VALOR DE LOS MARCADORES DE INFLAMACIÓN: PROTEÍNA C ...
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UNIVERSIDAD CATÓLICA DE VALENCIA.
SAN VICENTE MÁRTIR
VALOR DE LOS MARCADORES DE INFLAMACIÓN:
PROTEÍNA C REACTIVA, PROCALCITONINA E
INTERLEUCINA-6, EN EL SÍNDROME DE RESPUESTA
INFLAMATORIA SISTÉMICA, SEPSIS Y FALLO
MULTIORGÁNICO.
TESIS DOCTORAL PRESENTADA POR: Dª. Eloína Bienvenida Casanoves
Laparra.
Dr. D. Constantino Tormo Calandín.
Dr. D. Vicente Miguel Bayarri.
2014.
II
Dr. D. Constantino Tormo Calandín, director. Profesor asociado de las facultades de
Medicina-Odontología y Fisioterapia-Podología, de la Universidad Católica de Valencia.
Dr. D. Vicente Miguel Bayarri, codirector. Médico adjunto del servicio de Medicina
Intensiva del Hospital Universitario Dr. Peset de Valencia.
CERTIFICAN:
Que la presente tesis doctoral titulada VALOR DE LOS MARCADORES DE
INFLAMACIÓN: PROTEÍNA C REACTIVA, PROCALCITONINA E
INTERLEUCINA-6, EN EL SÍNDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA
SISTÉMICA, SEPSIS Y FALLO MULTIORGÁNICO, ha sido realizada por Dª Eloína
Bienvenida Casanoves Laparra bajo nuestra dirección, en el Programa de Doctorado de
Medicina Clínica, para la obtención del título de Doctor por la Universidad Católica de
Valencia San Vicente Mártir.
Para que así conste a los efectos legales oportunos, se presenta esta tesis doctoral y
se extiende la presente certificación en Valencia a 10 de Junio de 2014.
Fdo.: Constantino Tormo Calandín. Fdo.: Vicente Miguel Bayarri.
III
A mi madre, por su sacrificio y
entrega ilimitada.
A mi marido, sin su apoyo incondicional
nada de esto sería posible. Nunca podré
agradecerte todo lo que me das a diario.
IV
AGRADECIMIENTOS:
Al Dr. D. Constantino Tormo Calandin, profesor de la Universidad de Medicina
Católica de Valencia, Jefe del servicio de Medicina Intensiva del Hospital Dr. Peset de
Valencia y director de esta tesis, por ser una persona entrañable y accesible, por ser
trabajador incansable y un entusiasta nato de la medicina, por su apoyo, confianza, rigor
científico, y por su amistad.
Al Dr. D. Vicente Miguel Bayarri, adjunto del servicio de Medicina Intensiva, del
Hospital Dr. Peset de Valencia y Co-director de esta tesis, gracias por la confianza
depositada en mi, por su entusiasmo y por haber sido la persona que me inició en la
investigación, sin su ayuda este trabajo no hubiese sido posible. Sus animos me han
alentado para sacar fuerzas en los momentos de debilidad, su positividad ante las
adversidades, sus consejos y su crítica constructiva me han ayudado a llevar a cabo este
proyecto.
Al Dr. D. Daniel Bautista Rentero, adjunto del servicio de Medicina Preventiva del
Hospital Dr. Peset, que dirigió el análisis estadístico de los datos de esta tesis, sin cuya
colaboración desinteresada no hubiese sido posible este trabajo.
A mis padres, gracias por apoyarnos y sacrificaros por mi y por mis hermanos en
todo momento para que tengamos un futuro mejor. Nunca dudéis que nuestros éxitos son
también los vuestros. Os quiero y os adoro.
A todos los miembros del Serviciod de Medicina Intensiva del Hospital
Universitario Dr. Peset de Valencia.
A mis actuales compañeros de trabajo de la Unidad de Medicina Intensiva del
Hospital Arnau de Vilanova de Valencia.
V
Gracias a todos los pacientes incluidos en este estudio, porque su sufrimiento hace
que nos esforcemos permanentemente en mejorar su atención y porque, sin su
conformidad, nada de esto hubiese sido posible.
VI
LISTADO DE ABREVIATURAS:
-APACHE II: Acute Phisiology and Chronic Health Evaluation II.
-a.C: antes de Cristo.
-d.C: después de Cristo.
-BGN: Bacterias Gram-Negativos.
-BGP: Bacterias Gram-Positivos.
-CARS: Síndrome de Respuesta Antiinflamatoria Compensa
-CID: Coagulación Intravascular Diseminada.
-dL: decilitro.
-d: día.
-EE.UU: Estados Unidos.
-ELISA: Enzyme Linked Immunosorbent Assay
-E: Especificidad.
-FiO2: Fracción inspiratoria de oxigeno.
-FMO: Fallo multiorgánico.
-FRA: Fracaso renal agudo.
-GC: Grupo Control.
-GSC: Glasgow Coma Score.
-GM-CSF: Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos y Macrófagos.
-INF-γ: Interferon γ.
-IL: Interleucina.
-Ing.: Ingreso.
-IMA: Infarto Agudo de Miocardio.
-IPM: Índice individual de probabilidad de mortalidad.
-kDa: Kilodaltons.
-Kg: Kilogramos.
-LOD: Logistic Organ Dysfunction.
-LPS: Lipopolisacárido.
-LNK: Linfocitos natural Killer.
-LIF: Factor Inhibidor de la Leucemia.
-L: Litro.
-Log.: Logaritmizado.
-MODS: Multiple Organ Dysfunction Score.
VII
-MIF: Factor Inhibidor Migración del Macrófago.
-M: Médico.
-mL: mililitros.
-mg: miligramos.
-ng: nanogramos
-OSM: Oncostatina M.
-PCR: Proteína C Reactiva.
-PCT: Procalcitonina.
-PaO2: Presión parcial arterial de oxigeno.
-PaCO2: Presión parcial arterial de dióxido de carbono
-PMN: Leucocitos polimorfonucleares.
-PAF: Factor Activador Plaquetario.
-PAI: Inhibidor del Activador del Plasminógeno.
-pg: picogramos.
-p.o: punto de corte óptimo.
-Q: Quirúrgico.
-REA: unidad de reanimación.
-RIA: Radio-Inmuno ensayo.
-SIRS: Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica.
-SOFA: Sepsis-related Organ Failure Assesment.
-RR: Riesgo Relativo.
-SDMO: Síndrome de Disfunción Multiorgánica.
-SDRA: Síndrome de Distress Respiratorio Agudo.
-SG: Sepsis Grave.
-SS: Shock Séptico.
-S: Sensibilidad.
-SUH: Servicio de Urgencias Hospitalarias.
-TNF: Factor de Necrosis Tumoral.
-TREM-1:Estimulador de células mieloides.
-TGF-β: Transforming Growth Factor-β.
-UCI: Unidad de Cuidados Intensivos.
-VIH. Virus de la Inmunodeficienica Humano.
-VMI: Ventilación mecánica invasiva.
VIII
ÍNDICE GENERAL.
1.-INTRODUCCIÓN…………………………………………………………………….1
1.1. Epidemiología……………………………………………………………......2
2.- MARCO TEÓRICO: Antecedentes y estado actual del tema………………….....5
2.1. Historia……………………………….………………………………………6
2.2. Generalidades………………………………………………………………..7
2.3. Sepsis: Definiciones y términos relacionados……………………………..10
2.3.1. Infección…………………………………………………………...12
2.3.2. Bacteriemia………………………………………………………..12
2.3.3. Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS)…………13
2.3.4. Sepsis………………………………………………………………16
2.3.5. Sepsis grave y shock séptico……………………………………...17
2.4. Respuesta inmunológica a la sepsis………………………………………..21
2.4.1. Mediadores de la repuesta inflamatoria: Citocinas…………….22
2.4.1.1. Citocinas proinflamatorias............................................. 24
2.4.1.2. Citocinas antiinflamatorias.............................................28
3.- MARCADORES BIOLÓGICOS DE SEPSIS..........................................................33
3.1. Procalcitonina..................................................................................................35
3.2. Proteína C reactiva.........................................................................................37
3.3. Interleucina-6..................................................................................................38
3.4. Factor de Necrosis Tumoral……..................................................................39
3.5. Estimulador de células mieloides…..............................................................39
3.6. Ácido Láctico..................................................................................................39
4.- ESCORES DE GRAVEDAD....................................................................................42
4.1. Acute Physiology and Chronic Healht Evaluation System........................45
4.2. Sepsis-related Organ Failure Assessment.……………………………......48
5.- HIPÓTESIS Y OBJETIVOS………………………………………………………50
IX
6.- METODOLOGÍA: Material y Métodos…………………………………………..53
6.1. Tipo de estudio y población………………………………………………..54
6.2. Criterios de inclusión y exclusión…………………………………………54
6.3. Población del estudio………………………………………………………55
6.4. Procedimiento y desarrollo del estudio ………………………………......55
6.5. Confidencialidad y protección de datos…………………………………..56
6.6. Tamaño muestral…………………………………………………………..56
6.7. Variables a estudio..………………………………………………………..57
6.8. Obtención de muestras y procesamiento…………………………………58
6.9. Análisis estadístico…………………………………………………………59
6.9.1. Descriptivo……………………………………………………......59
6.9.2. Univariante…………………………………………………….....60
6.9.3. Multivariante: Nuevo escore pronóstico de mortalidad…….....61
7.- RESULTADOS…………………………………..………………………………….65
7.1. Análisis descriptivo…………………………………………………………69
7.1.1. Tamaño muestral y sexo de la población total…………….…….69
7.1.2. Procedencia de la población total del estudio……………….…..69
7.1.3. SIRS observado en la población total...……………….………....70
7.1.4. Distribución de pacientes con SIRS según patología médica o
quirúrgica…………………………………………………………….…..70
7.1.5. Número de criterios de SIRS…………………………………..…71
7.1.6. SIRS de causa infecciosa y no infecciosa……………………..….71
7.1.7. SIRS de causa infecciosa. Niveles de gravedad: Sepsis, sepsis
grave y shock séptico……………………………………………….…….71
7.1.8. Pacientes con SIRS y fracaso renal agudo…………….......……..72
7.1.9. Pacientes con SIRS y ventilación mecánica invasiva………........72
7.1.10. Pacientes con SIRS y fallo múltiple de órganos..........................73
7.1.11. Número de fallos orgánicos por paciente....................................73
7.1.12. Pacientes con SIRS y mortalidad…………………………….…74
7.1.13. Diagnósticos de la población total……………………………....74
X
7.2. Comparación de las variables cualitativas……………………………...78
7.2.1. Comparación entre el número de criterios de SIRS y el desarrollo
de FMO………………………………………….………………………...78
7.2.2. Comparación entre la etiología del SIRS y el desarrollo de
FMO……………………………………………………….........................78
7.2.3. Comparación entre el grado de sepsis y el desarrollo de
FMO…………………………………………………………...………......79
7.2.4. Comparación entre el número de criterios de SIRS y la
mortalidadobservada………………………………………...…………...79
7.2.5. Comparación entre la etiología del SIRS y la mortalidad
observada……………………………………………………...…………..80
7.2.6. Comparación entre el grado de sepsis y la mortalidad
observada……………………………………………………….................80
7.2.7. Comparación entre el número de órganos afectados por FMO y
la mortalidad observada en pacientes con SIRS ……………………….81
7.3. Comparación variables cuantitativas……………………………………82
7.3.1. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso y al
tercer día de estancia en la UCI entre pacientes con SIRS y sin
SIRS…………………………………………………………………….82
7.3.2. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercer y
séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con SIRS Médicos y
Quirúrgicos ……………………………………………………………84
7.3.3. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercer
y séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con SIRS de
etiología no infecciosa e infecciosa……………………………..….….86
7.3.4. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercer y
séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con SIRS que
desarrollaron FMO y los que no….......................................................88
7.3.5. Comparación de variables clínico-evolutivas al ingreso, tercer
y séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con SIRS
supervivientes y fallecidos …………………………………………....90
XI
7.3.6. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercer y
séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con Sepsis Grave y
Shock Séptico ……………………………………………………..…...92
7.4. Análisis Multivariante ……………………………………………..…….94
7.4.1. Regresión logística entre las variables independiente edad,
APACHE II, SOFA, IL-6 logaritmizada, PCT, PCR, Lactato y la
variable dependiente categórica dicotómica sepsis …………............94
7.4.2. Regresión logística entre las variables independientes edad,
APACHE II, SOFA, IL-6 logaritmizada, PCT, PCR, Lactato y la
variable dependiente categórica dicotómica fallo multiorgánico
…………………………………………………………………………..95
7.4.3. Regresión logística entre las variables independientes,
APACHE II, IL-6 logaritmizada, PCR, Lactato y la variable
dependiente categórica dicotómica mortalidad ……………………..96
7.5. Ecuación de regresión logística e índice de probabilidad de
mortalidad………………………………………………………………….….98
7.6. Curvas ROC…………………………………………………………..…100
7.6.1. Curvas ROC de las variables independientes APACHE II,
Lactato e IL-6 logaritmizada, con respecto a la variable dependiente
categórica de tipo dicotómico mortalidad en los pacientes con SIRS
al tercer día de estancia en la UCI ………………………………….100
7.6.2. Análisis del índice individual de probabilidad de mortalidad
(IPM) en la población de pacientes con SIRS, con expresión de su
curva ROC ………………………………………………………...…105
7.7. Análisis de la mortalidad………………………………………….…… 108
7.7.1. Análisis de la mortalidad a los 28 días…………………….…108
7.7.1.1. Mortalidad a los 28 días de los pacientes con criterios
de SIRS………………………………………………..………108
XII
7.7.1.2. Mortalidad a los 28 días de los pacientes SIRS, en
relación al punto de corte óptimo de la variable clínico-
analítica APACHE II (15.5 puntos) en el tercer día de estancia
en UCI……………………………………………………..…..109
7.7.1.3. Mortalidad a los 28 días de los pacientes con SIRS, en
relación al punto de corte óptimo de la variable analítica
Lactato (1.45 mMol/L) en el tercer día de estancia en
UCI……………………………………………………….…...110
7.7.1.4. Mortalidad a los 28 días de los pacientes con SIRS, en
relación al punto de corte óptimo de la variable analítica IL-6
(106.34 pg/mL) en el tercer día de estancia en UCI………..111
7.7.2. Análisis de la mortalidad al año…………………………........113
7.7.2.1. Mortalidad al año de los pacientes con SIRS….…..113
7.7.2.2. Mortalidad al año de los pacientes con SIRS, en
relación al punto de corte óptimo de la variable clínico-
analítica APACHE II (15.5 puntos) en el tercer día de estancia
en UCI……………………………….………………….……..113
7.7.2.3. Mortalidad a los 28 días de los pacientes con SIRS, en
relación al punto de corte óptimo de la variable analítica
Lactato (1.45 mMol/L) en el tercer día de estancia en
UCI…………………………………………………….….…...114
7.7.2.4. Mortalidad al año de los pacientes con SIRS, en
relación al punto de corte óptimo de la variable analítica IL-6
(106.34 pg/mL) en el tercer día de estancia en
UCI…………………………………………………………….115
7.8. Validación de la fórmula del índice individual de mortalidad (IPM) en
una nueva cohorte de pacientes ………………………………..…………...117
8.- DISCUSIÓN………………………………………………………….………….122
8.1. Introducción……………………………………………………………..124
8.2. Análisis metodológico…………………………………………….……..125
8.3. Características de la población del estudio…………………………....126
XIII
8.4. Variables cualitativas…………………………………………….……..128
8.5. Variables cuantitativas, discusión por subgrupos clínicos……….…..129
8.5.1. SIRS y no SIRS…………………………….………………….129
8.5.2. SIRS de origen médico y de origen quirúrgico……………...129
8.5.3. SIRS de etiología infecciosa y no infecciosa………………....129
8.5.4. SIRS con y sin desarrollo de FMO…………………….……..130
8.5.5. SIRS en supervivientes y fallecidos …………………….……131
8.5.6. Sepsis grave y shock séptico………………………………..…131
8.6. Variables cuantitativas, discusión individualizada…………………....131
8.6.1 APACHE II……………………………………………..............131
8.6.2. SOFA ..........................................................................................131
8.6.3. PCT ............................................................................................132
8.6.4. PCR ............................................................................................132
8.6.5. Lactato .......................................................................................133
8.6.6. IL-6 .............................................................................................133
8.7. Análisis multivariante………………………………………………..…134
8.7.1. Explicativo de sepsis…………………………………………..134
8.7.2. Explicativo de fallo multiorgánico ……………………….….135
8.7.3. Explicativo de mortalidad…………………………................136
8.8. Ecuación de regresión logística………………………………………...138
8.9. Índice individual de probabilidad de mortalidad………………….…139
8.10. Mortalidad y supervivencia a medio y largo plazo………………….140
8.10.1. Supervivencia a corto plazo: 28 días…………………….…140
8.10.2. Supervivencia a largo plazo: 12 meses………………….….141
8.11. Validación del índice individual de probabilidad de mortalidad…..142
8.12. Limitaciones del estudio ………………………………………….…..143
8.12.1. Limitaciones por el diseño del estudio……………………..143
8.12.2. Limitaciones por la selección de la muestra poblacional…143
8.12.3. Limitaciones por la complejidad de la sepsis……...............144
8.12.4. Limitaciones por la infraestimación de la mortalidad……144
8.12.5. Limitaciones por el empleo de los índices pronósticos de
mortalidad…………………………………………………………...144
8.12.6. Limitaciones por la complejidad de establecer predicciones
individuales …………………………………………………………145
XIV
8.12.7. Limitaciones por las conclusiones del estudio…………..….145
9.- CONCLUSIONES………………………………………………………….…...146
10.- ANEXOS………………………………………………………………….…….148
11.- BIBLIOGRAFIA…………………………………………………….………..158
XV
ÍNDICE DE TABLAS I.- Definiciones de sepsis y términos relacionados………………………….………..11
II.- Diagnósticos del grupo control……………………………………………...…....74
III.- Diagnósticos del grupo de pacientes con SIRS de procedencia médica, agrupados
por aparatos…………………………………………………………………….……..75
IV.- Diagnósticos del grupo de pacientes con SIRS de procedencia quirúrgica……...76
