INSTITUTO TECNOLÓGICO Y DE ESTUDIOS SUPERIORES DE MONTERREY
CAMPUS MONTERREY DIVISIÓN DE INGENIERÍA Y ARQUITECTURA PROGRAMA DE GRADUADOS EN INGENIERÍA
APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO
ALTERNATIVA PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES
TESIS
PRESENTADA COMO REQUISITO PARCIAL PARA OBTENER EL GRADO ACADÉMICO DE:
MAESTRO EN CIENCIAS CON ESPECIALIDAD EN SISTEMAS AMBIENTALES
POR:
JESÚS ALBERTO TAMEZ GARCÍA
MONTERREY, N. L. MÉXICO. ABRIL 2012.
APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO
ALTERNATIVA PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES
Jesús Alberto Tamez García
TESIS
Presentada como requisito parcial para obtener el grado académico de:
MAESTRO EN CIENCIAS
CON ESPECIALIDAD EN SISTEMAS AMBIENTALES
INSTITUTO TECONOLÓGICO Y DE ESTUDIOS SUPERIORES DE MONTERREY
Monterrey, N.L. México. Abril 2012.
DEDICATORIA
A mis padres, Jesús y Sanjuana, quienes siempre me apoyaron incondicionalmente.
A mis hijos Cristina Daniela, Jesús Leonardo y Diana Karen, quienes siempre me acompañaron en mi corazón y mis pensamientos.
A Dulce y Sofía, quienes siempre me motivan con su amor, ánimos y sonrisas.
Gracias.
AGRADECIMIENTOS
Primero a Dios, por darme los recursos necesarios para salir adelante pese a todos los obstáculos, los cuales una vez que logré vencer, me permitieron fortalecerme como persona y profesionista.
A mis padres, quienes durante su vida me han mostrado con el amor y el ejemplo, que las cosas que valen la pena, siempre requieren de un esfuerzo y dedicación extraordinaria.
A mis hijos, que siempre me motivan con sus sonrisas, besos y abrazos para seguir adelante con éste y todos mis demás proyectos profesionales y de vida.
A Dulce, por ayudarme a sortear los obstáculos que en mi vida han ido apareciendo, y por su amor y apoyo incondicional.
Al Dr. Alejandro Álvarez por guiarme siempre con un liderazgo ejemplar y diferente a cualquiera que me haya tocado antes y por mostrarme siempre formas para resolver los problemas más complejos.
A mis sinodales, el Dr. Jorge García y el Dr. Alberto Mendoza, por sus aportaciones para enriquecer este proyecto de investigación.
A la UDEM, que a través del Dr. Benito Flores y Dr. Demófilo Maldonado, se han preocupado por contribuir enormemente en mi formación profesional y personal.
A todos, muchas gracias!
RESUMEN
La presente investigación se realizó con el propósito de encontrar nuevas alternativas que sustituyan el uso de solventes tradicionales en la industria química, principalmente en el área farmacéutica, cosmética, alimenticia, entre otras, dedicadas a producir productos de consumo humano.
Para realizar éste análisis se investigó el comportamiento que como solventes tienen, los compuestos químicos denominados “líquidos iónicos” los cuales, han tomado un auge reciente en varias disciplinas de la química, como en la nanotecnología, la electroquímica, fisicoquímica y catálisis.
Los líquidos iónicos utilizados como solventes alternativos, tienen la ventaja de ser no volátiles, no inflamables, y no requerir gran cantidad de energía (calor) para disolver un compuesto, además que pueden ser reutilizados evitando altos costos por disposición de residuos.
Los compuestos utilizados durante la investigación y la fase de experimentación fueron como soluto, la aspirina (ácido acetilsalicílico o ácido 2-(acetiloxi)-benzoico) y como solvente, el líquido iónico denominado “bmim Otf” (1-butil-3-metilimidazolio trifluorometansulfanato).
El método de análisis matemático requirió de un moldeamiento previo para determinar la compatibilidad del soluto y del solvente, el cual consideró básicamente la energía libre de Gibss de mezclado en una solución, la ecuación que representa el modelo (fisicoquímica) de solubilidades y finalmente el uso de la metodología UNIFAC para determinar los coeficientes de actividad involucradas en una solución determinada.
Mediante la experimentación se obtuvieron resultados de solubilidad y cristalización de la aspirina, lo cual permitió determinar los valores que se pueden utilizar como coeficientes en posteriores modelaciones, así mismo, parámetros reales de rendimiento, pureza y cristalización.
Durante la experimentación se lograron obtener valores de solubilización de la aspirina en el líquido iónico de 0.21 a 0.49 g/ml en un rango de temperatura de 10 a 50 C y en soluciones con agua (50% v/v), solubilidades de 0.13 a 0.55 g/ml en el mismo rango de temperatura. La cristalización solo pudo observarse en soluciones con agua, obteniendo en cristalización rápida un rendimiento de 57% con una pureza de 80.2% de aspirina, mientras que en una cristalización lenta, se obtuvo un rendimiento del 52% con una pureza del 98.5% de aspirina.
La fase de experimentación y el análisis de los resultados anteriores indican que el líquido iónico en solución es muy efectivo para su uso como solvente si comparamos los resultados obtenidos de solubilidad y energía libre de Gibss, contra los mismos parámetros de solventes orgánicos tradicionales para disolver aspirina (como la acetona), sin embargo, la posibilidad de mejorar los parámetros obtenidos en esta investigación pueden ser mejorados con experimentación posterior.
CONTENIDO
Capítulo 1.
1.1 Introducción. ……………………………………………………………. 01
1.2 Planteamiento del Problema. ……………………………………………………………. 03
1.3 Antecedentes. ……………………………………………………………. 05
1.4 Hipótesis. ……………………………………………………………. 07
1.5 Objetivos. ……………………………………………………………. 07
1.6 Justificación de la Investigación. ……………………………………………………………. 08
Capítulo 2.
2.1 Marco Teórico. ……………………………………………………………. 09
2.2 Modelo Termodinámico. ……………………………………………………………. 13
2.3 Solubilidad de Compuestos
Orgánicos. ……………………………………………………………. 18
2.4 Supersaturación y
Metaestabilidad. ……………………………………………………………. 20
2.5 Cristalización. ……………………………………………………………. 18
2.6 Aspectos Generales de los
Líquidos Iónicos. ……………………………………………………………. 27
2.7 Síntesis de la Aspirina. ……………………………………………………………. 31
2.8 Proceso Industrial para la
Fabricación de Aspirina. ……………………………………………………………. 33
2.9 Síntesis y Producción de
Líquidos Iónicos. ……………………………………………………………. 36
Capítulo 3.
3.1 Metodología y Procedimiento ……………………………………………………………. 38
3.2 Suposiciones ……………………………………………………………. 40
3.3 Alcance y Limitaciones ……………………………………………………………. 41
3.4 Procedimiento ……………………………………………………………. 42
3.5 Modelo Seleccionado y
Aplicación para Computadora. ……………………………………………………………. 43
3.6 Selección del Soluto. ……………………………………………………………. 44
3.7 Selección del Solvente. ……………………………………………………………. 44
3.8 Selección del Método de
Análisis para Pureza de Aspirina ……………………………………………………………. 45
3.9 Fase Experimental ……………………………………………………………. 49
3.10 Tamaño de Cristales ……………………………………………………………. 50
Capítulo 4.
4.1 Resultados y Discusión ……………………………………………………………. 52
4.1.1 Modelo Termodinámico ……………………………………………………………. 52
4.1.2 Pruebas de Solubilidad de la
Aspirina en el Líquido Iónico. ……………………………………………………………. 53
4.1.3 Solución Binaria: IL-AAS. ……………………………………………………………. 55
4.1.4 Solución Ternaria: IL-Agua-
AAS. ……………………………………………………………. 57
4.1.5 Solubilidad de la Aspirina en
Diversos Solventes. ……………………………………………………………. 58
4.1.6 Pruebas de Cristalización ……………………………………………………………. 59
4.1.7 Análisis de los Cristales
Obtenidos. ……………………………………………………………. 60
4.1.7.1 Lote de Ácido
Acetilsalicílico (purificado). ……………………………………………………………. 60
4.1.7.2 Cristalización Rápida. ……………………………………………………………. 63
4.1.7.3 Cristalización Lenta. ……………………………………………………………. 66
Capítulo 5.
5.1 Conclusiones. ……………………………………………………………. 70
5.1.1 Modelo Termodinámico. ……………………………………………………………. 70
5.1.2 Solubilidad de la Aspirina en
Diversos Solventes. ……………………………………………………………. 71
5.1.3 Solubilidad de la Aspirina en
el Líquido Iónico. ……………………………………………………………. 71
5.1.4 Cristalización de la Aspirina
en el Líquido Iónico. ……………………………………………………………. 73
5.1.5 Rendimiento de la
Cristalización. ……………………………………………………………. 74
5.1.6 Caracterización de los
Cristales de Aspirina. ……………………………………………………………. 74
5.2 Conclusiones Finales ……………………………………………………………. 76
Bibliografía ……………………………………………………………. 78
Anexos.
1. Aplicación del método UNIFAC
para el cálculo de solubilidades de
aspirina en acetona a 281.9 K
……………………………………………………………. 82
2. Aplicación del método UNIFAC
para el cálculo de solubilidades de
aspirina en acetona a 290.6 K
……………………………………………………………. 83
3. Aplicación del método UNIFAC
para el cálculo de solubilidades de
aspirina en acetona a 297.9 K
……………………………………………………………. 84
4. Aplicación del método UNIFAC
para el cálculo de solubilidades de
aspirina en acetona a 298.15 K
……………………………………………………………. 85
5. Aplicación del método UNIFAC
para el cálculo de solubilidades de
aspirina en acetona a 304.4 K
……………………………………………………………. 86
6. Aplicación del método UNIFAC
para el cálculo de solubilidades de
aspirina en acetona a 310.6 K
……………………………………………………………. 87
7. Aplicación del método UNIFAC
para el cálculo de solubilidades de
aspirina en acetona a 315.3 K
……………………………………………………………. 88
8. Aplicación del método UNIFAC
para el cálculo de solubilidades de
aspirina en acetona a 319.8 K
……………………………………………………………. 89
9. Aplicación del método UNIFAC
para el cálculo de solubilidades de
aspirina en acetona a 323.3 K
……………………………………………………………. 90
10. Aplicación del método UNIFAC
para el cálculo de solubilidades de
aspirina en acetona a 326.3 K
……………………………………………………………. 91
11. Titulaciones y hoja de cálculo
para las solubilidades de aspirina en
la solución binaria.
……………………………………………………………. 92
12. Titulaciones y hoja de cálculo
para las solubilidades de aspirina en
la solución ternaria.
……………………………………………………………. 92
ÍNDICE DE FIGURAS
2.1 Representación típica de un diagrama de fases SLE (T-x) para un sistema de
dos componentes y a presión constante. ..................................... 10
2.2 Representación típica de un diagrama de fases SLE para un sistema de tres
componentes y a presión constante, la gráfica se asemeja a un prisma triangular, el
cual puede ser construido combinando un diagrama T-x para tres sistemas
binarios. ..................................... 10
2.3 Corte isotérmico, que ayuda a identificar varias fases en un sistema ternario. ..................................... 10
2.4 Diagrama de fases de una sustancia pura. ..................................... 14
2.5 Diagrama UNIFAC de grupos estructurales. ..................................... 16
2.6 Banda de la zona metaestable para un sistema KCl – agua. ..................................... 21
2.7 Energía libre de Gibbs vs el tamaño de radio de los cristales formados. ..................................... 23
2.8 Formaciones de cristal. ..................................... 24
2.9 Curva de solubilidad ..................................... 26
2.10 Rendimiento de una cristalización. ..................................... 26
2.11 Aspirina sintetizada en laboratorio ..................................... 32
2.12 Cristales de ácido acetilsalicílico formados durante la etapa de secado. ..................................... 33
2.13 Proceso industrial para producir aspirina. ..................................... 35
2.14 Equipo de síntesis para un líquido iónico. ..................................... 37
3.1 Ácido acetilsalicílico (aspirina). ..................................... 44
3.2 1-butil-3-metilimidazolio trifluorometansulfanato (bmim Otf). ..................................... 44
3.3 Preparación de las muestras patrón para método UV. ..................................... 45
3.4 Correlación entre concentración y absorbancia para la aspirina. ..................................... 46
3.5 Muestras de titulación ..................................... 49
4.1 Solubilidad de la aspirina en acetona. ..................................... 52
4.2 Solubilidad de la aspirina en el IL. ..................................... 55
4.3 Solubilidad de la aspirina en la solución IL – agua. ..................................... 57
4.4 Cristales de aspirina, lote purificado con acetona. ..................................... 61
4.5 Estadística de los cristales de aspirina, lote purificado con acetona. ..................................... 62
4.6 Cristales de aspirina, cristalización con líquido iónico de forma rápida. ..................................... 64
4.7 Cristales de aspirina, cristalización con líquido iónico de forma lenta. ..................................... 67
4.8 Estadística de los cristales de aspirina, cristalización con líquido iónico de
forma lenta. ..................................... 68
ÍNDICE DE TABLAS
2.1 Solubilidad del Naftaleno. ………………………………………….. 20
2.2 Cationes típicos para líquidos iónicos ………………………………………….. 28
2.3 Aniones típicos para líquidos iónicos ………………………………………….. 29
3.1 Tabulación de concentraciones y absorbancia para la aspirina ………………………………………….. 46
4.1 Solubilidad de la aspirina en acetona. ………………………………………….. 52
4.2 Solubilidad de la aspirina en etanol y tolueno. ………………………………………….. 53
4.3 Grupos UNIFAC para solución binaria: IL – aspirina. ………………………………………….. 53
4.4 Grupos UNIFAC para solución ternaria: IL – agua – aspirina. ………………………………………….. 54
4.5 Grupos de interacción UNIFAC para solución binaria. ………………………………………….. 54
4.6 Grupos de interacción UNIFAC para solución ternaria. ………………………………………….. 54
4.7 Solubilidad de la aspirina en el IL. ………………………………………….. 55
4.8 Coeficientes de interacción UNIFAC calculados. ………………………………………….. 56
4.9 Coeficientes de actividad de la aspirina en la solución binaria. ………………………………………….. 56
4.10 Solubilidad de la aspirina en la solución IL – agua. ………………………………………….. 57
4.11 Coeficientes de actividad calculados para la solución ternaria ………………………………………….. 58
4.12 Coeficientes de actividad de la aspirina en solución ternaria. ………………………………………….. 58
4.13 Energía libre de Gibbs de soluciones binarias con aspirina. ………………………………………….. 59
5.1 Solubilidades de aspirina en líquido iónico. ………………………………………….. 72
5.2 Solubilidades de aspirina en líquido iónico con agua. ………………………………………….. 72
5.3 Coeficientes estadísticos para distribuciones de tamaño de cristal
de aspirina. ………………………………………….. 75
TÉRMINOS Y DEFINICIONES.
AAS Ácido acetilsalicílico o ácido 2-(acetiloxi)-benzoico.
bmim Otf Líquido iónico: 1-butil-3-metilimidazolio trifluorometansulfanato.
H2SO4 Ácido sulfúrico.
IL Líquido iónico (ionic liquid).
NaOH Hidróxido de sodio.
UNIFAC Siglas del idioma inglés para el método de “Coeficientes de Actividad Funcional Universal” (Universal Functional Activity Coefficient).
1 APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA
PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012.
CCAAPPÍÍTTUULLOO 11
1.1 INTRODUCCIÓN.
En la actualidad los líquidos iónicos han sido de gran interés en el mundo de la investigación
científica, principalmente en el área química (química verde y electroquímica) y en ciencia de los
materiales (nanotecnología), abarcando amplios sectores tecnológicos e industriales, de tal forma
que año tras año y desde 1998 el número de publicaciones relacionados con estos compuestos se
ha incrementado significativamente debido a los múltiples usos y aplicaciones que se han estado
encontrando y posteriormente desarrollando.
Los líquidos iónicos (IL) son sales formadas por iones muy asimétricos y de gran tamaño, debido
a lo cual, presentan fuerzas atractivas (catión – anión) más débiles que las que se dan en sales
iónicas convencionales, lo que provoca que sean líquidos en un amplio intervalo de
temperaturas, incluyendo la temperatura ambiente en la mayoría de los casos. El término
“líquido iónico” (ionic liquid = IL) se considera sinónimo de “sal fundida” (molten salt) y en
décadas anteriores (sus inicios) fueron reconocidas solo por esta definición general, aunque
actualmente ya se le denomina “sal fundida” cuando la temperatura de fusión del compuesto está
por encima de los 100C, y “líquido iónico” cuando se encuentra fundido por debajo de esta
temperatura.
De la posibilidad de combinar el catión, generalmente orgánico, volumétrico y asimétrico, con
diferentes aniones, generalmente inorgánicos (también puede ser orgánico), ha surgido el
término “disolvente por diseño” puesto que, la elección de los iones determina las propiedades
fisicoquímicas del IL, como los son: punto de fusión, viscosidad, solubilidad, entre otras. Los
cationes más habituales son los imidiazolios (di o tri sustituidos), los piridinio sustituidos,
tetraalquilamonios y sus parejas suelen ser aniones como: halogenuros, sulfanatos, triflatos,
amidas e imidas, boratos y fosfatos. De lo anterior, se puede deducir que existe una cantidad
considerable de combinaciones que los hace muy variados y diversos.
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Debido a su naturaleza iónica e híbrida (orgánico – inorgánico), los IL presentan propiedades
singulares que los hacen interesantes para diversos estudios y aplicaciones. Así, los IL son
generalmente buenos disolventes tanto para compuestos orgánicos como inorgánicos, incluyendo
sales metálicas, lo anterior es debido a que son un medio altamente solvatante pero muy poco
coordinante. Además, una de sus principales ventajas (y más conocida) es su muy baja presión
de vapor, por lo que se les considera disolventes no volátiles. Esta característica es la base para el
gran interés que suscitan estos compuestos en la “química verde”, para sustituir a los compuestos
orgánicos volátiles (VOC) utilizados comúnmente como medio disolvente para favorecer
reacciones químicas.
Como se indicó anteriormente, la elección del catión y del anión determinan la solubilidad y
miscibilidad de los IL (en agua y disolventes orgánicos tradicionales), siendo incontables las
combinaciones existentes. Esto los hace interesantes en procesos de extracción puesto que
siempre se podrá diseñar un IL adecuado para una solución en particular.
Los IL presentan también una alta estabilidad térmica, tolerando temperaturas superiores a los
450C y además, con un alto calor específico. Por otro lado los IL presentan un amplio intervalo
de estabilidad, al que se hace referencia comúnmente como intervalo de estabilidad
electroquímica. Finalmente, su elevada conductividad iónica que, junto con el gran intervalo de
estabilidad electroquímica, los hace potencialmente atractivos como electrolitos en diferentes
dispositivos electroquímicos.
