate !i degradat în organism>Colesterol Acizi !iliari pri%ari Ficat
Acid colic, acid cenodezo"icolic
Con;ugare
8/16/2019 Colesterol 2015
30/148
>-α-'idroxicolesterol
*CoA-S'+ATP
Propionil-oA A6PPPa
Colil-CoA Cenodezo"icolil-CoA
Taurinã
CoA-S'
Taurocolat
licinã
oA-*
Taurinã
Taurocenodezo"icolat
licinã
oA-*
Glicocenodezo"icolat
econ;ugare si
Acid litocolic
Glicocolat
econ;ugare si
Acid dezo"icolic
'(('&
;# ;
:AP'+'+ :AP+.#
Colesterol
α -&idroxilazã
;#α -&idroxilazã
.# :AP'+'+
*CoA-S'+ATP
:AP'+'+(*
Propionil-oA A6PPPa
'(
C(-S-CoA
'( ('
&
oA-*
4tapeintermediare
α -de&idroxilare
C(('
'(
C(-S-CoA
'( ('
('
&
;#
.-+*-*#-*#-.&*
'( ('
('
&
;#
C(-:'-C'*-C(('
'( ('
('
α -de&idroxilare
C(('
'(
('
Acizi biliari
eficit de ?it@C
8/16/2019 Colesterol 2015
31/148
Circuitul entero(epatic al aciilor biliari
e;un $difuzie pasivã%
Absorbtia grãsimilor
Ileon $absorbtie activã%
Colon $difuzie pasivã%
8/16/2019 Colesterol 2015
32/148
• D%-DEF din acizii 0iliari secretaţi zilnic sereîntorc în circulaţia portală şi aGung din nou în!icat
• includerea în dietă a colestiraminei
8/16/2019 Colesterol 2015
33/148
*. .
Coprostanol Coprostanonã
8/16/2019 Colesterol 2015
34/148
Transportul colesterolului
Colesterol sintetizat Cilo%icroni
Tesuturi periferice
sBnge
8/16/2019 Colesterol 2015
35/148
ontrolul meta0olismului colesterolului
• re!larea acti'it,ii HMG-CoA re#uctaei
• re!larea 'iteei #e esteriicare a
colesterolului #e c,tre ACAT
• re!larea acti'it,ii receptorilor pentru
;D;2
8/16/2019 Colesterol 2015
36/148
?11
Capilar 1ipoprotein
lipaza
Acizi grasi
liberi
Ficat
Hipercolesterolemia amilial,
8/16/2019 Colesterol 2015
37/148
Hipercolesterolemia amilial,A.de!ect genetic care duce la de!icienţe în!uncţionarea receptorilor H,H
?11
Capilar 1ipoproteinlipaza
Acizi grasi
liberi
Ficat
8/16/2019 Colesterol 2015
38/148
?.Concentraia crescut, #e colesterol *n#iet,.
?11
Capilar 1ipoprotein
lipaza
Acizi grasi
liberi
Ficat
Colesterol
exogen
8/16/2019 Colesterol 2015
39/148
• Transportul lipi#elor
8/16/2019 Colesterol 2015
40/148
• %tructura lipoproteinelor
-lipidele nepolare (colesterolul esteri!icat şi
triacilglicerolii)-lipide am!ipatice (!os!olipide@ colesterol
li0er)-proteine
8/16/2019 Colesterol 2015
41/148
• lasi!icare
4după densitate
4după sarcină
8/16/2019 Colesterol 2015
42/148
8/16/2019 Colesterol 2015
43/148
• ,upă #ensitate4Hipoproteine cu densitate mare@ HD; (high
densit lipoproteins)4Hipoproteine cu densitate mică@ ;D; (loI
densit lipoproteins)@
4Hipoproteine cu densitate intermediară@ 3D; (intermediate densit lipoproteins)@4Hipoproteine cu densitate !oarte mică@
=;D; (/er loI densit lipoproteins)@4C(ilomicroni.