V.- Comparación entre el número de criterios de SIRS y el desarrollo de FMO……..78
VI.- Comparación entre la etiología del SIRS y el desarrollo de FMO……………....79
VII.- Comparación entre el grado de la sepsis y el desarrollo de FMO………………79
VIII.- Comparación entre el número de criterios de SIRS y la mortalidad observad...80
IX.- Comparación entre la etiología del SIRS y la mortalidad observada………........80
X.- Comparación entre el grado de la sepsis y la mortalidad observada……………..81
XI.- Comparación entre el número de órganos afectados por FMO y la mortalidad
observada en pacientes con SIRS……………………………………………….…….81
XII.- Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso y al tercer día de estancia
en la UCI entre pacientes con SIRS y sin SIRS………………………………..……..83
XIII.- Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercero y séptimo día de
estancia en UCI entre pacientes con SIRS Médicos y Quirúrgicos…………………..85
XIV.- Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercero y séptimo día de
estancia en UCI entre pacientes con SIRS de etiología no infecciosa e infecciosa
(sepsis)………………………………………………………………………………...87
XV.- Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercero y séptimo día de
estancia en UCI entre pacientes con SIRS que desarrollaron FMO y los que no….....89
XVI.- Comparación de variables clínico-evolutivas al ingreso, tercero y séptimo día de
estancia en UCI entre pacientes en pacientes con SIRS supervivientes y fallecido….91
XVII.- Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercero y séptimo día de
estancia en UCI entre pacientes con Sepsis Grave y Shock Séptico………………….93
XVIII.- Regresión logística entre las variables independientes edad, APACHE II,
SOFA, IL-6 logaritmizada, PCT, PCR, Lactato y la variable dependiente categórica de
tipo dicotómico sepsis………………………………………………………………...95
XIX.- Regresión logística entre las variables independientes edad, APACHE II,
SOFA, IL-6 logaritmizada, PCT, PCR, Lactato y la variable dependiente categórica de
tipo dicotómico fallo multiorgánico…………………………………………………..96
XVI
XX.- Regresión logística entre las variables independientes, APACHE II, IL-6
logaritmizada., PCR, Lactato y la variable dependiente categórica de tipo dicotómico,
mortalidad……………………………………………………………………………..97
XXI.- Variables más significativas en la ecuación de regresión logística de los
pacientes con SIRS al tercer día de estancia en la UCI, sus coeficientes β, estadístico
de Wald, significación y cálculo de la Odds ratio con los intervalos de confianza al
95%................................................................................................................................99
XXII.- Área bajo la curva ROC, intervalo de confianza al 95%, error típico y nivel de
significación de las variables dependientes: APACHE II, Lactato e IL-6 logaritmizada,
de los pacientes con SIRS al tercer día de estancia en UCI, con respecto a la variable
categórica de tipo dicotómico: Mortalidad……………………………………….….102
XXIII.- Sensibilidad, Especificidad y punto de corte óptimo de las variables
independientes, APACHE II, Lactato e IL-6 logaritmizada, de los pacientes con SIRS
al tercer día de estancia en la UCI, con respecto a la variable dependiente categórica de
tipo dicotómico, mortalidad………………………………………………………....102
XXIV.- Comparación entre la puntuación de APACHE II de los pacientes con SIRS al
tercer día de estancia en UCI, mayor o menor de 15.5 puntos y la mortalidad
observada…………………………………………………………………………….103
XXV.- Comparación entre la tasa de Lactato de los pacientes con SIRS al tercer día de
estancia en UCI mayor o menor de 1.45 mMol/L y la mortalidad observada……....103
XXVI. Comparación entre la tasa de IL-6 de los pacientes con SIRS al tercer día de
estancia en UCI mayor o menor de 106.34 pg/mL y la mortalidad observada……...103
XXVII.- Área bajo la curva e intervalos de confianza al 95% del Índice individual de
Probabilidad de Mortalidad (IPM), obtenido con la ecuación de regresión logística,
con respecto a la probabilidad de mortalidad en la población de pacientes con
SIRS…………………………………………………………………………………106
XXVIII.- Sensibilidad, Especificidad y punto de corte óptimo, del Índice individual de
Probabilidad de Mortalidad (IPM), obtenida con la ecuación de regresión logística,
con respecto a la probabilidad de mortalidad en la población de pacientes con
SIRS………………………………………………………………………………....107
XXIX.- Comparación valor del Índice individual de Mortalidad (IPM) de los pacientes
con SIRS al tercer día de estancia en UCI, mayor o menor de 0.35 y la mortalidad
observada…………………………………………………………………………….107
XVII
XXX.- Supervivencia de los pacientes con SIRS ingresados en la UCI, en diferentes
estadios evolutivos: intra-UCI, 28 días y al año……………………………………..108
XXXI.- Mortalidad a los 28 días de los pacientes con criterios de SIRS…………...108
XXXII.- Mortalidad a los 28 días de los pacientes SIRS, en relación al punto de corte
óptimo de la variable clínico-analítica APACHE II (15.5 puntos) en el tercer día de
estancia en UCI……………………………………...………………………………109
XXXIII.- Mortalidad a los 28 días de los pacientes con SIRS, en relación al punto de
corte óptimo de la variable analítica Lactato (1.45 mMol/L) en el tercer día de estancia
en UCI…………………………………………………………………..…………...111
XXXIV.- Mortalidad a los 28 días de los pacientes con SIRS, en relación al punto de
corte óptimo de la variable analítica IL-6 log. (106.34 pg/mL) en el tercer día de
estancia en UCI……………………………………………………………….……..112
XXXV.- Mortalidad al año de los pacientes con SIRS…………………………...…113
XXXVI.- Mortalidad al año de los pacientes con SIRS, en relación al punto de corte
óptimo (15.5 puntos) de la variable clínico-analítica APACHE II en el tercer día de
estancia en UCI…………………………………………………………………..….113
XXXVII.- Mortalidad a los 28 días de los pacientes con SIRS, en relación al punto de
corte óptimo (1.45 mMol/L) de la variable analítica Lactato en el tercer día de estancia
en UCI…………………………………………………………………………….....115
XXXVIII.- Mortalidad al año de los pacientes con SIRS, en relación al punto de corte
óptimo (106.34 pg/mL) de la variable analítica IL-6 log. en el tercer día de estancia en
UCI……………………………………………………………………………..…...116
XXXIX.- Diagnósticos del grupo de pacientes con SIRS de procedencia médica,
agrupados por aparatos, en la nueva cohorte de pacientes……………………….....118
XL.- Diagnósticos del grupo de pacientes con SIRS de procedencia quirúrgica, en la
nueva cohorte de pacientes……………………………………………………….....119
XLI.- Área bajo la curva e intervalos de confianza al 95% del Índice individual de
Probabilidad de Mortalidad (IPM), calculado con una nueva cohorte de pacientes con
SIRS al tercer día de estancia en la UCI……………………………...……………..121
XLII.-Sensibilidad, Especificidad y punto de corte óptimo, del Índice individual de
Probabilidad (IPM), calculado en una nueva cohorte de pacientes con SIRS al tercer
día de estancia en la UCI…………………………………………………………....121
XVIII
ÍNDICE DE FIGURAS 1.- Fisiopatología de la sepsis…………………………………………………...……..9
2.- Relación entre SIRS, infección, sepsis y sepsis severa……………………………14
3.- Cinética de algunas citocinas y algunos reactantes de fase aguda en voluntarios
sanos……………………………………………………………………………...…...41
4.- Tamaño muestral y sexo de la población total……………………………..….......69
5.- Procedencia de la población total del estudio………………………………..…....69
6.- SIRS observado en la población total………………………………………..…....70
7.- Distribución de pacientes con SIRS según patología médica o quirúrgica……….70
8.- Número de criterios de SIRS………………………………………………….......71
9.- SIRS de causa infecciosa, y no infecciosa……………………………………..….71
10.-SIRS de causa infecciosa. Niveles de gravedad: Sepsis, sepsis grave y shock
séptico…………………………………………………………………………..……..71
11.- Pacientes con SIRS y desarrollo de fracaso renal agudo……………………...…72
12.- Pacientes con SIRS que necesitaron ventilación mecánica invasiva………….....72
13.- Pacientes con SIRS y fallo múltiple de órganos…………………………….…...73
14.- Número de fallos orgánicos por pacientes…………………………………….....73
15.- Mortalidad en la población de pacientes con SIRS………………………..….…74
16.- Curvas ROC de los pacientes con SIRS al tercer día de estancia en la UCI, de las
variables independientes: APACHE II, Lactato e IL-6 logaritmizada, con respecto a la
variable dependiente categórica de tipo dicotómico mortalidad……………….........101
17.- Análisis comparativo entre las tres curvas ROC, pertenecientes a las variables
independientes, APACHE II, Lactato e IL-6 logaritmizada, de los pacientes con SIRS
al tercer día de estancia en la UCI, con respecto a la variable dependiente de tipo
dicotómico, mortalidad………………………………………………………..…..…104
18.- Curva ROC del Índice individual de Probabilidad de Mortalidad (IPM) en la
cohorte de pacientes con SIRS, obtenida con las variables más significativas
(APACHE II, Lactato e IL-6 logaritmizada) al tercer día de estancia en la
UCI…………………………………………………………………………………..106
19.- Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, de los pacientes con SIRS a los 28
días, en relación al corte óptimo de la variable clínico-analítica APACHE II (15.5
puntos)…………………………………………………………………………….....110
XIX
20.- Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, de los pacientes con SIRS a los 28
días, en relación al corte óptimo de la variable analítica Lactato (1.45
mMol/L)……………………………………………………………………………..111
21.- Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, de los pacientes con SIRS a los 28
días, en relación al corte óptimo de la variable analítica IL-6 (106.34
pg/mL)………………………………………………………………………..……...112
22.- Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, de los pacientes con SIRS al año, en
relación al corte óptimo de la variable clínico-analítica APACHE II (15.5
puntos)…………………………………………………………………………….....114
23.- Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, de los pacientes con SIRS al año en
relación al corte óptimo de la variable analítica Lactato (1.45 mMol/L)……………115
24.- Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, de los pacientes con SIRS al año, en
relación al corte óptimo de la variable analítica IL-6 (106.34 pg/mL)…………...…116
25.- Curva ROC de fórmula del Índice individual de Probabilidad de Mortalidad
(IPM) con nueva cohorte de pacientes con criterios de SIRS al tercer día de estancia en
UCI…………………………………………………………………………………..120
XX
ÍNDICE DE ANEXOS
I.- Escore APACHE II.................................................................................................149
II.- Escore SOFA………………………………………………………………….....150
III.- Formulario del consentimiento informado del estudio.……………………...…151
IV.- Hoja protocolo marcadores de inflamación y variables clínicas…………...…..156
1
I. INTRODUCCIÓN
1.1 Epidemiología.
2
1.- INTRODUCCIÓN.
La sepsis es la principal causa de muerte en unidades de cuidados intensivos no
coronarias y una de las principales causas de muerte en pacientes hospitalizados1.
Requiere un diagnóstico rápido y un tratamiento precoz, debido a la elevada mortalidad
que presenta en sus distintos estadios, en el shock séptico el 45 %; en la sepsis grave el
29 % y en la sepsis el 16 %2. De tal manera que puede encuadrarse dentro del grupo de
enfermedades tiempo-dependientes, como el infarto agudo de miocardio o el
traumatismo grave, entendiendo como tales aquellas en las que el retraso diagnóstico o
terapéutico influye negativamente en la evolución del proceso.
1.1. EPIDEMIOLOGÍA.
Actualmente se puede considerar a la sepsis como una enfermedad emergente.
La sepsis y las secuelas derivadas de ella constituyen una de las principales causas de
muerte en las unidades de cuidados intensivos (UCI). Su prevalencia creciente y su
elevada mortalidad la convierten en un problema sociosanitario de primer orden. Se
estima que la incidencia de sepsis severa se encuentra entre 50 a 100 casos por 100.000
individuos en naciones industrializadas3. La sepsis representa hoy la enfermedad más
prevalente en las unidades de cuidados intensivos (UCI) con una tasa de mortalidad
muy elevada, estimándose en unos 97 casos/100.000 habitantes/ año de sepsis grave
(aunque los casos totales de sepsis representan unos 333 casos/100.000 habitantes/
año)4. El 29% de las sepsis se transformarán en «graves» y el 9% en «shock séptico».
Más de la mitad de los casos diagnosticados de sepsis grave se atienden fuera de
las UCI 4, 5. Así, de forma global se pueden estimar unos 45.000 casos de sepsis grave al
año en España, de los que fallecen unos 13.0001. En el mundo se producen unos
18.000.000 casos/ año con 1.400 muertos/día. La mortalidad global de la sepsis grave se
cifra en el 28%, teniendo en cuenta los pacientes que también proceden de otras áreas
del hospital incluyendo los servicios de Urgencias Hospitalarios (SUH)2,4 y en el 35-
54% si lo centramos en pacientes de las UCI 2, 6.
Estas cifras de mortalidad son muy superiores a las de enfermedades como el
infarto agudo de miocardio (IAM) o el ictus. De hecho comparativamente mueren más
personas de sepsis que de cáncer de mama o de colon.
3
El coste económico por episodio de sepsis se ha estimado en unos 10.000 euros,
siendo muy superior al coste del IAM7.
El incremento en el número de enfermos con sepsis es secundario a una mayor
expectativa de vida, al empleo con más frecuencia de quimioterapia, radioterapia e
inmunosupresión y a la cada vez mayor incidencia y prevalencia de enfermedades que
condicionan inmunodepresión como la diabetes mellitus e insuficiencia renal8, 9.
La rapidez con la que afrontemos el problema y consigamos un diagnóstico de
sospecha o confirmación lo más precoz posible y la aplicación de las medidas de
tratamiento iniciales de «resucitación» serán determinantes para el pronóstico inmediato
y posterior del paciente séptico10, 11.
En resumen la sepsis es:
1. Un proceso que cursa con una elevada mortalidad.
2. El diagnóstico de la sepsis grave es difícil y, por tanto, es uno de los escollos
para iniciar un tratamiento precoz, por lo que es necesario elevar el índice de
sospecha y utilizar herramientas que la puedan definir.
3. La categorización de la gravedad de los pacientes sépticos es la base para la
toma de decisiones diagnóstico-terapéuticas.
4. Los retrasos en la administración de antibióticos o en la estabilización
hemodinámica, en los casos en que esté indicada, son piezas fundamentales
donde habría que hacer un especial hincapié.
5. El manejo de las formas de sepsis grave debe realizarse mediante consenso de un
grupo multidisciplinar, donde el médico de cuidados intensivos constituya el
núcleo básico asistencial e investigador.
6. La integración de la sepsis en una vía clínica permitiría la evaluación y
seguimiento de indicadores de calidad asistencial.
La utilización de marcadores de inflamación en la sepsis es una herramienta
imprescindible en el diagnóstico y monitorización, en el tratamiento de la sepsis. Se han
introducido en los ultimos años entre los criterios diagnósticos de sepsis, la proteína C
reactiva (PCR) y la procalcitonina (PCT)12 .
4
La presente tesis tiene como hipótesis de trabajo la elaboración de un nuevo índice
pronóstico de gravedad, que se aplicará a los pacientes con criterios de síndrome de
respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), para poder identificar a los pacientes más
graves y con riesgo de desarrollo de sepsis, con la finalidad de reducir la mortalidad en
la sepsis a través de la realización de un diagnóstico precoz, tratamiento adecuado y
proporcional a la gravedad de la misma.
Para ello analizaremos los niveles de procalcitonina (PCT), proteína C reactiva
(PCR) e interleucina-6 (IL-6), junto con otro paramétro analítico de hipoperfusión, el
Lactato, e índices pronósticos: Acute Phisiology and Chornic Health Evolution
(APACHE II) y Sepsis Related Organ Failure Assesment (SOFA) en pacientes con
criterios de SIRS, diferenciar cuál de ellos es de causa infecciosa con el fin de
identificar aquellos pacientes con riesgo vital, evaluar el pronóstico y valorar la
monitorización de los marcadores de inflamación en la sepsis como predictores de
mortalidad.
Creemos que este trabajo aportará datos para identificar el comportamiento de los
marcadores de inflamación en la sepsis en una población especifica de pacientes,
realizaremos un índice pronóstico de mortalidad en pacientes con SIRS basado en el
análisis de regresión logística múltiple, dando un paso más en los modelos predictivos
de mortalidad en los pacientes con SIRS de causa infecciosa.
5
II. MARCO TEÓRICO: Antecedentes y estado
actual del tema.
2.1 Historia.
2.2 Generalidades.
2.3 Sepsis: Definiciones y términos relacionados.
2.3.1 Infección.
2.3.2 Bacteriemia.
2.3.3 Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.
2.3.4 Sepsis.
2.3.5 Sepsis grave y shock séptico.
2.4 Respuesta inmunológica a la sepsis.
2.4.1 Mediadores de la repuesta inflamatoria: Citocinas.
2.4.1.1 Citocinas proinflamatorias.
2.4.1.2 Citocinas antiinflamatorias.
6
2.- ANTECEDENTES Y ESTADO ACTUAL DEL TEMA:
2.1. HISTORIA
La sepsis del griego, “sepsis”, podredumbre, acompaña al hombre desde sus
orígenes; la peste, la fiebre tifoidea, la gangrena, la peritonitis y las infecciones
puerperales, entre otras, desencadenan procesos como sepsis, las cuales muestran un
enfrentamiento de orígenes remotos entre bacterias invasoras y organismos
pluricelulares.