Actualmente la aplicación más investigada para los IL consiste en la catálisis ya que éstos no
solo pueden ser utilizados como disolventes, sino también como medio de reacción y actuando
como catalizadores (o co-catalizadores), aumentando la velocidad y el rendimiento a la par de
modificar la selectividad en una reacción.
Otras aplicaciones que también ya se realizan con estos compuestos, son en el desarrollo de
celdas solares foto electroquímicas y electrolitos poliméricos (tipo gel), donde actualmente se
continúan haciendo estudios y desarrollos, y donde cabe mencionar que estas investigaciones
fueron reconocidas con un Premio Nobel de Química en el año 2000.
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1.2 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA.
En la actualidad, los procesos industriales que se utilizan para producir compuestos orgánicos
complejos suelen utilizar en grandes cantidades diversas sustancias cuya función es actuar como
disolventes químicos. En la mayoría de los casos, estos disolventes (típicamente compuestos
orgánicos volátiles) suelen ser de alto riesgo en los procesos productivos. Posteriormente, se
extrae el compuesto de interés (soluto) para ser tratado y comercializado en el mercado.
Hoy en día, los procesos que se aplican para desarrollar estos productos (fármacos, cosméticos,
pinturas, electroquímicos, químicos alimenticios, entre otros) tienen un marco científico bien
fundamentado y conocido. Sin embargo, ¿sería posible realizar cambios en los procesos
tradicionales de producción que impliquen la aplicación de sustancias diferentes para obtener el
mismo producto?, ¿y si se pudieran sustituir los disolventes tradicionales, típicamente
considerados de alto riesgo en un proceso, por unos que no tuvieran el mismo grado de
peligrosidad?. Es decir, que se pudieran utilizar disolventes que hicieran a un proceso más
seguro.
Una de las formas para determinar si un disolvente es una alternativa adecuada, es evaluando y
comparando su capacidad para disolver un soluto de interés, es decir, conociendo su poder de
solvatación, que normalmente puede estar en el rango de los 5 a 200 mg soluto / ml solvente para
clasificarse como un buen disolvente. Considerando además, que si se logra esta capacidad a una
temperatura ambiente (si necesidad de adicionar calor) y por consecuencia, la posibilidad de
ahorro en consumo de energía durante el proceso industrial, esto también sería un factor
determinante para que sea considerado una mejor alternativa.
Por último, la cristalización, que es el proceso fisicoquímico mediante el cual se puede extraer el
soluto de interés del solvente utilizado. Este proceso se logra reduciendo gradualmente la
temperatura de la solución formada, logrando puntos de saturación que permitan precipitar el
soluto de interés, la velocidad con la cual se reduce la temperatura en este proceso es un factor de
suma importancia, ya que permite que el soluto logre formarse con una determinada forma de
cristal (polimorfismo) y un cierto tamaño de partícula estándar.
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Si dentro de las propuestas de cambio en los procesos de producción de los tipos de productos
que indicamos al inicio de esta sección, tuviéramos la posibilidad de “diseñar el disolvente” que
haga al proceso más seguro y eficiente (ecoeficiente) al conseguir condiciones de operación que
permitan un uso mínimo de energía para llevarse a cabo, ¿Qué podríamos lograr con estos
cambios en los procesos?, es decir, ¿que implica poder producir con costos más bajos de
producción y con procesos que representan menos riesgos operativos?
Si en el área de investigación y desarrollo, pudiéramos conseguir nuevas formas de compuestos
(polimorfos) a partir del uso de nuevos disolventes, ¿Qué cambios o efectos se ocasionarían con
éstas nuevas variantes de productos? ¿Qué beneficios se podrían conseguir? ¿Qué nuevos
descubrimientos se podrán dar? ¿En general, que beneficios se podrían lograr a partir de cambios
en la morfología de los productos que ya existen y hasta se comercializan?
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1.3 ANTECEDENTES.
Una de las premisas fundamentales en la producción de ingredientes farmacéuticos es el uso
extensivo e intensivo de reacciones químicas y las considerables variedades, variaciones y
cantidades de solventes que hay que utilizar para la producción y refinamiento de este tipo de
productos. Los principios fundamentales para optimizar los procesos de producción que hacen la
operación del negocio más rentable, basados en resolver tres tipos típicos de problemas, y son:
conseguir que la reacción se lleve a cabo de forma más económica, hacer que la reacción se
realice en menos tiempo (más rápida) y finalmente hacer que la reacción sea más eficiente o
selectiva.
Sin embargo, un principio reciente que se ha añadido a los anteriores, tiene lugar dentro de las
grandes marcas farmacéuticas del mundo, buscando que estas empresas se vuelvan más
competitivas en el mercado a través de un valor diferencial en sus productos (estrategia de
mercado), y es aquel relacionado con hacer los procesos productivos más seguros y amigables
con el medio ambiente, lo cual conlleva a realizar modificaciones importantes en la forma en
cómo se produce en la actualidad, pero sobre todo también, cambiando el enfoque de
producción a uno ecoeficiente y socialmente responsable.
Cada compañía farmacéutica reconocida, produce en la actualidad de tres a cinco mil toneladas
(métricas) de residuos peligrosos al año, dentro de lo cual, la gran mayoría son solventes
contaminados. Algunas de estas compañías han desarrollado métodos para la recuperación y
reciclaje de estos solventes, como por ejemplo Merck, que del año 1999 al 2001 redujo 17% la
generación de estos residuos o AstraZeneca que del 2001 al 2004, redujo en un 6% la generación
de los mismos. Aún así y sin embargo, los programas ambientales implementados en estas
empresas, están muy encaminados a la administración y control de residuos, más que de inicio
pensar en hacer el proceso ecoeficiente y seguro (Kaylynn Chiarello-Eb, 2005).
Hoy en día algunas compañías del ramo farmacéutico en Estados Unidos (USA) y Europa, han
adoptado una visión ambiental más efectiva en sus procesos y han comenzado a trabajar con
científicos e ingenieros de instituciones de investigación superior para desarrollar proyectos
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encaminados a reducir el uso de solventes y el número de etapas en las reacciones químicas,
eliminado de esta forma la generación de residuos peligrosos en los puntos críticos que se hayan
identificado del proceso.
Las estrategias operativas que siguen estas compañías ambientalmente más innovadoras, son las
siguientes en orden de prioridad:
Mejorar el uso, diseño y efectividad de los catalizadores y solventes.
Desarrollar y utilizar fuentes renovables que coadyuven a reducir o eliminar el impacto
ambiental (ecoeficientes).
Mantener vigente y disponible una base de datos para el uso de solventes (dando a conocer
nuevas alternativas).
Desarrollar el trabajo colaborativo con proveedores e instituciones de investigación superior.
Con todo lo descrito anteriormente, puede observarse que hay una gran necesidad de
implementar medidas ambientales y socialmente responsables que ayuden a las empresas del
ramo farmacéutico a elaborar sus productos de forma más eficiente y segura, pero con un menor
costo. Es decir, medidas que ayuden de forma práctica a:
Realizar productos farmacéuticos más económicos y accesibles para la gente.
Producir sin afectar el ambiente, eliminando o reduciendo la cantidad de residuos peligrosos
que se generan en un proceso de este tipo.
Disminuyendo el tiempo de producción de estos productos a la par de volverlos más seguros,
introduciendo catalizadores más efectivos y selectivos, y solventes diseñados que sean de
mayor rendimiento, menos contaminantes y peligrosos.
Por último y como un ejemplo que fundamenta el propósito de esta tesis, tenemos la opinión que
Russ Linderman (Kaylynn Chiarello-Eb, 2005), director de investigación de Pfizer, tiene sobre el
uso de líquidos iónicos, donde indica que otros costos asociados que se llegan a abatir con el uso
de estos compuestos como solventes, son debido a factores interesantes que tienen su origen en
los bajos riesgos toxicológicos y buenas características de biodegradación durante su uso en la
operación y en la generación final de residuos, respectivamente.
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1.4 HIPÓTESIS.
El planteamiento de la hipótesis para la presente tesis se compone de dos enunciados:
a) Que es posible establecer a partir de un modelo termodinámico de simulación de
solubilidades, el diseño o elección del líquido iónico, teniendo como variables las
propiedades derivadas de la estructura molecular del líquido iónico y su soluto, las
concentraciones en la solución formada y su temperatura.
b) Y también, que es posible utilizar líquidos iónicos diseñados como solventes adecuados
para la cristalización de compuestos farmacéuticos como la aspirina.
1.5 OBJETIVOS.
Esta investigación tiene como objetivo primordial, plantear una alternativa para el uso de
líquidos iónicos (IL) en sustitución de disolventes orgánicos volátiles y que suelen ser peligrosos
por sus propiedades toxicológicas y reactivas durante los procesos de producción.
Así mismo, contar con un modelo matemático para probar el desempeño de un disolvente que se
adecue a las necesidades de un producto (soluto) y proceso en particular, ofreciendo la
posibilidad de extender las alternativas (nuevos disolventes) y abreviando su selección mediante
el modelo que se presenta en este documento de tesis.
Finalmente, ofrecer una solución o alternativa cuantitativa para determinar los parámetros de
control, variables de respuesta y condiciones particulares para obtener el mejor rendimiento en el
proceso de cristalización en una disolución en particular, conformada por un líquido iónico y un
soluto de interés.
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1.6 JUSTIFICACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN.
La investigación propuesta en este proyecto de tesis, busca desarrollar un modelo matemático
que permita ser un método confiable para evaluar y simular el comportamiento de una disolución
y su cristalización utilizando líquidos iónicos en ingredientes o compuestos farmacéuticos (como
la aspirina), con lo cual se podrían obtener los siguientes beneficios:
a) Ahorrar tiempo en el proceso de investigación y desarrollo, al momento de evaluar diferentes
alternativas de líquidos iónicos como solventes para un soluto determinado (ingrediente
farmacéutico).
b) Ahorrar costos en esta misma etapa, al disminuir considerablemente las alternativas de
prueba, ya que solo se seleccionarían aquellos líquidos iónicos que se aprecien más
adecuados y eficientes para el soluto en cuestión, ya que en el mercado, un líquido iónico
tiene comercialmente un costo similar al de un catalizador (son caros).
c) Ampliar las posibilidades o alternativas de uso de líquidos iónicos como solventes.
Industrialmente se conocen y utilizan cerca de 300 solventes típicos donde la gran mayoría
de éstos son compuestos orgánicos volátiles. El uso de líquidos iónicos como solventes,
amplía infinitamente la cantidad de alternativas ofrecidas para la industria, debido a las
combinaciones por diseño que se pueden sintetizar.
d) Sirve como plataforma de investigaciones futuras en cristalografía y polimorfismo de
compuestos farmacéuticos nuevos y actuales, como la aspirina en este último caso,
extendiendo las probabilidades de innovadores descubrimientos y potencializando la
probabilidad de encontrar o descubrir nuevos polimorfos formados durante la etapa de
cristalización.
e) El diseño de líquidos iónicos como solventes, permite tener alternativas más particulares y
adecuadas para un producto (soluto) específico, lo que permitiría procesos más limpios y
eficientes.
f) El promover el uso de líquidos iónicos como nuevas alternativas de solventes, permitiría
reemplazar solventes industriales típicos, que suelen ser peligrosos o pocos seguros en los
procesos y de alto impacto ambiental.
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CCAAPPÍÍTTUULLOO 22..
2.1 MARCO TEÓRICO.
La cristalización es un proceso de separación de soluciones que pueden involucrar múltiples
componentes, y donde los sólidos que se obtienen durante este proceso pueden presentarse en
varias formas polimórficas, formando algunas variedades del compuesto de interés o solvatos.
Los objetivos principales de una cristalización son:
Obtener un producto específico de la forma deseada.
Maximizar el rendimiento del producto obtenido.
Y separar uno (o más) de los componentes de interés de la solución.
Lo anterior, simplemente se debe a la demanda creciente y cada vez más exigente del mercado
para obtener mayor productividad, por lo mismo, es indispensable considerar un enfoque
sistemático para lograr vencer esos obstáculos y cumplir los objetivos que las grandes empresas
(farmacéuticas por ejemplo) se proponen, hoy en día se busca minimizar los ensayos y pruebas
que se realizan por prueba y error o lograr acertar o acercarse lo más posible a un resultado
esperado evitando altos costos y tiempos por desarrollo de pruebas de laboratorio y corridas de
planta piloto.
Así como los métodos de equilibrio líquido – vapor, son fundamentales en los diseños de
procesos de destilación, así también los métodos de equilibrio sólido – líquido, son esenciales
para el diseño de procesos de cristalización. El diseño en el equilibro sólido – líquido (mejor
conocido por sus siglas en inglés SLE) considera los fundamentos termodinámicos y
fisicoquímicos que permiten determinar si un componente puede (o no) cristalizar bajo
condiciones conocidas de operación. Otros elementos que también son fundamentales considerar
y que están ligados al SLE, son la cinética y transferencia de masa y calor, con lo cual se pueden
lograr identificar de forma certera, regiones factibles de operación y rendimientos teóricos para
el producto de interés.
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Comúnmente, el comportamiento de una solución SLE es
representado en un diagrama de fases, donde se identifican
regiones de composición, temperatura y presión, donde el
sistema (o solución) existe en una sola fase o donde puede
encontrarse en equilibrio con múltiples fases. Las
operaciones básicas de un proceso químico como
calentamiento, enfriamiento, adición o remoción de algún
compuesto, también puede ser representado en estos
mismos diagramas. Los diagramas ESL son ampliamente
utilizados dentro de los procesos industriales por su fácil
interpretación y acceso, los cuales se publican en fuentes
bibliográficas, según el sistema de interés.
Figura 2.3 Corte
isotérmico (a T1),
que ayuda a
identificar varias
fases en un sistema
ternario.
Muchos sistemas reales involucran más de dos o
tres componentes y pueden así llegar a considerar
complejidades adicionales, como polimorfismos,
formación de ciertos hidratos, solvatos, disociación de
iones, entre otros, haciendo con lo anterior, la elaboración
y uso de diagramas SLE más complejos y dimensionalmente más grandes que los presentados
anteriormente.
Aunque la visualización de los sistemas por el método grafico es de mucha ayuda, en ocasiones
la representación o estudio de una solución puede ser difícil o casi imposible de presentar, por
Figura 2.1 Representación típica de un diagrama de
fases SLE (T-x) para un sistema de dos componentes
y a presión constante.
Figura 2.2 Representación típica de un diagrama de
fases SLE para un sistema de tres componentes y a
presión constante, la gráfica se asemeja a un prisma
triangular, el cual puede ser construido combinando
un diagrama T-x para tres sistemas binarios.
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ejemplo, para una solución multicomponente los diagramas resultantes llegarían a ser
multidimensionales.
La mejor herramienta de diseño y que representa con exactitud el comportamiento de fases de un
sistema SLE, es el modelo matemático que está fundamentado en los principios termodinámicos
del SLE, es decir, considerando la igualdad entre potenciales químicos de los compuestos en las
fases de una solución o sistema. Para un sistema molecular, los potenciales químicos pueden ser
tomados como entidades termodinámicas (como el punto de fusión y el calor de fusión) de
componentes puros y luego trasladando ese comportamiento fisicoquímico al sistema
multicomponente en solución, a través de coeficientes de actividad. La expresión resultante que
expresa la solubilidad de un componente “i” en una solución queda expresada de la forma
siguiente:
(ec. 1)
En donde ∆Hf es el calor de fusión, Tm la temperatura de fusión del compuesto puro, R la
constante universal de los gases, γ es el coeficiente de actividad, x la fracción molar y T su
temperatura, el superíndice S indica la fase sólida. Si el soluto sólido es completamente
inmiscible (lo cual es cierto en la mayoría de los sistemas), entonces
. Los
coeficientes de actividad pueden ser calculados por medio del modelo de la energía libre de
Gibbs (GEX), como una forma específica se encuentra el modelo NRTL (non random two
liquid):
(ec. 2)
(ec. 3)
(ec. 4)
En este modelo, ij, aij, bij y αij son los parámetros de interacción binaria, Gji es la energía de
Gibbs asociada a la interacción binaria, xj corresponde a las fracciones molares de las especies
contenidas en la solución, T es la temperatura a la cual se encuentra la solución y R la constante
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de los gases ideales. Los valores de cada una de las interacciones son determinadas de mejor
forma cuando se ajustan de acuerdo a datos experimentales de solubilidad.
Para un sistema electrolítico, el comportamiento SLE se logra o se alcanza cuando los
potenciales químicos de la fase sólida se igualan a la suma de los potenciales químicos de los
iones en la fase líquida. Para un electrolito S, que se disocia para formar iones de acuerdo a la
reacción: la ecuación de solubilidad queda expresada de la siguiente
manera:
(ec. 5)
Donde m es la molalidad y KSP es la solubilidad del producto, que está relacionada con las
entidades termodinámicas como la energía libre de Gibbs de formación.
En ocasiones una mezcla de solventes es un medio más adecuado que utilizar un solo solvente,
ya que se mejoran las propiedades de solvatación, densidad, viscosidad, presión de vapor,
permeabilidad relativa, índice de refracción, puntos de ebullición (criosolvente) y congelación.
Las moléculas o iones del soluto tienden a ser rodeados por el solvente y presentan diferencias
grandes (negativas) en la energía de solvatación de Gibbs (solvatación preferencial), como
ejemplo tenemos el solvatocromismo, que es la influencia que tienen los solventes en todos los
tipos de procesos de absorción física de luz, causado por la solvatación diferencial. Por otro lado
la naturaleza del solvente, particularmente sus características de polaridad que definen un
modelo de solvatación electrostática a nivel molecular o iónico, y a lo cual se le conoce como
poder o capacidad de solvatación.
Existen tres tipos de solventes:
a) Líquidos moleculares, típicamente son compuestos orgánicos volátiles y existen cerca de
300 que son utilizados industrialmente en la mayoría de los procesos químicos.
b) Líquidos atómicos: Son metales líquidos, como el mercurio.
c) Líquidos Iónicos: Los cuales son sales orgánicas u órgano-metálicas, que se encuentran
en estado líquido a condiciones normales de temperatura y presión.
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Los líquidos iónicos son sustancias que también pueden ser utilizados como reactivos químicos,
y cuando son utilizados como solventes se debe verificar que no reaccionen con el soluto de
interés, es decir, verificar que el efecto de interacción no presente una reacción de Lewis.
Típicamente se considera como solvente aquel que pueda ofrecer solubilidades mayores a 5 mg
soluto / ml solvente, aunque típicamente no exceden los 200 mg soluto / ml solvente.
