Introducción a la Farmacogenética
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Dioscórides, DE MATERIA MÉDICA
“… provocan sueño, mueven lágrimas y sanan los torcijones de las tripas. Bebidas con vinagre, socorren a los mordidos de las serpientes … mitigan los fríos y temblores paroxismales …”
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• PROBLEMA al que se enfrenta la FARMACOLOGÍA CLÍNICA
↑↑VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL en la respuesta a los medicamentos:
• Efectividad
• RAM
Todo conocimiento nace necesariamente de un …
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“...si no fuera por la gran variabilidad entre los pacientes la Medicina podría ser considerada como una ciencia y no un arte”
“The Principles and Practice of Medicine”
William Osler, 1892
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“Although some progress has been made in the study of mechanisms of drug allergy, little was known until recently about the pathogenesis of hypersusceptibility reactions and hyposusceptibility reactions. Data are available now which suggest that reactions of this type may be caused by otherwise innocuous genetic traits or enzyme deficiencies”
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CONOCIMIENTO DEL GENOMA
DIAGNOSTICOPRONOSTICO
Mejoramiento en elproceso de asistencia
MEDICINA PREDICTIVA
PREVENCION
ATENCION – FORMACION CLINICA CONOCIMIENTO GENETICO- MOLECULAR
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• ERA PRE-ANTIBIOTICA
• ERA PRE-GENOMICA
• ERA POS-ANTIBIOTICA
• ERA POS-GENOMICA
Watson y Crick - 1953
Secuenciacióndel Genoma
2003
Fleming - 1929
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GENOMA
• 3,000,000,000 de Pares de Bases
• 20,000 genes codificadores
• Proteínas > 90 % funcionales
GENETICA• Universal: Entendimiento global.
• Individual: Entidades biológicas únicas Medicina Personalizada
200 TOMOS1000 PÁG
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Meyer UA. Pharmacogenetics – five decades of therapeutic lessons from genetic diversity. Nature ReviewsGenetics 2004 (5): 669-676.
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IDIOSINCRASIA ??
FARMACOGENETICA (1950)
FARMACOGENOMICA (1990)
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Iniciativas en el estudio del Genoma
• NO COMERCIALES– The Cancer Genome Project
– The Cancer Genome Atlas
– International HapMap Project
– The Pharmacogenomics Knowledge Base
• COMERCIALES– Knome
– China Beijing Genomics
– Eugenomic
– X Prize Fundation
$ 350,000
$ 1000
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FARMACOGENÉTICAes la ciencia que permite identificar las bases genéticas de las diferencias interindividuales en la respuesta a fármacos.
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• En 1959, Friedrich Vogeltérmino FARMACOGENÉTICA para explicar la variación individual en la respuesta a medicamentos.
• MEDICINA GENÓMICA:
– Predecir la susceptibilidad de una persona a diversas enfermedades, a fin de modificar factores como el estilo de vida.
– FARMACOGENÓMICA (1990), que estudia en su conjunto a todos los genes farmacológicamente relevantes.
Friedrich Vogel (1925 – 2006)
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ES NECESARIO EL CONOCIMIENTO DEL TODO EL GENOMA ?
SNP´s (Single Nucleotide Polymorphism)
•FARMACOGENETICA
•NUTRIGENOMICA
•COSMETOGENOMICA
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POLIMORFISMO• Cambio en la secuencia nucleotídica de un gen, que puede o
no originar una modificación estructural y funcional de la proteína que codifica y se encuentra en más del 1% de la población.
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SNP´s
• Polimorfismos de un solo nucleótido.
• Variación Interindividual.
• Genotipo y Fenotipo.
• Existen cerca de 9 millones.
