APLICACIÓN DE LA
FARMACOGENÉTICA EN ESPAÑA
MARCO ACTUAL Y PROYECTOS DE FUTURO
Javier Milara Payá: PharmD, PhD
Investigador Miguel Servet ;ISCIII
Servicio de Farmacia CHGUV
Grupo PkGen
Existe información farmacogenética de aproximadamente el 25% de
los fármacos utilizados (PharmGKB DATABASE)
% Efectividad de los tratamientos
•Alzheimer 30
•Arritmias cardíacas 60
•Artritis reumatoide 50
•Asma 60
•Depresión (SSRI) 62
•Diabetes mellitus 57
•Esquizofrenia 60
•Hepatitis C 47
•Oncología 25
•Osteoporosis 48
RA a medicamentos
4 billones $/ año (5% de las admisiones H.)
4ª causa de muerte (100.000 muertes/ año)
El estudio farmacogenético permite reducir
las RA en un 10-25% y se estima que llegue al
15-40% adicional
Spear, Trends Mol Med 2001;7(5):201
¿ La FG es una realidad Hospitalaria en España ?
• Actualmente existen alrededor de 49 test farmacogenéticos comercializados con
diferentes indicaciones, aunque su financiación pública no es homogénea
¿ Quién realiza actualmente pruebas farmacogenéticas en el S.N.S ?
Existe una gran heterogeneidad en la aplicación de la Farmacogenética Clínica
¿ La FG es una realidad Hospitalaria en España ?
•S. Diagnóstico Genético:
•S. Análisis Clínicos:
•S. Anatomía Patológica:
•S. Farmacia Hospitalaria:
•S. Microbiología:
•S. Externos o Independientes:
¿ Cúal es el posicionamiento actual del Farmacéutico
Hospitalario en la Farmacogenética Clínica ?
Evolución técnica
Atribuciones clásicas del Farmacéutico Hospitalario
Participación en la dosificación/
indicación basadas en informes
farmacogenéticos
HGU Reina Sofía
H. Santa María del Rosell
H. Reina Sofía
H.U. Virgen de las Nieves
HGU. Gregorio Marañón
F. Jimenez Diaz
HU Getafe
HCU Salamanca CHU de Vigo
CHU Santiago de Compostela
CHU A Coruña
F. Onkologikoa San Sebastián
H de Gorliz
CU de Navarra
F. de l’Espirit Sant
HU Joan XXIII
HC Alt Penedés
H de la Santa Creu i Sant Pau
H S Joan de Déu-Esplugues
HU Dr. Josep Trueta-Girona
CS Parc Taulí – Sabadell
HC de Barcelona
H Sant Pau i Santa Tecla
H. Clinic Barcelona
HU Nuestra Señora de Candelaria
H. La Fe
CHGU Valencia
H Dr. Peset
HG Alicante
HG. Castellon
H. Arnau de Vilanova
H. clínico
32 Centros Hospitalarios Nacionales Encuestados
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
HGU Reina Sofía
H. Santa María del Rosell
H. Reina Sofía
H.U. Virgen de las Nieves
HGU. Gregorio Marañón
F. Jimenez Diaz (S. genética)
HU Getafe
HCU Salamanca CHU de Vigo
CHU Santiago de Compostela
CHU A Coruña
F. Onkologikoa San Sebastián
H de Gorliz
CU de Navarra
F. de lÉspirit Sant
HU Joan XXIII
HC Alt Penedés
H de la Santa Creu i Sant Pau
H S Joan de Déu-Esplugues
HU Dr. Josep Trueta-Girona
CS Parc Taulí – Sabadell
HC de Barcelona
H Sant Pau i Santa Tecla
H. Clinic Barcelona
HU Nuestra Señora de Candelaria
H. La Fe
CHGU Valencia
H Dr. Peset
HG Alicante
HG. Castellón
H. Arnau de Vilanova
H. Clínico
SF que NO realizan FG asistencial o en investigación
SF que SI realizan FG asistencial o en investigación (o bien está proyectada en un futuro)
Total Servicios de Farmacia
participantes
n= 32
Encuestas contestadas
CON actividad FG
n= 17
Encuestas contestadas SIN
actividad FG
n= 15
Servicios de Farmacia con
actividad asistencial/
investigadora
n= 7
Servicios de Farmacia
con actividad
investigadora
n= 7
Servicios de Farmacia
con actividad futura
n= 3
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
7%10% 4%
4%
7%
3%21%
10%
7%
10%
14%3%
% Servicios de Farmacia
Abacavir = 2
Acenocumarol = 3
Antiretrovirales = 1
Antidepresivos/ antipsicóticos = 1
Azatioprina/ 6-MP = 2
Efavirenz/ nevirapina = 1
5-FU = 6
Irinotecan = 3
Metotrexato = 2
PegInt/ RBV = 3
Tacrolimus = 4
Tamoxifeno = 1
Tipo de Fármaco analizado en la actividad Asistencial
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
Fármaco = nº de hospitales
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