8/16/2019 Colesterol 2015
44/148
,upă electro!oreză
• -chilomicroni
• -pre-β lipoproteine>• -β-lipoproteine>• -α-lipoproteine2
8/16/2019 Colesterol 2015
45/148
Apoproteinele
• componente structurale
?apo-A α-lipoproteine
?apo-B lipoproteinele β (H,H) pre-β (JH,H)
chilomicroni
8/16/2019 Colesterol 2015
46/148
8/16/2019 Colesterol 2015
47/148
asi!ur, interacia lipoproteinelor cu
receptori celulari@ apo-B;'' şi apo- cu
receptorii pentru H,H
apo-A5 cu
receptorii pentru *,H
8/16/2019 Colesterol 2015
48/148
Apoproteina .ipoproteina Ma$a%olec lar/
oluri
8/16/2019 Colesterol 2015
49/148
%olecular/0Da
A-I '1, C&ilomicroni * Activator al 1CAT
A-II '1, C&ilomicroni !> In&ibitor al 1CAT
A-I? '1 Activator al 1CAT
5-!"" 11, ?11, I1 ##" Se sintetizeazD
8/16/2019 Colesterol 2015
50/148
• 4coactori pentru unele enime@
apo-55 pentru lipoproteinlipază
apo-A5 şi apo-A5J pentru HAT(lecitin colesterol acil trans!erază)
8/16/2019 Colesterol 2015
51/148
Metabolismul lipoproteinelor plasmatice
Care sunt enimele implicate $ • Acil-!licerol lipaa (epatic, /HA;
• lipoproteinlipaa /;P; localizată pe supra!aţa luminală a
endoteliului /ascular
• ;ecitin-colesterol acil transeraa /;CAT
•Acil-CoA-colesterol acil transeraa /ACAT
8/16/2019 Colesterol 2015
52/148
• Formarea "i #e!ra#area c(ilomicronilor
8/16/2019 Colesterol 2015
53/148
• hilomicroni
4 Kormare în nterocit 4DEF lipide
4#F proteine (apo B
8/16/2019 Colesterol 2015
54/148
• au dimensiuni mari %'- ;%'''' M
şi densitate mai mică decNt a serului• cuprin# apo-?B "i apo-A
• *n sn!e primesc apo-C "i apo- #e la HD;.• Dup, E- ore #e la in!estia #e !r,simi
c(ilomicronii #ispar #in sn!e@
8/16/2019 Colesterol 2015
55/148
• hilomicronii reprezintă orma #e
transport a TAG e)o!ene c,tre esuturi
8/16/2019 Colesterol 2015
56/148
• Catabolismul c(ilomicronilor are loc *n #ou,
etape@
-transormarea c(ilomicronilor *n 4resturi c(ilomicronice
-captarea resturilor c(ilomicronice #e c,tre icat acilitat,
#e apo- prin en#ocito, me#iat, receptorial
/receptorul este o α2-macro!lobulin,.
8/16/2019 Colesterol 2015
57/148
• Cum se cataboliea, CM $
• TG #in CM sunt substraturi pentru ;P;
8/16/2019 Colesterol 2015
58/148
T din dietã
Intestin
TG.C A
B-
8/16/2019 Colesterol 2015
59/148
• Corelaii clinice
Potenialul atero!enic al c(ilomicronilor
-cNnd densitatea receptorilor pentru ;D; la
icat este scăzută@ resturile 6 aGung latesuturi etrahepatice
Hiperlipoproteinemie #e tip /3
8/16/2019 Colesterol 2015
60/148
Hiperlipoproteinemie #e tip /3
-(iperc(ilomicronemia este determinatăde de!icienţă înăscută de lipoproteinlipază
8/16/2019 Colesterol 2015
61/148
?Deiciena sinteei Apo ?-B la ni'el
intestinal
-nu se sintetizează 6 intestinal
-transportul lipidelor eCogene este a!ectat2
8/16/2019 Colesterol 2015
62/148
Metaboliarea =;D;
• =;D; sunt sintetiate #e icat şi transportălipide către ţesuturile eCtrahepatice
8/16/2019 Colesterol 2015
63/148
• =;D;
4 Ficat
• ;'F proteine (apo B;'' şi cantităţi mici de apo şi )
• D'F lipide 4 $'F TAG en#o!ene
4 #'F colesterol
4 #'F !os!olipide)
8/16/2019 Colesterol 2015
64/148
-TAG #in =;D; sunt substraturi pentru ;P;
ţesutul adipos şi
muscular 4 #ispar #in sn!e #up, un post #e -10 ore
8/16/2019 Colesterol 2015
65/148
TGC
5-!""
TGC5-!""
A
PC
HD.
TGC5-!""