2.2 MODELO TERMODINÁMICO.
Para determinar el grado de solubilidad de compuestos orgánicos, y que aplican al
comportamiento de líquidos iónicos se presenta el siguiente modelo:
(ec. 6)
La función termodinámica conocida en términos de fugacidades puede quedar definida como:
(ec. 7)
Dado que el potencial químico de las especies puede ser relacionado con la actividad de las
mismas:
(ec. 8)
Donde es la actividad de la especie “i” y es un estado de potencial químico arbitrario de
referencia. El coeficiente de actividad está definido como donde es la
concentración expresada en términos de molares.
De las dos ecuaciones anteriores, se tiene que la cual puede ser reescrita
considerando coeficientes de corrección y considerando la posibilidad de utilizar varios
solventes, quedando de la siguiente manera:
(ec. 9)
Donde: es la fugacidad del sólido, es la fracción molar del soluto en la solución, es
la fugacidad en estado estándar, y es el coeficiente de actividad del soluto, la anterior
ecuación puede ser expresada de la siguiente forma:
(ec. 10)
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La cual es una fórmula general para expresar la solubilidad de cualquier soluto en cualquier
solvente. En esta última ecuación podemos observar que la solubilidad depende del coeficiente
de actividad y de la razón de fugacidad
. La fugacidad de estado estándar normalmente
utilizado en el estado de equilibrio sólido – líquido es la fugacidad del soluto puro en un líquido
sub-enfriado por debajo de su punto de fusión. Con lo cual se puede simplificar la ecuación
anterior asumiendo que el sólido en el líquido sub-enfriado tiene una muy baja presión de vapor,
por lo que se puede sustituir la presión de vapor por fugacidades, de esta manera se puede
suponer que el soluto y el solvente son químicamente similares de tal forma que , y
entonces pudiéramos escribir que:
(ec. 11)
Lo que nos daría la solubilidad en un estado ideal, ofreciendo dos conclusiones importantes:
a) Que la solubilidad ideal del soluto, no
depende del solvente, solo depende de las
propiedades del soluto.
b) Nos demuestra que las diferencias en un
diagrama de fases del componente puro que
resulta de las diferencias estructurales en las
sustancias, alterarían el punto triple y por lo
tanto la solubilidad ideal.
El modelo que representa la razón de fugacidad, considerando las propiedades del soluto y de
éste en el líquido sub-enfriado queda representada por:
(ec. 12)
Figura 2.4 Diagrama de fases de una sustancia
pura, tomado del libro (Prausnitz, Lichenthaler y
Gomes de Azevedo) Molecular Thermodynamics
of Fluid-Phase Equilibria.
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Donde es el cambio de entalpía para la transformación del soluto líquido en el punto triple,
es la temperatura en el punto triple, es la diferencia de la capacidad calorífica entre el
estado líquido y sólido y el cambio de volumen.
Si sustituimos dentro de la ecuación anterior, consideramos que
, entonces nos
quedaría la ecuación general en los siguientes términos:
(ec. 13)
Dado que y , representan cambios muy pequeños en este tipo de sistemas, esta
parte de la ecuación suele despreciarse, por lo que la ecuación puede quedar representada como
sigue:
(ec. 14)
Otra consideración que es factible realizar, es cuando no se conoce el punto triple del soluto, y
estas variables son remplazadas por las del punto de fusión, pudiendo la ecuación anterior,
quedar de la siguiente forma:
(ec. 15)
El método UNIFAC se utiliza para determinar el coeficiente de actividad ( ), el cual es un
método semiempírico que consiste en determinar el comportamiento físico-químico y
termodinámico de sustancias en solución, utilizando como base el comportamiento real o de
referencia que tienen los iones o moléculas de las sustancias participantes para poder proyectar o
predecir otras posibles combinaciones con otras sustancias.
Actualmente los parámetros de interacción que se han publicado al cierre del año 2010 son:
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Figura 2.5 Diagrama UNIFAC de grupos estructurales.
El método UNIFAC sirve para poder estimar los coeficientes de actividad (fugacidades) en una
solución líquida, y depende del concepto de que una mezcla líquida pueda ser considerada como
una solución de las unidades estructurales de las que se forman las moléculas, más que una
solución de las moléculas mismas. Estas unidades estructurales se les conoce como subgrupos,
los cuales son enlistados integrando su volumen relativo (Rk) y el área superficial relativa (Qk).
Oficialmente se han determinado los factores de Rk y Qk para 254 grupos secundarios
(subgrupos), contenidos en 57 grupos primarios (o principales). Los parámetros que se aplican en
el método UNIFAC se indican en dos tablas que se describen a continuación:
a) Dentro de la primera se encuentran los grupos y subgrupos, donde suele también
agregarse sustancias a manera de ejemplo, indicando la forma de construir una molécula
de interés a partir de las formas estructurales. Cuando es posible construir una molécula a
partir de más de un conjunto de subgrupos, el conjunto que contiene el menor número de
subgrupos diferentes, es el correcto. La gran ventaja del método es que combina un
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número relativamente pequeño de subgrupos para formar un número muy grande de
moléculas.
b) Los coeficientes de actividad no solo dependen de las propiedades de los subgrupos (Rk y
Qk), también dependen de las interacciones entre los subgrupos presentes en la solución
(mezcla líquida). Estos parámetros de interacción (amk), medidos en grados kelvin (K),
se indican a través de una segunda tabla o matriz de relación de coeficientes.
El método UNIFAC, tiene dos funciones principales:
a) Utiliza los valores experimentales ya existentes para determinar los parámetros de
interacción en diferentes compuestos en solución y reducir así, significativamente la
cantidad de coeficientes de actividad que de otra forma tuvieran que obtenerse de forma
experimental.
b) Utiliza los parámetros de interacción obtenidos en soluciones estudiadas para poder
predecir con exactitud los coeficientes de actividad que aún no han sido probados en
soluciones o casos nuevos.
Nota: El método UNIFAC no aplica para sistemas electrolíticos.
El modelo matemático del método UNIFAC es el siguiente:
(ec. 16)
(ec. 17)
(ec. 18)
k k
ikki
k
ikki
Ri
i
i
i
iiii
Ci
Ri
Cii
se
sq
LJ
LJqJJ
ln1ln
ln15ln1ln
lnlnln
18 APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA
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Donde:
Un parámetro importante que permite determinar que el grado de solubilización que se puede
obtener en una solución es la energía libre de Gibbs. Entre más negativo sea el valor obtenido
(más espontaneo), es indicador que el soluto es más soluble en el solvente, por otro lado un valor
positivo nos daría un indicador de que los compuestos no son miscibles entre ellos.
(ec. 19)
2.3 SOLUBILIDAD DE COMPUESTOS ORGÁNICOS.
En las operaciones de cristalización con materiales inorgánicos se utiliza normalmente
agua como solvente típica, por lo que se puede encontrar mucha información referente a la
solubilidad de compuestos inorgánicos en esta sustancia. La mayoría de los compuestos
inorgánicos son iónicos, lo que implica que las reacciones de disociación, interacciones iónicas y
pH jueguen un papel importante en la solubilidad del material inorgánico soluciones acuosas.
Sin embargo, cuando hablamos de soluciones utilizando compuestos orgánicos, podemos
encontrar información muy variada, donde la solubilidad de un soluto es indicada utilizando
varias alternativas de solventes orgánicos. Básicamente la solubilidad y otras propiedades
fisicoquímicas de este tipo de soluciones se evalúan con el objetivo de obtener los mejores
rendimientos de cristalización.
Los solventes y solutos orgánicos son clasificados como compuestos polares o no polares, y
existen en un amplio rango de polaridad. Los compuestos orgánicos interactúan a través de
diferentes fuerzas de atracción o repulsión entre las moléculas que conforman la solución, lo que
jjj
ii
jjj
ii
xqqL
xrrJ
mmkmiik
i
kik
ki
kk
iki
kk
iki
eq
Qe
Rr
Ta
mk
mmkmk
jjj
ikiii
k
mk
e
s
qx
eqx
19 APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA
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aleja de la idealidad a la solución, es por eso que los coeficientes de actividad, que son los
parámetros fisicoquímicos que permiten conocer cuantitativamente las fuerzas y tipo de
interacción. Cuando los coeficientes de actividad son iguales a 1, se considera que la solución es
ideal, generalmente coeficientes de actividad menores a 1, nos indican que las interacciones
polares son relevantes, lo que resulta en un incremento de la solubilidad de los compuestos. De
forma opuesta y de manera generalizada, cuando los coeficientes de actividad son mayores a 1,
las fuerzas de dispersión son importantes.
Una de las teorías de soluciones fundamentales que pueden describir el comportamiento que
tendrán un conjunto de compuestos orgánicos en solución, es el de “Scatchard-Hildebrand”
conocida también como la “teoría de solución regular”, que relaciona las fracciones molares, la
temperatura y la fracción de los volúmenes de los compuestos orgánicos en solución y de donde
se pueden obtener coeficientes de actividad y solubilidad específicos, sin embargo el método
tiene limitaciones y no es una referencia confiable en la actualidad.
Algunos métodos que han funcionado para calcular de forma más exacta el comportamiento de
los compuestos orgánicos en solución han sido desarrollados por Walas (1985), Reid et al.
(1987) y más recientemente por Prausnitz et al. (1999), quienes proponen métodos más precisos
para los cálculos de solubilidades.
Hoy en día, los métodos más precisos para determinar las propiedades de solubilidad en
soluciones orgánicas, son aquellos fundamentados en “Contribución de Grupos” que consideran
los datos experimentales de soluciones para poder estimar el efecto de los grupos que conforman
cada molécula en solución y de esta forma, predecir el comportamiento de otras soluciones
complejas o multicomponentes. Los métodos que entran en esta clasificación (contribución de
grupos), encontramos las metodología ASOG (por sus siglas en ingles “analytical solution of
groups), y más recientemente UNIFAC (por sus siglas en inglés “UNIQUAC functional group
activity coefficient”), el cual es más preciso y tiene las ventajas de representar de mejor forma
las propiedades de soluciones conformadas por más de dos componentes y azeotrópicas. Ambos
métodos utilizan datos de coeficientes de actividad experimentales para posteriormente, obtener
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parámetros que representen la interacción entre pares de grupos estructurales. Estos parámetros
se utilizan para predecir los coeficientes de actividad de sustancias más complejas.
A continuación se presenta a manera de ejemplo, la solubilidad (en fracción mol) del naftaleno a
25C en diferentes solventes orgánicos, que permiten observar el grado de exactitud de los
métodos anteriores:
Tabla 2.1 Solubilidad del Naftaleno.
Solvente Solubilidad Experimental
Solubilidad calculada por el método UNIFAC
Solubilidad calculada por el método de Scatchard-
Hildebrand Metanol 4.4 4.8 (9%) 0.6 (-86%) Etanol 7.3 5.4 (-26%) 4.9 (-33%)
1-Propanol 9.4 9.3 (-1%) 11.3 (20%) 2-Propanol 7.6 9.3 (22%) 16.3 (114%) 1-Butanol 11.6 11.1 (-4%) 18.8 (62%) n-Hexano 22.2 25.9 (17%) 11.5 (-48%)
Ciclohexanol 22.5 20.5 (-9%) 20.0 (-11%) Ácido acético 11.7 12.5 (7%) 40.1 (243%)
Acetona 37.8 35.8 (-5%) 42.2 (12%) Cloroformo 47.3 47.0 (-1%) 38.8 (-18%)
Nota: En ambos métodos, la desviación entre el valor “calculado vs experimental” se indica entre paréntesis.
2.4 SUPERSATURACIÓN Y METAESTABILIDAD.
La solubilidad es la concentración de un soluto sólido en solución líquida en el equilibrio. Lo
anterior es importante de conocer cuando se requiere determinar el máximo rendimiento de
cristalización que se obtiene en un cambio de estado que ocurre cuando una parte del soluto pasa
del estado líquido al estado sólido formando cristales. Lo anterior se puede determinar aplicando
un balance de materia, y es parte importante del diseño y experimentación en el proceso de
cristalización, sin embargo, esto no indica nada acerca de la velocidad y forma con la que se
podrán obtener los cristales, ni tampoco conocer el tiempo necesario para obtener cierta cantidad
de cristales, y lo anterior se debe a que el modelo termodinámico solo predice la condición en
equilibrio pero no la cinética de la cristalización.
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La cinética de la cristalización depende de las fuerzas que influyen en el equilibrio de la
solución, las cuales son mejor conocidas como fuerzas de “supersaturación”. La supersaturación
es un concepto que se puede entender de forma práctica con el siguiente ejemplo:
Se conoce la curva de saturación de la solución KCl – agua y situamos en el diagrama de
solubilidad un punto en donde la saturación se logra a 25C, de origen conocemos que la
solución se encuentra de inicio en el punto A a 35 C, lo normal sería esperar que si enfriamos la
solución y la llevamos a una temperatura de solución ligeramente menor al punto de saturación
(24C, punto B) pudiéramos detectar los primeros cristales formados por alcanzar esta
temperatura, sin embargo lo anterior no sucede, y aún abatiendo la temperatura unos grados más,
por ejemplo a 16 C que se indican en el punto C no se lograrían obtener cristales de KCl. Para
comprender este fenómeno necesitamos entender el principio que rige la supersaturación.
La supersaturación puede ser expresada de
manera adimensional como:
(ec. 20)
donde:
es el potencial químico
c es la concentración
es el coeficiente de actividad
y * representa el estado de saturación.
R es la constante universal de los gases y T la
temperatura de la solución.
En la mayoría de los casos, los coeficientes de actividad no se requieren conocer o calcular y el
diferencial de potencial puede estimarse a partir de una diferencia de concentraciones dada por:
(ec. 21)
Figura 2.6 Banda de la zona metaestable para un sistema KCl –
agua. (Chang 1984).
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La anterior sustitución solo es precisa cuando /* = 1 o cuando << 1, de esta manera ln(+1)=
, desgraciadamente se ha demostrado por Kim & Myerson (1996) que esta aproximación es
muy poco representativa cuando > 0.1, pero que es normalmente utilizada por la poco
disponibilidad de datos termodinámicos. La supersaturación normalmente es expresada como
una diferencia de concentraciones:
c = c – c* (ec. 22)
O como un índice de concentraciones:
S = c/c* (ec. 23)
Lo que es importante conocer es que estas definiciones de supersaturación asumen una solución
ideal con coeficientes de actividad de 1 en la solución, ya que en la práctica convencional es
común ignorarlos y utilizar diferencias de concentraciones, sin embrago para estudios precisos
de crecimiento y nucleación es de suma importancia conocer los coeficientes de actividad.
Otra práctica que puede ser útil para referirse a la supersaturación es en base a los grados de
supersaturación de la solución. Para esta práctica se indican los grados de temperatura que hay de
diferencia entre la línea de saturación y supersaturación de una solución a una determinada
temperatura, aunque esta no es una práctica común suele ser manejada por algunas fuentes
bibliográficas.
Cualquier solución que pueda ser supersaturada posee una condición de “metaestabilidad”. Esta
condición puede apreciarse en la figura 2.6 en donde entre las líneas de saturación y
supersaturación, se forma una banda que representa la zona de metaestabilidad de la solución y
en un caso práctico el punto C indicado en la gráfica a 16 C puede formar cristales al término de
varias horas, después de varios días, o inclusive no formar cristales. Un concepto importante que
permite conocer la cinética de la cristalización en la zona de metaestabilidad es la “nucleación”
la cual indica el inicio del proceso de cristalización y es cuando el primer cristal se forma. Una
forma de representar el modelo de nucleación de un soluto determinada es a través de la energía
libre de Gibbs para formar grupos de cristales está dada por:
(ec. 24)
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Donde:
r es el radio del grupo de cristales.
es la tensión interfacial solido – líquido.
Vm es el volumen específico de la molécula del soluto.
S es el índice de concentración y
R es la constante universal de los gases y T la temperatura a la cual se encuentra la solución.
El primer término de la ecuación anterior indica la energía libre de Gibbs para formar la
superficie y el segundo término para formar el volumen del cristal, para un poca cantidad de
moléculas formadas el cambio de la energía libre de Gibbs total es positivo, lo que significa que
los pocos grupos de cristales formados son inestables aún y se disolverán de nuevo. Una grafica
del G en función del tamaño de cristales (radio), demuestra que cuando se alcanza un punto en
el cual la energía libre de Gibbs es negativa, los grupos de cristales crecen de forma espontánea y
cuando esto sucede ocurre la “nucleación”. Los valores que nos puede dar el G para formar
cristales, pueden ser graficados para una solución específica como se muestra en la figura
siguiente:
Como se podrá observar en la figura, es necesario que
exista la condición adecuada para que desarrollen cristales
con un tamaño de radio crítico, que es el mínimo necesario
para el inicio de la nucleación.
Por otro lado se puede observar que a medida que se
incremente la supersaturación, el radio crítico decrece y es
por eso, que la solución se vuelve cada vez menos y menos
estable a media que la supersaturación se incrementa.
Desafortunadamente las ecuaciones anteriores de la energía
libre de Gibbs para formar cristales son muy poco útiles en la práctica porque el parámetro de
tensión interfacial no está disponible o no se puede medir y es uno de los parámetros de mayor
influencia para realizar el cálculo.
Fig. 2.7 Energía libre de Gibbs vs el tamaño de
radio de los cristales formados (Mullin, 1972).
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Los métodos principales que pueden ayudar a crear o romper la supersaturación de una solución
son cuatro: Cambio de temperatura, evaporación del solvente, reacción química y cambio en la
composición del solvente.
2.5 CRISTALIZACIÓN.
Los cristales son sólidos cuyos átomos están acomodados siguiendo un patrón repetitivo
en tres dimensiones. No todos los sólidos son cristales, e inclusive existen sólidos que
erróneamente pueden ser considerados cristales, tal como el caso del vidrio, el cual se considera
un sólido amorfo, que es la segunda clasificación de los materiales sólidos.
Dentro de los sólidos que forman cristales existen grandes variedades que difieren
principalmente por el arreglo tridimensional que tienen a pesar de estar conformados por la
misma estructura atómica o molecular, algo que puede observarse con ayuda de algún
microscopio.
La ciencia que estudia la identificación, crecimiento y formación de cristales se le conoce como
“cristalografía”, en donde actualmente se reconocen desde 1848 (Bravis), siete grupos de
formación (cúbica, tetragonal, ortorrómbica, romboedro, hexagonal, monoclínica y triclínica),
detallando catorce diferentes formaciones en total.
Fig. 2.8 Formaciones de cristal. P y R: son celdas primarias, F: cara centrada, I: cuerpo centrado, C: base centrada. Normalmente la formación
del cristal (ángulos y forma precisa para un cristal), se encuentra a través de la difracción de rayos X.
Un concepto importante que es parte de la cristalografía es el polimorfismo, que se refiere a las
diferentes formas tridimensionales que un mismo sólido cristalino pude tener. El término
alótropo se refiere a una de las formas cristalinas que ese sólido cristalino tiene. La forma en que
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un alótropo puede formarse, depende principalmente de la temperatura, presión, contenido de
impurezas, velocidad de crecimiento, entre otras, en un proceso de cristalización.