ABACAVIR
Mallal, et al. NEJM (2008) 358(6):568-79
ESTUDIO PREDICT-1
HLA-B*5701 presenta una fuerte asociación con la reacción de HSB asociada a abacavir. El 100% de los pacientes con esta variante presenta HSB
abacavir (Ziagen®) abacavir /lamivudine/zidovudine (Trizivir®)
Algoritmo de decisión simple: Test pre-tratamiento
•HLA-B*5701 positivo = No tratar con abacavir
SF. HGU. Gregorio Marañón
SF del HCU. Salamanca
RT-PCR a tiempo real
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
ACENOCUMAROL Sintrom®
MÚLTIPLES ESTUDIOS
CYP2C9 1*/2*/3*; rs1057910, rs1799853
VKORC1; rs9923231
APOE; rs7412, rs429358
CYP4F2; rs2108622
Explican 30% de
la variabilidad
Johnson JA . Clin Pharmacol Ther. 2011. 90(4):625-9
Explican 45-50%
de la variabilidad
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
Algoritmo de dosificación: basado en características clínicas y genotipo
•VKORC1, CYP2C9 y CYP4F2
+
•Características clínicas
Ajuste de dosis según INR deseado
SF. HU. Virgen de las Nieves, Granada
RT-PCR a tiempo real; microarray; sequenom
International Warfarin Pharmacogenetics Consortium N Engl J Med. 2009 Feb 19;360(8):753-64
SF. CHU. A Coruña
SF. HUP. La Fe, Valencia
SF. HU. Nuestra Señora de Candelaria, Tenerife
Efavirenz, Nevirapina
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
•Variantes del CYP2B6 (516 G>T) explican la variabilidad interindividual de las
concentraciones plasmáticas de efavirenz y nevirapina
•Aunque existen modelos de optimización de dosificación basados FC/FG, hoy día
sigue prefiriéndose el ajuste FC
Atripla®
Sustiva®
Antirretrovirales IP
•Variantes del CYP3A4 (-392 A >G) y CYP3A5 (6986 A>G) influyen en la toxicidad
de los IP
Ther Drug Monit. 2010. 32(5):579-85
SF. HCU. Salamanca
RT-PCR a tiempo real
Antidepresivos/ antipsicóticos
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
•Fármacos en psiquiatría
•Los efectos secundarios son causa frecuente de interrupción o fracaso del
tratamiento
•El tiempo requerido para obtener el efecto óptimo es muy prolongado (3-8
semanas), necesitándose contínuos ajustes de la dosis.
•La selección del fármaco y la dosis se hace en gran medida de modo
empírico
•Las dosis pueden variar considerablemente entre individuos
•No es posible una monitorización del fármaco
•CYP2D6 : uno de los responsables de las diferencias de respuesta entre
individuos
•El enzima CYP2D6 metaboliza muchos fármacos utilizados en psiquiatría
•Alta variabilidad entre individuos y poblaciones
•Entre el 7-10% de los Europeos tienen actividad del CYP2D6 reducida
(metabolizadores lentos)
Antidepresivos
Imipramine 30 75 130 180
Doxepin 35 77 120 170
Maprotiline 35 77 120 170
Trimipramine 37 83 125 175
Desipramine 40 76 117 165
Nortriptyline 48 90 115 155
Clomipramine 60 85 112 145
Paroxetine 65 90 108 143
Venlafaxine 68 85 105 130
Amitriptyline 70 90 105 135
Mianserin 70 87 110 135
Antipsicóticos
Perphenazine 30 80 130 170
Thioridazine 37 82 127 165
Olanzapine 50 100 120 155
Zuclopenthixol 55 85 115 142
Aripiprazole 60 85 112 130
Flupentixol 68 80 117 135
Haloperidol 67 90 108 126
PM IM EM UM
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
AJUSTE DE DOSIS; % de la dosis normal
Molecular Psychiatry (2004) 9, 442–473
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
• Actualmente el análisis farmacogenético en la terpia de los trastornos
depresivos y psicóticos NO SE APLICA EN LA ASISTENCIA SANITARIA
•Existen muchos otros factores que determinan la respuesta a este tipo de
fármacos:
-Mutaciones en receptores dopaminérgicos
-Mutaciones en transportadores de serotonina
-Mutaciones en los receptores de noradrenalina
-Mutaciones en la subunidad β de la proteína G (GBN3)
SF. HCU. Salamanca
Microarrays
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
AZATIOPRINA/ 6-MP
Eichelbaum et al., Annu. Rev. Med. 2006.57:119-137.