4
T4S8T
40T.A'4PATIC
1ipoprotein lipaza
licerol
Acizi grasi
8/16/2019 Colesterol 2015
66/148
• =;D; sunt preente *n plasm, #up, in!erare #e
raii bo!ate *n !luci#e2
• după un post de E-;' ore@ sNngele este practic lipsitde JH,H
• cresc in singe n@-oame prelun!it,-inaniie
-#iabet plasma cuprin#e =;D;@ ca urmare asintezei crescute de trigliceride hepatice@ pe seamaacizilor graşi li0eri@ circulanţi2
8/16/2019 Colesterol 2015
67/148
• Perturbarea sinteei =;D; steatoa
(epatic,
8/16/2019 Colesterol 2015
68/148
• ;D; 4 %e ormea, *n %n!e #in =;D;
• 20F proteine apo B-;'' (poziţia ''-&$'')
apo
• 0F lipide 4 ;'F TA8 4 $'F colesterol 4 &'F !os!olipide)
8/16/2019 Colesterol 2015
69/148
• H,H sta0ile meta0olic@ în circulaţie 4 aproCimati/ &
zile2• H,H sunt endocitate receptorial prin intermediul apo B-
;'' şi apo eli0erNnd colesterol în ţesuturi2
• 8oldstein şi BroIn (;D$) premiul +o0el
8/16/2019 Colesterol 2015
70/148
• Ce esuturi en#ocitea, ;D; $
• 9eceptori pentru H,H se a!lă-în !icat
-în ţesuturile eCtrahepatice
8/16/2019 Colesterol 2015
71/148
8/16/2019 Colesterol 2015
72/148
• 9eceptorii pentru H,H din ţesuturileeCtrahepatice !uncţionează maCimal la oconcentraţie a H,H-colesterolului de numai25 m!I100ml
• /aloarea !iziologică (;%'-;D' mgO;''ml)2• e eCplică ast!el incidenţa crescută a
aterosclerozei la om2
HD; circuitul in'ers al colesterolului
8/16/2019 Colesterol 2015
73/148
HD; circuitul in'ers al colesterolului • pro#use #e icat "i intestin "i secretate *n
sn!e 4 Conin• %'F proteine apo-A 5
apo- apo-
• %'F lipide
4 ;'F TA8 4
8/16/2019 Colesterol 2015
74/148
8/16/2019 Colesterol 2015
75/148
• după E-;' ore de post@ *,H este prezent în
sNnge alături de H,H
• ;D;-colesterolul
8/16/2019 Colesterol 2015
76/148
;D; colesterolul 4 4colesterol maleic@ 4ba# c(olesterol
4 !actor pro-aterogen• transportă colesterolul de la !icat spre ţesuturile peri!erice@!a/orizNnd supraîncărcarea acestora cu colesterol
• HD;-colesterolul 4 4colesterol beneic@ 4!oo# c(olesterol 4 !actor antiaterogen
• transportă colesterolul de la ţesuturile peri!erice la !icatpentru cata0olizare şi eCcreţie
+4CAT Colesterolendogen 11
Calea e"o#enã Calea endo#enã
8/16/2019 Colesterol 2015
77/148
4)T'&T4)
1ipide din dietã
Colesterol
din dietãSãruei biliareColesterol
C&ilomicroni
Capilaresanguine
1ipoproteinlipaza
Acizi #ra$i li!eri
M5&CH4 T'&5T AD4PO&
Producere de energie epozitare
C&ilomicroniremanenti
?11
1ipoproteinlipaza
I1
'1
Capilaresanguine
T'&5T54
'6TAH'PAT4C'
8/16/2019 Colesterol 2015
78/148
• Colesterolul a#us #e ;D; *n esuturi are
#ou, eecte
-inhi0ă enzima reglatoare *68-oA reductaza
-in!luenţată sinteza de noi receptori H,H
• 6acro!agele eCpun receptori alternati/i
8/16/2019 Colesterol 2015
79/148
• 6acro!agele eCpun receptori alternati/icunoscuţi ca scavenger receptor” captatori de
oC-H,H care in vivo@ intra/ascular@ au su!eritmodi!icări 0iochimice
• Aceşti receptori nu sunt su0iectul doIn-reglăriica receptorii H,H clasici
8/16/2019 Colesterol 2015
80/148
8/16/2019 Colesterol 2015
81/148
Concentraia colesterolului seric poate i
8/16/2019 Colesterol 2015
82/148
Concentraia colesterolului seric poate iinluenat, #e #iet,
Cole$terol %#7dl
Colesterol total!!"-*""
11-Colesterol !""-!*"
'1-Colesterol $bDrbaEi%
'1-Colesterol $femei%
G)#
G3"
• Hipercolesterolemia se asocia, cu un risc
8/16/2019 Colesterol 2015
83/148
patero!en crescut.