Cuando un material cristalino, presenta diferentes polimorfismos, su naturaleza química
permanecen idénticas entre las mismas, sin embargo, propiedades fisicoquímicas como densidad,
capacidad calorífica, punto de fusión, conductividad térmica, actividad óptica pueden variar entre
cada tipo de polimorfo. Estas propiedades normalmente son críticas para poder controlar en un
proceso industrial (por ejemplo farmacéutico), el tamaño y forma de los cristales en un proceso
de cristalización de un producto de interés.
En algunas ocasiones, durante el proceso de cristalización, donde el sólido de interés se
encuentra diluido en una solución, parte del solvente se queda presente rodeando al cristal, tal es
el caso de los hidratos, moléculas de agua que rodean a una sal, por ejemplo. Éste fenómeno se le
conoce como solvatación y los cristales que se forman con un solvente incluido en su estructura
se le llama solvatos y si un cristal puede formar varios solvatos, entonces se les conoce como
pseudopolimorfos.
El proceso de cristalización, tiene dos etapas de formación. La primera etapa es la de separación
o nacimiento de nuevos cristales, conocida como “nucleación”, la segunda etapa es la de
crecimiento de los cristales. Por razones de alcance de esta investigación, no entraremos en el
detalle del mecanismo de formación de cristales, sin embargo analizaremos la forma en cómo se
determina el rendimiento de la cristalización del ácido acetilsalicílico en el líquido iónico de
estudio (bmim Otf).
El rendimiento de una cristalización indica que tanto material cristalino (soluto) podemos
obtener al momento de abatir la temperatura a una determinada velocidad en la solución de
interés (sistema solvente – soluto). Para obtener el rendimiento de una cristalización debemos
conocer primero el grado de saturación del solvente con el soluto de interés, construyendo la
curva de solubilidad a diferentes temperaturas, como se muestra en el grafico siguiente.
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Fig. 2.9 Curva de solubilidad
La curva de solubilidad se construye específicamente para una solución de interés, para cada
temperatura se determina el punto máximo de solubilidad del soluto. La temperatura se
representa en el eje de las abscisas y el punto de solubilidad en el eje de las ordenadas. La
solubilidad puede estar expresada en términos de fracción mol del soluto (X) o en términos de
solubilidad (S), en mg de soluto/ml solvente.
Cuando se conoce la curva de solubilidad del sistema se puede proceder a realizar una curva de
cristalización con la intención de lograr predecir el rendimiento que se puede llegar a obtener
posteriormente.
Fig. 2.10 Rendimiento de una cristalización.
Solución no saturada
Soluciónsobresaturada
Solución saturada(curva de saturación)
T
X o Sdel soluto
Solución no saturada
Solución saturada(curva de saturación)
TiTf
Xi
Xf
R
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El proceso de cristalización, consiste en conocer un punto alto de solubilización como punto de
partida, posteriormente se debe considerar un punto bajo de temperatura para poder deducir la
cantidad de soluto, que llegará a cristalizar (por precipitación) al momento de abatir la
temperatura hasta un nivel inferior predeterminado.
2.6 ASPECTOS GENERALES DE LOS LÍQUIDOS IÓNICOS.
Los líquidos iónicos son sustancias conformadas por iones que cuyos bajos puntos de
fusión les permiten mantenerse en estado líquido a condiciones normales de temperatura y
presión. Esta particularidad y otras propiedades como su baja corrosividad, gran rango de
temperaturas en los que se pueden mantener en estado líquido y su estabilidad química, les
permiten ser objeto de estudios y análisis en diferentes ramas de la investigación científica. La
composición de estos compuestos básicamente consiste en cationes de naturaleza aromática con
átomos de nitrógeno en el anillo, heterociclos nitrogenados, mientras los aniones son grupos de
composición química variada.
Debido a la formación tan asimétrica que resulta y la diferencia de tamaños entre catión y anión
en la molécula resultante, las fuerzas atractivas entre los iones resultan ser más débiles que las
fuerzas que intervienen en las sales iónicas comunes (sales fundidas), lo que les permite
permanecer en estado líquido en un amplio rango de temperatura y presión, incluyendo la
condición estándar. Al partir de iones poco uniformes entre sí, no puede lograrse un
empaquetamiento de la molécula que permita una estructura compacta. Basta un pequeño aporte
de energía para separar el anión y el catión, para mantenerlo en estado líquido (sin que
solidifique), a diferencia de una sal convencional donde se requiere aportar una cantidad
considerable de energía, llegando a requerir temperaturas superiores a los 800 C para separar los
iones de la sal.
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Los grupos que a continuación se ilustran, representan los cationes típicos de estos compuestos:
Tabla 2.2 Cationes típicos para líquidos iónicos
Nombre Representación Química
imidazolio
2,3-dimetilimidazolio
piridinio
4-metilpiridinio
pirrolidinio
morfolina
piperidina
tetralquilamonio
tetralquilfosfonio
Nota: R, R’, R1, R2, R3 y R4 son cadenas orgánicas lineales (etil, propil, butil, pentil, hexil, etc.)
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Entre los aniones más comunes podemos encontrar los siguientes grupos químicos:
Tabla 2.3 Aniones típicos para líquidos iónicos
Nombre Nomenclatura Comercial fluoralquilofosfato FAP
bis(trifluorometilsulfonil)imida NTF trifluorometansulfonato OTF
tetracianoborato TCB dicianamida DCN tiocianato TCN
heptaclorodialuminato Al2Cl7 hidrogensulfonato HSO4
alquilsulfato ESU, OSU, MEESU metansulfonato MSO dimetilfosfato DEP
tetrafluoroborato BF4 hexafluorofosfato PF6
halogenuros Cl, Br, I nonaflato NON
La elección de cualquiera de estos productos como disolventes se realiza en función de una serie
de características, como lo son: intervalo de temperatura de operación, solubilidad de los
compuestos de interés y finalmente, su comportamiento ambiental. En los anteriores conceptos
podemos incluir otros elementos asociados como seguridad, pureza, costos de inversión, entre
los más importantes.
Existen tres propiedades generales importantes de los líquidos iónicos, utilizados como solventes
y son:
Poseen una muy baja presión de vapor a presiones y temperaturas moderadas. Su volatilidad
es muy pequeña y por lo mismo se les considera disolventes no volátiles. Dado lo anterior,
algunas propiedades asociadas, como punto de ebullición, presión crítica, calor de
vaporización, entre otras, carecen de interés general, por lo que en la mayoría de las
ocasiones, estos parámetros, no son determinados.
Un grupo importante de propiedades fisicoquímicas y relacionadas a su funcionamiento
como disolventes, como pueden ser la tensión superficial, el calor específico, la
conductividad térmica, entre otras, son relevantes cuando se transfiere y se escalan los datos
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de una investigación a nivel laboratorio (experimentación), a un nivel piloto o industrial, para
lo que es importante determinar para el diseño o ajuste operativo de los equipos de proceso
que utilizarán el líquido iónico.
Finalmente, un grupo de propiedades específicas que es necesario conocer para poder intuir y
predecir si un líquido iónico puede o no participar como medio de reacción, ante un
determinado compuesto que participa en el sistema de interés. Normalmente estas
propiedades son: densidad, viscosidad, puntos de fusión, estabilidad térmica y solubilidad.
Todas estas propiedades están íntimamente ligadas al tamaño de la molécula del líquido
iónico, al tipo de anillo que conforma el anión y a la naturaleza iónica.
Los líquidos iónicos, cuando son utilizados como solventes, son capaces de disolver compuestos
orgánicos, inorgánicos e incluso materiales poliméricos. Referente a las implicaciones sobre el
uso de estas sustancias en la industria, podríamos citar las siguientes características:
Toxicidad. Debido a sus bajas presiones de vapor, las medidas de toxicidad química en el
aire son cuantitativamente irrelevantes (TLV y MAK). Los valores de LD50 son moderadas y
normalmente son conocidas para determinar el efecto por ingesta o contacto con la piel. En
comparativa contra los solventes tradicionales, estos parámetros tienen valores
significativamente más bajos.
Reactividad. Solo algunos líquidos iónicos son propensos a sufrir alguna modificación en su
estructura o en su comportamiento en ambientes particulares, por lo que es recomendable que
se empleen en ambientes secos, con atmosfera controlada. Por otro lado existen muchos otros
que son hidrofóbicos y pueden utilizarse en atmósferas húmedas.
Peligros. Algunos líquidos iónicos, como los que contienen tricloruro de aluminio, son
reactivos y corrosivos, sin embargo y aún así son menos peligrosos que los solventes
tradicionales. El riesgo por fuego o incendio con este tipo de compuestos es
considerablemente menor.
De las anteriores ventajas por manejo, también podremos citar la principal por uso y es que
debido a la gran cantidad de líquidos iónicos que se pueden formar con todas las combinaciones
anteriores y que superan por mucho a la cantidad de solventes tradicionales (moleculares) que
hay en la industria, existe la posibilidad de diseñar el compuesto ideal u óptimo para funcionar
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como solvente. Normalmente, en un líquido iónico, el catión es responsable del comportamiento
químico, mientras el anión, aporta la mayor parte de las propiedades físicas.
Una segunda gran ventaja en el uso de estos compuestos como atractivos solventes alternativos,
es que debido a su estabilidad química y sus particulares propiedades fisicoquímicas, éstos
pueden ser reciclados con facilidad, la sencillez con la que se puede hacer su separación del resto
de los compuestos que conforman la solución puede realizarse sin necesidad de operaciones
complejas y costosas, normalmente asociadas a los solventes moleculares. Las ventajas asociadas
a esta posibilidad son:
Puede llegar a requerirse cantidades inferiores de IL durante su uso en un proceso como
solvente, comparado contra los solventes tradicionales.
Su reúso es factible frente a otros solventes tradicionales donde no hay esa posibilidad.
La operación para su reciclamiento implica operaciones sencillas y no costosas.
Menores costos por disposición final (por requerir menores cantidades en el proceso y por
sus características de bajo riesgo y que son menos peligrosas que las de los solventes
tradicionales).
El inicio de los líquidos iónicos utilizados como solventes se originó en 1990 y desde entonces el
número de publicaciones científicas sobre estos compuestos utilizados como tales, ha ido en
considerable aumento. Actualmente existen dos compañías mundiales que producen líquidos
iónicos para su uso industrial y de laboratorio: Merck Chemicals y Sigma – Aldrich.
2.7 SÍNTESIS DE LA ASPIRINA (AAS).
Existen dos métodos para obtener este farmacéutico a nivel laboratorio.
El primer método consiste en la síntesis del ácido acetilsalicílico a partir de
una esterificación del ácido salicílico, lo cual consiste en agregar un matraz
erlenmeyer de 100 ml, 5 g de ácido salicílico, 10 ml de anhídrido acético y 2 ml de ácido
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sulfúrico concentrado y 10 mg de ácido tungstenfosfórico como catalizador. La mezcla se agita
suavemente hasta que la temperatura se eleve a los 70 − 80 C y todo el ácido salicílico se haya
disuelto. Después de 15 minutos la temperatura de la solución baja a los 30 – 40 C y dentro del
matraz se forma una masa sólida de cristales de aspirina. Posteriormente se añaden 50 ml de
agua destilada fría, se agita la suspensión en un baño frío para que todos los cristales formados se
recojan por filtración sobre un embudo de buchner y finalmente la muestra de aspirina se seca en
un horno a 100 C. Con lo anterior se obtienen poco más de 6.5 g de acido acetilsalicílico.
La desventaja de este método es que el ácido acetilsalicílico necesita ser purificado
posteriormente por cristalización, ya que dentro de sus impurezas se encuentran sustancias que
pueden ocasionar alguna reacción si se pretende hacer análisis de precisión en investigación (no
es de grado laboratorio). Como ejemplo se puede observar el ácido acetilsalicílico y el tono
grisaseo de la misma que se obtuvieron durante este proyecto.
Formación de los cristales de acido acetilsalicílico durante la etapa de enfriamiento
Fig.2.11 Ácido acetilsalicílico seco y obtenido al final del proceso.
El segundo método utilizado en este proyecto y que resulto ser más eficiente y adecuado para
fines de pruebas en laboratorio, es la obtención directa de ácido aceltilsalicílico a partir de la
purificación de aspirina comercial. El método consiste en diluir un gramo de aspirina comercial
molida en un mililitro de acetona a 35 C y con agitación constante durante una hora, se filtra la
solución en un matraz al vacio y con papel filtro de 1 m. La solución filtrada se deja en el horno
a 60 C hasta que quede la aspirina cristalizada y pura, la cual se vuelve a moler y finalmente se
guarda en un contenedor obscuro y seco, para posteriormente tomar una pequeña muestra y
determinar su pureza mediante el método de titulación indicado en el punto siguiente de este
documento. Por cada gramo de aspirina comercial molida, se deben obtener aproximadamente
0.6 g de acido acetilsalicílico puro. En la prueba (por titulación) para determinar el contenido de
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ácido acetilsalicílico se encontró que se obtienen valores cercanos o ligeramente superiores al
100% de pureza.
Fig. 2.12 Cristales de ácido acetilsalicílico formados durante la etapa de secado, los cuales son más blancos que los obtenidos por el método de síntesis.
2.8 PROCESO INDUSTRIAL PARA LA FABRICACIÓN DE ASPIRINA.
El proceso de acido acetilsalicílico tiene su origen, de la fabricación de ácido salicílico, el
cual se produce a partir de la carbolixilación del fenolato de sodio. El proceso de producción
sigue siendo el mismo, descrito en la patente de origen (U.S. Patent 2731492). Las materias
primas que inician el proceso son el fenol y el hidróxido de sodio que forman el fenolato de
sodio.
El fenolato de sodio debe ser finamente divido y expuesto a la acción del dióxido de carbono en
un reactor en condición de presión y calentamiento. En el reactor a 130 C y al vacio, reduce el
fenolato de sodio a un polvo muy seco y una vez totalmente formado, se introduce el dióxido de
carbono a una condición de 700 kPa y 100 C para formar primeramente fenilcarbonato de sodio,
el cual isomeriza para producir salicilato de sodio. Entre el fenolato de sodio y el dióxido de
carbono, ocurre una reacción de sustitución aromática electrofílica sobre el anillo “fenoxi”
favoreciendo las posiciones “orto” y “para” de la molécula. El isómero “orto” es separado por
arrastre de vapor del isómero “para”.
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Éste se disuelve fuera del molino, y el ácido salicílico es decolorado por la acción de carbón
activado y precipitado por la adición de ácido sulfúrico.
Después de lo anterior, el ácido salicílico es separado y purificado por sublimación. Para formar
el ácido acetilsalcílico, se inicia preparando un licor madre, conformado por una solución al 56%
(en peso) de anhidro acético y el resto de tolueno. El ácido salicílico reacciona fácilmente con el
anhidro acético para producir ácido acetilsalicílico. En este proceso, se ocupa un reactor de
vidrio reforzado (glass-lined) de casi 6 m3 en donde se calienta la mezcla de ácido salicílico y el
anhidro acético. Al licor madre formado, se le adicionan 1.15 kg de ácido salicílico (por cada kg
de tolueno en solución), para posteriormente calentar en un rango de 88 a 92 C por 20 horas. La
reacción es entonces enfriada en tanques de enfriamiento de aluminio por un período de 3 a 4
días, llegando a una temperatura de cuarto de 15 a 25 C y el acido acetilsalicílico precipita
formando cristales largos y de forma regular, los productos son enviados a un cristalizador de
embudo enfriado a una temperatura terminal 3 C donde son recuperados por filtración o
centrifugación, tratando de eliminar al máximo el contenido de licor madre, y finalmente se
aplican procesos de lavado y secado para purificar los cristales de ácido acetilsalicílico. El
lavado de los cristales se realiza con suficiente agua destilada para eliminar el ácido acético, y el
secado posterior, se lleva a cabo con aire caliente con temperaturas de 60 a 70 C.
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El exceso de solución se almacena y se recupera el ácido acético formado para producir más
anhidro acético, de la siguiente forma, la solución queda con una composición en peso de: 9% de
ácido acetilsalicílico (diluido), 20% anhidro acético, 24% de ácido acético (obtenido como
subproducto en la etapa de acetilación) y 47% de tolueno (solvente).
Ésta solución se pasa a temperatura de cuarto (15 a 25 C) a un tanque cerrado con difusión de
gas cetena (CH2CO, agente de acetilación) y suficiente agitación hasta que se logre un peso
adicional de solución. La nueva solución estará conformada ahora por 9% de ácido
acetilsalicílico (diluido), 40% de tolueno, y ahora 51% de anhidro acético.
CH2CO + CH3CO2H → (CH3CO)2O
La anterior solución es ahora recirculada a la etapa en donde se utilizó por primera vez el licor
madre y donde se encuentra otro lote con ácido salicílico. Considerando la etapa de recirculación
del licor madre, se obtiene un rendimiento de ácido acetilsalicílico puro de 1,790 kg por lote. El
diagrama del proceso general es representado de la siguiente manera:
Fig. 2.13 Proceso industrial para producir aspirina.
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2.9 SÍNTESIS Y PRODUCCIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS.
La síntesis o producción de líquidos iónicos es muy diversa y es casi tan particular y extensa
como el tema de síntesis de polímeros o catalizadores, sin embargo, se expone un breve resumen
para la fabricación de un IL como lo es en este caso el bisulfato de 1-butil-3-metilimidazolio, que
es en estructura, similar al utilizado en este trabajo de tesis.
La síntesis del líquido iónico bisulfato de 1-butil-3-metilimidazolio en un proceso de una sola
etapa en 3 horas, tendiendo como referencia que la síntesis descrita en literatura, que consta de 2
etapas, considera un tiempo total de reacción de 76 h. Los rendimientos obtenidos fueron en
torno al 85% controlando la temperatura de reacción en 70ºC y recuperando el ácido bromhídrico
generado por medio de una trampa de gases neutralizadora. La caracterización química realizada
por medio de espectroscopia IR, UV e resonancia nuclear magnética confirman la obtención del
líquido iónico bmin+ HSO4-.
Las impurezas del líquido iónico purificado (luego de evaporación, lavado y secado a vacío)
corresponden a: agua, 1-metil imidazol y productos de degradación del metil imidazol,
impurezas que, no presentarían diferencias en su uso respecto a líquido iónico disponible
comercialmente en lo que respecta a la aplicación como agente o aditivo de lixiviación de
minerales sulfurados en donde.
El líquido iónico obtenido presenta un carácter de disolvente fuertemente ácido (tipo Brönsted y
Lewis) y es capaz de disolver azufre elemental, a diferencia de soluciones acuosas de ácido
sulfúrico, propiedad a la base de los buenos resultados encontrados por Whitehead y
colaboradores (2007) en la extracción de metales desde calcopirita. La solubilidad del azufre en
el líquido iónico se presenta como la propiedad de interés para los estudios de su aplicación en
procesos de lixiviación de mineral sulfurado, los cuales están siendo investigados por diversos
autores.