Las manifestaciones clínicas de las sepsis son conocidas desde la época de
Hipócrates (460-377 a.C), que introdujo la expresión de “putrefacción de la herida” y
recomendó el uso de vino o agua para lavar las heridas. Posteriormente Avicena (980-
1037 d.C) relacionó este estado con la fiebre, pero hasta el siglo XVIII estas
manifestaciones clínicas no se relacionaron con las enfermedades infecciosas.
Posteriormente, las investigaciones clínicas se orientaron hacia la búsqueda de
microorganismos piógenos (productores de pus) y/o sus productores de toxinas. Sólo
hasta 1920, no se indagó sobre el papel del huésped dentro del contexto de la infección,
exploraciones, que en el periodo de 1950 a 1970 permitieron determinar que en el
modelo infeccioso intervenían elementos bacterianos como por ejemplo, la endotoxina
(LPS).
La década de 1980 destacó por los hallazgos de algunos mediadores patogénicos
endógenos fundamentales, en especial, las citocinas y los metabolitos derivados del
ácido araquidónico. Lewis Thomas popularizó la teoría de que “es la respuesta del
huésped la que provoca la enfermedad”, lo que se tradujo en el inicio de una línea de
investigación clínica y experimental basada en las interacciones del microorganismo
con la respuesta inmunitaria del huésped. Este concepto fue recogido por Roger Bone13,
cuando definió la respuesta inmunitaria sistémica (SIRS) y los conceptos de “sepsis” y
sepsis grave”.
El descubrimiento de que los mediadores inflamatorios y no sólo los
microorganismos invasores desempeñan un papel importante en la sepsis ha abierto una
puerta a la investigación de los mecanismos fisiopatológicos de la inflamación y, por
tanto, a su mejor diagnóstico y tratamiento. Históricamente se creía que el estado de
sepsis obedecía única y exclusivamente a una hiperactivación del sistema inmunitario,
que se traducía en una cascada inflamatoria secundaria a un insulto, ya fuera infeccioso
7
o no. Sin embargo, actualmente se sabe que esta hiperactivación del sistema inmunitario
no explica la mortalidad global. Parece que, superada esta primera fase, los pacientes
con sepsis entrarían en una fase de inmunosupresión, con la activación de señales
intracelulares que produciría un estado de “parálisis inmunitaria”. Paralelamente a estos
efectos en el sistema inmunitario, hoy en día se conoce que existen otros sistemas
biológicos, además del inmunitario, que participan activamente en la enfermedad, como
son la coagulación y el sistema nervioso autónomo14. Algunas de estas modificaciones
humorales y citológicas que se producen son mensurables y cuantificables, y por ello su
aplicación en la práctica clínica habitual es de ayuda en el diagnóstico y tratamiento de
la infección.
Las diferentes respuestas del organismo a las infecciones, la corta vida media de
algunos marcadores, la existencia de factores inhibidores de estas sustancias o el alto
coste que conlleva su análisis, son algunos de los factores que han hecho que muchas de
estas moléculas no hayan pasado del plano de la investigación clínica o hayan tenido
una pobre implantación en la práctica clínica diaria.
2.2. GENERALIDADES.
La sepsis y sus complicaciones representan uno de los mayores desafíos de la
medicina. Además de ser promotora de morbilidad elevada, constituye también, la causa
más frecuente de muerte en unidades de cuidados intensivos de los EE.UU.1, así como
también, de muchos países15.
La sepsis es la respuesta inflamatoria sistémica secundaria a la infección, y es
subsiguiente, a una compleja respuesta del huésped a esta condición en la que interactúa
el endotelio vascular, la respuesta inmune y el sistema de coagulación, que de no
revertir, evolucionan a disfunción multiorgánica16.
La fisiopatología de esta condición constituye un tema ampliamente analizado y
discutido, además de estar sometido a constantes y nuevas evidencias que la plantean
como una respuesta estereotipada del huésped, donde su reacción determina la
evolución y mortalidad, y no la magnitud de la infección ni el tipo de está17.
Se conoce que el síndrome de sepsis se genera cuando las bacterias y otros
microorganismos causantes de un foco infeccioso, liberan exotoxinas o constituyentes
bacterianos en el medio ambiente local o sistémico del huésped. Estos productos
8
estimulan la generación de citocinas proinflamatorias tanto a nivel local como
sistémico, las cuales ejercen efectos múltiples, como son la estimulación de la
producción y liberación de otros mediadores, desencadenando el denominado síndrome
de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) como consecuencia de la infección.
La siguiente fase en la respuesta de las citocinas a la infección es contraria a su
actividad proinflamatoria causando el síndrome de respuesta antiinflamatoria
compensatoria (CARS).
Por lo tanto el sistema de las citocinas en la sepsis da lugar a citocinas
inflamatorias, citocinas antiinflamatorias e inhibidores de las citocinas. Es precisamente
el balance entre esas citocinas en períodos diferentes de tiempo, lo que determina las
diferentes manifestaciones clínicas y el desenlace exitoso o fatal en la sepsis18.
El objetivo de esta respuesta proinflamatoria, mayoritariamente originada en el
lugar de la infección, es el de facilitar la llegada de leucocitos polimorfonucleares
(PMN) y otras células proinflamatorias para que ejerzan su función defensora. Cuando
la infección es severa, los mediadores proinflamatorios son también medibles en el
torrente circulatorio. Diversos estudios han demostrado una buena correlación entre
concentraciones de citocinas proinflamatorias, la severidad de la infección y su
pronóstico19 (Figura 1).
9
Injuria –Sepsis
Activación mecanismos de defensa huésped
SIRS
Mediadores humorales Mediadores celulares
(Citocinas) (Monocito-macrófago, neutrófilo)
Proinflamatorias (TNF-α, IL-1, IL-8, IL-6)
Antiinflamatorias (IL-4, IL-10)
CARS
Equilibrio SIRS-CARS
SI NO
Homeostasis Persistencia respuesta inflamatoria
Daño generalizado célula endotelial
Recuperación progresiva Daño miocárdico
Fallo circulatorio
SHOCK
FMO
Figura 1. Fisiopatología de la sepsis.
- SIRS: Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica.
- CARS: Síndrome de Respuesta Antitinflamatoria Compensadora.
- TNF-: Factor de Necrosis tumoral alfa.
- IL: Interleucina.
- FMO: Fallo Multiorgánico ó Múltiples de Órganos.
10
2.3. SEPSIS: Definiciones y términos relacionados.
Durante décadas se emplearon conceptos que generaban confusión (septicemia,
síndrome séptico, shock séptico) como sinónimos de sepsis y dificultaron el avance en
su investigación, lo que suponía un freno en la posibilidad de validación de resultados y
por lo tanto de avances en la terapéutica. Por este motivo en 1992 y en base a los
conceptos del Dr.Roger C. Bone sobre las diferentes fases de la respuesta inflamatoria
sistémica, el American Collage of Chest Physiciansy la Society of Critical Care
Medicine patrocinaron una Conferencia de Consenso que sirvió para unificar las
definiciones y conceptos entre los que incluyeron el síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica (SIRS), la sepsis, la sepsis grave, el shock séptico, y el síndrome de
disfunción orgánica, siendo su objetivo fundamental el de mejorar la capacidad de
diagnosticar y tratar la sepsis (Tabla I).
Posteriormente en 2001 estas definiciones fueron revisadas en la Conferencia
Internacional de Definiciones de la Sepsis12 donde se examinaron los conceptos y
definiciones de la sepsis de acuerdo a su adecuación a los nuevos avances. Se formaron
subgrupos de trabajo para evaluar la rentabilidad diagnóstica de signos y síntomas,
marcadores celulares, citocinas, datos microbiológicos y parámetros de coagulación, en
esta conferencia no se encontró ninguna prueba que apoyara un cambio de definiciones
de sepsis, pero si se constató la mayor importancia del uso de biomarcadores para el
diagnóstico precoz de sepsis. Esta lista de signos y síntomas fue posteriormente
adaptada en 2004 por el Healthcare Improvement, lo que ha dado valor a las
investigaciones epidemiológicas, a la unificación de la terminología, a la comparación
de diferentes hospitales entre si y al conocimiento real de la incidencia del problema.
Se reconoce actualmente como sepsis, la respuesta inmunológica del huésped
ante una infección.
Muchos de los enfermos con sepsis evolucionan hacia el síndrome de disfunción
multiorgánica, definido como un síndrome clínico caracterizado por el desarrollo de una
disfunción progresiva, pero potencialmente reversible, de dos o más órganos o sistemas,
inducida por diferentes insultos agudos, incluida la sepsis. A medida que aumenta el
número de órganos disfuncionantes, se eleva también la mortalidad del proceso
11
Tabla I. Definiciones de sepsis y términos relacionados.
IINNFFEECCCCIIÓÓNN:: Fenómeno microbiano caracterizado por una respuesta inflamatoria ante
la presencia de microorganismos, o por la invasión de los tejidos estériles del cuerpo por
estos microbios.
BBAACCTTEERRIIEEMMIIAA:: Presencia de bacterias viables en la sangre.
SSÍÍNNDDRROOMMEE DDEE RREESSPPUUEESSTTAA IINNFFLLAAMMAATTOORRIIAA SSIISSTTÉÉMMIICCAA ((SSIIRRSS)):: Respuesta
inflamatoria sistémica a variados estímulos clínicos graves. La respuesta se manifiesta
por 2 o más signos de los siguientes criterios:
Temperatura > 38º C (fiebre) ó < 36º C (hipotermia).
Frecuencia cardiaca > 90 latidos/minuto (taquicardia).
Frecuencia respiratoria > 20 respiraciones /minuto, o PaCO2 < 32 mmHg.
Leucocitos en sangre > 12.000 células/l ó < 4000 células/l ó > 10% de formas
inmaduras de polimorfonucleares.
SSEEPPSSIISS:: Respuesta sistémica a la infección, manifestada por dos o más de las anteriores
condiciones. Deben representar una alteración aguda respecto a la basal en ausencia de
otras causas que las justifiquen (SIRS + diagnóstico de infección).
SSEEPPSSIISS GGRRAAVVEE:: Sepsis asociada a disfunción orgánica, hipoperfusión o hipotensión.
La hipotensión y las alteraciones de la perfusión pueden incluir, pero no están limitadas,
a acidosis láctica, oliguria o alteración del estado mental.
SSHHOOCCKK SSÉÉPPTTIICCOO:: Sepsis con hipotensión, a pesar de una adecuada restitución de
líquidos, asociados a alteraciones de la perfusión que pueden incluir, pero no están
limitadas a acidosis láctica, oliguria o alteración del estado mental. Los pacientes con
tratamiento inotrópico o vasopresor pueden no estar hipotensos en el momento en el que
se les miden las alteraciones de la perfusión.
12
SSÍÍNNDDRROOMMEE DDEE DDIISSFFUUNNCCIIÓÓNN MMUULLTTIIOORRGGÁÁNNIICCAA ((SSDDMMOO)):: Presencia de
alteraciones de la función orgánica en un paciente con enfermedad aguda, que es
incapaz de mantener su homeostasis sin ayuda.
Members of the American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine Consensus
Conference Comitee.Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative
therapies in sepsis. Crit Care Med. 1992; 20: 864-74.
2.3.1. INFECCIÓN.
Fenómeno microbiológico caracterizado por la respuesta inflamatoria frente a la
agresión microbiana, o la invasión de los tejidos del huésped normalmente estériles, por
microorganismos.
Las infecciones bacterianas son generalmente más virulentas, e inducen más
frecuentemente una sepsis grave que las infecciones fúngicas o víricas, las cuales
provocarán una reacción sistémica grave más habitualmente en pacientes debilitados o
inmunodeprimidos. El tipo de bacteria es de menor importancia, así aunque inicialmente
la endotoxina, o lipopolisacarido (LPS) de membrana, de las bacterias gram-negativos
(BGN) se reconoció como un potente activador de la respuesta séptica con un patrón
hemodinámica determinado, actualmente sabemos que las exotoxinas de las bacterias
gram-positivas (BGP) pueden generar una respuesta séptica muy similar20.
2.3.2. BACTERIEMIA.
Es la presencia de bacterias viables en la sangre, y aunque no constituye un
requerimiento para el diagnóstico de sepsis, un 50% de los pacientes con sepsis grave
tienen bacteriemia documentada21, a pesar de que se ha descrito que la incidencia de
shock hemodinámico es mayor cuando la bacteriemia esta presente, otros estudios no
encuentran esta asociación22. Este hecho podría explicarse porque muchos pacientes
desarrollan infecciones graves mientras reciben un tratamiento antibiótico que
13
negativiza el cultivo en sangre. El término “septicemia” se refiere a la asociación de
sepsis y bacteriemia, pero se ha venido empleando de forma que inducía a confusión, y
actualmente está en desuso.
La bacteriemia es una complicación grave de las infecciones bacterianas, con
importantes implicaciones pronósticas, que se presentan en general en pacientes
hospitalizados.
2.3.3. SÍNDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA (SIRS).
La respuesta inflamatoria generalizada, inducida por la infección, no es
específica y puede observarse en ausencia de ésta. Por ello se ha propuesto el término de
síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, para describir este proceso inflamatorio
independientemente de su causa (Figura 2).
Las causas no infecciosas responsables de SIRS incluyen: grandes quemados,
pancreatitis graves, traumatismos severos, isquemia, shock hemorrágico, lesiones
inmunológicas y otras. Se han descrito diferencias importantes en la activación de la
cascada inflamatoria/inmunológica en función de la noxa desencadenante, por ejemplo
los radicales libres de oxígeno parecen jugar un papel más importante en el traumatismo
con isquemia-reperfusión, y las proteasas lo juegan en la pancreatitis grave23.
14
Causas de SIRS. Adaptado de: Bone R et al. Chest. 1992; 101:1644-55 y Opal SM et al.
Crit Care Med. 2000; 28:381-2.
Figura 2. Relación entre SIRS, Infección, Sepsis y sepsis grave.
Como he comentado anteriormente cualquier noxa externa (incluyendo
infección, trauma, etc), origina como respuesta, la activación de mecanismos
inmunológicos de defensa, en un intento de limitar los daños y restablecer la
homeostasis. El conjunto de estos mecanismos constituye lo que se conoce con el
nombre de Síndrome de respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS), provocando la
activación de una respuesta inflamatoria, mediado por una gran variedad de agentes
intermediarios, mediadores humorales y celulares. Esta respuesta es inmediata,
generalizada y a distancia.
El SIRS es muy sensible para predecir sepsis grave, pero resulta muy poco
específico. Pittet et al24 encuentran que el SIRS tiene una sensibilidad del 100%, pero
una especificidad del 14% para predecir sepsis; otros autores no encontraron diferencias
pronosticas entre pacientes con y sin SIRS25 .
15
Bone describe tres fases en el desarrollo de SIRS26:
Fase 1, como respuesta a la agresión, se liberan localmente citocinas destinadas
a la curación de heridas y el reclutamiento de células del sistema inmunitario, los
niveles bajos in situ tienen un efecto beneficioso ya que la inflamación es
fundamental para controlar y eliminar los microorganismos.
Fase 2, si la agresión es de suficiente magnitud se desarrolla y caracteriza por la
liberación hacia la circulación de pequeñas cantidades de citocinas que
amplifican la respuesta local. De manera, que el TNF-, IL-1 y la IL-6 aparecen
en la circulación, se reclutan macrófagos y plaquetas.
En esta etapa se presentan los signos clínicos y de laboratorio, que ponen de
manifiesto la activación de la cascada inflamatoria (SIRS). Pueden aparecer
síntomas sistémicos como fiebre y se estimula la hipófisis para liberar hormonas
relacionadas con el estrés, además en el hígado se sintetizarán los reactantes de
fase aguda, tales como la proteína C reactiva y el fibrinógeno. Esta respuesta de
fase aguda es estrictamente controlada por la liberación simultánea de
antagonistas endógenos (receptores solubles TNF, antagonistas del receptor de
IL-1, Il-4 e IL-10), con propiedades antiinflamatorias. Esta situación persiste
hasta que ocurre la reparación tisular o curación de la herida, la infección se
resuelve la homeostasis se restaura. Pero en ocasiones, esta homeostasis no se
resuelve evolucionando a la siguiente fase.
Fase 3, también denominada reacción sistémica masica, donde el estímulo de
numerosas citocinas activan numerosos mediadores humorales e inflamatorios
que disparan distintas cascadas con activación sostenida del sistema
reticuloendotelial, pérdida de la integridad microvascular y disfunción de
órganos distantes al sitio del daño inicial. Estos cambios fisiopatológicos
explicarían la mayoría de los síntomas que aparecen en la sepsis27.
Este mismo autor, describe una fase 4 en los pacientes que sobreviven a la reacción
sistémica masiva. En estos pacientes los mecanismos antiinflamatorios han sido capaces
de controlar la inflamación, pero esta reacción compensadora puede ser excesiva,
16
apareciendo la inmunosupresión28. Ese síndrome explica la incrementada
susceptibilidad a las infecciones en pacientes quemados graves, hemorragias graves,
politraumatismos y pancreatitis aguda grave.
Clínicamente confirmamos que un paciente está desarrollando un SIRS cuando
cumple dos ó más de los siguientes criterios12:
1) Frecuencia cardiaca > 90 latidos/minuto
2) Temperatura >38º C o < 36º C
3) Frecuencia respiratoria > 20 respiraciones/minuto o niveles de PaCO2 < 32
mmHg
4) Recuento leucocitario > 12000/mm3 o < 4000/mm3 ó más del 10 % de formas
inmaduras en la fórmula leucocitaria
La Conferencia de consenso del 2001 estableció que lo más importante en la sepsis
es el diagnóstico precoz en las etapas iniciales de la respuesta inflamatoria a la
infección, por lo que es prioritario identificar síntomas y signos que sugieran la
sospecha de sepsis12, 29.