• umatul obeitatea stressul caeaua *ne)ces mesele copioase *n #etrimentulalimentaiei continue raionale constituieactori care #uc la aeciuni car#io'asculare2
• Aceşi !actori duc la 4 creşte concentraţA A8 în sNnge 4 creşte secreţia de JH,H de către !icat 4 creşte concentraţia de T8 şi colesterol în circulaţie
8/16/2019 Colesterol 2015
84/148
Hipidograma normală
C&ilomicroni $CM% " H
Pre-β $?11% !"-! H
β (11% #*-# H
α ('1% *#-)# H
8/16/2019 Colesterol 2015
85/148
ontrolul meta0olismului colesterolului
• re!larea acti'it,ii HMG-CoA re#uctaei
• re!larea 'iteei #e esteriicare a
colesterolului #e c,tre ACAT
• re!larea acti'it,ii receptorilor pentru
;D;2
Fi t
8/16/2019 Colesterol 2015
86/148
?11
Capilar 1ipoprotein
lipaza
Acizi grasi
liberi
Ficat
Hipercolesterolemia amilial,
8/16/2019 Colesterol 2015
87/148
A.de!ect genetic care duce la de!icienţe în!uncţionarea receptorilor H,H
?11
Capilar 1ipoprotein
lipaza
Acizi grasi
liberi
Ficat
? C t i t, # l t l *
8/16/2019 Colesterol 2015
88/148
?.Concentraia crescut, #e colesterol *n#iet,.
?11
Capilar 1ipoprotein
lipaza
Acizi grasi
liberi
Ficat
Colesterol
exogen
8/16/2019 Colesterol 2015
89/148
Dislipoproteinemiile
• (iperlipoproteinemii "i (ipolipoproteinemii
-pot !i primare (determinate de !actori genetici) sau
-secun#are (apar în conteCtul altor 0oli)2
8/16/2019 Colesterol 2015
90/148
• Hipolipoproteinemiile pot !i consecinţa uneisinteze de!icitare de lipoproteine sau a unui
cata0olism accelerat al acestora2
8/16/2019 Colesterol 2015
91/148
• Hiperlipoproteinemiile• dezechili0ru între !ormarea lipoproteinelor
şi îndepărtarea acestora din circulaţie2
• *iperlipoproteinemiile genetice se clasi!icădupă Kredric1son în şase tipuri@ în !uncţiede tipul !racţiunii lipoproteice modi!icate
Tip 8r$ta la care$e%ani9e$t/
A$pecte !ioci%ice Cauze Mani9e$t/ri clinice
8/16/2019 Colesterol 2015
92/148
I CopilDrie 'iperc&ilomicronemie'ipertrigliceridemie'ipercolesterolemie
eficit de apo CII, cofactor pentru 1P1
0antoame eruptive,&epatomegalie
II a 1a orice vBrstD 11 crescute'ipercolesterolemie
eficitul receptorilor apo5!""-apo4
8/16/2019 Colesterol 2015
93/148
8/16/2019 Colesterol 2015
94/148
• Metabolismul ara(i#onatului
8/16/2019 Colesterol 2015
95/148
• Acizii graşi #' Hipidele 0iologic acti/e
eicosanoiziQ
• Familia eicosanoiilor cuprin#e@
8/16/2019 Colesterol 2015
96/148
-prosta!lan#ine
-trombo)ani-prostacicline-leucotriene
-acii (i#ro)ieicosatetraenoici /HT-acii epo)ieicosatrienici /T-lipo)ine (deri/aţi eicosanoidici anti-in!lamatori a căror sinteză este indusă deaspirină ca şi reol'inele "i protectinele)
8/16/2019 Colesterol 2015
97/148
-ioprostanoii pot !i generaţi prin mecanisme neenzimatice
oCidati/e
pot ser/i ca mar1eri ai stresului oCidati/ la speciaumană
P i
8/16/2019 Colesterol 2015
98/148
• Precursori@
4 Hinoleat Aci#ul eicosatetraenoic
4 Hinolenat
Aci#ul eicosapentaenoic
8/16/2019 Colesterol 2015
99/148
• Rnde se sintetizează S
• 5n maGoritatea celulelor • Cu e)cepia eritrocitelor
8/16/2019 Colesterol 2015
100/148
Cum acionea, $$$• icosanoiii acionea, ca
4 me#iatori locali• autocrin sau paracrin
prin interme#iul receptorilor cuplai cu proteine G
• %unt implicai *n procese ca@
8/16/2019 Colesterol 2015
101/148
%unt implicai *n procese ca@-reglarea presiunii sanguine prin /asodilatare sau
constricţie>-inhi0area sau acti/area agregării plachetelor>-inhi0area secreţiei gastrice-reproducerea (inclusi/ inducerea tra/aliului)>