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La reacción de síntesis es:
El esquema de reacción es en una sola etapa, los reactivos se agregan puros, el ácido sulfúrico en
solución acuosa. El ácido bromhídrico producido es separado en fase gas. El equipo de síntesis
se compone de un reactor Pyrex de 2 l, con una tapa de tres entradas periféricas y una entrada
central para el paso del eje del agitador mecánico de velocidad de giro controlable. En una de las
entradas periféricas, y por medio de un adaptador en 30º, es conectado un condensador de reflujo
de 60 cm de largo, enfriado mediante flujo de agua, con el objeto de evitar las pedidas por
volatilización de los reactivos. Una segunda entrada se utilizó para la adición de los reactivos
mediante bureta mientras que la tercera para la entrada de un termopar protegido que registra la
temperatura en el seno de la mezcla de reacción. El reactor es dispuesto dentro de un baño
termostático de aceite térmico, el cual tiene control electrónico de la temperatura. La salida del
condensador está conectada a una trampa para los gases no condensables en la cual se dispone
una solución concentrada de hidróxido de sodio. Se realizaran además replicas de cada síntesis
conducidas bajo un flujo de nitrógeno como gas inerte.
Fig. 2.14 Equipo de síntesis para un líquido iónico.
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CCAAPPÍÍTTUULLOO 33..
3.1 METODOLOGÍA Y PROCEDIMIENTO.
Las aplicaciones que se han desarrollado para utilizar los líquidos iónicos son en la
actualidad muy variadas y diversas, hoy en día se encuentran de hecho en constante crecimiento,
sin embargo la cantidad de investigaciones sobre el uso específico de estos compuestos como
solventes, es todavía algo limitada o de difícil acceso, ya que son desarrollos particularmente
innovadores.
Al momento de iniciar con la investigación del problema, se realizó una búsqueda intensiva
sobre los principios fisicoquímicos básicos que rigen los procesos de separación basados en la
solubilización y cristalización de compuestos químicos, teniendo con esto, las bases para
proponer las variables, condiciones y parámetros que son fundamentales determinar para
establecer un modelo general fundamentado en el método científico y que permita la predicción,
análisis y estudio del comportamiento de soluciones a diferentes temperaturas, concentraciones y
estructura molecular de los compuestos en solución.
Posteriormente, se realiza una investigación más específica sobre el uso de líquidos iónicos como
solventes, para determinar o conocer sus usos y desarrollos actuales, sus ventajas y desventajas,
sus propiedades fisicoquímicas y sus comportamientos en solución, así como los cuidados y
consideraciones que hay que tener al momento de diseñarlos, manejarlos o prepararlos, por
ejemplo para evitar que se desperdicien o se contaminen.
Esta investigación surgió del planteamiento inicial de investigar nuevas formas de cristalizar
compuestos farmacéuticos utilizando solventes menos peligrosos (menos tóxicos, reactivos y
volátiles), y más eficientes en el momento de cristalización, es decir obtener mejores
rendimientos de cristalización, por lo que era vital entender y conocer lo más posible sobre la
naturaleza y comportamiento de estos productos.
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Así mismo y una vez realizada la investigación documental del tema, se procedió con la
definición de la metodología a seguir, para lo cual se determinaron varios caminos posibles como
son:
a) Determinar el modelo matemático que prediga de forma confiable el comportamiento de una
solución.
b) Probar el modelo anterior con soluciones típicamente conocidas, para evaluar su
funcionamiento.
c) Aplicar el modelo ahora, a las referencias de soluciones con líquidos iónicos que se han
publicado recientemente.
El procedimiento de realización de la investigación consta básicamente de las siguientes etapas:
a) Investigación bibliográfica sobre el uso, aplicación y modelación de líquidos iónicos.
b) Investigación y desarrollo del modelo matemático que simule el comportamiento de
soluciones con líquidos iónicos.
c) Validación del modelo matemático comparándolo contra resultados o casos ya publicados
utilizando líquidos iónicos.
d) Desarrollo del método experimental para determinar pureza de aspirina
e) Desarrollo de pruebas experimentales utilizando líquidos iónicos para diluir y cristalizar
aspirina, los cuales consisten en dos etapas de experimentación:
Curva de saturación:
Equilibrar un exceso de aspirina en el líquido iónico durante 8 horas con agitación
constante y temperatura controlada.
Separar por filtración la fase sólida de la fase líquida.
Medir la concentración en la fase líquida del soluto (aspirina).
Repetir para diferentes temperaturas, los pasos anteriores para la realización de
curva de saturación.
Rendimiento de la Cristalización:
Equilibrar un exceso de aspirina en el líquido iónico durante 8 horas con agitación
constante y temperatura controlada.
Separar por filtración la fase sólida de la fase líquida.
Enfriar hasta una temperatura determinada (temperatura de cristalización).
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Separar las dos fases y secar la fase cristalizada.
Determinar mediante el método de titulación indicado, la pureza de la aspirina.
Determinar el rendimiento de cristalización.
f) Validación del modelo matemático desarrollado, comparando los resultados obtenidos la
fase anterior contra los determinados por el modelo.
3.2 SUPOSICIONES.
En la investigación se propone la realización de un modelo que permita el uso de líquidos
iónicos para la disolución y cristalización de compuestos químicos (farmacéuticos en este caso)
como nuevas alternativas de solución y que poseen ventajas ya indicadas anteriormente, sobre
los solventes convencionales.
La propuesta de investigación considera en la fase experimental, probar el desempeño de
diferentes IL que sean una alternativa viable específicamente para obtener aspirina. El modelo
matemático se utiliza para preseleccionar los compuestos (IL) que se aprecien ser adecuados al
fin, sin embargo, debe descartarse o confirmarse durante la fase de experimentación y validación
del modelo propuesto, que el soluto en cuestión (la aspirina) no tiene una afinidad reactiva con el
líquido iónico seleccionado.
Otro factor importante y que podría quedar establecido para futuras líneas de investigación es el
hecho de poder utilizar líquidos iónicos para poder identificar o encontrar nuevos polimorfos de
la aspirina otro de cualquier otro producto químico de interés. En este rubro, las posibilidades de
nuevos descubrimientos se vuelven potencialmente altas, por lo que podrían dedicarse en el
futuro, recursos para explorar y desarrollar más sobre este tema.
Durante la investigación queda descartado el uso de IL como catalizadores o compuestos que
favorezcan el desarrollo de nuevos materiales, solvatos, reacciones electroquímicas, corrosivas o
de cualquier otra naturaleza.
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3.3 ALCANCE Y LIMITACIONES.
El alcance de la investigación es sobre el uso de líquidos iónicos preseleccionados
mediante el método de solubilidades a través del método UNIFAC y teniendo como indicador la
energía libre de Gibbs de la solución, el cual es adecuado para disolver y cristalizar aspirina.
El desarrollo del modelo matemático contempla el uso del método UNIFAC para determinar el
grado de solubilización de la aspirina en líquidos iónicos a diferentes temperaturas y en estado
líquido. El método UNIFAC (1975 - 1977) tiene varios antecesores (MARGULES, VAN LAAR,
WILSON, ASOG/1962-1964, NRTL/1969 y UNIQUAC/1975), sin embargo algunas desventajas
de estos métodos contra UNIFAC, son:
Aplican solo para soluciones binarias.
Aplican en rangos bajos de presión (de equilibrio).
Aplican solo cuando están cerca del grado de pureza de alguno de los compuestos.
No aplican en muchos casos, a soluciones azeotrópicas.
Tienen un grado de exactitud moderado, comparado contra el UNIFAC.
El método matemático de resolución es similar (en grado de complejidad) al método
UNIFAC.
Sin embargo, y aunque esto no significa que el método UNIFAC es el mejor o más novedoso,
hoy en día es uno de los más utilizados, confiables y accesibles dentro de la investigación
científica en el desarrollo de coeficientes de interacción que representan el comportamiento
fisicoquímico de compuestos en solución, incluyendo líquidos iónicos.
El método UNIFAC complementa el modelo termodinámico para determinar la solubilidad
máxima de un compuesto en solución, ya explicados en el marco teórico de esta propuesta.
En la parte experimental de la investigación se utilizará el método de titulación (hidróxido de
sodio - ácido sulfúrico), como método de determinación de pureza de aspirina y que se indica en
la U.S. Pharmacopeia. Este método se aplica en esta investigación para:
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a) Determinar el grado de pureza de la aspirina que se obtiene al diluir la aspirina comercial,
en acetona. Esta aspirina “purificada” se utilizará para realizar las disoluciones con
líquidos iónicos.
b) Una vez formadas las disoluciones y cristalizaciones con la aspirina “purificada” y los
líquidos iónicos preseleccionados, determinar el rendimiento o desempeño del sistema de
solución.
El anterior método es el más recomendable y confiable para la determinación de pureza de
aspirina.
3.4 PROCEDIMIENTO.
Las aplicaciones que se han desarrollado para utilizar los líquidos iónicos son en la
actualidad muy variadas y diversas, hoy en día se encuentran de hecho en constante crecimiento,
sin embargo la cantidad de investigaciones sobre el uso específico de estos compuestos como
solventes, es todavía algo limitada o de difícil acceso, ya que son desarrollos particularmente
innovadores.
Al momento de iniciar con la investigación del problema, se realizo una búsqueda intensiva
sobre los principios fisicoquímicos básicos que rigen los procesos de separación basados en la
solubilización y cristalización de compuestos químicos, teniendo con esto, las bases para
proponer las variables, condiciones y parámetros que son fundamentales determinar para
establecer un modelo general fundamentado en el método científico y que permita la predicción,
análisis y estudio del comportamiento de soluciones a diferentes temperaturas, concentraciones y
estructura molecular de los compuestos en solución.
Posteriormente, se realiza una investigación más específica sobre el uso de líquidos iónicos como
solventes, para determinar o conocer sus usos y desarrollos actuales, sus ventajas y desventajas,
sus propiedades fisicoquímicas y sus comportamientos en solución, así como los cuidados y
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consideraciones que hay que tener al momento de diseñarlos, manejarlos o prepararlos, por
ejemplo para evitar que se desperdicien o se contaminen.
Esta investigación surgió del planteamiento inicial de investigar nuevas formas de cristalizar
compuestos farmacéuticos utilizando solventes menos peligrosos (menos tóxicos, reactivos y
volátiles), y más eficientes en el momento de cristalización, es decir obtener mejores
rendimientos de cristalización, por lo que era vital entender y conocer lo más posible sobre la
naturaleza y comportamiento de estos productos.
Así mismo y una vez realizada la investigación documental del tema, se procedió con la
definición de la metodología a seguir, para lo cual se determinó la línea de investigación.
3.5 MODELO SELECCIONADO Y APLICACIÓN PARA COMPUTADORA.
El desarrollo del modelo matemático, en base a la teoría de solubilidades, método
UNIFAC y energía libre de Gibbs para soluciones fue identificado en base al estudio de literatura
previa, en donde se planteo buscando el modelo termodinámico más adecuado y vigente para
soluciones. El modelo se planteo para varias soluciones de aspirina con diferentes solventes con
ayuda de hojas de cálculo de MS Excel. El objetivo de esta etapa de desarrollo, fue determinar la
precisión del modelo aplicado a soluciones reales donde se conocían valores experimentales para
poder comparar los resultados.
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3.6 SELECCIÓN DEL SOLUTO.
Debido a que la aspirina es un compuesto farmacéutico (tipo de producto
con el cual se esperaba trabajar) del cual se puede obtener basta
información de referencia bibliográfica de su proceso de producción
industrial, así como de propiedades físicas y químicas en estado puro y
en solución, sin contar con que es de fácil acceso comercial y a precio
bajo, se decidió trabajar con este compuesto como base para determinar el grado de eficiencia
con el que pudiera llegar a trabajar algún IL de interés como solvente.
3.7 SELECCIÓN DEL SOLVENTE.
Dentro de la gama de líquidos iónicos que existen en el mercado, se opto por la selección de líquidos en base a cuatro criterios:
a) Que comercialmente el IL se encuentre disponible, esto se logro evaluando a dos compañías que tienen experiencia en la fabricación de estos productos: Merck Chemicals México y Sigma – Aldrich México, en donde de este último se obtuvieron menores
tiempos de entrega y a precios un poco más bajos que su competencia. b) Que por la naturaleza química de la aspirina, el líquido iónico no fuera a presentar
reacción química, por lo que se predetermino que el líquido iónico fuera de naturaleza física compatible (soluble) con el agua, como medida de referencia.
c) Que una vez realizada alguna solución entre la aspirina y el IL, pudiera el método de análisis cuantitativo, determinar el contenido de aspirina, sin interferencias de alguna índole.
d) Que fuera soluble en agua, para que en caso de no poder cristalizar la aspirina diluida en este líquido iónico, el agua pudiera adicionarse para servir como agente de extracción, ya que el agua no es un buen disolvente de la aspirina.
El íquido iónico seleccionado y que cumplió con los cuatro requerimientos anteriores fue el “bmim Otf”.
Fig. 3.1 Ácido acetilsalicílico
(aspirina).
Fig. 3.2 1-butil-3-metilimidazolio
trifluorometansulfanato (bmim Otf)
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3.8 SELECCIÓN DEL MÉTODO DE ANALISIS PARA PUREZA DE ASPIRINA.
Durante la fase de experimentación previa, para determinar el grado de pureza de aspirina se probaron dos métodos:
a) El método de espectrofotometría, con luz ultravioleta. Éste método consiste en realizar patrones o estándares con concentraciones definidas de aspirina para obtener una curva de concentración y comparar el contenido de aspirina de una determinada muestra contra la curva obtenida. Técnicamente el método consiste en hacer reaccionar el acido salicílico (impureza de la aspirina) con un complejo de iones Fierro III, los cuales al reaccionar forman agua y el complejo de fierro con ácido salicílico se presenta con una coloración purpura en la solución. El ácido acetilsalicílico (aspirina) no reacciona y no forma ningún otro complejo adicional, dado que el grupo acetilo lo evita. El procedimiento específico consiste en realizar los patrones primeramente, diluyendo 10 mg de aspirina pura en etanol, agregando 50 ml de agua destilada y posteriormente bajando el pH de la solución a un valor de 5 adicionando ácido clorhídrico 0.5 N. Posteriormente se adicionan 10 g de FeCl3·6H2O y se afora a un volumen de 250 ml con agua destilada. De ahí, se diluyen y se obtienen las soluciones necesarias para formar los patrones. Los patrones y las muestras de análisis son determinados a una frecuencia de 530 nm en el espectrofotómetro UV. Los patrones deben representar concentraciones de 0 a 100 mg/ml de ácido salicílico. En el laboratorio al realizar los patrones se obtuvieron los siguientes resultados:
Preparación de la solución
concentrada Elaboración de los patrones Medición a 530 nm en espectrofotómetro de luz UV
Fig. 3.3 Preparación de las muestras patrón para método UV.
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Las concentraciones obtenidas para cada patrón fueron las siguientes:
[ácido salicílico] Absorbancia mg/l @ 530 nm 100 0.254 80 0.200 60 0.171 40 0.155 20 0.130 00 0.107
Tabla 3.1 Tabulación de concentraciones y absorbancia para la aspirina.
El tratamiento estadístico determinado por correlación con una ecuación cuadrática fue el siguiente:
Fig. 3.4 Correlación entre concentración y absorbancia para la aspirina.
Los resultados demuestran que existe un buen ajuste y correlación con los datos experimentales
determinados para los patrones realizados. Dado lo anterior, se procedió a determinar la pureza
de un lote de aspirina fabricado experimentalmente en el laboratorio, sin embargo los resultados
que se encontraron no fueron satisfactorios del todo, ya que uno de los reactivos utilizados para
fabricar aspirina en el laboratorio como catalizador, interfería con las mediciones determinadas
al obtener valores fuera de la curva de concentración ya determinada. El método de fabricación
de aspirina en laboratorio se citó en el capítulo anterior de esta investigación.
Fundamentado en lo anterior y considerando lo siguiente:
1. Que en la bibliografía del método se explica que una desventaja, que también se observo experimentalmente al tratar de desarrollarlo en esta investigación, es que existe la posibilidad de que la reacción donde participa el ácido salicílico continúe llevándose a cabo paulatinamente, por lo que la medición debe ser hecha en un tiempo determinado tal cual,
0.260.240.220.200.180.160.140.120.10
120
90
60
30
0
ABS
C
S 3.93566
R-Sq 99.3%
R-Sq(adj) 98.9%
Regression
95% CI
95% PI
Puntos Experimentales y Curva de AjusteC = - 153.2 + 1709 ABS - 2786 ABS**2
840-4-8
99
90
50
10
1
Residual
Pe
rce
nt
1007550250
4
2
0
-2
-4
Fitted Value
Re
sid
ua
l
20-2-4
3
2
1
0
Residual
Fre
qu
en
cy
654321
4
2
0
-2
-4
Observation Order
Re
sid
ua
l
Normal Probability Plot Versus Fits
Histogram Versus Order
Gráficos de Residuales para la Concentración
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como el que se consideró para realizar cada una de las mediciones en los patrones, por lo que el método no es muy reproducible.
2. Se considera que el contenido de ácido salicílico es el único contaminante de la aspirina (ácido acetilsalicílico) y se descarta la contaminación por cualquier otro material o sustancia, razón por la cual se considera un método de determinación indirecta.
3. Las características del líquido iónico son poco conocidas y estudiadas, que la cantidad de éste producto que se utilizaría para realizar pruebas de solubilidad con aspirina es limitada y la cantidad y tipo de reactivos utilizados en el método UV es diversa.
4. El antecedente del reactivo utilizado como catalizador en la preparación de aspirina en el laboratorio y que interfirió al momento de la medición por el método UV.