Ninguno de los signos relatados con anterioridad (SIRS) son específicos de sepsis y
el diagnóstico microbiológico, puede tardar incluso días. Sin embargo de no iniciar un
tratamiento enérgico (fluidoterapia, drogas vasoactivas y antibioterapia empírica), el
riesgo de desarrollar FMO y por tanto del fallecimiento del paciente, es alto30.
Más del 66% de los pacientes de una UCI general reúnen criterios de SIRS y si se
trata de una UCI quirúrgica puede llegar a más del 80%. También se ha comprobado
una correlación positiva entre el aumento en el número de criterios de SIRS y una
mayor mortalidad31, 32.
2.3.4. SEPSIS.
Es la respuesta sistémica a la infección, manifestada por dos más de las
condiciones descritas anteriormente. Debe representar una alteración aguda respecto a la
basal en ausencia de otras causas que la justifiquen.
17
Sepsis es un término médico muy antiguo, que deriva del griego “σεπσιν”, que
significa putrefacción; durante muchos años se ha considerado sinónimo de infección,
dado al papel preponderante atribuido al microorganismo en la sepsis. Hoy
reconocemos la sepsis como la respuesta inmunológica del huésped a la agresión
microbiana, más que el efecto directo del microorganismo agresor. Esta respuesta
sistémica está constituida por una serie de signos clínicos, hematológicos, bioquímicos e
inflamatorios23.
Utilizando las nuevas definiciones, la incidencia de sepsis en pacientes de UCI
oscila entre 4.5 y el 49%, según las diferentes series publicadas24, 25, 31.
Aunque los signos clínicos de sepsis constituyen una larga lista (fiebre, hipotermia,
taquicardia, taquipnea, etc.), ninguno de estos signos es sensible ni especifico,
especialmente en los pacientes críticos.
2.3.5. SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO.
La sepsis y sus complicaciones representan un continuum de severidad clínico y
fisipatológico. La infección, como indicador del evento, puede evolucionar a sepsis con
disfunción orgánica y shock séptico. El grado de severidad parece afectar de modo
independiente al pronóstico.
Pittet et al24 describen una incidencia de sepsis, sepsis grave y shock séptico en
la UCI quirúrgica del 49%, 16% y 7% respectivamente. Rangel et al31 encuentran que la
incidencia de sepsis, sepsis grave y shock séptico en pacientes de UCI, es
respectivamente del 26%, 18% y 4%. Salvo et al25 confirman que los términos sepsis,
sepsis grave y shock séptico identifican a una serie de pacientes con un riesgo de muerte
que se incrementa de forma progresiva.
Aunque la comparación de los datos de unas series a otras es difícil, se estima
que la mortalidad en la sepsis no complicada está alrededor del 15-20%, en la sepsis
grave del 30-40%, y en el shock séptico del 50-60%. Estos estudios demuestran que la
historia natural de la respuesta inflamatoria a la infección es una progresión desde el
SIRS hasta el shock séptico.
El “síndrome séptico” es un término acuñado por Roger Bone, para definir la
asociación de sepsis con alteración de la perfusión y/o función orgánica. Para muchos
autores esta terminología es claramente redundante, ya que sepsis en sí misma ya es un
18
síndrome clínico. Además sería poco homogénea ya que incluye a pacientes con sepsis
grave, shock séptico y fracaso multiorgánico, con y sin shock, por todo ello,
actualmente se denomina:
Sepsis Grave (SG) sepsis que se asocia a disfunción de órganos, hipoperfusión o
hipotensión en el contexto de una sepsis. Presentará, entre otros, alguno de los
siguientes signos33:
o Hipotensión arterial (presión arterial sistólica < 90 mmHg o una reducción > 40
mmHg a partir de los valores basales, en ausencia de otras causas de
hipotensión.
o Hiperlactatemia o acidosis láctica (Lactato > 2 mmol/L).
o Oliguria (diuresis < 0.5 ml/Kg/h durante al menos 2 horas)
o Alteración aguda del nivel de conciencia.
Shock Séptico (SS) sepsis con hipotensión refractaria a fluidoterapia junto con
signos de hipoperfusión o disfunción orgánica. Los pacientes que reciben fármacos
inotrópicos o vasopresores pueden no estar hipotensos a pesar de presentar
anomalías de perfusión33.
2.2.6. SÍNDROME DE DISFUNCIÓN MULTIORGÁNICA (SDMO).
Síndrome clínico caracterizado por el desarrollo de una disfunción progresiva,
pero potencialmente reversible, de dos o más órganos o sistemas, inducida por
diferentes insultos agudos, incluida la sepsis. Se prefiere el término disfunción, de
naturaleza dinámica, al concepto de fallo o fracaso, que sería la presencia o ausencia del
mismo; la disfunción multiorgánica es un proceso más que un evento33 .
El conocimiento actual de la fisiopatología del SDMO es muy limitado, ya que
concurren distintos factores en su aparición como:
-Una infección descontrolada.
-Persistencia de hipoxia tisular.
-Translocación bacteriana intestinal, etc.
19
Se han descrito dos tipos de SDMO, uno primario referido a la disfunción
orgánica que ocurre inmediatamente después de un insulto agudo a la homeostasis y
como una consecuencia directa del mismo, más frecuente en la población pediátrica;
mientras que el SDMO secundario se desarrolla más tardíamente y ocurre como
resultado de la respuesta del huésped al proceso patológico primario33, más frecuente en
la población adulta, suele ocurrir en la población de pacientes críticos al tercer día de
ingreso en UCI.
Ejemplos de SDMO primario sería una contusión pulmonar o la coagulopatía
postransfusional, mientras el síndrome de distress respiratorio agudo (SDRA) y la
coagulopatía asociada a una peritonitis, serían ejemplos del SDMO secundario.
Se exige la afectación de 2 o más órganos para establecer el diagnóstico,
existiendo en la actualidad gran cantidad de escalas, clasificaciones o índices que nos
permiten valorar el estado del paciente con SDMO. Este suele debutar con disfunción
pulmonar, y si persiste la agresión se desarrollará el fracaso de otros órganos como
renal, hemodinámico, hematológico, hepático y neurológico.
Existen una gran cantidad de factores de riesgo que predisponen al desarrollo
del SDMO como son:
-Edad superior a 65 años.
-Enfermedades crónicas subyacentes, que reduzcan la reserva funcional de los
órganos predisponiéndolos a la disfunción con situaciones de mínimo estrés,
como enfermedad renal con uremia, enfermedad respiratoria crónica (obstructiva
o restrictiva), insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad hepática, etc.
-Severidad de la lesión primaria y duración de esta.
-Tiempo transcurrido entre la lesión y el inicio del tratamiento.
-Deficiencias inmunitaria: Diabetes mellitus, enolismo crónico, malnutrición
neoplasia, tratamiento crónico esteroideo, tratamiento quimioterapico, infección
crónica VIH.
-Proceso infeccioso persistente con SIRS.
-Predisposición genética.
-Coagulopatía previa.
20
Las manifestaciones clínicas del SDMO pueden ser:
-Disfunción cardiovascular: la hipotensión arterial es el signo clínico fundamental del
shock séptico. Pueden estar presentes signos de hipoperfusión tisular en ausencia de
hipotensión significativa.
El patrón hemodinámica del shock séptico se caracteriza por taquicardia, gasto cardiaco
elevado y descenso de las resistencias vasculares sistémicas; un efecto depresor de la
contractilidad miocárdica asociado a un gasto cardíaco bajo, se puede observar en
pacientes con evolución desfavorable. La acidosis láctica y el metabolismo anaerobio en
pacientes con shock séptico, medido por los niveles de ácido láctico, se correlacionan
con el desarrollo de disfunción multiorgánica y con la mortalidad.
-Disfunción respiratoria: la insuficiencia respiratoria inicial suele presentarse como
disnea, taquipnea e hiperventilación con alcalosis respiratoria; en los casos más graves
se desarrolla un síndrome de Distress Respiratorio Agudo (SDRA), caracterizado por
alteraciones en la microcirculación pulmonar que llevan a un aumento de la
permeabilidad capilar, con edema alveolar y lesión del surfactante alveolar, que
condiciona finalmente hipoxemia grave y necesidad de ventilación mecánica. Los
parámetros utilizados para valorar esta disfunción son la relación PaO2/FiO2, así como
la necesidad de ventilación mecánica.
-Disfunción renal: la oliguria es uno de los signos precoces en el shock séptico, como
respuesta inicial compensadora a la hipotensión arterial. La persistencia del shock
conduce a la necrosis tubular aguda, siendo el mecanismo inicial de disfunción la
hipoperfusión renal, y también se ha descrito la acción causal de diferentes mediadores
inflamatorios. Aunque la mayoría de insuficiencias renales agudas son oligúricas, el
tratamiento precoz puede convertirlas en poliúricas. Para valorar la disfunción de este
órgano se emplean el volumen de diuresis, y los niveles de creatinina sérica y urinaria.
-Disfunción neurológica: puede manifestarse como desorientación, agitación, confusión
o letargia, siendo los signos focales y las convulsiones poco frecuentes. En la
patogénesis de la encefalopatía séptica se han implicado a diferentes factores como la
hipoperfusión cerebral, la hipoxemia, la diselectrolitemia, la presencia de falsos
neurotransmisores o los efectos directos de algunos mediadores inflamatorios. La
21
valoración del grado de disfunción neurológica se mide con la escala de Glasgow Coma
Score (GSC), aunque en la práctica, la necesidad de sedación de estos pacientes
dificulta dicha evaluación.
-Disfunción hepática: su aparición en el transcurso de la sepsis es más tardía, y puede
manifestarse desde una mínima elevación de enzimas hepáticas e ictericia, hasta una
insuficiencia hepática aguda franca. La hiperbilirrubinemia suele ser a expensas de la
bilirrubina conjugada, y el patrón analítico es de colestasis intrahepática. Su patogénesis
es multifactorial, incluyendo mecanismos como la isquemia hepática, lesión directa por
endotoxinas, mediadores inflamatorios y toxicidad por fármacos entre otros.
-Disfunción hematológica: la sepsis es la principal causa de coagulación intravascular
diseminada (CID), caracterizada por trombosis, fibrinolisis y coagulopatía de consumo,
jugando un papel importante en el desarrollo de SDMO. La trombocitopenia aislada es
un signo frecuente y precoz de sepsis, empleándose como marcador de disfunción
multiorgánica. Entre las causas de la trombocitopenia en la sepsis, se han descrito la
coagulopatía de consumo, la lesión directa por endotoxinas, la inhibición de la
trombopoyesis, y el daño plaquetario inmunológico, habiéndose detectado elevados
niveles de Ig G asociados a las plaquetas en pacientes sépticos con trombocitopenia34, 35.
La aparición del SDMO ha hecho evolucionar y avanzar en las medidas de
soporte de los pacientes ingresados en UCI. Actualmente se le considera la causa
principal de los fallecimientos entre pacientes ingresados en unidades de críticos, siendo
el responsable del 50-80% de todas las muertes. Su incidencia oscila entre el 10% y el
40% de los pacientes de UCI, según las series36 . La mortalidad del SDMO es muy
elevada, oscilando entre el 30% y el 100%, estando relacionada con el número de
órganos disfuncionantes, la gravedad y duración del fallo orgánico, aproximándose al
90-100% cuando disfuncionan tres o más órganos37.
2.4. RESPUESTA INMUNOLÓGICA EN LA SEPSIS.
La respuesta inmunológica en la sepsis, es una reacción normal y necesaria para
combatir la infección. Inicialmente se hacía especial énfasis en la respuesta de los
22
mediadores proinflamatorios involucrados en propagar esta respuesta, sin embargo,
actualmente se ha definido la respuesta inmunológica de la sepsis, como un proceso en
el que intervienen unos mediadores proinflamatorios y otros antiinflamatorios. Todos
estos mediadores actúan juntos para producir una respuesta final séptica, que puede ser
diferente en los diferentes estadios evolutivos de la enfermedad.
En la respuesta inmunológica de la sepsis, los mediadores pro y
antiinflamatorios tienen papeles beneficiosos que ejercer, pero ambos pueden ser
potencialmente dañinos para el paciente. Esta respuesta inmunológica compleja y
variada, puede ser excesiva, en términos de liberación de mediadores, o inadecuada, o
disregulada, como ocurre en la respuesta celular ante estímulos activadores que suele
estar francamente disminuida en pacientes críticamente enfermos32.
Progresión de la respuesta inmune: Un microorganismo invasor, ya sea bacteriano,
vírico o fúngico, es detectado por los sistemas de defensa del organismo, produciéndose
una liberación local de mediadores proinflamatorios, en un intento de eliminar la
infección, y de promover la restauración de los tejidos dañados. Posteriormente, se
liberan los mediadores antiinflamatorios para controlar la inflamación y restaurar un
balance pro/antiinflamatorio. El grado y duración de la respuesta inmune varía, y
algunos pacientes presentan más dificultades para restaurar dicho balance (homeostasis
inmunológica) que otros, con el potencial daño tisular, disfunción orgánica y muerte.
No todos los pacientes con un insulto infeccioso grave desarrollarán shock séptico o
fracaso multiorgánico; el por qué algunos pacientes desarrollan una respuesta sistémica
excesiva y persistente, y otros no lo hacen, es aún incierto, pero puede ser debido a
procesos subyacentes a la enfermedad, como factores genéticos que afecten a la
situación inmune, mecanismos inmunoreguladores como la tolerancia a la endotoxina, o
la cantidad y/o cualidad del insulto infeccioso38.
2.4.1. MEDIADORES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA: CITOCINAS.
Las citocinas son los mensajeros fisiológicos de la respuesta inflamatoria. Son
pequeñas moléculas cuya función principal es intervenir en la transmisión de señales
(información) de una célula a otra; diferenciándose de las hormonas en que son
producidas por varios tipos de células más que por órganos específicos, desempeñan un
papel poco importante en la homeostasis normal, a menudo son inducidas en respuesta a
23
estímulos externos que frecuentemente ejercen efectos autocrinos y paracrinos. Se unen
a receptores específicos de sus células diana, provocando en estas células
modificaciones que llevan a la síntesis y liberación de mediadores secundarios como por
ejemplo, liberación de otras citocinas, óxido nítrico, o metabólitos del ácido
araquidónico (prostaglandinas y leucotrienos). Su efecto se ejerce fundamentalmente
sobre las células que rodean a la célula emisora (efecto paracrino).
La producción de citocinas, está iniciada por la fagocitosis, la adhesión de los
microbios a la superficie celular. La mayoría de las citocinas son segregadas por más de
una estirpe celular. Las citocinas además estimulan o inhiben la secreción de sí mismas
o de otras.
Las estirpes celulares secretoras de la mayoría de las citocinas no ligadas a la
respuesta inmunitaria especifica son cuatro: los monocitos/macrófagos, los linfocitos
natural killer (LNK), los linfocitos T portadores del receptor antigénico y las células
endoteliales. Los fagocitos mononucleares son productores de citocinas
proinflamatorias (TNF-α, IL-6 e INF-). Las células endoteliales producen IL-1, TNF-α
e IL-6 en respuesta a la presencia de TNF-α, IL-1, y al polisacárido de la pared de las
bacterias. El efecto de las células endoteliales es importante debido a su número y
localización en el interior del torrente circulatorio. Además, producen IL-8 que es un
importante factor quimiotáctico para los leucocitos polimorfonucleares39.
Las principales citocinas proinflamatorias son el TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 y los
interferones, la infección es el mayor estímulo para su producción por la acción de las
moléculas bacterianas como la endotóxina (LPS), que son reconocidas por las células
del sistema inmune; aunque otros estímulos no infecciosos pueden de igual manera
inducir su síntesis y liberación desencadenando la reacción inflamatoria.
Por tanto las citocinas conforman un sistema de modulación de respuestas
proinflamatorias y antiinflamatorias de tal forma que regulan la respuesta del huésped a
la sepsis. No obstante, queda por determinar la función o funciones de buena parte de
ellas así como la ambivalencia dependiendo de las condiciones del medio donde se está
desarrollando el proceso inflamatorio.
24
2.4.1.1. CITOCINAS PROINFLAMATORIAS
La sepsis es la respuesta inflamatoria del organismo a la infección, la producción
de citocinas es un requerimiento para iniciar el proceso infeccioso; su producción
exacerbada durante la inflamación grave, puede contribuir a la aparición de fatales
consecuencias. La capacidad de la IL-1 y del factor de necrosis tumoral TNF-α para
inducir la generación de mediadores inflamatorios, contribuye a sus propiedades
inflamatorias; así la IL-1 y el TNF-α, activan las vías de la fosfolipasa y
cliclooxigenasa, produciendo la liberación de prostaglandinas, tromboxano,
leucotrienos, y factor activador plaquetario (PAF).
Otros mediadores producidos por células diana en repuesta a IL-1 y TNF- , son
los radicales libres (superóxido, óxido nítrico, y enzimas proteolíticos). Otras citocinas
incluyendo quimocinas tales como IL-8, o algunas derivadas de las células T, también
están involucradas en la cascada de las citocinas proinflamatorias, que obtenidas por
recombinación genética, imitan algunos de los parámetros clínicos observados en el
paciente séptico; la administración de anticuerpos anticitocinas, previene en modelos
animales de sepsis, algunos de sus efectos deletéreos40.
Factor de Necrosis Tumoral- (TNF-)
El TNF-, también llamado “caquectina”, es una proteína de 17 kDa constituida
por 3 polipéptidos que forman un trímero compacto. Se produce fundamentalmente por
monocitos y macrófagos en respuesta a determinados estímulos como la endotoxina.
Otras células, como linfocitos, neutrófilos y células endoteliales, aunque en menor
cantidad, también lo pueden secretar41.