-!uncţia renală>-transmisia ner/oasă>-intensitatea şi durata durerii şi !e0rei>
-proceselor in!lamatorii (la ni/elul articulaţiilor@ pielii şiochilor)>- inducerea somnului2
8/16/2019 Colesterol 2015
102/148
• Ce reult, la interacia aciilor !ra"i
nesaturai cu
8/16/2019 Colesterol 2015
103/148
4 neenimatic contribuin# la stresul o)i#ati'prostanoii
-enimatic /& tipuri #e o)i!enae@
7cicloo)i!enaa /C
8/16/2019 Colesterol 2015
104/148
4 C
8/16/2019 Colesterol 2015
105/148
• !ectul anal!eic "i antipiretic al paracetamolului@
este determinat de inhi0area acti/ităţii .:-&2
• paracetamolul nu inhi0ă acti/itatea .:-; şi .:-#
!apt ce eCplică e!ectul antiin!lamator !oarte sla0 al
acestuia
8/16/2019 Colesterol 2015
106/148
• %ubstraturile preerate #e C
8/16/2019 Colesterol 2015
107/148
• Cum inluenea, me#icamentele
antiinlamatoare acti'itatea C
8/16/2019 Colesterol 2015
108/148
• aspirina (acid acetil-salicilic)@ inhi0ă acti/itateaciclooCigenazei prin acetilarea ire/ersi0ilă a
enzimei2
• Aspirina este"
8/16/2019 Colesterol 2015
109/148
Aspirina este"-anal!eic (alină durerea)
-antipiretic (reduce !e0ra)-antiinlamator
5n ;D; ohn Jane a sta0ilit mecanismul de acţiune alaspirinei"
acetilarea ire/ersi0ilă a .:-; şi .:-# cu inhi0iţiasu0sec/entă a sintezei de P8
.eucotriene$i .ipo"ine
8/16/2019 Colesterol 2015
110/148
Araidonat
Lipooxigenazã
Pro$ta#landin H2
(P8*#)
Prostaglandin sintaza
Pro$taciclinã
Prostaciclin
sintaza
Pro$ta#landine
Tro%!o"ani
Tromboxan
sintaza
Alte
Medicamentenesteroidieneantiinflamatoare
Izomeraze.eductaze
acizi &idroperoxieicosatetraenoici
Ciclooxigenazã
8/16/2019 Colesterol 2015
111/148
Cum *ncepe sintea
eicosanoiilor $$$
• liberarea aci#ului ara(i#onic #in
!liceroosolipi#ele membranare
Fosfolipaza A F f li C
8/16/2019 Colesterol 2015
112/148
'*
C
C
(
( '
'*C (
C( . !
C(')!C!
P 0
(-
(
Fosfolipaza A* Fosfolipaza C
4tanolaminaColina
Inozitol
0 /
o$9olipid$Fosfatidilinozitol%
Fosfolipaza A*
1izofosfolipid + Acid araidonic
.eucotriene
$i .ipo"inedi
8/16/2019 Colesterol 2015
113/148
Araidonat
$i .ipo"ine
Lipooxigenazã
Fosfolipaza A2o$9olipide Diacilglicerol
lipazaiacilgliceroli
Medicamentesteroidieneantiinflamatoare
Pro$ta#landin H2
(P8*#)
Prostaglandin sintaza
Pro$taciclinã
Prostaciclin sintaza
Pro$ta#landine
Tro%!o"ani
Tromboxan sintaza
Alte
Medicamentenesteroidieneantiinflamatoare
%e%!ranare
iferiti stimuli
zomeraze
!eductaze
Ciclooxigenazabradikininã, angiotensinã II,
trombinã, adrenalinã
8/16/2019 Colesterol 2015
114/148
Prosta!lan#inele (P8)
8/16/2019 Colesterol 2015
115/148
• Termenul de prostaglandine introdus în 4 ;D&% de !iziologul suedez R22 /on uler
• eCtras din lichidul seminal
4 scade presiunea sanguină şi 4 stimulează contracţia anumitor muşchi netezi
• ;ic(i#ul seminal 4 conine PG 4 obinute pe calea cicloo)i!enaei
8/16/2019 Colesterol 2015
116/148
• 5n ;D% primele prostaglandine o0ţinute în stare pură@
-
PGsolu0ilă în eter
-PGF solu0ilă în tampon !os!at
• %tructura prosta!lan#inelor
8/16/2019 Colesterol 2015
117/148
Prostaglandinele sunt !ormal@ deri/aţii unui acid gras #'@
ipotetic@ numit acid prostanoic
PG se #eosebesc prin
-natura substituenilor
-num,rul "i poiia #ublelor le!,turi #in ciclul pentanic
11 15
C')
C(('1
2
&
B
5
E
L
1012
1&
1B 1E
1
1
1L
20
. >
(. >
('9
('
P PF
8/16/2019 Colesterol 2015
118/148
.