Se optó por descartar el uso de éste método para efectos de esta investigación, evitando posibles
reacciones químicas indeseables o de interferencia al momento de analizar las muestras en la
etapa de experimentación, evitando correr riesgos potenciales innecesarios y que pusieran en
duda los resultados de este proyecto.
b) Método por titulación ácido – base. Este método de determinación, es un método directo
que la “U.S. Pharmacopeia” establece para la determinación de contenido o pureza de ácido acetilsalicílico (aspirina) en una muestra determinada. El método consiste en medir de forma precisa 1.5 g de aspirina, diluyéndola en 50 ml de hidróxido de sodio 0.5 N, agregando 3 gotas de fenolftaleína TS, calentando y agitando la solución resultante por 10 minutos, para posteriormente enfriar y titular con ácido sulfúrico 0.5 N. Cada mililitro de hidróxido de sodio (0.5 N) que reacciona en la muestra, es equivalente a obtener 45.04 mg de aspirina. El rango de pureza de ácido acetilsalicílico que se puede obtener de la aspirina comercial, va del 99.5 al 100.5% de pureza, en base seca. Las reacciones que se llevan a cabo son: 1. La de titulación del ácido y la base, donde reacciona el hidróxido de sodio en exceso
en la muestra, con el ácido sulfúrico:
H2SO4 + 2 NaOH → Na2SO4 + 2 H2O 2. Y la reacción de dimerización donde el ácido acetilsalicílico reacciona con dos moles
de hidróxido de sodio para tener como productos un di anión de salicilato, con iones sodio, agua y ácido acético:
C9H8O4 + 2 NaOH → C7H4O3
- + 2 Na+ + H2O + C2H4O2
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Para preparar el ácido sulfúrico 0.5 N, se tomaron 13.4 ml de ácido sulfúrico 37.29 N
(concentrado al 95% y con una densidad de 1.8286 g/ml) para diluirlos en agua destilada
en un matraz de aforación de un litro, para dar una normalidad de 0.4997.
Para preparar el hidróxido de sodio 0.5 N, se tomaron 20.3620 g de hidróxido de sodio en
lentejas (en estado sólido y con una pureza del 98.5%) y se diluyeron en agua destilada en
un matraz de aforación de un litro. La solución fue titulada con la solución de ácido
sulfúrico elaborada previamente, para dar como resultado, una normalidad de 0.5097, la
solución sirvió para realizar las pruebas de pureza de acido acetilsalicílico y en las
pruebas de solubilidad, sin embargo, para las pruebas de cristalización, se tuvo la
necesidad de fabricar un lote más de esta solución (repitiendo la formulación), la cual fue
titulada con la solución de ácido sulfúrico original dando un resultado de 0.5307 N.
Experimentalmente se obtuvo el ácido acetilsalicílico por el método de purificación de
aspirina diluida en acetona, el cual se indica en el punto anterior de este documento. Los
resultados obtenidos fueron los siguientes:
Solución NaOH: 0.5095 N
Solución H2SO4: 0.4997 N
Muestra AAS: 1.5925 g
Durante el análisis del lote de acido acetilsalicílico que se utilizaría para todas las pruebas
de esta investigación, se obtuvieron que al aplicar este método se utilizaron 15.5 ml de
solución de ácido sulfúrico (0.4997 N), de lo cual se deducen que 15.2 ml de hidróxido de
sodio (0.5095 N) estuvieron en exceso y por consecuencia 34.8 ml reaccionaron con el
ácido acetilsalicílico contenido en la muestra. Por la cantidad de hidróxido de sodio que
reacciono, se deduce que el contenido de AAS en la muestra original es de 1.5971 g, lo
que representa una pureza o contenido de AAS de 100.3%.
La consideración que se realizó para poder utilizar este método en las pruebas de
solubilidad y de cristalización de la aspirina en el líquido iónico, fue solamente utilizar
hasta 10 gotas de fenolftaleína TS. La titulación se detiene y se evalúa visualmente con el
vire de color tradicional de la fenolftaleína TS, como se muestra a continuación:
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Muestra preparada antes de ser titulada, de color
rosa fuerte. Fig. 3.5 Muestra ya titulada, de color amarillo pálido.
Éste método de medición resultó ser adecuado para la medición de acido acetilsalicílico
en todas las muestras, ya que fue confiable por su reproducibilidad y estabilidad, además
de estar en el rango adecuado de medición durante las determinaciones. El método no
tuvo interferencia o genero reacciones químicas no deseadas al momento de determinar el
contenido de acido acetilsalicílico en las muestras diluidas con el líquido iónico o
soluciones formadas por líquido iónico – agua.
3.9 FASE EXPERIMENTAL.
Una vez logradas las etapas anteriores de este procedimiento se precedió a realizar las
pruebas de solubilidad, los cuales constaron del desarrollo de pruebas experimentales utilizando
líquidos iónicos para diluir y cristalizar aspirina, los cuales consisten en dos etapas de
experimentación:
Curva de saturación:
Equilibrar un exceso de aspirina en el líquido iónico durante 8 horas con agitación
constante y temperatura controlada.
Separar por filtración la fase sólida de la fase líquida.
Medir la concentración en la fase líquida del soluto (aspirina).
Repetir para diferentes temperaturas, los pasos anteriores para la realización de
curva de saturación.
Rendimiento de la Cristalización:
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Equilibrar un exceso de aspirina en el líquido iónico durante 8 horas con agitación
constante y temperatura controlada.
Separar por filtración la fase sólida de la fase líquida.
Enfriar hasta una temperatura determinada (temperatura de cristalización).
Separar las dos fases y secar la fase cristalizada.
Determinar mediante el método de titulación indicado, la pureza de la aspirina.
Determinar el rendimiento de cristalización.
Validación del modelo matemático desarrollado, comparando los resultados obtenidos la fase
anterior de experimentación contra los determinados por el modelo termodinámico.
3.10 TAMAÑO DE CRISTALES.
Durante la medición de cristales se recurrió a un microscopio con resolución suficiente y
con capacidad de captura de imagen, para observar y analizar el tamaño del cristal de ácido
acetilsalicílico, tanto del lote original, como el de las muestras cristalizadas, con la intención de
obtener un parámetro de mayor referencia sobre el efecto del líquido iónico utilizado sobre este
compuesto. Se tomaron de 4 a 5 imágenes por muestra de donde se obtuvieron 25 datos de
tamaño de partícula (en en m) para obtener posteriormente la estadística descriptiva de cada
muestra.
El microscopio utilizado (proporcionado por el laboratorio de ingeniería química del campus),
cuenta con lentes para visualización de 16X y con lentes magnificadores para fijar:
Plan 4/0.10, 160/0.17 (línea roja)
Plan 10/0.25, 160/0.17 (línea amarilla)
Plan 20/0.40, 160/0.17 (línea verde)
El software para el procesamiento de imágenes y medición de partículas fue “Image-Pro Plus”
(versión 6.0) de Media Cybernetics, en donde el objetivo utilizado (Plan 20) del microscopio fue
ajustado a 0.4424 m/pixel a través de una calibración previa en este software y finalmente, el
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software para la determinación estadística fue el “Minitab” (versión 15.1) de Minitab Inc. En esta
parte de la investigación se tiene como referencia (Hekmat, Hebel, Joswig, Shmidt & Weuster,
2007) la aplicación avanzada en la industria farmacéutica del uso de algunos líquidos iónicos
solubles en agua, que como aditivos, permiten la cristalización de proteínas tipo lisosimas
(enizmas) del huevo de gallina, en donde se han obtenido tamaños de partícula mayores y con
una mejora significativa en la cinética de cristalización. Como antecedente, esta referencia
bibliográfica, hace énfasis en las nuevas posibilidades de obtener proteínas con nuevos
polimorfismos y además la ventaja de obtener una cristalización con buenos rendimientos y de
forma uniforme, lo cual es difícil de lograr con la mayoría de las proteínas, inclusive
considerando el hecho de tener tiempos de cristalización muy variables con los métodos que se
aplican convencionalmente. Una aportación importante de la referencia anterior, es sobre el uso
de estos compuestos (líquidos iónicos) y su grado de riesgo o toxicidad para la obtención de
proteínas, en donde se encontró que la estabilidad de la proteína obtenida a través de este tipo de
sistemas (agua – líquido iónico) es mayor, su actividad para retener enzimas permanece y la
monodispersibidad de la enzima se mejora, sin embargo aclaran que los fenómenos de
solvatación son complejos, por lo que requieren un mayor grado de investigación para entender
cómo interactúan los enlaces del líquido iónico con la proteína y el posible bioimpacto.
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CCAAPPÍÍTTUULLOO 44..
4.1 RESULTADOS Y DISCUSIÓN.
4.1.1 MODELO TERMODINÁMICO.
El modelo termodinámico desarrollado se validó aplicándolo primeramente a soluciones
en las que se incluye aspirina con diferentes tipos de solventes conocidos, en donde se
obtuvieron los siguientes resultados comparándolos contra reportados experimentalmente:
Tabla 4.1 Solubilidad de la aspirina en acetona.
Los valores graficados se representan a continuación:
Fig. 4.1 Solubilidad de la aspirina en acetona.
T (K) Xn EXP Xn (Maia 2008) Xn (Tamez 2011)
281.90 0.061 0.061 0.052 -15%
290.60 0.075 0.074 0.064 -15%
304.40 0.101 0.101 0.089 -12%
310.60 0.114 0.115 0.103 -10%
315.30 0.127 0.128 0.115 -10%
319.80 0.139 0.140 0.127 -8%
323.30 0.151 0.151 0.138 -9%
326.30 0.162 0.160 0.148 -9%
SOLUBILIDAD DE LA ASPIRINA EN ACETONAError (EXP vs
Tamez)Literatura Método UNIFAC
0.04
0.06
0.08
0.10
0.12
0.14
0.16
0.18
280 285 290 295 300 305 310 315 320 325 330
X a
spir
ina
(fra
cció
n m
ol)
Temperatura (K)
Solubilidad de la aspirina en acetona
Literatura Xn EXP
Método UNIFAC Xn (Maia 2008)
Método UNIFAC Xn (Tamez 2011)
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En la gráfica anterior se puede observar que el modelo puede acercarse a los valores reales y a la
tendencia de solubilidad que tiene la aspirina en acetona, aunque también y a manera de
ilustración se presenta las estimaciones de solubilidad que algunos autores modelaron (Maia,
2008) realizando algunos ajustes particulares en los parámetros de solubilidad y los cuales se
aplican después de utilizar el modelo UNIFAC.
Aplicando el modelo termodinámico a soluciones de aspirina en otros solventes convencionales
como tolueno y etanol, se obtuvieron resultados donde la diferencia entre el modelo y la parte
experimental, no tienen un valor mayor al 15% de error.
Solvente Solubilidad experimental
(fracción másica)
Método UNIFAC
(fracción másica) Error
Etanol (302.00 K) 0.071 0.060 -15%
Tolueno (298.15 K) 0.025 0.026 4% Tabla 4.2 Solubilidad de la aspirina en etanol y tolueno.
4.1.2 PRUEBAS DE SOLUBILIDAD DE LA ASPIRINA EN EL LÍQUIDO IÓNICO.
Para las pruebas de solubilidad se consideraron los resultados experimentales obtenidos de
soluciones binarias (IL-AAS) a cuatro diferentes temperaturas y soluciones ternarias (IL-AGUA-
AAS) a dos temperaturas diferentes y en todos los casos, saturadas con aspirina. Considerando
ambos sistemas de soluciones se utilizó el modelo termodinámico para estimar a través de un
sistema de ecuaciones no lineales, los coeficientes de interacción UNIFAC que hasta el día de
hoy no se habían estimado. Para el modelo se utilizaron los siguientes coeficientes de
contribución por grupo estructural en la solución binaria:
Tabla 4.3 Grupos UNIFAC para solución binaria: IL – aspirina.
ESTRUCTURA PRINCIPAL SECUNDARIO 1 2 Rk Qk
CH3 1 1 1 0 0.9011 0.8480
CH2 1 2 3 0 0.6744 0.5400
ACH 3 9 0 4 0.5313 0.4000
AC 3 10 0 2 0.3652 0.1200
CH3COO 11 21 0 1 1.9031 1.7280
COOH 20 42 0 1 1.3013 1.2240
[MIM][CF3SO3] NA-P NA-S 1 0 9.5357 5.0500
GRUPOS METODO UNIFAC
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Donde NA-P y NA-S, indica que existe un número asignado principal ni secundario, dentro del
método UNIFAC para el líquido iónico, aunque en publicaciones recientes (Zhigang, 2009) ya se
tienen estimadas las constantes Rk y Qk (coeficientes de área y volumen relativos de la
molécula). Para la solución ternaria los grupos estructurales considerados fueron:
Tabla 4.4 Grupos UNIFAC para solución ternaria: IL – agua – aspirina.
Dentro de los parámetros de interacción de los grupos estructurales UNIFAC, solo se contaba
con una parte de la información para la modelación, ya que faltaban los parámetros de
interacción de los grupos principales: 11 (éster) y 20 (ácido) contra los del líquido iónico. A
continuación se muestra las dos matrices con los parámetros de interacción disponibles y los
faltantes:
a) Solución binaria. Tabla 4.5 Grupos de interacción UNIFAC para solución binaria.
b) Solución ternaria. Tabla 4.6 Grupos de interacción UNIFAC para solución ternaria.
Nota: En ambos casos los coeficientes faltantes son los mismos y se indican en rojo.
ESTRUCTURA PRINCIPAL SECUNDARIO 1 2 3 Rk Qk
CH3 1 1 1 0 0 0.9011 0.8480
CH2 1 2 3 0 0 0.6744 0.5400
ACH 3 9 0 0 4 0.5313 0.4000
AC 3 10 0 0 2 0.3652 0.1200
H2O 7 16 0 1 0 0.9200 1.4000
CH3COO 11 21 0 0 1 1.9031 1.7280
COOH 20 42 0 0 1 1.3013 1.2240
[MIM][CF3SO3] NA-P NA-S 1 0 0 9.5357 5.0500
GRUPOS METODO UNIFAC
am,k 1 2 9 10 21 42 NA-S
1 0.000 0.000 61.130 61.130 232.100 663.500 405.39
2 0.000 0.000 61.130 61.130 232.100 663.500 405.39
9 -11.120 -11.120 0.000 0.000 5.994 537.400 808.06
10 -11.120 -11.120 0.000 0.000 5.994 537.400 808.06
21 114.800 114.800 85.840 85.840 0.000 660.200 a11,NA-P
42 315.300 315.300 62.320 62.320 -256.300 0.000 a20,NA-P
NA-S 284.37 284.37 -39.56 -39.56 aNA-P,11 aNA-P,20 0.000
am,k 1 2 9 10 16 21 42 NA-S
1 0.000 0.000 61.130 61.130 1318.000 232.100 663.500 405.39
2 0.000 0.000 61.130 61.130 1318.000 232.100 663.500 405.39
9 -11.120 -11.120 0.000 0.000 903.800 5.994 537.400 808.06
10 -11.120 -11.120 0.000 0.000 903.800 5.994 537.400 808.06
16 300.000 300.000 362.300 362.300 0.000 72.870 -14.090 -335.22
21 114.800 114.800 85.840 85.840 200.800 0.000 660.200 a11,NA-P
42 315.300 315.300 62.320 62.320 -66.170 -256.300 0.000 a20,NA-P
NA-S 284.37 284.37 -39.56 -39.56 40.420 aNA-P,11 aNA-P,20 0.000
55 APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA
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4.1.3 SOLUCIÓN BINARIA: IL-AAS
Se saturaron con aspirina muestras de IL a cuatro temperaturas diferentes: 10, 20, 40 y 50
C, de cada muestra se realizaron 3 replicas para obtener valores experimentales promedio más
confiables, logrando obtener los siguientes resultados:
Tabla 4.7 Solubilidad de la aspirina en el IL.
Fig. 4.2 Solubilidad de la aspirina en el IL.
T (°C) Xn Promedio Desviación Estandar Coeficiente de Variación
0.2387
0.2311
0.2238
0.2565
0.2595
0.2627
0.3631
0.3470
0.3457
0.4879
0.4768
0.4748
10
20
40
50
0.3519 0.0097 0.0275
0.4798 0.0071 0.0147
0.2312 0.0074 0.0320
0.2596 0.0031 0.0119
50402010
0.50
0.45
0.40
0.35
0.30
0.25
0.20
T (°C)
Xn
Gráfica de intervalos de Xn95% IC para la media
Solubilidad de la aspirina en el líquido iónico (solución binaria)
56 APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA
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Con los datos experimentales anteriores se buscaron conseguir los parámetros de interacción
entre el IL y la aspirina en el método UNIFAC, logrando con la solución de ecuaciones no
lineales obtener los siguientes coeficientes de interacción:
Tabla 4.8 Coeficientes de interacción UNIFAC calculados.
Una vez que se llegaron a estos valores, se determinó el valor del coeficiente de actividad
calculado para cada temperatura y se comparó contra el valor del coeficiente de actividad
experimental de las soluciones saturadas que se habían conseguido. Los resultados fueron los
siguientes en la solución binaria:
Tabla 4.9 Coeficientes de actividad de la aspirina en la solución binaria.
Los subíndices indican el número de compuesto en la solución, donde 1 estaba asignado al
líquido iónico y el 2 para la aspirina.
COEFICIENTE aNA-P,11 aNA-P,20 a11,NA-P a20,NA-P
Final -17.765 -751.529 900.900 10.803
T (K) 2 CALC 2 EXP ∆2 %E2
283.15 0.18721 0.17630 -0.01091 -6.19%
293.15 0.20967 0.22071 0.01105 5.00%
313.15 0.23970 0.25232 0.01263 5.00%
323.15 0.25237 0.25103 -0.00134 -0.53%
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4.1.4 SOLUCIÓN TERNARIA: IL-AGUA-AAS.
Se saturaron con aspirina muestras de IL y agua (50% v/v) a dos temperaturas diferentes: 10 y 50
C, de cada muestra se realizaron 3 replicas para obtener valores experimentales promedio más
confiables, logrando obtener los siguientes resultados:
Tabla 4.10 Solubilidad de la aspirina en la solución IL – agua.
Nota: Durante la realización de la prueba a 50C, una de las muestra fue descartada debido a un
problema técnico que ocurrió durante su procesamiento.
Fig. 4.3 Solubilidad de la aspirina en la solución IL – agua.
T (C) Xn Promedio Desviación Estandar Coeficiente de Variación
0.0224
0.0274
0.0274
0.1346
0.1505
10
50
0.0257 0.0029 0.1128
0.1426 0.0113 0.0789
5010
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
0.00
T (°C)
Xn
Gráfica de intervalos de Xn95% IC para la media
de líquido iónico y agua (solución ternaria)
Solubilidad de la aspirina en la solución
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En base a los coeficientes UNIFAC obtenidos con la solución binaria de líquido iónico y
aspirina, se validó el resultado aprovechando la solución ternaria conformada por: aspirina, agua
y líquido iónico, para comparar los coeficientes de actividad de los compuestos en solución
experimentales contra los que se podrían obtener con el modelo teórico de UNIFAC, obteniendo
los siguientes resultados:
Tabla 4.11 Coeficientes de actividad calculados para la solución ternaria
Los subíndices indican el número de compuesto en la solución, donde 1 es para el líquido iónico,
2 para el agua y 3 para la aspirina. Los coeficientes de actividad obtenidos para la solución a 10 y
50 C, se obtuvieron para cada uno de los compuestos en la solución a través del método
UNIFAC, y posteriormente se comparó el coeficiente de actividad del modelo contra el
experimental, obteniendo los siguientes valores y errores:
Tabla 4.12 Coeficientes de actividad de la aspirina en solución ternaria.