Algoritmo de decisión: Test pre-tratamiento
•TPMT*2, *3A, *3C: Disminución de dosis/ retirada de medicación
Number Frequency
Subjects Alleles *1 *3A *3C
Caucasican 271 542 0.958 0.037 0.006Mayo
Study Chinese 253 506 0.982 0 0.018
Caucasican 199 398 0.952 0.045 0.003AberdeenStudy* Chinese 192 384 0.977 0 0.023
*Collie-Dugid et al., Pharmacogenetics 9:37-42, 1999
SF. CHU. A Coruña
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
RT-PCR a tiempo real; Microarrays, Sequenom
SF. HGU. Gregorio Marañón
SF. HUP. La Fe
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
5-Fluoracilo/ capecitabina
El riesgo de toxicidad se encuentra asociado a variaciones
en los genes DPYD y TYMS
DPYD = DPD (Dihydropyrimidine Dehydrogenase)
TYMS = TS (Thymidylate Synthase)
Estudio Pacientes
Grado de
toxicidad
global 3-4
DPYD y
grado de
toxicidad 3-4
DPYD y
toxicidad
riesgo relativo
Morel n = 487 9% 60% 7-fold
Schwab n = 683 16% 50% 3-fold
JCO. 2008;26(13): 2130-2137
Estudio Pacientes
Grado de
toxicidad
global 3-4
TYMS y
grado de
toxicidad 3-4
TYMS y
toxicidad
riesgo relativo
Meta
analysis n = 200 22% 52% 2.5 fold
Schwab n = 683 16% 22% 1.4 fold
85%
• Más de 40 variaciones diferentes en DPYD dan lugar a la deficiencia de DPD.
- Las más frecuentes son IVS14+1 G>A, D949V, y I560S
Mol Cancer Ther 2006. 5(11): 289-291.
• Variaciones en TYMS
– 2R/2R
– 2R/3R
– 3R/3R
– 4R
1 de cada 4 individuos presentan una variación que incrementa el riesgo de toxicidad relacionada con 5-FU
DPYD – 5%
TYMS – 15-20%
Mol Cancer Ther 2006. 5(11): 289-291.
Pharmacogenomics J 2001.1(1): 65-70.
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
Algoritmo de decisión: Test pre-tratamiento
•Variaciones DPYD + variaciones TYMS: Disminución de dosis hasta el 50%
SF. HU. Virgen de las Nieves
Secuenciación, RT-PCR a tiempo real, sequenom
SF. HGU. Gregorio Marañón
SF. HUP. La Fe
SF. CHU. Santiago de Compostela
SF. HCU. Salamanca
SF. H. de la Santa Creu i Sant Pau
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
Irinotecan: CPT11
Variaciones en UGT1A1 (UGT1A1*28: A(TA)7) – directamente relacionadas con la
elevación plasmática prolongada de SN-38 dando lugar a efectos mielosupresores
SF. CHU de Vigo
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
FDA aprueba el test en diciembre, 2005. Todavía no se sabe con certeza que dosis administrar
Algoritmo de decisión: Test pre-tratamiento
•Variaciones UGTA1A1*28: Disminución de dosis de hasta el 50%
SF. CHU. Santiago de Compostela
RT-PCR a tiempo real, PCR convencional,
SF. HGU. Gregorio Marañón SF. HCU de Salamanca SF. H. de la Santa Creu i Sant Pau
Metotrexato
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
MTHFR, 677C>T y 1298A>T; disminución de niveles y actividad de MTHFR : aumento toxicidad de MTX
Fenotipo activo: 677 CC + 1298 AA
677 CT + 1298 AA
677 CC + 1298 AT
Fenotipo inactivo: 677 TT + 1298 TT
677 CT + 1298 AT
Nat Rev Rheumatol. 2011 Aug 9;7(9):537-50
Algoritmo de decisión: Test pre-tratamiento
•En tratamiento de Leucemia Linfoblastica aguda: protocolo ALL/SHOP
administracíón de 5mg/m2 en MTHFR WT, y reducción de dosis a 3mg/m2 en
homocigotos 677T y 1298C en la fase de consolidación
•En tratamiento de la Artritis Reumatoide: los portadores de alelos no mutados de
MTHFR pueden beneficiarse de aumento de dosis de MTX antes del cambio a
biológicos
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
Servicio de Farmacia del H. Reina Sofía
Servicio de Farmacia del HU. Virgen de las Nieves
SF. HUP. La Fe
RT-PCR a tiempo real, PCR convencional, sequenom
The Pharmacogenomics Journal (2012) 12, 379–385
PEG-Interferon/ RBV e inicio de tratamiento con Telaprevir/ Boceprevir
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
Nature. 2009 Sep 17;461(7262):399-401 Nat Genet. 2009 Oct;41(10):1100-4.