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POLIMORFISMO
SNP 90 %
DE LONGITUD 10 %
POBLACIONHETEROGENEADIVERSIDAD GENETICA
PREDISPOSICION A RESPUESTAS HETEROGENEAS A PATOLOGIAS Y FARMACOS (RAM)
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POLIMORFISMO FARMACOGENÉTICO
• Aparece como consecuencia de la presencia en la misma población de más de un alelo en el mismo locus génico y, por lo tanto, de más de un fenotipo en relación con la interacción entre el FARMACO y el ORGANISMO.
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INHIBIDORES SUSTRATOS INDUCTORES
CYP3A4
![Page 34: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/34.jpg)
POLIMORFISMO - VARIABILIDAD
• La expresión hepática de los P-450 varía extraordinariamente entre diferentes individuos como consecuencia de factores GENÉTICOS, fisiopatológicos y ambientales.
• Algunos P-450 presentan expresión polimórfica lo que conduce a variantes del enzima que pueden tener ALTERADA SU ACTIVIDAD CATALÍTICA.
(http://www.imm.ki.se/CYPalleles)
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CYP450
Human 18+
Plants 22
Insects 3
Fungi 11Yeasts 2 Nematodes 3
Bacteria 18
Molluscs 1
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NOMENCLATURA
• En 1987 se establecieron los principios del sistema de nomenclatura y clasificación que se utiliza hoy en día, el cual obedece a CRITERIOS FILOGENÉTICOS y se basa en la identidad de la secuencia de aminoácidos.
CLASSIFICATION: CYP 3 A 4
FAMILY
>40% sequence-
homologySUB-FAMILY
>55% sequence-
homology
ISOENZYME – Dif > 3%
*15 A-B ALLEL
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http:/drnelson.utmem.edu/CytochromeP-450.html
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![Page 40: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/40.jpg)
TECNOLOGIAS DE DETECCION
• MICROARREGLOS (Microarrays)
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FUTURO INMEDIATO
BACKGROUND:• Analysis of previous trials has shown that
HYDRALAZINE/ISOSORBIDE D. appears especially beneficial in African American patients.
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![Page 43: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/43.jpg)
Clinical Pharmacology & Therapeutics - 29 June 2011
El Consorcio para la Implementación de la Farmacogenética Clínica (CPIC) se formó a finales de 2009.OBJETIVO abordar algunos de los obstáculos para la aplicación de las pruebas de farmacogenética en la práctica clínica.
![Page 44: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/44.jpg)
Un elemento clave que subyace a las directrices CPIC es que se generalice la GENOTIPIFICACIONpreventiva (PRE -PRESCRIPCIONAL)
![Page 45: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/45.jpg)
FARMACOGENETICAEN LAUNIVERSIDAD DE CALDAS
![Page 46: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/46.jpg)
Extracción de ADN
PCR
ELECTROFORESIS I
7 cc de sangre
periférica
Electroforesis II
RFLP
LABORATORIO DE GENETICA MOLECULAR DE LA UNIVERSIDAD DE CALDAS
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![Page 48: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/48.jpg)
![Page 49: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/49.jpg)
![Page 50: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/50.jpg)
![Page 51: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/51.jpg)
![Page 52: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/52.jpg)
![Page 53: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/53.jpg)
300 bp200 bp
100 bp169 bp
329 bp
MM MM
![Page 54: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/54.jpg)
Medicina PREVENTIVA/PREDICTIVA
• ¿Por qué prevenir?–Alto costo global del sistema de salud
– Tecnologías emergentes cada vez más costosas
–Mayor longevidad poblacional
–Alta carga de enfermedades crónicas no transmisibles
![Page 55: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/55.jpg)
Medicina PREDICTIVA
• PREDICCIÓN:• Identificación de
marcadores biológicos para la detección del riesgo de padecer determinadas afecciones DETECCION PRECOZ.