T (K) 1 CALC 2 CALC 3 CALC283.15 0.52002 1.35649 1.54761
323.15 0.13546 1.68644 0.91722
T (K) 3 CALC 3 EXP %E3
283.15 1.54761 1.71602 -9.81%
323.15 0.91722 0.86089 6.54%
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4.1.5 SOLUBILIDAD DE LA ASPIRINA EN DIVERSOS SOLVENTES.
Comparando el grado de solubilización, a través de la energía libre de Gibbs de solución, se
pudieron obtener los valores respectivos de soluciones conformadas por aspirina y sus solventes
orgánicos más típicos, así como, para compararlo contra la solubilidad en las pruebas con el
líquido iónico (bmim Otf), tomando como referencia la misma temperatura (ambiente) en todos
los casos, y para lo cual se obtuvieron los siguientes parámetros:
Tabla 4.13 Energía libre de Gibbs de soluciones binarias con aspirina.
En la tabla anterior, se puede observar que los mejores valores obtenidos de energía libre de
Gibbs son aquellos en donde se utiliza el líquido iónico en solución binaria y ternaria, por lo cual
tiene un grado de solubilización mejor que con los solventes orgánicos tradicionales.
4.1.6 PRUEBAS DE CRISTALIZACIÓN.
En esta etapa se intento obtener la cristalización de la aspirina partiendo de una solución
saturada con aspirina (solución binaria de aspirina y líquido iónico) a una temperatura de 50 C,
sin embargo, al tratar de cristalizar la aspirina abatiendo la temperatura hasta 10 C no se logro
precipitarla, durante este intento de cristalización, se probó realizar la cristalización:
a) Abatiendo la temperatura de la solución de forma lenta, a razón de 2.6 C/min.
Solubilidad de la aspirina Solvente Temperatura de solución G
(fracción mol) Utilizado (K) (J)
0.0621 etanol 298.15 -576.81
0.0885 acetona 298.15 -741.35
0.0206 propilenglicol 298.15 -249.09
0.0480 2-propanol 298.15 -477.41
0.2905 bmim Otf 298.15 -1,493.80
0.0695 bmim Otf * 298.15 -1,235.16
* en solución ternaria compuesta por solución original 50% agua y 50% bmim Otf (en volumen).
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b) Abatiendo la temperatura de manera abrupta, sumergiendo la solución en un baño de
agua helada.
c) Adicionando un pequeño cristal de aspirina a la solución para que funcionara como
material de origen de nucleación y desencadenar así, la cristalización espontánea.
En ninguno de los tres intentos anteriores se tuvo éxito para obtener cristales de aspirina.
Para la cristalización de aspirina de manera exitosa se utilizó una muestra de solución
conformada por 50% de agua y 50% del líquido iónico (en volumen), la cual se saturó
posteriormente con aspirina, formando ahora una solución ternaria, y con esto se logró cristalizar
a diferentes rendimientos la aspirina, los datos de solubilidad encontrados para las soluciones
ternarias formadas fueron expuestos en la sección anterior de esta tesis.
Queda de manifiesto, que la función del agua como componente adicional a la solución original,
permitió romper la zona de metaestabilidad y supersaturación que presentaba la solución binaria,
por lo que se optó por probar el efecto de la mezcla “agua – líquido iónico” en la solubilidad y
cristalización de la aspirina con este nuevo sistema de solución (ahora como sistema ternario).
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4.1.7 ANALISIS DE LOS CRISTALES OBTENIDOS.
4.1.7.1 Lote de Ácido Acetilsalicílico (purificado):
Al obtener el ácido acetilsalicílico a partir de la aspirina comercial y por el método de
purificación con acetona, se obtuvieron cristales con las siguientes características de tamaño de
cristal.
Fig. 4.4 Cristales de aspirina, lote purificado con acetona.
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Los resultados estadísticos de este lote son (mediciones en m): Fig. 4.5 Estadística de los cristales de aspirina, lote purificado con acetona.
40200
99
90
50
10
1
Cristales Puros
Pe
rce
nt
0.450.300.150.00
99
90
50
10
1
Cristales Puros
Pe
rce
nt
100101
99
90
50
10
1
Cristales Puros
Pe
rce
nt
100101
99
90
50
10
1
Cristales Puros - T hreshold
Pe
rce
nt
Lognormal
A D = 0.621
P-V alue = 0.094
3-Parameter Lognormal
A D = 0.353
P-V alue = *
Goodness of F it Test
Normal
A D = 1.306
P-V alue < 0.005
Box-C ox Transformation
A D = 0.490
P-V alue = 0.202
A fter Box-C ox transformation (lambda = -0.5)
Probability Plot for Cristales Puros
Normal - 95% C I Normal - 95% C I
Lognormal - 95% C I 3-Parameter Lognormal - 95% C I
40302010
Median
Mean
22201816141210
1st Q uartile 8.370
Median 12.400
3rd Q uartile 25.490
Maximum 39.310
12.290 20.590
8.847 19.574
7.851 13.987
A -Squared 1.31
P-V alue < 0.005
Mean 16.440
StDev 10.054
V ariance 101.092
Skewness 0.894434
Kurtosis -0.465462
N 25
Minimum 5.750
A nderson-Darling Normality Test
95% C onfidence Interv al for Mean
95% C onfidence Interv al for Median
95% C onfidence Interv al for StDev
95% Confidence Intervals
Summary for Cristales Puros
63 APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA
PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012.
Con los resultados de esta prueba, se puede observar que los cristales son de tamaños y formas
muy variadas, los datos estadísticos indican tamaño promedio de cristal de 16.44 µm con una
desviación estándar de hasta 10.50 µm, lo cual sirve como dato de referencia para comparar los
cristales obtenidos en las siguientes pruebas de solubilización con el líquido iónico.
Por el coeficiente de asimetría (“skewness” en inglés) y de curtosis que presenta la distribución estadística de datos, se puede decir que no cumple con una distribución normal.
La prueba anterior (cristalización de aspirina con acetona) se realizó con el objetivo de purificar la aspirina comercial y poderla utilizar en las pruebas de solubilización y cristalización con el líquido iónico de estudio, sin embargo los parámetros estadísticos obtenidos sirven como parámetro de referencia o caracterización y comparar contra cristales resultantes del uso de otros solventes.
64 APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA
PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012.
4.1.7.2 Cristalización Rápida.
En la muestra, resultado de una cristalización súbita, fueron observados los siguientes
resultados:
Fig. 4.6 Cristales de aspirina, cristalización con líquido iónico de forma rápida.
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Los resultados estadísticos de la muestra cristalizada súbitamente son (mediciones en m): Fig. 4.7Estadística de los cristales de aspirina, cristalización con líquido iónico de forma rápida.
10864
Median
Mean
7.57.06.56.05.5
1st Q uartile 5.3250
Median 6.2600
3rd Q uartile 7.8550
Maximum 11.1900
5.8726 7.3106
5.3716 7.4347
1.3600 2.4230
A -Squared 0.62
P-V alue 0.093
Mean 6.5916
StDev 1.7417
V ariance 3.0337
Skewness 0.953522
Kurtosis 0.537758
N 25
Minimum 4.4200
A nderson-Darling Normality Test
95% C onfidence Interv al for Mean
95% C onfidence Interv al for Median
95% C onfidence Interv al for StDev
95% Confidence Intervals
Summary for Cristalización Rápida
12840
99
90
50
10
1
Cristalización Rápida
Pe
rce
nt
0.30.20.1
99
90
50
10
1
Cristalización Rápida
Pe
rce
nt
105
99
90
50
10
1
Cristalización Rápida
Pe
rce
nt
10.01.00.1
99
90
50
10
1
Cristalización Rápida - T hreshold
Pe
rce
nt
Lognormal
A D = 0.328
P-V alue = 0.502
3-Parameter Lognormal
A D = 0.232
P-V alue = *
Goodness of F it Test
Normal
A D = 0.623
P-V alue = 0.093
Box-C ox Transformation
A D = 0.235
P-V alue = 0.768
A fter Box-C ox transformation (lambda = -1)
Probability Plot for Cristalización Rápida
Normal - 95% C I Normal - 95% C I
Lognormal - 95% C I 3-Parameter Lognormal - 95% C I
66 APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA
PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012.
En esta prueba la temperatura de la solución fue abatida abruptamente y como resultado se obtuvieron, como se puede observar en las fotografías de microscopio, cristales de aspirina mas uniformes en tamaño y forma, los datos estadísticos nos indican un tamaño promedio de cristal de 6.59 µm con una desviación estándar de 1.74 µm, lo cual y comparándolo contra la cristalización en acetona, ofrece cristales de menor tamaño, con menor variación de tamaño y forma.
El rendimiento obtenido en esta cristalización rápida fue de 56.8%, y la pureza obtenida de los cristales de aspirina al final de la misma, fue de 80.25%.
Como observación adicional en esta prueba experimental, se observa que la operación de lavado de cristales, es sumamente crítica y debe hacerse con abundante agua para poder garantizar una pureza de cristales mayor.
67 APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA
PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012.
4.1.7.3 Cristalización Lenta.
En la muestra obtenida a través de una cristalización lenta, se observo y determino lo siguiente:
Fig. 4.7 Cristales de aspirina, cristalización con líquido iónico de forma lenta.
68 APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA
PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012.
Los resultados estadísticos de la muestra cristalizada lentamente son (mediciones en m): Fig. 4.8 Estadística de los cristales de aspirina, cristalización con líquido iónico de forma lenta.
40302010
Median
Mean
2624222018
1st Q uartile 15.575
Median 20.980
3rd Q uartile 30.995
Maximum 46.310
18.859 26.169
17.352 24.285
6.915 12.319
A -Squared 0.53
P-V alue 0.159
Mean 22.514
StDev 8.855
V ariance 78.418
Skewness 0.851673
Kurtosis 0.586080
N 25
Minimum 9.460
A nderson-Darling Normality Test
95% C onfidence Interv al for Mean
95% C onfidence Interv al for Median
95% C onfidence Interv al for StDev
95% Confidence Intervals
Summary for Cristalización Lenta
4530150
99
90
50
10
1
Cristalización Lenta
Pe
rce
nt
432
99
90
50
10
1
Cristalización Lenta
Pe
rce
nt
10010
99
90
50
10
1
Cristalización Lenta
Pe
rce
nt
10010
99
90
50
10
1
Cristalización Lenta - T hreshold
Pe
rce
nt
Lognormal
A D = 0.184
P-V alue = 0.899
3-Parameter Lognormal
A D = 0.192
P-V alue = *
Goodness of F it Test
Normal
A D = 0.530
P-V alue = 0.159
Box-C ox Transformation
A D = 0.184
P-V alue = 0.899
A fter Box-C ox transformation (lambda = 0)
Probability Plot for Cristalización Lenta
Normal - 95% C I Normal - 95% C I
Lognormal - 95% C I 3-Parameter Lognormal - 95% C I
69 APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA
PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012.
En esta prueba la temperatura de la solución fue abatida lentamente, a razón de 2.5 C/min y como resultado se obtuvieron, como se puede observar en las fotografías de microscopio, cristales de aspirina uniformes en tamaño y forma, los datos estadísticos nos indican un tamaño promedio de cristal de 22.51 µm con una desviación estándar de 8.86 µm, lo cual y comparándolo contra la cristalización en acetona, ofrece cristales de mayor tamaño y con menor variación de tamaño y forma.
El rendimiento obtenido en esta cristalización lenta fue de 52.3%, y la pureza obtenida de los cristales de aspirina al final de la misma, fue de 98.53%.
En esta prueba el lavado de cristales se realizó en repetidas ocasiones para garantizar una pureza de cristal aceptable.
70 APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA
PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012.
CCAAPPÍÍTTUULLOO 55..
5.1 CONCLUSIONES.
5.1.1 MODELO TERMODINÁMICO.
Al probar el modelo termodinámico desarrollado en soluciones de acetona y aspirina a diferentes
temperaturas, se pudo demostrar que el método UNIFAC aplicado a esta solución binaria puede
predecir con un grado de error moderado la solubilidad de la aspirina en acetona, obteniendo
errores que van consistentemente entre -15 a -9% con respecto al valor experimental real.
Aplicando el modelo a soluciones conformadas por otros solventes orgánicos típicos para la
aspirina, el modelo predice para una condición de temperatura particular en etanol y otra en
tolueno, valores de solubilidad con un error que va de -15 a 4 % con respecto al valor
experimental.
En el caso de la solución de aspirina en acetona, algunos autores (Chen, 2004) corrigen
aplicando parámetros de ajuste (posteriormente al método UNIFAC) para estimar coeficientes de
actividad prácticamente iguales a los experimentales, y los cuales se estiman considerando la
hidrofobicidad, polaridad y otros parámetros específicos del solvente; otros autores (Maia, 2008)
recurren al modelo de Nývlt para soluciones binarias (caso de aspirina en etanol, tolueno y otros
solventes orgánicos) y que también sirve para encontrar los parámetros de ajuste posteriores a la
aplicación del método UNIFAC y obtener así, valores de solubilidad muy precisos que se
asemejan a los reales a través de una ecuación logarítmica que está en función de la temperatura
de la solución y de 3 constantes que se estiman para un solvente específico y a través de valores
experimentales. Ambos métodos utilizados por estos autores, ayudan a tener un modelo
termodinámico muy exacto que permite el diseño confiable en procesos farmacéuticos.
71 APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA
PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012.
5.1.2 SOLUBILIDAD DE LA ASPIRINA EN DIVERSOS SOLVENTES.
Un parámetro importante que permitió concluir que el líquido iónico es una opción viable
para solubilizar aspirina o determinar que el grado de solubilización o miscibilidad fue la energía
libre de Gibbs de solución. Entre más negativo fue el valor obtenido es indicador que el soluto es
más miscible en el solvente, por otro lado un valor positivo nos daría un indicador de que los
compuestos no son miscibles entre ellos. En la tabla 4.13, se pudo observar y concluir que el
líquido iónico en solución binaria y ternaria se obtienen los valores más negativos de este tipo de
energía cuando se comparan con cualquier otro solvente típico de la aspirina, por lo que estos
resultados nos llevan a concluir que el líquido iónico es una solvente que es excelente alternativa
para solubilizar aspirina.
5.1.3 SOLUBILIDAD DE LA ASPIRINA EN EL LÍQUIDO IÓNICO.
Los coeficientes de interacción UNIFAC obtenidos a partir de la experimentación entre el
líquido iónico y la aspirina, demuestran que son adecuados para poder predecir con suficiente
exactitud los valor de solubilidad de la aspirina en el líquido iónico de estudio, logrando en el
rango de 10 a 50 C diferencias de error que van de -6.2 a 0.5 % para los coeficientes de
actividad de los compuestos en solución.
En la solución ternaria conformada por el líquido iónico, agua y aspirina, las diferencias de error
para los coeficientes de actividad van de -9.8 a 6.5 % para el mismo rango de temperatura que el
de la solución binaria (10 a 50 C).
Con los resultados anteriores, se aprecia normal que el grado de error de los coeficientes de
actividad aumente, debido al grado de complejidad de la solución al pasar de una binaria a una
ternaria, dado que las fuerzas de interacción molecular entre las especies cambian
significativamente cuando la solución está compuesta por un número mayor de grupos de
contribución molecular.
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Con los coeficientes de interacción del método UNIFAC determinados a partir del presente
trabajo de tesis, se puede concluir que pueden obtenerse valores de coeficiente de actividad
representativos para soluciones binarias y ternarias que son bastante precisos y con un grado de
error aceptable (típicamente ±5% y siempre menor al ±10% en todos los casos). Estos
coeficientes de actividad son ahora utilizados para predecir la solubilidad de la aspirina en el
líquido iónico de interés utilizando el modelo termodinámico de solubilidades en soluciones
binarias y ternarias.
De esta forma, las solubilidades experimentales y calculadas así como el grado de error
encontrado, son:
Tabla 5.1 Solubilidades de aspirina en líquido iónico.
Tabla 5.2 Solubilidades de aspirina en líquido iónico con agua.
Con los resultados anteriores no se pretende realizar modificaciones al modelo termodinámico
propuesto en este trabajo de tesis, ya que ese material sería adecuado para futuras
investigaciones, la contribución principal de esta sección de tesis, es haber propuesto los
coeficientes de interacción del método UNIFAC que permita modelar al final, la solubilidad de
la aspirina en el líquido iónico “bmim Otf”.
TSolubilidad de la
aspirina calculada
Solubilidad de la
aspirina expermientalError
() (fracción mol) (fracción mol) (%)
283.15 0.2357 0.2312 1.9
293.15 0.2738 0.2596 5.5
313.15 0.3994 0.3519 13.5
323.15 0.4863 0.4798 1.3
Solución Binaria
TSolubilidad de la
aspirina calculada
Solubilidad de la
aspirina expermientalError
() (fracción mol) (fracción mol) (%)
283.15 0.0285 0.0257 10.9
323.15 0.1338 0.1426 -6.2
Solución Ternaria
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5.1.4 CRISTALIZACIÓN DE ASPIRINA EN EL LÍQUIDO IÓNICO.
Respecto a la cristalización de aspirina en el líquido iónico y considerando:
a) Los conceptos de supersaturación y metaestabilidad explicados en el fundamento de esta
tesis (sección 2.4).
b) De acuerdo a lo que se pudo observar en las intentos de cristalización de la aspirina
cuando se disuelve únicamente en el líquido iónico (solución binaria), en donde no se
logro cristalizar la aspirina por diversos métodos (abatimiento de temperatura a diferentes
velocidades y considerando la adición de un cristal de nucleación).
c) Y observando los resultados de cristalización de aspirina en la solución ternaria: líquido
iónico, agua y aspirina, abatiendo la temperatura de 50 a 10 C de forma rápida y lenta.
Se puede concluir que:
a) La solución binaria presenta fuerzas impulsoras de atracción fuertes entre la aspirina y el
líquido iónico, es decir, la solución presenta una zona de metaestabilidad y
supersaturación el cual no fue encontrado durante la fase de experimentación. En futuras
investigaciones, es recomendable ahondar en el descubrimiento de esta zona, lo cual
permitiría tener bases para estimar los parámetros de nucleación del cristal de aspirina en
este nuevo solvente.
b) Por la cristalización no observada en la solución binaria, se puede concluir que el
fenómeno de cristalización es un proceso cinético que depende de factores que se
encuentran fuera del alcance del modelo termodinámico presentado en esta tesis, por lo
cual sería recomendable estudiar este fenómeno con mayor profundidad en
investigaciones próximas con la intención de proponer un diseño de proceso de
cristalización de aspirina confiable, es decir, encontrar experimentalmente la zona de
metaestabilidad y supersaturación de la solución binaria.
c) En la solución ternaria, y de manera diferente a como se había explicado en un principio
en el procedimiento de selección del solvente de esta tesis (sección 3.7), el agua funcionó
más que como un agente de extracción, como una sustancia que prácticamente anuló el
efecto de metaestabilidad y supersaturación, lo que permitió obtener cristales de aspirina
sin necesidad de agregar un solo cristal que funcionara como agente de nucleación y
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PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012.
además abatiendo las temperaturas a diferentes velocidades, obteniendo parámetros de
rendimiento de cristalización, pureza, tamaño y forma de cristales, los cuales podrán
servir como parámetros de referencia para futuras investigaciones del proceso cinético de
cristalización de aspirina.