La toxicidad del TNF- incluye, inestabilidad hemodinámica, fiebre, diarrea,
acidosis metabólica, síndrome de fuga capilar, coagulación intravascular diseminada,
hipoglucemia, inducción de un estado catabólico, neurotoxicidad, caquexia, alteraciones
renales y hematológicas, disfunción pulmonar aguda, todos ellos, fenómenos asociados
con el síndrome séptico y la génesis del SDMO. Estos efectos los produce a través del
estímulo de diferentes células diana. Induce la producción de citocinas por parte del
monocito, activa las células endoteliales produciendo un estado procoagulante mediante
la inducción del factor de necrosis tisular, regulación de la trombomodulina y
25
producción del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI); incrementa la adhesión
de los neutrófilos al endotelio mediante la producción de moléculas de adhesión
(ICAM-1, ELAM-1); degranula al macrófago liberando radicales libres e induce la
producción de IL-1 e IL-6 en las células endoteliales40.
Aunque estos datos indican que el TNF- juega un papel importante en el
proceso inflamatorio, no está claro que sea un mediador imprescindible, ya que en un
modelo animal deficiente en TNF-, la mortalidad inducida por la endotoxina, resulto
similar a la de los animales control42.
En la práctica clínica es una determinación cara y no se encuentra al alcance de la
mayoría de los laboratorios.
Interleucina-1
Es una proteína de 17 kDa, constituida por 2 polipéptidos, la IL-1 y la IL-1.
La mayor parte de la IL-1 se encuentra a nivel citosólico, funcionando como
mensajero autocrino y yuxtacrino. La IL-1 es secretada al exterior, siendo el tipo
predominante de IL-1 que se encuentra circulando en diferentes patologías. Sintetizada
fundamentalmente por monocitos, aunque también la producen los neutrófilos,
linfocitos y células endoteliales. Existen dos tipos de receptores de IL-1 en la superficie
celular; el tipo 1 (IL-1R1) presente en las células T y en los fibroblastos, y el receptor
tipo 2 (IL-1R2). El IL-1R1 sería responsable de la traducción de casi todos los efectos
celulares de la IL-143.
Sus efectos biológicos son muy similares a los del TNF-, actuando de forma
sinérgica con esta citocina. Actúa como factor quimiotáctico de neutrófilos, monocitos y
linfocitos, a través de la inducción de diferentes quimiocinas como la IL-8, modulando
moléculas de adhesión, e induciendo la producción de factor activador de las plaquetas
(PAF)40.
Algunos autores han reconocido la IL-1 como un importante mediador en el
shock séptico44, siendo el responsable de la aparición de fiebre e hipotensión45. Sin
embargo, en pacientes con SIRS no se han detectado niveles elevados de esta citocina si
lo comparamos con otras que también intervienen en la cadena inflamatoria, por lo que
actualmente carecen de importancia en la práctica clínica, por su escaso valor
pronóstico46, 47.
26
Interleucina-6
Es una glicoproteína de 30 kDa producida por diferentes tipos de células
incluyendo fibroblastos, monocitos, linfocitos y células endoteliales. Actúa sobre las
células diana a través de un receptor dimérico específico de carácter proteico. Durante
mucho tiempo se le ha considerado como una citocina proinflamatoria, ya que es
secretada en grandes cantidades tras el TNF y la IL-1, después de la inducción con
endotoxinas o durante infecciones agudas. Participa en la síntesis de reactantes de fase
aguda en el hígado, interviene en la diferenciación de los linfocitos B y en la producción
de inmunoglobulinas; activa a los linfocitos T y modula la hematopoyesis; además
puede activar la coagulación; su inyección experimental no reproduce un estado
sistémico similar a la sepsis48. SE la considera una proteina ambivalente como veremos
más adelante.
Interleucina-8
Es una proteína de bajo peso molecular secretada por diferentes estirpes
celulares, como fibroblastos, células endoteliales, monocitos y polimorfonucleares. El
LPS, la IL-1 y el TNF, son los principales inductores de su síntesis. Actúa como factor
quimiotáctico y activador neutrofílico, amplificando la respuesta inflamatoria a nivel
local. Su administración experimental no produce las manifestaciones típicas de un
estado séptico.
Durante la sepsis, se detectan niveles elevados de IL-8 en el espacio
intravascular, no solo como una citocina libre, sino también en una forma asociada a las
células. Se ha postulado que la presencia de IL-8 en el espacio vascular puede ser un
mecanismo para limitar la acumulación de neutrófilos en focos extracelulares40.
Interferón Gamma (IFN- )
Es una proteína producida de forma natural por el sistema inmunitario, por los
linfocitos T activados. Participa en la regulación de la respuesta inmune e inflamatoria.
Sus efectos incluyen taquicardia, mialgias, leucopenia y debilidad. Su sinergia con las
acciones dañinas del LPS han sido claramente definidas: el INF- aumentó la
27
mortalidad inducida por el LPS, y también aumentó los niveles de TNF- circulante
inducidos por el LPS. Consecuentemente, anticuerpos anti-TNF- resultaron protectores
frente a la mortalidad inducida por LPS y por Escherichia coli de manera
experimental49.
Interleucina-12
Es una citocina proinflamatoria producida en los macrófagos, monocitos y otras
células presentadoras de antígenos. Entre los efectos adversos de la IL-12, se han
reportado la esplenomegalia, leucopenia, anemia y mielodepresión. Estos efectos
parecen depender del INT-, ya que no se han comprobado experimentalmente en
ratones deficientes en el receptor del IFN-. La hepatomegalia se asocia a una
infiltración de macrófagos y células natural Killer (NK) activadas. En contraste, el
edema pulmonar y el infiltrado intersticial por macrófagos generado por la inyección de
IL-12 ha demostrado ser independiente del INF-50.
Factor inhibidor de la migración del macrófago (MIF)
Investigaciones sobre factores derivados de la pituitaria resultaron en el
redescubrimiento de una citocina ya conocida, el factor inhibidor de la migración del
macrófago (MIF). La inyección de MIF junto con una dosis letal 40 de LPS aumentaba
de forma significativa la mortalidad; asimismo, estudios con anticuerpos anti-MIF
protegieron al 100% de los animales del estudio contra una dosis letal 50 de LPS. Se ha
descrito, que el MIF actúa contrarregulando los efectos inhibitorios de los
glucocorticoides en la producción de citoquinas inflamatorias. Se ha demostrado que el
MIF se expresa de forma constitutiva en muchos tejidos, incluyendo pulmón, hígado,
riñón, bazo, glándula suprarrenal, y piel. Ya que existe como una citocina preformada
que es rápidamente liberada tras la inoculación de LPS51.
28
Factor inhibidor de la leucemia (LIF) y Oncostatina M (OSM)
Ambos pertenecen a la superfamilia de la IL-6, con la que comparten la cadena
gp130 del receptor. El LIF está involucrado en la patogénesis de la inflamación y del
síndrome séptico52.Se produce tras la activación del LPS y TNF, y puede por sí mismo
inducir la liberación de otras citoquinas, incluyendo la IL-1, Il-6 e IL-8. Los niveles
plasmáticos de LIF y OSM, se encuentran elevados en pacientes sépticos.
2.4.1.2. CITOCINAS ANTIINFLAMATORIAS.
Existen evidencias de estudios realizados en animales y humanos, que apoya el
concepto de que la sepsis está causada por una respuesta proinflamatoria incontrolada.
Durante la pasada década, se realizaron unos 20 ensayos clínicos en fases II y III de
agentes antiinflamatorios, no corticoideos. Estos estudios con terapias basadas en
anticuerpos monoclonales contra el TNF, receptores solubles del TNF, antagonistas del
receptor de la IL-1, bradiquinina, PAF y prostaglandinas, han obtenido resultados
desesperanzadores. Entre las posibles causas del fracaso se incluyen la falta de actividad
de los agentes empleados, el diseño inapropiado del ensayo, el timing en su uso, el
hecho de que bloquear a sólo una molécula no sea suficiente, por lo que se cuestiona la
hipótesis fundamentada sólo en la fase proinflamatoria53.
Durante el curso de la sepsis, los pacientes también desarrollan una respuesta
antiinflamatoria, denominada como Síndrome de Respuesta Antiinflamatoria
Compensatoria (CARS). Diferentes estudios han demostrado que los monocitos de los
pacientes sépticos, se vuelven hiporespondedores en la fase post-aguda del shock
séptico. Estas observaciones dan soporte al concepto de que esta respuesta
antiinflamatoria puede desactivar a los monocitos, y llevar a un estado de
inmunoparálisis54.
Establecer una dicotomía entre citocinas pro y antiinflamatorias pueda ser
demasiado simplista, ya que muchas citocinas pueden ejercer ambas acciones. Las
citocinas antiinflamatorias son aquellas moléculas que inhiben la producción de las
citocinas proinflamatorias TNF e IL-155.
29
Interleucina-4 (IL-4)
Es una citocina de 18 kDa producida por las células T activadas, por los
mastocitos y basófilos. El gen de la IL-4 está localizado en el cromosoma humano 5. La
proteína madura consta de 129 aminoácidos. Como la mayoría de las citocinas, la IL-4
actúa sobre una variedad de células que expresan un receptor de alta afinidad para ella,
el IL-4R. Este receptor es un heterodímero formado por una cadena de 140 kDa que
se une específicamente a su ligando, y una cadena de señalización , también llamada
cadena común (c), que es compartida con otras citocinas como IL-2 e IL-7. La
actividad de la IL-4 es fundamentalmente antiinflamatoria, suprimiendo la producción
de diferentes moléculas proinflamatorias, incluyendo TNF-, IL-1 y metaloproteasas.
Aunque también tiene alguna función como componente de la fase tardía de la reacción
inflamatoria, favoreciendo el desarrollo de linfocitos CD4+ T helper, estimulando
precursores hematopoyéticos, y ejerciendo efectos estimuladores en células que
contribuyen a la inflamación, como los macrófagos, células endoteliales y
fibroblastos56.
Interleucina-6 (IL-6)
Como se ha comentado previamente la IL-6 se ha venido considerando una
citoquina proinflamatoria, hasta que estudios recientes, han asociado sus actividades con
un control negativo de la inflamación. Así, se ha descrito que la IL-6 induce la
liberación de IL-1ra y de receptores solubles del TNF. La IL-6 inhibe la síntesis de IL-1
y de TNF, inducida por el LPS, y es el mayor inductor de la repuesta de fase aguda con
potencial antiinflamatorio. Su más potente actividad antiinflamatoria, está unida a su
capacidad para inducir la liberación de proteínas de fase aguda. Resulta interesante el
hecho de que el IL-1ra ha sido recientemente identificado como un producto de los
hepatocitos, cuya producción está regulada por las proteínas de fase aguda. La proteína
C reactiva, la 1-antitripsina, y la 1-glicoproteina, inducen la IL-1ra. Se ha
demostrado que estas proteínas de fase aguda pueden limitar el proceso inflamatorio,
proteger contra la endotoxina del meningococo e incluso inhibir la respuesta letal al
TNF. Todos estos resultados pueden explicar, porqué la IL-6 ha demostrado ser
30
protectora en modelos de infección y de shock séptico. Experimentos realizados en
ratones deficientes en IL-6, o en ratones tratados con anticuerpos anti-IL-6 o con IL-6
recombinante, han mostrado que la IL-6 es necesaria para curar infecciones causadas
por Escherichia coli, Sreptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes o
Mycobacterium tuberculosis. Por todo esto, se ha reconsiderado a la IL-6 como una
citocina fundamentalmente antiinflamatoria57.
Diferentes autores han demostrado que los niveles de IL-6 circulantes se
correlacionan con la severidad de la sepsis, pudiendo incluso predecir la supervivencia.
Aunque tradicionalmente se ha considerado a la IL-6 como una citocina
proinflamatoria, la mayoría de sus acciones están relacionadas con un control negativo
de la infección, es por tanto un mediador ambivalente, considerados por unos durante
mucho tiempo como citocina proinflamatoria, y clasificado por otros como
antiinflamatoria, aunque probablemente comparta ambas actividades o bien, como
piensan otros, no sea un mediador directo sino un mediador de inflamación sistémica y
que refleje solamente los efectos netos de la producción previa de TNF e IL-1, o bien
que la IL-6 sea proinflamatoria sólo en presencia de otras citocinas.
Sus valores muestran buena correlación con la extensión y severidad de la
respuesta inmune58 y se ha identificado como buen indicador pronóstico en los
pacientes que desarrollan sepsis abdominal severa58, algunos estudios han encontrado
una relación directa de los niveles de IL-6 con el desarrollo de shock, SDMO y de
mortalidad59, 60.
Interleucina-10 (IL-10)
La IL-10 es producida por linfocitos T, monocitos/macrófagos y células B. Esta
interleucina posee importantes propiedades inmunosupresoras, aunque también algún
efecto inmunoestimulador. Fundamentalmente, la IL-10 es una potente molécula
antiinflamatoria, que suprime la respuesta inmune mediada por células e inhibe la
proliferación de células T dependiente del macrófago y la producción de citocinas por
parte del marcrófago activado, neutrófilo y células natural Killer. La IL-10 inhibe la
mayoría de citocinas involucradas en la respuesta inmune, incluyendo TNF, IL.1, IL-6,
IL-8, IL-12, GM-CSF, G-CSF, proteína inflamatoria del macrófago (MIP)-1, MIP-1,
IL-2, IL-3 e INF-; es el prototipo de molécula antiinflamatoria. El mecanismo preciso
31
de su acción antiinflamatoria está aún poco definido, habiéndose propuesto mecanismos
transcripcionales y post-transcripcionales55.
Interleucina-13 (IL-13)
Es una interleucina descrita recientemente, de la familia de la IL-4, producida
por las células T activadas (células CD4+ y CD8+), actúan sobre células B y sobre
monocitos. La IL-13 comparte muchas de las actividades biológicas con la IL-4, siendo
generalmente menos potente que ella61.
Antagonistas del receptor de la IL-1 (IL-1ra)
El IL-1ra es el tercer miembro de la familia de la IL-1. Mientras la IL-1 y la
IL-1 son antagonistas, el IL1ra es un antagonista específico de su receptor.
Desafortunadamente, dos grandes ensayos clínicos en fase III de IL-1ra llevados
a cabo en pacientes con shock séptico, no han confirmado la reducción de la mortalidad
dosis-dependiente observada en uno de los estudios en fase II62.
Transforminng Growth Factors-Beta (TGF-)
Esta familia de citocinas está compuesta de cinco isoformas, de las que tres, las
TGF-1, TGF-2 y TGF-3, se expresan en mamíferos. Macrófagos, linfocitos T y B,
células endoteliales, plaquetas, fibroblastos, astrocitos, osteoblastos y osteoclastos, son
fuentes celulares de los TGF-. Estas, regulan el crecimiento y diferenciación de
diferentes tipos celulares, juegan un importante papel en la inflamación, en la respuesta
inmune y en la reparación tisular. El TGF- se caracteriza por ejercer ambas acciones,
proinflamatoria e inmunosupresora, promoviendo la respuesta inmune e inflamatoria a
nivel tisular, mientras actúa como inmunosupresor a nivel sistémico. Es liberada como
respuesta a la lesión tisular y a la inflamación, estimula la quimiotaxis de los leucocitos,
mastocitos y fibroblastos e induce la producción de mediadores proinflamatorios63.
32
Receptores solubles del TNF
Como hemos visto, el TNF es uno de los pivotes de la respuesta inflamatoria. Su
actividad biológica está mediada a través de dos receptores presentes en las células
diana, el RNF-R1 y el RNF-R2. Ambos receptores solubles son inhibidores naturales
del TNF que poseen dos funciones. Por un lado, su liberación desde la membrana
celular, provoca que estas células se hallen desensiblizadas transitoriamente; por otro
lado, estos receptores solubles se unen al TNF circulante. Por las dos vías referidas se
produce una inhibición de la actividad biológica inflamatoria del TNF. Su actividad
puede tener efecto deletéreo, ya que pueden prolongar la actividad del TNF,
permitiendo al complejo TNF-receptor disociarse tardíamente, en el curso de la
enfermedad64.
33
III. MARCADORES BIOLÓGICOS DE SEPSIS.
3.1 Procalcitonina (PCT).
3.2 Proteína C reactiva (PCR).
3.3 Interleucina-6 (IL-6).
3.4 Factor de Necrosis Tumoral (TNF-α).
3.5 Estimulador de células mieloides (TREM-1).
3.6 Ácido Láctico (Lactato).
34
3.- MARCADORES BIOLÓGICOS DE SEPSIS.
El retraso en la instauración de un tratamiento adecuado de las infecciones y de
la sepsis se asocia a una mayor mortalidad. Por ello, es crucial establecer un diagnóstico
precoz en este contexto. Los signos clínicos y las pruebas convencionales de laboratorio
no suelen ser predictivos de la presencia de sepsis, se han investigado muchas pruebas
de laboratorio buscando marcadores biológicos, que puedan servir como indicadores
fiables de infección grave y sepsis.
Un marcador en la sepsis solo es útil si añade certeza al juicio clínico e
idealmente debería cubrir las siguientes expectativas65.
a) Acortar el tiempo y aumentar la calidad del diagnóstico.
b) Facilitar la diferenciación entre causas infecciosas y no infecciosas de
inflamación y la disfunción de órganos asociadas.
c) Permitir la diferenciación entre infecciones virales y bacterianas.
d) Reflejar la eficacia del tratamiento antimicrobiano y las otras medidas de soporte
de manera más exacta que los signos clínicos y de laboratorio convencionales.
El valor diagnóstico y pronóstico de los marcadores biológicos de inflamación,
deberían diferenciar los procesos infecciosos de los que no lo son, para iniciar un plan
terapéutico adecuado65, 66. Estos marcadores tratan de predecir la presencia o severidad
de un proceso patológico o enfermedad, al identificar a pacientes que tengan la
enfermedad cuantificando su severidad e incluso midiendo la respuesta a la terapia al
determinar cómo está respondiendo el paciente67, 68.