![Page 56: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/56.jpg)
Ejemplos básicos de predicción:
•Antecedentes Familiares
•Perfil Lipídico
•Ac. Úrico
•Seguimiento a las cifras de TA – PreHTA
•PSA
•Creatinina
![Page 57: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/57.jpg)
MARCADORES GENETICOS
Mutaciones de los genes supresores BRCA1 – BRCA2
Aparición temprana de Ca. Mama (80 %
- 70 años)
Aparición temprana de Ca. Ovario
Alteraciones en genes de la familia SLC
Aumento de las RAM derivadas del
uso de estatinas
![Page 58: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/58.jpg)
NUEVO RETO PARA EL PROFESIONAL …
![Page 59: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/59.jpg)
PR
EGEN
OM
ICA
POSGENOMICA
![Page 60: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/60.jpg)
… El resultado ya no serán productos 'superventas' con potencial para ser utilizados por millones de pacientes, sino terapias personalizadas, idóneas para pequeños grupos de afectados por un tipo específico de dolencia, que se identificará igualmente mediante diagnóstico genético y marcadores biológicos, un campo que constituirá un nuevo nicho de mercado.
![Page 61: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/61.jpg)
Clase de
Fármaco
Problema Evidencia
Estatinas Disminución variable de lípidos
Riesgo de miopatía
Media
Antiplaquetarios Resistencia Fuerte
Anticoagulantes Problemas con la dosificación Fuerte
Beta-
Bloqueadores
Respuesta variable Pobre
IECA Reducción variable de TA
Beneficio variable en la
disminución de riesgo de eventos
Pobre
Verschuren J, et al. A systematic review on pharmacogenetics in cardiovascular disease: is it ready for clinical application?Eur Hea Jour 2012; 3: 165 – 75.
Principales problemas en la farmacogenética de medicamentos cardiovasculares y la fuerza de la evidencia genética
![Page 62: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/62.jpg)
![Page 63: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/63.jpg)
Adaptada de: U.S Food and Drug Administration. Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labels
![Page 64: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/64.jpg)
![Page 65: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/65.jpg)
![Page 66: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/66.jpg)
MEDICINA PERSONALIZADA POSGENOMICA (MPP).
• Aporte de:
–Genómica
– Transcriptómica
–Proteómica
–Metabolómica
• Salto de la medicina predictiva !!!
![Page 67: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/67.jpg)
• Reconoce al paciente en su INDIVIDUALIDAD BIOLÓGICA.
– 99,9 % Idéntico
– 0,1 % Búsqueda activa de respuestas
• 2 millones de variaciones
• Ha permitido…
– Diagnóstico prenatal
– Diagnóstico de enfermedades metabólicas congénitas
FENOTIPO
![Page 68: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/68.jpg)
![Page 69: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/69.jpg)
Nueva posibilidad …
• Estamos a puertas de encontrar elementos dentro de la individualidad biológica que permitirán predecirel comportamiento del organismo ante un xenobiótico Aún no se ha expresado el fenotipo.
PREDICCION INDIVIDUAL DEL RIESGO
![Page 70: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/70.jpg)
MPP se basa en …
• Cada persona es genéticamente única SNP
• Los SNP no se traducen necesariamente en enfermedad interacción con factores externos
• Existe suficiente evidencia en la literatura sobre el fenómeno
• El área más promisoria APLICACIONES FARMACOLÓGICAS
![Page 71: Introducción a la Farmacogenética](https://reader030.fdocuments.mx/reader030/viewer/2022020105/556e26d7d8b42a6a698b4827/html5/thumbnails/71.jpg)
Ventajas …
• Toma de decisiones médicas informadas y adaptadas a la biología del paciente.
• Aumento en la probabilidad de obtener mejores resultados.
• Eficacia – Dosis ajustadas
• Planificación de la prevención Políticas sanitarias
• Ahorro
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LIMITANTES …
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• Gran mayoría de médicos han recibido formación académica PREGENÓMICA.
• Pocos laboratorios en capacidad de hacer perfiles de SNP con precios asequibles.
• El paciente no tiene alcance (precio vs falta de indicación).
• Ausencia del conocimiento del médico para la interpretación práctica.