. >
9E
(
. >
.
(
.
(
. >
.
(
('
. >
.
('
('
.
('
. >
.
(
(
. ('
. 3
PA
P5
PC
P
P4
PFa
PF b
+ '
PI
• Prosta!lan#inele se #ierenia, "i prin num,rul #e #uble
le!,turi #in ra#icalii +
8/16/2019 Colesterol 2015
119/148
le!,turi #in ra#icalii +
1&
1B15
20
P4!
(
('
C')
('
C(('
1&
1B15
20
P4*
5E
(
('
C')
('
C(('
1&
1B 15
P4)
5E
(
('('
C(('
C')
1F 1C
8/16/2019 Colesterol 2015
120/148
• ;a specia uman, cele mai abun#ente
prosta!lan#ine sunt cele #in seria 2
#eri'ate #in aci#ul ara(i#onic
ietã
.inoleat
*'
%eria 1
Pro$tanoizi
P4!
%eria 2Pro$tanoizi
P*
P4*
ietã
8/16/2019 Colesterol 2015
121/148
C(('
C')
-*'
γ−linolenat
+*CE
;; ;<,!!,!3-eicosatrienoat
(di&omo γ−linolenat%
-*'
C')
C(('
P4!
PF!
T0A!
.eucotriene
1TA)
1TC) 1T
)
1
2
*
PF*
PI*
T0A*
.eucotriene
1TA3
1T53
1TC3
1T3
1T43
1
2
ietã
α
.inolenat
#,,!!,!3-4icosatetraenoat
%E
;; ;<
Araidonat
-*'
(ctadecatetraenoat
+*C
.ipo"ine
10A3
1053
10C3
103
1043
4icosatetraenoat-*'
#,,!!,!3,!>-4icosapentaenoat
%E
;; ;<
C(('
C');
1
%eria &
Pro$tanoizi
P)
P4)
PF)
PI)
T0A)
2.eucotriene
1TA#
1T5#
1TC#
8/16/2019 Colesterol 2015
122/148
• %ubstraturile preerate #e C
8/16/2019 Colesterol 2015
123/148
%intea prosta!lan#inelor
1:or%area endopero"izilor ciclici PGG2 ;i PGH2
din acidul araidonic
-catalizată de cicloo)i!ena, /C
8/16/2019 Colesterol 2015
124/148
Ciclooxigenazã
*
.#
C(('
C')(
( .#
C(('
C')
(('
(
( 5L
11
15
PGG2
'idroperoxidaza
* -S'
-S-S-
C(('
C')
('
(
(
5
11
15
L
PGH2
A$pirinã
4ndo%etacin
+enil!utazonã
8/16/2019 Colesterol 2015
125/148
• Transormarea PGH2 *n prostanoii
• ine decide soarta P8*# SSSS
Lenime speciice
C(('(5L
Acid araidonic
C'/(
MDA
8/16/2019 Colesterol 2015
126/148
(
('
C')
('
C(('
C(('
C')
('
(11
15
PGH2
Prostaciclinsintaza
Pro$ta#landinã 42
0Pro$taciclinã< PG42
C'/(
C(('
C')
('
5
HHT
Tromboxansintaza
(
(
C(('
C')
('
T6A2
*#.