Una revisión reciente69 sobre biomarcadores en la sepsis ha puesto de manifiesto
que existen más de 170 moléculas, evaluadas como biomarcadores en diferentes
ensayos (18 en estudios experimentales, 101 en estudios clínicos y 58 en ensayos
mixtos), de las 170 moléculas, 34 han sido valoradas para el diagnóstico de sepsis. Pero
la heterogeneidad en el inicio de la sepsis, el foco inicial y la respuesta innata, son
responsables de la gran variabilidad interindividual a la respuesta de una infección, y
hace más difícil la interpretación de la función que tienen algunas moléculas en el
organismo.
35
Los marcadores biológicos de sepsis que más importancia tienen en la práctica
clínica son:
Procalcitonina (PCT).
Proteína C Reactiva (PCR).
Interleucina 6 (IL-6).
Factor de Necrosis Tumoral (TNF-α).
Estimulador de células mieloides (TREM-1).
Ácido Láctico (Lactato).
3.1 Procalcitonina (PCT):
Precursor polipeptídico de la calcitonina formada por 116 aminoácidos, con
masa molecular de 13 kD, prohormona de la calcitonina producida principalmente por
la glándula tiroides y las células neuroendocrinas del pulmón (células de Kultschitzky),
codificada por el gen Cal-1, esta proteína sufre sucesivos clivajes en las células
neuroendocrinas del tiroides, pulmón y páncreas hasta formar distintas moléculas;
calcitonina (32 aminoácidos), katalcina (21 aa) y un fragmento N-terminal denominado
aminoprocalcitonina (57 aminoácidos)70. Se ha considerado que las citocinas y las
endotoxinas liberadas en los procesos bacterianos inhiben el paso final de procalcitonina
a calcitonina, hecho que origina que este aumente específicamente. El mecanismo
fisiopatológico de la PCT es desconocido, pero podría actuar como mediador que
perpetúe e incremente la respuesta inflamatoria71 , siendo los sitios más probables de
producción durante la inflamación, las células neuroendocrinas del pulmón y el
intestino. La presencia de niveles elevados en pacientes sépticos está documentada
desde 1993.
Los niveles de PCT se incrementan en 3-4 horas con un pico alrededor de las 6
horas, su vida media se encuentra entre las 25-30 horas72. La PCT plasmática se
determina por una técnica de inmunoluminometria.
En múltiples ensayos, la detección de PCT se confirma como marcador de sepsis
en infección bacteriana. En infecciones bacterianas graves con repercusión sistémica,
sobre todo las que cursan con shock séptico, se puede encontrar la PCT íntegra en
plasma, por lo que se cree que puede tener un origen extratiroideo (macrófagos y
36
monocitos de diferentes órganos como el hígado y células neurocrinas del pulmón e
intestino), ya que incluso en pacientes tiroidectomizados con sepsis grave se encuentran
cifras de PCT significativamente elevadas en plasma73, 74.
Hay que tener en cuenta que existen sin embargo, diversas condiciones que
elevan los niveles de PCT en ausencia de infección activa: cirugía mayor, traumatismos,
neonatos o shock cardiogénico prolongado. Pese a sus limitaciones resulta útil para
distinguir entre causas infecciosas y no infecciosas causantes de SIRS y para distinguir
entre infecciones bacterianas y víricas.
Algunos autores opinan que se comporta como una proteína de fase aguda, al
igual que otros reactantes como la proteína C Reactiva (PCR)75.
La PCT es un marcador útil en el diagnóstico precoz y ayuda a la diferenciación
de las situaciones de SIRS, sepsis y shock séptico65, 76, 77, 78.
Los valores normales de PCT en individuos sanos están por debajo 0.5 ng/ml,
aunque hay que tener en cuenta que dichos niveles no excluyen infección, debido a que
las infecciones localizadas (sin síntomas sistémicos) pueden estar asociadas a dichos
niveles reducidos. Además si la medición de PCT se efectúa muy tempranamente, al
inicio de la infección bacteriana (usualmente menor a 6 horas), estos valores pueden
todavía estar bajos, por este motivo la PCT debe evaluarse nuevamente dentro de las 6 a
24 horas siguientes.
Si los niveles detectados superan los 10 ng/ml, probablemente nos encontramos
ante una infección bacteriana grave, sepsis grave o shock séptico79, 80. En el SDMO
pueden hallarse valores entre 10-1000 ng/mL81. En situaciones de SIRS no atribuibles a
infección bacteriana los valores oscilan entre 0.5-2 ng/mL tal como sucede en
politraumatizados y quemados graves82. En infecciones víricas incluso los valores
pueden estar por debajo de 0.5 ng/mL83.
En el caso de la pancreatitis severa puede ser útil para detectar la posibilidad de
desarrollo de FMO84, 85 y sobre todo poder diferenciar las pancreatitis infectadas de las
no infectadas, de manera que valores superiores a 1.8 ng/mL son sugestivos de necrosis
infectada con una sensibilidad y especificidad mayor del 90%86.
En los pacientes sometidos a cirugía cardiaca, con circulación extracorpórea,
puede elevarse la PCT, sobre todo en aquellos que desarrollan SDMO. Si en el
postoperatorio se desarrolla una infección, los valores pueden ser superiores a 10
ng/mL87, 88.
37
La PCT puede ser útil como marcador predictivo de mortalidad en el paciente
crítico con sepsis grave89, estando correlacionado con índices de gravedad como el
APACHE II y el SOFA90.
En infecciones severas pediátricas, la PCT ha demostrado ser un marcador
diagnóstico más fiable que la PCR91, 92.
Al parecer la PCT está más aumentada en infecciones bacterianas causadas por
gérmenes Gram negativos que en las causadas por Gram positivos93.
El seguimiento de la PCT para valorar la duración del tratamiento antibiótico en
la neumonía adquirida en la comunidad, sepsis y shock séptico, se comprueba que
disminuye la duración del tratamiento y el número de días de estancia hospitalaria, sin
aumentar el fracaso terapéutico, el riesgo de efectos secundarios relacionados con el
antibiótico ni el aumento del fracaso multiorgánico en la sepsis o shock séptico94, 95.
Por lo tanto determinaciones rutinarias de PCT como herramienta diagnóstica y
de monitorización pueden mejorar el manejo y razonablemente mejorar la supervivencia
de los pacientes con sepsis grave y shock séptico96. Cuando la evolución de la PCT
muestra una disminución lenta o normalización después de 48 horas de ingreso se
relaciona con un mejor pronóstico97 y puede indicar el inicio de la desescalada
terapéutica98.
Así pues la PCT parece ser uno de los mejores indicadores de sepsis de origen
bacteriano, siendo un marcador útil de severidad de la infección99, 100.
3.2 Proteína C reactiva (PCR):
Es una proteína de fase aguda, liberada en los hepatocitos tras la estimulación de
la IL-6 e IL-8 en respuesta a cualquier tipo de inflamación aguda, incluyendo
infecciones víricas, bacterianas localizadas y otros procesos inflamatorios, y está
involucrada en diferentes funciones inmunológicas, aunque tambien puede ser
sintetizada por otras células como los macrófagos alveolares, tiene un peso molecular de
23 kDa101.
La principal función biológica de la PCR viene determinada por su capacidad de
reconocer agentes infecciosos y células dañadas, y mediar su eliminación a través del
reclutamiento del sistema del complemento. Su vida media corta (19 horas
aproximadamente) hacen de ella una herramienta útil en la monitorización del
seguimiento de la respuesta inflamatoria, infección y de la adecuada terapia antibiótica.
38
Sus niveles plasmáticos están determinados exclusivamente por su índice de
síntesis, reflejando pues sus valores la presencia y la magnitud de la enfermedad102.
Los valores normales se encuentran por debajo de 10 mg/L103 (pequeños
incrementos pueden darse con factores externos como la edad, la raza, el sexo, el estado
hormonal en la menstruación, el ejercicio, el estado nutricional).
Cualquier proceso inflamatorio puede producir elevación plasmática de la PCR,
incluido la infección104,de ahí que su sensibilidad y especificidad para la sepsis sea
menor que la PCT105, 106, 107.
Puede ser útil para el control evolutivo del SIRS108 y según algunos autores es
muy útil para diferenciar la sepsis de los pacientes con SIRS de etiología no
infecciosa109.
Los valores aislados de PCR pueden ser útiles dentro de un contexto clínico
adecuado en el diagnóstico de sepsis; sin embargo en la práctica clínica su mayor
utilidad está relacionada con mediciones seriadas con el fin de monitorizar la respuesta
terapéutica del paciente y no sus mediciones aisladas103.
Destacar que las pruebas de laboratorio para la PCR están disponibles en
cualquier laboratorio hospitalario y son menos costosas que las mediciones de citocinas.
3.3 Interleucina-6 (IL-6):
Es una glicoproteína producida por diferentes tipos de células incluyendo
monocitos, linfocitos, fibroblastos y células endoteliales, con peso molecular de 22-29
kDa. Su liberación principal en plasma es inducida por la interleucina-1 (IL-1). Sus
funciones son muy variadas: actúa de forma sinérgica con la IL-1; es un pirógeno
endógeno; actúa a nivel de la hipófisis estimulando la producción de ACTH; interviene
en la diferenciación de los linfocitos B y en la producción de inmunoglobulinas; activa
los linfocitos T y modula la hematopoyesis; finalmente es responsable de inducir la
síntesis de proteínas de fase aguda en el hígado (entre ellas la PCR)110. Aunque como
otras citocinas la IL-6 tiene características pro y antiinflamatorias, los estudios más
recientes confieren a esta citocina básicamente un papel antiinflamatorio. Se produce
tan precoz como 2-4 horas después del inicio de la respuesta inflamatoria, por tanto
forma parte de la cascada de citocinas de la respuesta inflamatoria en el SIRS;
mostrando sus valores una buena correlación con la extensión y severidad de la
39
respuesta inmune111. En pacientes con sepsis abdominal severa, ha mostrado ser un
buen indicador pronóstico112.
Algunos estudios han encontrado una relación directa de los niveles de IL-6 con
el shock y la mortalidad113, 114. También se ha encontrado una correlación importante
entre la IL-6 y la mortalidad en pacientes con sepsis severa y FMO115.
3.4 Factor de Necrosis Tumoral (TNF):
Es una citocina proinflamatoria que se libera al plasma después de la activación
de los macrófagos, acelera la producción de los polimorfonucleares, y la producción de
otras citoquinas; aumenta la permeabilidad capilar, activa la cascada de la coagulación y
el sistema del complemento. Actúa por tanto como disparador del complejo sistema de
defensa ante la agresión bacteriana. A pesar de su importancia clínica para algunos
autores, los niveles plasmáticos de TNF no se correlacionan con la gravedad del
proceso116, mientras que otros consideran que su determinación puede ser útil117. Su
determinación es costosa y no está al alcance de la mayoría de los laboratorios
hospitalarios.
3.5 TRIGGERING RECEPTOR EXPRESSED ON MYELOID CELLS (TREM-1):
Es una molécula de superficie de las células, miembro de la familia de las
superinmunoglobulinas, que se expresa en los neutrófilos y monocitos, y dispara la
secreción de citocinas proinflamatorias como respuesta a las infecciones bacterianas y
fúngicas118, 119. Al parecer se correlaciona bien con la severidad de la sepsis120. Su
determinación está al alcance de muy pocos laboratorios aunque los resultados iniciales
indican que puede ser en el futuro un marcador de inflamación muy sensible y
específico de sepsis.
3.6 Ácido Láctico (LACTATO):
El ácido láctico es el metabolito final que se obtiene en la glicólisis anaerobia
por la acción de la enzima deshidrogenasa láctica (LDH) a partir del ácido pirúvico. La
concentración de lactato está directamente relacionado con la disponibilidad de oxigeno
a la célula. Se produce fundamentalmente en músculo, hematíes y otros órganos como
40
el intestino. Se metaboliza en el hígado. En condiciones de hipoxia severa las células
hepáticas también pueden producirlo121.
Su valor normal en el torrente circulatorio es de 0.5 a 1.5 mmol/L en estado de
reposo, pero puede aumentar significativamente durante el ejercicio122.
Es el marcador de hipoperfusión por excelencia. Aumentos en el lactato sérico
indican progresión a la disfunción de órganos (sepsis severa), asociado a aumento en la
tasa de mortalidad del 35 al 70%67. La hiperlactacidemia se considera marcador de
sepsis grave en tanto en cuanto refleja mala perfusión tisular. Numerosos estudios han
establecido la utilización del lactato como marcador diagnóstico, pronóstico y
terapéutico de la hipoxia tisular en el shock.
Los pacientes sépticos que presentan tempranamente valores elevados de lactato,
sobre todo valores mayores de 4 mmol/L, tienen peor pronóstico vital. Un paciente con
sepsis severa e hipoperfusión (lactato > 4 mmol/L) se considera en shock séptico, sin
que sean necesarios los criterios de hipotensión arterial. Hay evidencias suficientes de
que los pacientes con sepsis normotensivas y con acidosis láctica significativa deben
recibir antibióticos de forma temprana, monitorización hemodinámica y resucitación
adecuada123. La biocinética del lactato también se emplea como marcador pronóstico en
la sepsis, ayudando a valorar la respuesta terapéutica en el shock; así las elevaciones
persistentes de lactato más de 24 horas se han asociado con tasas de mortalidad de hasta
89%124.
El “lactime” definido como el tiempo en que el lactato está elevado por encima
de 2 mmol/L, un objetivo en la reanimación sería minimizar el “lactime”, puesto que la
ausencia del aclaramiento del lactato en sangre se ha comprobado que es un predictor
independiente de mortalidad125.
También se señala en la bibliografía médica que la determinación de lactato es
una medida infrautilizada125. En la Figura 3 se representa la cinética de las citocinas (IL-
6, IL-10 y TNF-) y los reactantes de fase aguda (PCT y PCR) en voluntarios sanos.
41
Figura 3. Cinética de algunas citocinas y reactantes de fase aguda en voluntarios sanos.
- IL: Interleucina.
- TNF: Factor de Necrosis Tumoral.
- PCT: Procalcitonina.
- PCR: Proteína C Reactiva.
42
IV. ESCORES DE GRAVEDAD
4.1 Acute Physiology and Chronic Health Evaluation System [APACHE].
4.2 Sepsis-related Organ Failure Assessment [SOFA].
43
4.- ESCORES DE GRAVEDAD.
La actividad médica diaria tiene un importante componente de incertidumbre
tanto en el diagnóstico, como en la respuesta a las terapéuticas, e igualmente respecto al
pronóstico. Esto se complica especialmente para definir los estratos de gravedad, por la
cantidad de factores que influyen en la buena o mala evolución de los enfermos, pero es
absolutamente imprescindible definir niveles de gravedad si queremos hacer una
medicina basada en la evidencia científica.
Surgen por lo tanto las escalas de gravedad para estratificar en función del riesgo
vital, comparar grupos de enfermos, valorar las respuestas a los diferentes tratamientos
en función del riesgo vital, estableciendo controles de calidad asistencial (comparación
de mortalidad predicha con la real), que empleamos como herramientas de gestión y
para constatar la confianza en los ensayos multicéntricos. Son herramientas por tanto,
imprescindibles, de uso rutinario en las Unidades de Cuidados Intensivos que dan valor
al trabajo diario.
Las escalas de gravedad o también llamados escores de gravedad son sistemas
de puntuación que podrían en un momento dado de la evolución de la enfermedad
proporcionar estimaciones pronosticas objetivas126, 127.
Tienen como objetivos:
1) Describir el estado de un paciente crítico.
2) Estratificar a los pacientes en grupos para ensayos clínicos.
3) Predecir mortalidad hospitalaria de un grupo de pacientes de características
similares.
4) Comparar la evolución de grupos de pacientes de diferentes UCIs.
5) Calcular el coste-efectividad de la estancia en UCI.
6) Predecir la evolución individual en la UCI.
Existen diferentes modelos de escores de gravedad, dependiendo su aplicación
de cada equipo médico y la familiaridad que se tenga con su manejo, así como el tipo de
patología de que se trate:
- T.R.I.S.S. (Trauma injury Score System).
- T.I.S.S. (Terapeutic Intervention Scoring System).
- M.P.M. (Mortality Prediction Model).
44
- A.P.A.C.H.E. (II y III) (Acute Physiology and Chronic Health
Evaluation).
- S.A.P.S. II (Simplified Acute Physiology Score).
Estos índices permiten calcular la mortalidad estandarizada, es decir, el índice
entre la mortalidad observada y la calculada por el índice correspondiente.
El Síndrome de Disfunción Multiorgánica (SDMO) y Fallo Multiorgánico (FMO)
Constituye la principal causa de muerte en la UCI, por el desarrollo de una
disfunción de dos ó más sistemas orgánicos tras una agresión aguda de cualquier
etiología sobre la homeostasis sistémica128.
Se puede considerar que el SDMO es un estadio final del SIRS129. Si el daño o
injuria inicial es lo suficientemente grave se ponen en marcha los mediadores
proinflamatorios (inflamación sistémica masiva) y posteriormente los antiinflamatorios
(CARS). Del equilibrio de estas dos reacciones (MARS) dependerá la recuperación de
la homeostasis del organismo130.
Existen diversas clasificaciones ó índices para valorar el estado de SDMO,
según el grado de disfunción de los distintos órganos o sistemas, tales como:
respiratorio, renal, cardiovascular, neurológico, hepático y hematológico.
1. Índice de Marshall.
2. Logistic Organ Dysfunction System (LODS).
3. Clasificación ó Índice SOFA (Sepsis-relatedOrganFailureAssessment): este
índice tiene en cuenta el fracaso orgánico como proceso dinámico y además
tiene en cuenta la administración de soporte inotropo y respiratorio. Se ha
observado que según aumenta la puntuación SOFA durante la estancia en la
UCI, la mortalidad también aumenta.
Estos índices permiten una aproximación más concreta ya que se refieren a un
síndrome determinado, aunque su etiología pueda ser múltiple.