Nat Genet. 2009 Oct;41(10):1105-9.
Gen IL-28B;
SNPs
Alelo
respondendor
Alelo no
respondendor
Asociación con
RVS
rs12979860 C T 1,37x10-28
rs7248666 A G 3,2x10-30
rs8099917 T G 5x10-14
rs8105790 C T 5,5x10-28
Paciente
• Edad, Sexo, Raza, Peso
• Resistencia a la insulina
• Hígado graso
• Salud Mental
• Hábitos tóxicos
• Grado de fibrosis hepática
• HIV coinfección
• Carga genética
VHC
• Genotipo
• VHC RNA
Tratamiento
• Adherencia a pegIFN/RBV
• Dosificación RBV ajustada por peso (genotipos 1/4)
• Mejorar las tasas de respuesta con IP (genotipo 1)
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
Algoritmo de decisión: Test pre-tratamiento
•Variaciones IL-28B rs12979860 alelo T junto a variables clínicas: comenzar
tratamiento con IP
SF. HU. Virgen de las Nieves
SF. HGU. Gregorio Marañón
SF. HCU de Salamanca
Grupo PkGen: 11 hospitales
RT-PCR a tiempo real
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
Tacrolimus
CYP3A4
CYP3A5
FASE I: Oxidación
METABOLISMO
INTESTINO: EFECTO PRIMER PASO
FASE I: Oxidación
ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN
EXCRECIÓN
Unión a P.PlasmáticasAlbúmina
CYP3A4
CYP3A5
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
Algoritmo de decisión: Test pre-tratamiento
•Variaciones CYP3A5*1 / CYP3A5*1*3 en transplante renal; comenzar
inmunosupresion con tacrólimus 0,3 mg/kg/día
•Variaciones CYP3A5*3*3 en transplante renal; comenzar inmunosupresion con
tacrólimus 0,15 mg/kg/día
RFLP, microarray, secuenciación, RT-PCR a tiempo real
SF. CHU. A Coruña
SF. HU. Virgen de las Nieves
SF. HGU. Gregorio Marañón
SF. HU. Nuestra Señora de Candelaria
SF. HUP. La Fe
TAMOXIFENO
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
Los estudios del Breast International Group (BIG-1-98) y ATAC, sugieren que el test
CYP2D6 no tiene valor en la práctica clínica
J Natl Cancer Inst. 2012. 104:441–451
J Natl Cancer Inst. 2012. 104:452–460
The Pharmacogenomics Journal. 2013. 13, 1–11
ESTUDIOS POSITIVOS
N HR P
Bijl. 2009 85 2.1 .03
Goetz. 2005 190 1.86 .08
Kiyotani 2008/2010 282 9.5 <.001
Newman 2008 68 3.6 .04
Ramon 2009 91 >1 .02
Schroth 2007 197 1.89 .02
Schroth 2009 1325 1.29 .02
Xu 2008 152 4.7 .04
ESTUDIOS NEGATIVOS
N HR P
Dezentje. 2010 747 1 NS
Toyamo. 2009 154 NS
Okishiro. 2009 173 .6 .39
Nowell. 2005 162 .67 .19
Nowell. 2005 162 .67 .19
Wegman. 2007 677 <1 .055
Wegman. 2005 76 <1 NS
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
Algoritmo de decisión: Test pre-tratamiento
•Variaciones CYP2D6 en su genotipo metabolizador lento;
Probable riesgo de recaida antes de los 5 años en mujeres potmenopáusicas
tratadas con tamoxifeno
SF. HGU. Gregorio Marañón
SNaPshot, PCR y electroforesis
Goetz, 2005
Tiempo libre de recaída; CYP2D6
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
Principales técnicas de análisis utilizada por los Servicios de Farmacia encuestados
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
Principales barreras actuales en la implantación de la Farmacogenética
en los Servicios de Farmacia
1. Actitud de los Gestores Hospitalarios
2. Personal formado en Farmacogenética y Farmacia Hospitalaria
4. Aceptación y demanda por parte de los clínicos
5. Coste inicial de infraestructuras y coste/ eficacia de las pruebas
3. Selección óptima de las pruebas e informes a realizar