(
C(('
C')
('
('
('
T6(2
C(('
C')
('('
(
5
15
PG'2
C(('
C')
('('
('
5
15
PG2a
C(('
C')
('
('
(
5
15
PGD2
Izomerazã
.eductazã
Izomerazã
8/16/2019 Colesterol 2015
127/148
• Plac(etele san!uine /trombocite
4 conţin trombo)an sinta,• mediază !ormarea trombo)anului A2 /TJA2
'asoconstrictor (produce contracţia arterelor) "i stimulator al a!re!,rii plac(etare (etapa iniţială în coagulare)2
Celulele en#oteliale ale sistemului 'ascular
• conţin prostaciclin sinta,
8/16/2019 Colesterol 2015
128/148
• conţin prostaciclin sinta,
4 catalizează sinteza prostaciclinei 32 /PG32
'aso#ilatator "i
in(ibitor al a!re!,rii plac(etare
Prostaciclina "i trombo)anul controlea, (omeostaia
-tonusului /aselor sanguine şi al
-agregării plachetare
• ;a sc(imo"i riscul aeciunilor car#iace este mic
8/16/2019 Colesterol 2015
129/148
• dieta 0ogată în acid eicosapentaenoic@ generator al
-P8& -T:& care inhi0ă eli0erarea acidului arahidonic din
!os!olipidele mem0ranare2
se diminuează agregarea plachetară şi se prelungeştetimpul de coagulare2
8/16/2019 Colesterol 2015
130/148
• În plus@ la schimoşii concentraţia-colesterolului-trigliceridelor şi-H,H este mică iar-concentraţia *,H este mare
ceea ce scade riscul pentru arterosclerozăşi in!arct miocardic2
Metaboliarea prostanoiilor
8/16/2019 Colesterol 2015
131/148
• Prosta!lan#inele "i interme#iarii lor en#opero)i#ici
4 se sintetiea, oarte rapi# "i 4 sunt #e!ra#ai tot a"a #e rapi# la locul #e ormare
• De!ra#area presupune procese #e o)i#are "i re#ucere@-C15-o)i#are-∆1&.1B-re#ucereω -o)i#are "i
β-o)i#are
(
Clivare β - oxidativã
8/16/2019 Colesterol 2015
132/148
C(('
C')
('('
15
PG'2 ω-oxidare
.educere la C!)
-C!3
(xidare la C!#
1&1B
Mecanismele #e aciune aleprostanoiilor
8/16/2019 Colesterol 2015
133/148
p
-Mo#iicarea concentraiei nucleoti#elorciclice AMPc "i GMPc
P8 adenilatciclazei
P8K#α guanilatciclazei
%N3A; la ni'el celular
8/16/2019 Colesterol 2015
134/148
-cantitatea !lobal, #e prosta!lan#ine
-"i ec(ilibrul #intre !rupele #e prosta!lan#ine
9uperea echili0rului dintre di/ersele grupe de
prostaglandine este implicată în astmul 0ronşic
Mo#iicarea concentraiei intracelulare a Ca2O 3n or!anism
8/16/2019 Colesterol 2015
135/148
!
-calmo#ulina (structură proteică) "i
-prosta!lan#inele (lipide) pot chela a#
in!luenţNnd contracţia musculară
ompleCul prostaglandină-a# inter/ine în
!uncţionarea receptorilor celulari
preluarea şi transmitere a in!ormaţiei la ni/el celular2
• 3nluenea, stabilitatea membranelorlipoproteice celulare "i intracelulare
8/16/2019 Colesterol 2015
136/148
lipoproteice celulare "i intracelulare2
Prostaglandinele = componentele de legătură!uncţională şi structurală între"
-lipidele mem0ranare@
-proteine (receptorii mem0ranari)
inluenn# transportul ionic acti' prin membrane.
5n!luenţează transportul ionic acti'
8/16/2019 Colesterol 2015
137/148
5n!luenţează transportul ionic acti'
transmembranar
(+a@ U@ l-)-prin stimularea ATP-azei +a U
-modi!icarea con!iguraţiei canalelor de transport al +a prin mem0ranacelulară
-prin stimularea adenilat ciclazei
-chelarea calciului2
Aciunile biolo!ice ale prostanoiilor
8/16/2019 Colesterol 2015
138/148
! p
-natura compusului P8@ T: sau HT
-tipul celulei şi al speciei
• ;a ni'elul tractului !astrointestinal
8/16/2019 Colesterol 2015
139/148
-P8# relaCează musculatura circulară
-P8K#α contractă musculatura netedă longitudinală
şi circulară2
-P8# inhi0ă secreţia de suc gastric şi a0sor0ţia
intestinală2
• Prosta!lan#inele #in seria au !ost introduse în
terapie ca a!eni antiulcero!eni2
• Prostanoiii acionea, *n mo# #ierit
8/16/2019 Colesterol 2015
140/148
Prostanoiii acionea, *n mo# #ierit
asupra musculaturii nete#e tra(eobron"ice.