45
4.1. Acute Physiology and Chronic Health Evaluation system [APACHE] I
Aunque no es específica para la sepsis, el score Acute Physiology and Chronic
Health Evaluation system [APACHE]131 es la más conocida y extendida. Es sencilla de
calcular a partir de datos disponibles en la práctica clínica y permite proporcionar una
información de gravedad de la enfermedad en el momento que se le atiende al paciente
por primera vez. Está constituido por dos partes:
Una primera engloba una puntuación fisiológica que representará el grado de
enfermedad aguda, utilizando 34 variables de uno o más de los 8 sistemas orgánicos
principales:
1. Cardiovascular: 7 variables (frecuencia cardiaca, presión arterial media, presión
venosa central, evidencia de infarto agudo de miocárdio, presencia de arritmias,
láctato sérico y pH sanguíneo).
2. Respiratorio: 3 variables (frecuencia respiratoria espontánea, A-a DO2, PaO2).
3. Renal: 3 variables (diuresis diaria, BUN sérico creatinina sérica).
4. Gastrointestinal: 6 variables (bilirrubina, amilasa, albúmina, fosfatasas alcalinas,
GOT y anergia a pruebas de estimulación cutánea).
5. Hematológico: 4 variables (hematócrito, plaquetas, leucocitos y tiempo de
protrombina).
6. Séptico: 4 Variables (temperatura rectal, hemocultivos positivos, cultivos
positivos para hongos y cultivos positivos de LCR).
7. Metabólico: 6 variables (glucosa, calcio, sodio, potasio, bicarbonato y
osmolaridad plasmática).
8. Neurológico: 1 variable (Glasgow Coma Score).
Estas 34 variables son evaluadas al ingreso en UCI, o como máximo durante las
primeras 32 horas tras el ingreso en UCI y puntuadas de 0 a 4 en función de la
desviación de los valores normales.
Aquellos pacientes con infarto agudo de miocardio o quemaduras graves quedan
excluidos dado que presentan su propio sistema de clasificación.
46
Todas las medidas se valoran por una escala de 1 a 5, tomando el peor valor
obtenido en las primeras 24 horas de admisión en UCI. De tal manera que aquellos
pacientes con 31 o más tienen un 70% de posibilidades de fallecer en el hospital.
En la segunda parte se evalúa la salud previa del paciente, mediante al cual se
clasifica al paciente en una de las cuatro clases (de la A a la D).
A. Buena salud previa sin limitación funcional.
B. Leve a moderada limitación de la actividad, debida a problemas de salud
crónicos.
C. Restricción seria pero no incapacitante de la actividad, producida por problemas
crónicos de salud.
D. Restricción grave de la actividad por la enfermedad, incluyendo a los pacientes
encamados o ingresados en instituciones sanitarias.
Tomadas ambas escalas, APACHE permite predecir probabilidades pronosticas:
Puntos APACHE Mortalidad hospitalaria %
0-5 2.3 %
6-10 4.3 %
11-15 8.6 %
16-20 16.4 %
21-25 28.6 %
26-30 56.4 %
> 31 70 %
47
Relación entre el estado de salud previo del paciente y su resultado:
Estado de salud previo
al ingreso
Probabilidad de muerte en
UCI
Probabilidad de
muerte en el hospital
A 7.3 % 12 %
B 5.9 % 12 %
C 10.5 % 16.5 %
D 11.7 % 25 %
Posteriormente han existido numerosas revisiones y validaciones del sistema
APACHE en la práctica clínica, siendo el APACHE II modificada por Knaus132
(ANEXO I), es la más usada internacionalmente, habitualmente usado para ensayos
multicéntricos y comparación de datos entre diferentes Unidades de Cuidados
Intensivos. Es mucho más simple que el APACHE, reduciéndose el número de variables
inicial, a 12 variables fisiológicas, más la edad y el estado de salud previo o
comorbilidad previa, dando como resultado 14 variables con una puntuación total entre
0 y 71. Una de las variables modificadas fue la urea por creatinina, que se cuantifica
como doble si el fracaso renal es agudo.
Este modelo predictivo tiene gran aceptación a nivel mundial ya que su ecuación
de probabilidad (por regresión logística múltiple) ha sido ampliamente validado, por
otros investigadores en diversos estudios de pacientes ingresados tanto en Unidades de
Cuidados Intensivos133, 134, 135, 136, como en pacientes post-quirúrgicos y Unidades de
Reanimación137, 138, 139.
La puntuación media de los pacientes que sobreviven habitualmente presenta un
rango entre 9-15, mientras que los pacientes que fallecen tienen puntuaciones superiores
a 19-25 puntos.
Todos los índices y escalas tienen imperfecciones; de estas unas de las más
llamativas es la escasa fiabilidad en los pacientes que tienen largas estancias en UCI,
aunque los datos que se recogen son lógicamente objetivos, sin embargo los datos
plasmados por los diferentes especialistas pueden variar entre UCIs, incluso entre
diferentes miembros de una misma unidad y ello por una interpretación errónea de los
parámetros solicitados.
48
Existen actualmente versiones más modernas de ambos scores, el APACHE
III140 es una modificación del APACHE II que consiste en 18 variables fisiológicas
además de la valoración del estado de salud previo, aun así no ha conseguido mejorar
como herramienta de manejo diario a su predecesor, a pesar de subsanar algunos
defectos, como considerar el origen de los ingresos y ello probablemente por no ser un
soporte informático de libre acceso.
4.2. Sepsis-related Organ Failure Assessment [SOFA]
El grupo de trabajo de problemas relacionados con la sepsis de la Sociedad
Europea de Cuidados Intensivos tras una reunión de expertos y consenso entre ellos,
publicó en 1996 la Escala de seguimiento de fallo multiorgánico relacionado con sepsis
conocida como SOFA141 [Sepsis-related Organ Failure Assessment] (ANEXO II), que
pretendía describir una secuencia de complicaciones, pero con unas características que
les diferenciaban de otros sistemas de valoración de fallo multiorgánico: permite el
seguimiento diario de la función de cada órgano evaluado, valora la morbilidad,
establece rangos intermedios entre la normalidad y el “fracaso orgánico total”, y se basa
en datos extraíbles de la rutina diaria en UCI, lo que aporta sencillez en los cálculos y
facilita su seguimiento. Aunque no era su objetivo inicial posteriormente se ha
confirmado como predictor de mortalidad142 y además extrapolable apacientes críticos
no sépticos. Así la mortalidad observada es directamente proporcional a la puntuación
obtenida; en las puntuaciones máximas SOFA obtenidas durante la estancia en UCI
superiores a 15, la mortalidad esperada es superior al 90%, con una sensibilidad del
30.7%, una especificidad del 98.9%143.
Los órganos o sistemas valorados por la Escala SOFA son 6: aparato
respiratorio, hematológico, hepático, hemodinámico, neurológico y renal. Todos los
órganos son puntuados entre 0 y 4 en función de su variación respecto a la normalidad,
los cuatro niveles de afectación y puntuaciones diarias globales que oscilan entre un la
mínimo de 0 puntos, hasta un máximo de 24. Considerándose disfunción cuando los
valores obtenidos difieren escasamente de la normalidad (puntos 1-2), mientras que se
considera fracaso orgánico cuando alcanzan la máxima puntuación (puntos 3-4), o
cuando la variación de la normalidad es significativa o cuando se requieren medidas de
soporte artificial mecánica o farmacológico para su control.
49
La aplicación evolutiva del SOFA permite hacer un seguimiento de la afectación
orgánica del paciente y valorar la respuesta a las medidas terapéuticas instauradas143, 144.
Se puede concluir que cuando valoramos la gravedad mediante las escalas
anteriores podemos predecir con bastante fiabilidad la mortalidad global dada su buena
capacidad predictiva.
Posiblemente el futuro pasará por la integración de datos con los que
actualmente estamos menos familiarizados, pero que a buen seguro ayudarán a entender
mejor por qué unos pacientes evolucionan a la curación mientras que otros fallecen; en
este sentido el Sistema PIRO (Predisposición-Infección-Respuesta-Disfunción
Orgánica) da luz a está problemática y considera variables como la predisposición
genética, la infección desde el punto de vista del germen (inóculo), la respuesta
inflamatoria, y el número de órganos que fallan; tratando de abordar la complejidad del
proceso séptico lejos de ideas simplistas que posiblemente se alejen bastante de la
realidad.
50
V. HIPÓTESIS DE TRABAJO Y OBJETIVOS
51
5.-HIPÓTESIS DE TRABAJO Y OBJETIVOS.
HIPOTESIS DE TRABAJO
De acuerdo con la literatura consultada, tal y como hemos expuesto en la
introducción, la determinación de los marcadores de inflamación (PCT, PCR, Lactato e
IL-6) reflejan el estado inflamatorio de un paciente.
Se hipotetiza sobre la posibilidad de que la combinación de todos estos
marcadores en estudios multivariantes alcance una mayor sensibilidad y especificidad,
que cada uno de ellos por separado.
La respuesta de estos mediadores de inflamación va a depender de la causa que
origine la misma, dando un perfil diferente en la respuesta inflamatoria si esta es de
causa infecciosa o no.
La intensidad de la respuesta de estos marcadores se relacionará con la gravedad
del proceso, con el desarrollo de fallo multiorgánico, y/o en último extremo con la
mortalidad.
Dada la elevada mortalidad observada en pacientes críticos con SIRS,
proponemos como hipótesis la elaboración de un índice pronóstico de mortalidad, que
complementando los clásicos escores de gravedad y marcadores pronósticos ahora
existentes, sea capaz de aumentar la sensibilidad y la especificidad en el pronóstico de
estos pacientes.
En base a esta hipótesis, nos planteamos los siguientes objetivos:
OBJETIVOS
1.- Objetivo general:
Analizar la capacidad pronostica en pacientes con SIRS del siguiente conjunto
de marcadores de inflamación: PCT, PCR, Lactato e IL-6, comparándolos con otros
índices de gravedad como el APACHE II y el SOFA.
52
2.- Objetivos específicos:
2.1.- Comparar los marcadores de la inflamación (PCT, PCR, Lactato e IL-6)
en pacientes con el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica entre un grupo de
pacientes ingresados en UCI con y sin SIRS.
2.2.- Determinar el valor pronóstico de los marcadores de inflamación (PCT,
PCR, Lactato e IL-6) en pacientes con SIRS que desarrollan fallo múltiple de órganos.
2.3.- Estudiar la supervivencia a corto plazo (28 días) y largo plazo (1 año), de
aquellas variables que resulten significativas en el análisis multivariante, aplicadas en la
fórmula de índice individual de probabilidad de mortalidad al tercer día en pacientes
con SIRS.
2.4.- Elaborar un nuevo índice pronóstico de mortalidad para los pacientes con
SIRS, ingresados en cuidados intensivos/reanimación, en base al análisis multivariante
de distintos biomarcadores (PCT, PCR, Lactato e IL-6) junto con escores de gravedad
(APACHE II y SOFA).
2.5. -Validar la fórmula del índice pronóstico individual de mortalidad (IPM) en
una nueva cohorte de pacientes con SIRS, para comprobar la exactitud de la misma.
53
VI. METODOLOGÍA: MATERIAL Y
MÉTODOS
6.1 Tipo de estudio y población.
6.2 Criterios de inclusión y exclusión.
6.3 Población del estudio.
6.4 Procedimiento y desarrollo del estudio.
6.5 Confidencialidad y protección de datos.
6.6 Tamaño muestral.
6.7 Variables a estudio.
6.8 Obtención de muestras y procesamiento.
6.9 Análisis estadístico.
6.10 Validación de la fórmula del Índice Pronóstico de Mortalidad.
54
6.- METODOLOGÍA: MATERIAL Y METODOS
6.1. TIPO DE ESTUDIO Y POBLACIÓN:
Estudio observacional, prospectivo, longitudinal, de una duración aproximada de
16 meses (Mayo 2010 a Septiembre 2011), con una cohorte de pacientes adultos críticos
ingresados en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), así como en la Unidad de
Reanimación post-quirúrgica (REA) del Hospital Universitario Dr. Peset Aleixandre de
Valencia, hospital de 3º nivel con cobertura asistencial a una población aproximada de
410.000 habitantes, sin cirugía cardiaca, torácica ni neurocirugía.
6.2. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN:
6.2.1. Criterios de inclusión:
Se incluyeron todo tipo de pacientes críticos con patología médica aguda no
coronaria, así como post-operados de alto riesgo, en las primeras 24 horas de su ingreso
en UCI o REA, que cumpliesen 2 o más criterios de SIRS, y que tuvieran una estancia
igual o superior a 3 días. No hubo límite de edad para la inclusión de pacientes.
Para la inclusión en el estudio se pidió consentimiento informado (verbal y
escrito) cumplimentado por el paciente o en su defecto por su familiar más allegado o
representante legal (ANEXO III).
6.2.2. Criterios exclusión:
Se excluyeron los pacientes con edad inferior a 18 años, mujeres embarazadas,
pacientes con riesgo de fallecimiento inminente y con estancia inferior a 3 días en la
unidad (bien por éxitus o alta). También pacientes que reciban tratamiento
inmunosupresor (Lupus Eritematoso, enfermedad de Kawasaki, post-trasplantados
renales que ingresaron en UCI, etc) por la posibilidad de falsos positivos para la PCT144.
De igual manera se excluyeron pacientes con sospecha de patología vírica como causa
de ingreso en la UCI/REA (meningoencefalitis vírica, síndrome de Guillaim Barré, etc)
ya que la PCT no es un marcador diagnóstico para patología vírica.
El tratamiento con corticoides previo no fue causa de exclusión, como tampoco
lo fue el tratamiento con quimioterapia previo de enfermos neoplásicos, siempre que la
causa de ingreso en UCI fuese por sepsis.
55
6.3. POBLACIÓN DEL ESTUDIO:
Grupos de pacientes: Se constituyeron 2 grandes grupos pacientes médicos (M) y
pacientes quirúrgicos (Q).
En el grupo de patología médica estaban incluidos todo tipo de patología médica
aguda no coronaria (Neumonías, Meningitis bacterianas, Intoxicaciones agudas
voluntarias, Sepsis de cualquier etiología, Síndrome de Distress Respiratorio del adulto
de cualquier etiología, pancreatitis aguda, etc).
En el grupo de patología quirúrgica se incluyeron aquellos pacientes post-
operados de alto riesgo con 3 o más días de estancia en UCI/REA que desarrollen SIRS
o sepsis en cualquiera de sus estadios a lo largo de su evolución. Los politraumatizados
se incluyeron en este grupo; también las pancreatitis agudas que necesitaron cirugía.
Grupo de referencia o control:
Constituido por pacientes sin criterios de SIRS, que se incluyeron en las
primeras 24 horas tras su ingreso en la UCI o REA , en ninguno de ellos cumplía
criterios de SIRS ni evidencia clínica de infección. Aquellos pacientes que en los
siguientes 2 días, tras ser incluidos en el estudio, se sospechó o confirmó
SIRS/Infección fueron excluidos del estudio.
Ejemplos pacientes grupo control: pacientes post-quirúrgicos tras intervención
por tromboendarterectomias carotideas sin anestesia general, implantación de
marcapasos definitivo, estudios electrofisiológico, etc.
El grupo de referencia se empleó como el grupo control ante la ausencia de
individuos sanos.
6.4. PROCEDIMIENTO Y DESARROLLO DEL ESTUDIO:
Previo al inicio del estudio se realizó un proyecto de investigación, que fue
analizado por el comité Ético de Investigación Clínica del hospital para su aceptación,
una vez aceptado se comenzó el reclutamiento de pacientes.
Fue requisito imprescindible para la inclusión de los enfermos en el estudio, la
cumplimentación del consentimiento informado, por el paciente o por un familiar de
primer grado, en aquellos casos en que el enfermo fue incompetente.
56
La participación en este estudio por tanto fue voluntaria y la negativa a participar
no supuso la pérdida de beneficios o reducción de la calidad asistencial por parte del
personal sanitario ni de la institución.
El paciente tuvo derecho a retirarse de este estudio en cualquier momento sin
ninguna pérdida de los beneficios a los que tenia derecho. La retirada de este estudio,
por cualquier razón, no afectó a la calidad de la asistencia sanitaria.
6.5. CONFIDENCIALIDAD Y PROTECCIÓN DE DATOS:
Para la adquisición, tratamiento, almacenamiento y salvaguarda de los datos, se
tuvo en cuenta la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de Diciembre, de protección de datos de
carácter personal, aplicándose las medidas de seguridad estipuladas en el Real Decreto
1720/2007, de 21 de Diciembre, por el que se aprueba el Reglamento de desarrollo de la
Ley Orgánica 15/1999, de 13 de Diciembre, de protección de datos de carácter personal,
siguiendo la directrices de la agencia de protección de datos, para los datos de carácter
personal usados en investigación.
6.6. TAMAÑO MUESTRAL:
Para establecer el tamaño muestral y el tiempo de estudio se inició una fase
piloto, para determinar la incidencia de la enfermedad.
El cálculo del tamaño muestral se realizó una vez empezado el estudio con los
primeros 40 pacientes, mediante la comparación de dos medias de la variable analítica
Procalcitonina (PCT) al ingreso de los pacientes que presentaban 2 ó más criterios de
SIRS y pacientes del grupo de referencia (que no desarrollaban SIRS), para alcanzar una
potencia del 80% y un nivel de significación 5% (p < 0.05) mediante un Test T-Student
bilateral para dos muestras independientes, sería necesario reclutar 136 pacientes en el
estudio.
57
6.7. VARIABLES DEL ESTUDIO:
A todos los pacientes incluidos en el grupo de estudio y a los incluidos en el grupo
control, se les aplicó de forma prospectiva un protocolo sistematizado de recogida de
datos, que se define a continuación:
a) Datos nominales.
Se recogieron los datos de filiación de cada paciente:
-Nombre y apellidos.
-Número de historia clínica del hospital.
b) Variables demográficas.
-Edad (años).
-Sexo (Mujer u Hombre).
-Estancia (días).
c) Variables clínicas.
-Cualitativas
. Desarrollo o no de SIRS y tipo (infeccioso o no).
. Número de criterios de SIRS (2 o más de 2).