5.1.5 RENDIMIENTO DE CRISTALIZACIÓN
Aunque no se logró cristalizar aspirina en la solución binaria con líquido iónico, se
esperaba por la curva de solubilización, un rendimiento máximo teórico de 52%, en el rango de
temperatura de 50 a 10 C.
Posterior a las pruebas no exitosas de cristalización en la solución binaria, se realizaron las
pruebas de cristalización considerando ahora el agua como parte del solvente (50% agua y 50%
IL, en volumen) logrando obtener resultados de rendimiento del 52 y 57% bajando la
temperatura de forma lenta y rápida, respectivamente, aunque el rendimiento máximo teórico es
de 76% en el rango de temperatura de 50 a 10 C.
5.1.6 CARACTERIZACIÓN DE LOS CRISTALES DE ASPIRINA OBTENIDOS.
La principal diferencia entre ambas pruebas de cristalización con solución ternaria, fue el
tamaño de partícula obtenido. Aunque utilizando acetona como solvente se obtienen mejores
rendimientos de cristalización y pureza de cristal, el coeficiente de variación del tamaño de
cristal tiene un valor casi de 61%, mientras que en las cristalizaciones rápida y lenta (de IL y
agua) se obtienen coeficientes de variación de 26 y 39% respectivamente, es decir, cristales de
tamaño más uniformes.
En esta sección de tesis, se puede observar que existe aún mucho por experimentar en cuanto a la
intención de mejorar las variables de rendimiento y pureza de los cristales de aspirina, ya que los
rendimientos obtenidos (que van del 52 al 57%) pueden ser mejorados incrementando el rango
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de temperatura de operación y experimentando variando la composición de líquido iónico y agua
en solución, mientras que la pureza del cristal puede mejorarse significativamente con una
intensa operación de lavado con agua, ya que en apariencia el líquido iónico suele quedarse
ofreciendo cierta resistencia para liberar los cristales de aspirina precipitados.
Aunque no es posible definir la cristalografía específica de la aspirina obtenida (formación de
cristal) dado que se requeriría observaciones de mayor aumento y que exceden la capacidad del
microscopio utilizado, las imágenes de las muestras nos permiten observar cristales en forma de
agujas rectangulares, la estadística descriptiva para los tres lotes de obtenidos y que se indican en
la sección de resultados de esta tesis nos indican que la transformación de “Box-Cox” nos
permite obtener valores de ajuste satisfactorios para los tres lotes de aspirina observados.
Dado que los coeficientes de ajuste “Anderson – Darling” y valores “p” obtenidos para los 3
lotes considerando la transformación de “Box-Cox”, son:
Muestra de aspirina Prueba de Anderson – Darling Valores p
Aspirina purificada con acetona 0.490 0.202
Aspirina cristalizada de manera
lenta (solución ternaria) 0.184 0.899
Aspirina cristalizada de manera
rápida (solución ternaria) 0.235 0.768
Tabla 5.3 Coeficientes estadísticos para distribuciones de tamaño de cristal de aspirina.
Podemos concluir que, dado que:
a) El tamaño de los cristales tenderán ser valores muy pequeños (cercanos cero), la distribución
de tamaño por lo tanto se cargará hacia la izquierda por lo que era de esperarse que la
distribución obtenida tendría un valor de asimetría cercano a 1 (curva de asimetría positiva)
en los tres lotes de aspirina, donde el valor de asimetría real oscilo entre 0.85 y 0.95.
b) Dado que el valor de apuntamiento o curtosis para las muestras de aspirina cristalizadas de
forma rápida y lenta (caída de temperatura) oscilo entre 0.53 y 0.59 (curva leptocúrtica), se
puede concluir que la concentración de datos es muy alta y alrededor del tamaño promedio
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del lote, por lo que la distribución de tamaño de partículas fue uniforme, más de lo normal o
esperado. El valor de apuntalamiento o curtosis para el lote de aspirina purificada fue
negativo (-0.47), obteniendo una curva platicúrtica que nos indica una gran dispersión de
datos de la muestra. Con lo anterior podemos observar que la cristalización de la aspirina con
la solución ternaria podemos obtener valores muy cercanos a un promedio de tamaño de
cristal y puede ser una variable de calidad que tenga ventaja o valor en un proceso industrial.
c) Dado que los valores de asimetría y curtosis del tamaño de cristal en los tres lotes de aspirina
no se encuentran en ninguno de los casos, en el rango de normalidad (ambos conceptos,
curtosis y asimetría, deben estar en el rango de ±0.5 para considerar una distribución normal
de datos), podemos decir que la distribución que representa el tamaño de cristal es no normal,
aunque en los tres casos, aplicando una transformación de “Box-Cox” se puede normalizar la
distribución original de datos.
d) Para los tres lotes de aspirina obtenidos, se requieren mayor cantidad de mediciones de
tamaños de partículas, con la intención de encontrar la distribución más adecuada que modele
el tamaño de partícula.
5.2 CONCLUSIONES FINALES.
Con al presente tesis, se demuestra que el líquido iónico estudiado (bmin-Otf) es una sustancia
que puede solubilizar y cristalizar (en agua) a la aspirina, consiguiendo valores muy aceptables
de solubilización que se pueden predecir con exactitud a través del modelo termodinámico, y
además obtener valores de rendimiento y pureza de cristalización que también son aceptables
pero que aún tienen gran oportunidad de ser mejorados con mayor experimentación.
Los parámetros UNIFAC que se obtuvieron pueden ser aun validados y utilizados en otras
soluciones que incluyan agua u otros compuestos con los cuales se pretenda mejorar o encontrar
variables de solubilización más adecuados, sin embargo, los valores presentados logran
conseguir suficiente exactitud en el modelo termodinámico de solubilidades propuesto en esta
tesis.
Un beneficio de esta tesis es permitir el comienzo a seguir experimentando y probando con otros
líquidos iónicos con grupos de contribución nuevos o diferentes a los estudiados en esta tesis y
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que por estrategia, permitan conseguir parámetros de interacción adicionales con los cuales se
puedan extender las posibilidades de modelación y predicción de solubilidades de una cantidad
mayor de estos novedosos solventes. Otro beneficio que se pudo demostrar es sobre los buenos
resultados de solubilización y rendimiento de cristalización de aspirina en líquido iónico (con
agua) en los rangos de temperatura analizados, ya que esto implicaría a nivel industrial de
producción, un menor requerimiento de energía para calentar (solubilización de la aspirina) o
enfriamiento (cristalización de la aspirina) cuando se compara contra cualquiera de los solventes
típicos de la misma.
Aunque el proceso cinético de cristalización de aspirina no pudo ser modelado, se pudo
encontrar un estado en el cual se puede romper el estado de supersaturación y metaestabilidad de
la solución con el líquido iónico, por lo cual es uno de los temas en los que podrá seguirse
experimentando y desarrollando modelos que permitan parámetros confiables para un diseño de
cristalización confiable.
Algunos autores que han trabajado utilizando líquidos iónicos como solventes (Hun, Min, Mok y
Sik, 2010), han comprobado que son excelentes opciones cuando se manejan como aditivos para
transformar una sustancia (de bajo riesgo) en un excelente medio solvente. En esta tesis se pudo
comprobar como el agua, que no es un buen solvente para la aspirina, se puede transformar con
la adición del líquido iónico (bmim Otf) en una sistema que representa menos riesgos
toxicológicos y de peligrosidad si se compara con un compuesto orgánico tradicional del proceso
de aspirina, pero además obteniendo parámetros de rendimiento de cristalización altos,
homogeneidad en el tamaño de partícula y una alta pureza de cristal.
Con lo anterior, se logra confirmar las hipótesis de esta tesis, donde se confirma que:
a) Si posible establecer a partir de un método termodinámico de predicción de solubilidades, el
diseño o elección del líquido iónico, teniendo como variables las propiedades derivadas de la
estructura molecular del líquido iónico y su soluto, las concentraciones en la solución
formada y su temperatura.
b) Y además, que es posible utilizar líquidos iónicos diseñados como medio solvente adecuado
para la cristalización de compuestos farmacéuticos como la aspirina.
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AANNEEXXOOSS..
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Anexo 1. Aplicación del método UNIFAC para el cálculo de solubilidades de aspirina en acetona a 281.9 K
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Anexo 2. Aplicación del método UNIFAC para el cálculo de solubilidades de aspirina en acetona a 290.6 K
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Anexo 3. Aplicación del método UNIFAC para el cálculo de solubilidades de aspirina en acetona a 297.9 K
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Anexo 4. Aplicación del método UNIFAC para el cálculo de solubilidades de aspirina en acetona a 298.15 K
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Anexo 5. Aplicación del método UNIFAC para el cálculo de solubilidades de aspirina en acetona a 304.4 K
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Anexo 6. Aplicación del método UNIFAC para el cálculo de solubilidades de aspirina en acetona a 310.6 K
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Anexo 7. Aplicación del método UNIFAC para el cálculo de solubilidades de aspirina en acetona a 315.3 K
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Anexo 8. Aplicación del método UNIFAC para el cálculo de solubilidades de aspirina en acetona a 319.8 K
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Anexo 9. Aplicación del método UNIFAC para el cálculo de solubilidades de aspirina en acetona a 323.3 K
91 APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA
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Anexo 10. Aplicación del método UNIFAC para el cálculo de solubilidades de aspirina en acetona a 326.3 K
Anexo 11. Titulaciones y hoja de cálculo para las solubilidades de aspirina en la solución binaria.
T ml ACIDO N ac N sosa V exc sosa V rxn sosa C AAS Muestra Concentracion Conc promedio (g/ml) g IL g AAS C(p/p) MET1 m IL (g) C (p/p) C(p/p) prom X X prom
10 36.7 0.4997 0.5095 36.0 14.0 0.6428 3.0 0.2143 0.6428 3.2812 0.1638 0.2387
10 37.2 0.4997 0.5095 36.5 13.5 0.6203 3.0 0.2068 0.6203 3.3020 0.1581 0.2311
10 43.0 0.4997 0.5095 42.2 7.8 0.3592 1.8 0.1996 0.3592 1.9931 0.1527 0.2238
20 35.5 0.4997 0.5095 34.8 15.2 0.6968 3.0 0.2323 0.6968 3.2314 0.1774 0.2565
20 35.3 0.4997 0.5095 34.6 15.4 0.7058 3.0 0.2353 0.7058 3.2231 0.1796 0.2595
20 31.9 0.4997 0.5095 31.3 18.7 0.8589 3.6 0.2386 0.8589 3.8568 0.1821 0.2627
40 27.9 0.4997 0.5095 27.4 22.6 1.0389 3.0 0.3463 1.0389 2.9158 0.2627 0.3631
40 29.1 0.4997 0.5095 28.5 21.5 0.9849 3.0 0.3283 0.9849 2.9657 0.2493 0.3470
40 32.1 0.4997 0.5095 31.5 18.5 0.8499 2.6 0.3269 0.8499 2.5737 0.2482 0.3457
50 17.9 0.4997 0.5095 17.6 32.4 1.4891 3.0 0.4964 1.4891 2.5006 0.3732 0.4879
50 24.2 0.4997 0.5095 23.7 26.3 1.2055 2.5 0.4822 1.2055 2.1165 0.3629 0.4768
50 0.9 0.4997 0.5095 0.9 49.1 2.2543 4.7 0.4796 2.2543 3.9902 0.361 0.4748
Compuesto PM (g/mol) %P/P Densidad (g/ml) Densidad reportada (g/ml)
H2O 18.02 100 1.0074 1
NaOH 40.00 98.5
T C H2SO4 98.07 95.0
0.2354 11.1671 0.1684 0.1797 0.25958
0.2069 9.0953 0.1514 0.1582 0.23121
0.3338 9.0648 0.2407 0.2534 0.35195
0.4861 9.0305 0.3540 0.3657 0.47985
0.5
0.6
92 APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA
PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012.
Anexo 12. Titulaciones y hoja de cálculo para las solubilidades de aspirina en la solución ternaria.
10 0.231 C9H8O4 180.16 100.4 1.4
20 0.260 C9H15F3N2O3S 288.28 98.0 1.2914 1.292
40 0.352
50 0.480
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0 10 20 30 40 50 60
X (f
racc
ión
mo
l)
Temperatura (C)
Solubilidad de la Aspirina en el IL
Compuesto PM (g/mol)
T * V (H2O) M (H2O) r (H2O) V (IL) M (IL) r (IL) Xm (H2O) Xm (IL) Xn (H2O) Xn (IL) H2O 18.02
50 4.0 4.0392 1.0098 4.0 5.1803 1.2951 0.4381 0.5619 0.9258 0.0742 NaOH 40.00
10 3.0 3.0382 1.0127 3.0 3.8902 1.2967 0.4385 0.5615 0.9259 0.0741 H2SO4 98.07
C9H8O4 180.16
C9H15F3N2O3S 288.28
PREPARACIÓN DE SOLUCIONES MUESTRA PARA PRUEBAS DE SATURACIÓN CON ASPIRINA:
T* : Las muestras fueron preparadas a temperatura ambiente, sin embargo la temperatura indica en que expermiento fueron utilizadas las muestras
T ml ACIDO N ac N sosa V exc sosa V rxn sosa C AAS MuestraConcentracion
(g/ml)Promedio
50 17.9 0.4997 0.5307 16.9 33.1 1.5845 3.0 0.5282
50 15.0 0.4997 0.5307 14.1 35.9 1.7151 3.0 0.5717
10 48.0 0.4997 0.5307 45.2 4.8 0.2296 2.0 0.1148
10 25.7 0.4997 0.5307 24.2 5.8 0.2773 2.0 0.1387
10 25.7 0.4997 0.5307 24.2 5.8 0.2773 2.0 0.1387
0.1307
0.5499
RESULTADOS DE CONCENTRACIÓN DE ASPIRINA EN MUESTRAS DE SOLUCIONES SATURADAS.
Anexo 11. Titulaciones y hoja de cálculo para las solubilidades de aspirina en la solución binaria.
T ml ACIDO N ac N sosa V exc sosa V rxn sosa C AAS Muestra Concentracion Conc promedio (g/ml) g IL g AAS C(p/p) MET1 m IL (g) C (p/p) C(p/p) prom X X prom
10 36.7 0.4997 0.5095 36.0 14.0 0.6428 3.0 0.2143 0.6428 3.2812 0.1638 0.2387
10 37.2 0.4997 0.5095 36.5 13.5 0.6203 3.0 0.2068 0.6203 3.3020 0.1581 0.2311
10 43.0 0.4997 0.5095 42.2 7.8 0.3592 1.8 0.1996 0.3592 1.9931 0.1527 0.2238
20 35.5 0.4997 0.5095 34.8 15.2 0.6968 3.0 0.2323 0.6968 3.2314 0.1774 0.2565
20 35.3 0.4997 0.5095 34.6 15.4 0.7058 3.0 0.2353 0.7058 3.2231 0.1796 0.2595
20 31.9 0.4997 0.5095 31.3 18.7 0.8589 3.6 0.2386 0.8589 3.8568 0.1821 0.2627
40 27.9 0.4997 0.5095 27.4 22.6 1.0389 3.0 0.3463 1.0389 2.9158 0.2627 0.3631
40 29.1 0.4997 0.5095 28.5 21.5 0.9849 3.0 0.3283 0.9849 2.9657 0.2493 0.3470
40 32.1 0.4997 0.5095 31.5 18.5 0.8499 2.6 0.3269 0.8499 2.5737 0.2482 0.3457
50 17.9 0.4997 0.5095 17.6 32.4 1.4891 3.0 0.4964 1.4891 2.5006 0.3732 0.4879
50 24.2 0.4997 0.5095 23.7 26.3 1.2055 2.5 0.4822 1.2055 2.1165 0.3629 0.4768
50 0.9 0.4997 0.5095 0.9 49.1 2.2543 4.7 0.4796 2.2543 3.9902 0.361 0.4748
Compuesto PM (g/mol) %P/P Densidad (g/ml) Densidad reportada (g/ml)
H2O 18.02 100 1.0074 1
NaOH 40.00 98.5
0.2354 11.1671 0.1684 0.1797 0.25958
0.2069 9.0953 0.1514 0.1582 0.23121
0.3338 9.0648 0.2407 0.2534 0.35195
0.4861 9.0305 0.3540 0.3657 0.47985
0.5
0.6
92 APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA
PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012.
Anexo 12. Titulaciones y hoja de cálculo para las solubilidades de aspirina en la solución ternaria.
T C H2SO4 98.07 95.0
10 0.231 C9H8O4 180.16 100.4 1.4
20 0.260 C9H15F3N2O3S 288.28 98.0 1.2914 1.292
40 0.352
50 0.480
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0 10 20 30 40 50 60
X (f
racc
ión
mo
l)
Temperatura (C)
Solubilidad de la Aspirina en el IL
Compuesto PM (g/mol)
T * V (H2O) M (H2O) r (H2O) V (IL) M (IL) r (IL) Xm (H2O) Xm (IL) Xn (H2O) Xn (IL) H2O 18.02
50 4.0 4.0392 1.0098 4.0 5.1803 1.2951 0.4381 0.5619 0.9258 0.0742 NaOH 40.00
10 3.0 3.0382 1.0127 3.0 3.8902 1.2967 0.4385 0.5615 0.9259 0.0741 H2SO4 98.07
C9H8O4 180.16
C9H15F3N2O3S 288.28
PREPARACIÓN DE SOLUCIONES MUESTRA PARA PRUEBAS DE SATURACIÓN CON ASPIRINA:
T* : Las muestras fueron preparadas a temperatura ambiente, sin embargo la temperatura indica en que expermiento fueron utilizadas las muestras
T ml ACIDO N ac N sosa V exc sosa V rxn sosa C AAS MuestraConcentracion
(g/ml)Promedio
50 17.9 0.4997 0.5307 16.9 33.1 1.5845 3.0 0.5282
50 15.0 0.4997 0.5307 14.1 35.9 1.7151 3.0 0.5717
10 48.0 0.4997 0.5307 45.2 4.8 0.2296 2.0 0.1148
10 25.7 0.4997 0.5307 24.2 5.8 0.2773 2.0 0.1387
10 25.7 0.4997 0.5307 24.2 5.8 0.2773 2.0 0.1387
0.1307
0.5499
RESULTADOS DE CONCENTRACIÓN DE ASPIRINA EN MUESTRAS DE SOLUCIONES SATURADAS.
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