-P8; şi mai sla0 P8# relaCează muşchiul
neted de la ni/elul 0ronhiilor
-P8K#α realizează contracţia acestuia
Prosta!lan#inele au roluri asupra sistemului# ,t
8/16/2019 Colesterol 2015
141/148
repro#uc,tor
• Ha 0ăr0aţi@ in!luenţează spermatogeneza şi!ertilitatea
• Ha !emei controlează ciclul o/arian@
contracti0ilitatea miometrului2
• P8K#α şi analogi chimici ai acestuia sunt utilizate ladeclanşarea tra/aliului@ în a/ortul terapeutic2
• icosanoiii sunt implicai *n apariia "i
8/16/2019 Colesterol 2015
142/148
#e'oltarea inlamaiei (acută cNt şi cronică)@ care
implică
4 articulaiile (eC2 artrita reumatoidă creşte T:B#)@
4 pielea (eC2 psoriazisul)@ 4 oc(ii (in!lamaţiile sunt cel mai !rec/ent tratate cu
corticosteroizi care inhi0ă sinteza prostaglandinelor)
Controlea, tonusul 'aselor #e sn!e "i presiunea arterial, san!uin,2
8/16/2019 Colesterol 2015
143/148
Prostaglandinele /asodilatatoare"
P8@
P8A şi
P85#@ micşorează presiunea arterială sistemică
T:A# determină contracţia musculaturii netede /asculare
P85# inhi0ă agregarea plachetară@ pe cNnd
P8# şi T:A# !a/orizează procesul de coagulare
%intea leucotrienelor "i lipo)inelor
8/16/2019 Colesterol 2015
144/148
-;eucotrienele : amilie #e triene con9u!ate cu coni!uraiacis
e !ormează@ pe calea lipo)i!enaei în"
-leucocite-mastocite
-plachete şi macro!age@
ca răspuns la di!eriţi stimuli
Nu conţin nucleul ciclopentanic
C')
C(('(('
Acid =-idropero"ieico$atetraenoic
0=-HP'T'2
Acid araidonic #-1ipoxigenazã
'*(
#-1ipoxigenaza
('('
8/16/2019 Colesterol 2015
145/148
.eucotriena A>
!#-1ipoxigenaza
.ipo"ine< e": .6A>
8-)*lutation-S-transferaza
5E
11
1B
5E
11 (C(('
*& C')
C(('
('('
('*#.
C(('
('
C')('
.eucotriena (>
5
12
C(('
S
C'*
C :'C' :'
C (
'*C C'*
(
C'* C(('
C'
:'*
C(('
('
C#'!!
.eucotriena C>
*#.
lutamat
5E
1B
C(('
S
C'*
C :'C' :'*
(
C'* C(('
C#'!!
('
.eucotriena D>
*#.
licinã
1B
C(('
S
C'*
C(('C' :'*
C#'!!
('
.eucotriena '>
0.T'>2
0.TD>2
0.TC>2
0.T(>2
0.TA>2
8/16/2019 Colesterol 2015
146/148
• Amestecul de peptidoleucotriene
8/16/2019 Colesterol 2015
147/148
slo-reactin! substance o anap(Qla)is
(ana!ilaCia este o reacţie alergică /iolentă potenţial !atală)2
Acest amestec este
'asoconstrictor al musculaturii tra(eobron"ice de
;''-;''' de ori mai puternic decNt histamina
(un stimulator al reacţiilor alergice) sau prostaglandinele
!iind implicat în patogenia astmului 0ronşic la om
Peptidilleucotrienele@ (;'-;'6)"
8/16/2019 Colesterol 2015
148/148
• stimulează contracţia musculaturii netede /asculare@
respiratorii şi intestinale
• in!luenţează permea0ilitatea /asculară
• sunt mediatori ai reacţiilor alergice• sunt implicate în procesele in!lamatorii
• acionea, ca a!eni c(emotactici "i c(emocinetici
determinNnd atragerea leucocitelor la locul in!ecţiei
Top Related