Inversión Inicial mínima
Inversión inicial Técnicas básicas
PCR-RFLP
Técnica RT-PCR
discriminación alélica
Técnica RT-PCR HRM
Requerimiento
estructural mínimo
22.790 EUR 22.790 EUR 22.790 EUR
Aislamiento de DNA
sangre
150 EUR 150 EUR
150 EUR
Aislamineto de DNA
de tejido parafinado
7.160 EUR 7.160 EUR
7.160 EUR
Cuantificación e
integridad de la
muestra
13.420 EUR 13.420 EUR
13.420 EUR
Reacción de
genotipado
4.720 EUR 22.810 EUR 22.472 EUR
TOTAL 48.240 EUR 66.330 EUR 65.992 EUR
• Coste inicial de infraestructuras y coste/ eficacia de las pruebas
Principales barreras actuales en la implantación de la Farmacogenética
en los Servicios de Farmacia
• Coste inicial de infraestructuras y coste/ eficacia de las pruebas
Principales barreras actuales en la implantación de la Farmacogenética
en los Servicios de Farmacia
Gasto por 1 genotipado y por 1 paciente
Inversión inicial Técnicas básicas
PCR-RFLP
Técnica RT-PCR
discriminación alélica
Técnica RT-PCR HRM
Aislamiento de DNA
sangre
9,3 EUR 9,3 EUR
9,3 EUR
Aislamineto de DNA
de tejido parafinado
15,5 EUR 15,5 EUR
15,5 EUR
Cuantificación e
integridad de la
muestra
2,92 EUR 2,92 EUR
2,92 EUR
Reacción de
genotipado
4.62 EUR 6.94 EUR 3,63 EUR
TOTAL 32,34 EUR 34,66 EUR 31,35 EUR
Estos precios incluyen gasto de fungible y gasto de tiempo de personal
Actividad Investigadora y Futuro de la FG en los Servicios de Farmacia
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
SF. HGU de Alicante
SF. H. Dr. Peset
SF. CHGU. de Valencia
SF. HUP. La Fe
SF. HCU. Salamanca
SF. CU. de Navarra
SF. HGU. Gregorio Marañón
SF. CHU. A Coruña
SF CHU. Santiago de Compostela
Fármaco = nº de hospitales
SF CHU. de Vigo
SF HGU. Reina Sofía (Murcia)
SF H. Santa María del Rosell (Cartagena)
SF HU. Virgen de las Nieves
SF H. Reina Sofía (Córdoba)
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
GRUPO COORDINADOR
Hospital de S. Juan de Dios de Barcelona: Rosa Farré
Hospital Reina Sofia de Córdoba: MªDolores Aumenté
Clínica Universidad de Navarra: Azucena Aldaz
Hospital Clinic de Barcelona: Dolors Soy
Hospital La Fé de Valencia: Remé Marqués
Hospital General de Alicante: Patricio Más
Hospital Juan Canalejo de A Coruña: María Outeda
Hospital General de Valencia: Javier Milara
H.G.U Gregorio Marañón: Marisa Martin Barbero
Hospital Universitario Santa Lucía: Mari Sergia García Simón
H. Universitario Río Hortega de Valladolid: Rosendo Almendros Muñoz
El grupo o comité coordinador es el responsable de establecer las líneas estratégicas de trabajo y coordinar
las diferentes actividades que desarrolle el grupo así como definir la filosofía de actuación en la que se basen
dichas actividades
Proyectos de Investigación promovidos por el grupo PkGen
Influencia del estado polimórfico de IL28B en la respuesta al tratamiento
con interferon-α/β pegilado/ribavirina en pacientes con hepatitis C
pertenecientes a hospitales españoles.
Optimización de la farmacoterapia antifúngica mediante el empleo de la
farmacocinética clínica
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
Proyectos Docentes: Curso FG online
Guías Práctica Clínica NCCN
Determinar estado mutacional del gen KRAS
al diagnóstico
MUCHAS GRACIAS
LA FARMACOGENÉTICA EN LOS SERVICIOS DE FARMACIA
EMPIEZA A SER UNA REALIDAD
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