. Grado de sepsis (sepsis, sepsis grave o shock séptico).
. Etiología del SIRS (infeccioso o no).
. Desarrollo o no de FMO/SDMO.
. SIRS según patología médica o quirúrgica.
. Número de órganos afectados (2 o más de 2).
. Ventilación mecánica invasiva (sí o no).
. Desarrollo de fracaso renal agudo (sí o no).
. Técnicas de depuración extrarrenal (sí o no)
. Mortalidad intraUCI /REA(sí o no).
. Mortalidad a los 28 días y al año (sí o no).
-Cuantitativas
. Puntuación según escala APACHE II.
. Puntuación según escala SOFA.
58
d) Variables analíticas.
-Procalcitonina (PCT).
-Proteína C Reactiva (PCR).
-Interleucina-6 (IL-6).
-Lactato sérico.
6.8. OBTENCIÓN DE MUESTRAS Y PROCESAMIENTO:
Tanto la determinación de las variables clínicas como las analíticas se
obtuvieron al ingreso (durante las primeras 24 horas), al 3º día y al 7º día de evolución.
Los resultados de todas estas variables se registrarán en unas hojas de protocolo
confeccionadas al efecto, para posteriormente poder elaborar una base de datos
(ANEXO IV).
Procesamiento:
Procesado de las muestras analíticas: Las muestras de sangre fueron procesadas
y analizadas en el laboratorio del propio hospital, guardándose en nevera a – 90ºC .
La PCT se determinó en plasma por tecnología TRACE (Time Resolved
Amplified Cryptate Emisión) en el analizador Kryptor PCT (Brahms), que mide la señal
emitida desde un inmunocomplejo con retardo en el tiempo. La base de la tecnología
TRACE es la transferencia de energía no radiante desde un donador (criptato) hasta un
receptor (proteína captadora de luz, XL, 665145). Se produce una intensificación de la
señal fluorescente del criptato, permitiendo la medida de dicha fluorescencia. La señal
medida es proporcional a la concentración del analito que se va a medir
(Procalcitonina). Los valores se dan en ng/ml, con la siguiente interpretación: menor de
0.5 ng/mL riesgo negativo de infección; de 0.5-2 ng/mL moderado riesgo de infección;
de 2-10 ng/mL alto riesgo de infección y mayor de 10 ng/mL positivo con casi total
seguridad infección146.
La Proteína C Reactiva (PCR) se determinó por metodología de reacción
antígeno-anticuerpo. La PCR en la muestra (suero y/o plasma) reacciona con un
anticuerpo anti-proteína C reactiva, el cual es absorbido sobre partículas de látex,
resultando una aglutinación de partículas. Esta aglutinación es detectada por un cambio
59
de absorbancia que es proporcional a la cantidad de PCR en la muestra. Los valores se
dan en mg/L con la siguiente interpretación de los resultados: menor de 0 mg/l riesgo
negativo de infección y mayor de 10 mg/L147, riesgo positivo con casi total seguridad de
infección.
La Interleucina 6 (IL-6) se analizó mediante técnica cuantitativa (INMULITE
2000 IL-6)148 en suero, plasma EDTA o en plasma heparinizado, siendo la referencia
L2K6P2 (Kits de 200 test). El principio del análisis es un ensayo inmunométrico
enzimático secuencial en fase sólida (ELISA) por quimioluminiscencia. Los valores se
dan en pg/mL, siendo sus valores normales en suero de 0 a 9.7 pg/mL.
Dada la importancia del Lactato sérico como marcador de gravedad en pacientes
críticos sobre todo en pacientes con shock séptico149, 150, se incluye esta variable que se
determinó en muestra de sangre arterial, mediante analizador Radiometer ABL-700151
cuyos valores de normalidad oscilan de 0.5-2.2 mmol/L.
6.9. ANÁLISIS ESTADÍSTICO:
Para realizar el análisis estadístico de los resultados, fue necesario procesarlos en
una base de datos de Microsoft Excel y, posteriormente, exportarlos al programa
estadístico Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) para Windows, versión
15.0 (Chicago, Illinois, USA).
6.9.1. ANÁLISIS DESCRIPTIVO: Se realizó un análisis descriptivo, según se muestra:
-Edad (para ello utilizamos el análisis de la mediana dada la dispersión de esta
variable en la cohorte de pacientes).
-Estancia (también aquí utilizamos la mediana por la misma razón).
-Sexo (Mujer u Hombre).
-Procedencia de los pacientes (Sala, quirófano o urgencias).
-Número y porcentaje de los diferentes grupos de pacientes (patología médica o
quirúrgica).
-Proporción de pacientes con SIRS.
-Número de criterios de SIRS, 2 o más de 2 criterios de SIRS.
-Proporción de pacientes con SIRS de origen infeccioso y no infeccioso.
60
-Grado de severidad de los pacientes con SIRS (sepsis, sepsis grave o shock
séptico).
-Número y proporción de pacientes que desarrollaron SDMO/FMO.
-Si el FMO fue de 2 órganos o más de 2 órganos.
-Número de pacientes que desarrollaron fracaso renal agudo y cuantos de ellos
recibieron técnicas de depuración extrarrenal.
-Número pacientes que necesitaron ventilación mecánica invasiva.
-Número de fallecidos y supervivientes.
-Diagnósticos agrupados de la cohorte total de pacientes.
En todos los contrastes de hipótesis realizados con técnicas estadísticas, se ha
aceptado la existencia de significación estadística para una confianza superior al 95%,
admitiendo un valor aleatorio inferior al 5% (p < 0.05).
6.9.2. ANALISIS UNIVARIANTE:
* Análisis de las variables cualitativas:
Empleamos tablas de contingencia para analizar la relación entre dos o más
variables, de naturaleza cualitativa, expresadas mediante una proporción, con la prueba
de Χ 2 de Pearson; expresando en las filas la variable independiente y en columnas la
variable considerada dependiente, realizando los siguientes análisis:
- Comparación entre el número de criterios de SIRS y la mortalidad observada.
- Comparación entre el número de criterios de SIRS y el desarrollo de FMO.
- Comparación entre el estadio de sepsis y la mortalidad observada.
- Comparación entre el estadio de sepsis y el desarrollo de FMO.
- Comparación entre la etiología del SIRS (infeccioso o no) y la mortalidad
observada.
- Comparación entre la etiología del SIRS (infeccioso o no) y el desarrollo de
FMO.
- Comparación entre el número de órganos afectados por el FMO (2 o más de 2
órganos) y la mortalidad observada en pacientes con SIRS.
61
* Las variables cuantitativas se analizaron mediante el contraste de hipótesis sobre la
media para analizar la relación entre dos o más variables, realizando un análisis
univariante (A.U) con el Test T de Student ó Test U de Mann-Whitney cuando no se
puede efectuar el primero.
Por el Teorema central del límite se ha asumido en los análisis bivariados, que
cuando el tamaño muestral de cada grupo es suficientemente grande (mayor de 30), se
aproxima bien a la distribución normal de la muestra y por tanto se han utilizado
pruebas paramétricas, obteniendo la media y desviación estándar.
El análisis se efectuó al ingreso, 3º y 7º día de evolución; excepto entre los
pacientes del grupo control, ya que previsiblemente este grupo tan solo permaneció
dadas sus características unos 3 días en UCI/REA.
Dado que la variable IL-6 tenia resultados en algunos pacientes con cifras muy
elevadas (> 1000 pg/ml), con mucha dispersión de valores, para poder manejarla mejor
estadísticamente se logaritmizo para poder realizar tanto el análisis univariantes como el
multivariante.
Variables a Analizar
PCT SIRS / No SIRS
PCR SIRS infeccioso / No infeccioso
IL-6 log SIRS patología médica /Quirúrgica
Lactato Sepsis Grave / Shock séptico
APACHE II Supervivientes / Fallecidos
SOFA FMO / No FMO
6.9.3. ANALÍSIS MULTIVARIANTE:
Empleamos el análisis multivariante para determinar la contribución de varios
factores (factores de riesgo, variables explicativas o predictoras o variables
independientes) para predecir el resultado de una variable respuesta o variable
62
dependiente, que en nuestro estudio correspondió a una variable categórica, además el
análisis buscó las variables menos representativas para poder eliminarlas.
Dentro del análisis multivariante escogimos el modelo lineal de regresión
logística, modelo usado extensamente en las ciencias médicas y sociales, que analizando
un grupo de variables dependientes explicativas, es capaz de predecir el resultado de
una variable categórica dependiente, que en nuestro estudio fue de tipo dicotómico:
1) Variable dependiente (mortalidad): Variables independientes (edad, PCT
Si/No PCR, IL-6, Lactato, APACHE II y SOFA).
2) Variable dependiente (sepsis): Variables independientes (edad, PCT
Si/No PCR, IL-6, Lactato, APACHE II y SOFA).
3) Variable dependiente (FMO): Variables independientes (edad, PCT
Si/No PCR, IL-6, Lactato, APACHE II y SOFA).
La regresión logística calculó la Odds Ratio ajustada con todas las variables
independientes (Edad, APACHE II, SOFA, PCT, IL-6 log, PCR y Lactato), exponiendo
tan sólo los resultados que fueron estadísticamente significativos.
* Basándonos en el modelo de regresión logística multivariante paso a paso, que calcula
la magnitud de los coeficientes β y la Odds ratio (O.R) para cada variable, realizamos
una fórmula de probabilidad individual de la mortalidad en los pacientes con SIRS:
e ( α + β X )
P = --------------------
1+ e ( α + β X )
e = exponencial.
α = constante del último paso del análisis de regresión logística que puede ser positiva o
negativa.
63
β = coeficiente de regresión de cada variable (aparecerá en el último paso del análisis de
regresión logística).
X = valor de las variables más significativas que llegan al último paso en el análisis de
regresión logística.
El programa estadístico SPSS.15, calcula los coeficientes y la Odds ratio,
excluyendo automáticamente, las variables que no alcanzaron significación estadística.
* De las variables que fueron estadísticamente significativas en el análisis multivariante
(A.M) y para reafirmar la validez de la significación, se realizó una Curva ROC,
calculando su área bajo la curva, punto de corte óptimo (p.o.), Sensibilidad (S) y
Especificidad (1- E).
Para comparar las áreas bajo la curva de las variables significativas (APACHE
II, Lactato e IL-6 log), hemos empleado la prueba de homogeneidad de áreas de Ji-
cuadrado, mediante el programa estadístico EPIDAT versión 3.1.
Grafiamos las curvas ROC de las variables que resultaron significativas en el
análisis multivariante, al tercer día de estancia en la UCI y del índice individual de
probabilidad de mortalidad (IPM), calculando el área bajo la curva, el punto de corte
óptimo (p.o.), la sensibilidad (S), y la especificidad (E).
* Para conocer la probabilidad de supervivencia de los pacientes con SIRS, analizamos
su mortalidad a los 28 dias y al año, calculando el estimador no paramétrico de Kaplan-
Meier, con representación de sus curvas de supervivencia, y realizamos también tablas
de contingencia comparando mediante el test de Ji cuadrado cada una de las variables
clínico-analíticas (APACHE II, Lactato e IL-6) y la mortalidad de acuerdo con su punto
de corte óptimo.
64
6.10 VALIDACIÓN DE LA FÓRMULA DEL ÍNDICE PRONÓSTICO DE
MORTALIDAD.
Decidimos validar la fórmula del índice individual de mortalidad en una nueva
cohorte de pacientes (n: 61) con las mismas características, y cumpliéndose los mismos
criterios de inclusión y exclusión, utilizados para nuestro estudio.
La validez o validación de cualquier modelo predictivo es el grado en que las
predicciones coinciden con las observaciones, tienen dos componentes: la calibración
del modelo que compara el número predicho de eventos con el número observado de
individuos y se hace mediante el test estadístico de Lemeshow-Hosmer; y la
discriminación del modelo que evalúa el grado en que el modelo distingue entre
individuos en los que ocurre el evento y los que no; se realiza mediante el área bajo la
curva ROC.
65
VII. RESULTADOS
7.1. Análisis descriptivo.
7.1.1. Tamaño muestral y sexo de la población total.
7.1.2. Procedencia de la población total del estudio.
7.1.3. SIRS observado en la población total.
7.1.4. Distribución de pacientes con SIRS según patología médica o
quirúrgica.
7.1.5. Número de criterios de SIRS.
7.1.6. SIRS de causa infecciosa y no infecciosa.
7.1.7. SIRS de causa infecciosa. Niveles de gravedad: Sepsis, sepsis
grave y shock séptico.
7.1.8. Pacientes con SIRS y fracaso renal agudo.
7.1.9. Pacientes con SIRS y ventilación mecánica invasiva.
7.1.10. Pacientes con SIRS y fallo múltiple de órganos.
7.1.11. Número de fallos orgánicos por paciente.
7.1.12. Pacientes con SIRS y mortalidad.
7.1.13. Diagnósticos de la población total.
7.2. Comparación de las variables cualitativas.
7.2.1. Comparación entre el número de criterios de SIRS y el desarrollo de FMO.
7.2.2. Comparación entre la etiología del SIRS y el desarrollo de
FMO.
7.2.3. Comparación entre el grado de la sepsis y el desarrollo de
FMO.
7.2.4. Comparación entre el número de criterios de SIRS y la mortalidad observada.
7.2.5. Comparación entre la etiología del SIRS y la mortalidad
observada.
66
7.2.6. Comparación entre el grado de la sepsis y la mortalidad observada.
7.2.7. Comparación entre el número de órganos afectados por FMO
y la mortalidad observada en pacientes con SIRS.
7.3. Comparación variables cuantitativas.
7.3.1. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso y al
tercer día de estancia en la UCI entre pacientes con SIRS y sin SIRS.
7.3.2. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercer y
séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con SIRS Médicos y
Quirúrgicos.
7.3.3. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercer y
séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con SIRS de etiología
no infecciosa e infecciosa (sepsis).
7.3.4. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercer y
séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con SIRS que
desarrollaron FMO y los que no.
7.3.5. Comparación de variables clínico-evolutivas al ingreso, tercer
y séptimo día de estancia en UCI entre pacientes en pacientes con
SIRS supervivientes y fallecidos.
7.3.6. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercer y
séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con Sepsis Grave y
Shock Séptico.
7.4. Análisis Multivariante.
7.4.1. Regresión logística entre las variables independientes edad,
APACHE II, SOFA, IL-6 logaritmizada, PCT, PCR, Lactato y la
variable dependiente categórica dicotómica sepsis.
7.4.2. Regresión logística entre las variables independientes edad,
APACHE II, SOFA, IL-6 logaritmizada, PCT, PCR, Lactato y la
variable dependiente categórica dicotómica fallo multiorgánico.
67
7.4.3. Regresión logística entre las variables independientes,
APACHE II, IL-6 logaritmizada, PCR, Lactato y la variable
dependiente categórica dicotómica mortalidad.
7.5. Ecuación de regresión logística e índice de probabilidad de mortalidad.
7.6. Curvas ROC.
7.6.1. Curvas ROC de las variables independientes APACHE II,
Lactato e IL-6 logaritmizada, con respecto a la variable dependiente
categórica de tipo dicotómico mortalidad en los pacientes con SIRS
al tercer día de estancia en la UCI.
7.6.2. Análisis del índice individual de probabilidad de mortalidad
(IPM) en la población de pacientes con SIRS, con expresión de su
curva ROC.
7.7. Análisis de la mortalidad.
7.7.1. Análisis de la mortalidad a los 28 días.
7.7.1.1. Mortalidad a los 28 días de los pacientes con criterios
de SIRS.
7.7.1.2. Mortalidad a los 28 días de los pacientes SIRS, en
relación al punto de corte óptimo de la variable clínico-
analítica APACHE II (15.5 puntos) en el tercer día de estancia
en UCI.
7.7.1.3. Mortalidad a los 28 días de los pacientes con SIRS, en
relación al punto de corte óptimo de la variable analítica
Lactato (1.45 mMol/L) en el tercer día de estancia en UCI.
7.7.1.4. Mortalidad a los 28 días de los pacientes con SIRS, en
relación al punto de corte óptimo de la variable analítica IL-6
(106.34 pg/mL) en el tercer día de estancia en UCI.
68
7.7.2. Análisis de la mortalidad al año.
7.7.2.1. Mortalidad al año de los pacientes con SIRS.
7.7.2.2. Mortalidad al año de los pacientes con SIRS, en
relación al punto de corte óptimo de la variable clínico-
analítica APACHE II (15.5 puntos) en el tercer día de estancia
en UCI.
7.7.2.3. Mortalidad a los 28 días de los pacientes con SIRS, en
relación al punto de corte óptimo de la variable analítica
Lactato (1.45 mMol/L) en el tercer día de estancia en UCI.
7.7.2.4. Mortalidad al año de los pacientes con SIRS, en
relación al punto de corte óptimo de la variable analítica IL-6
(106.34 pg/mL) en el tercer día de estancia en UCI.
7.8. Validación de la fórmula del índice individual de mortalidad (IPM) en
una nueva cohorte de pacientes.
69
7.- RESULTADOS:
7.1. ANÁLISIS DESCRIPTIVO.
7.1.1.- Tamaño muestral y sexo de la población total: La población total del estudio
estuvo constituida por 163 pacientes, fueron reclutados de forma consecutiva cuando
cumplían los criterios de inclusión y daban conformidad al consentimiento informado y
escrito.
Hubo 103 hombres (63%) y 60 mujeres (37%) (Figura 4), con una mediana de
edad de 65 años (rango de edad 18-94 años) y una estancia en la UCI/REA con mediana
de 5 días (rango de estancia 3-99 días).
Figura 4. Tamaño muestral y sexo (hombres/mujeres) de la población total.
7.1.2.- Procedencia de la población total: Del estudio de los 163 pacientes, 54 (33%)
procedieron de salas de hospitalización, 37 (23%) de Quirófano y el mayor número 72
(44%) procedió del servicio de Urgencias (Figura 5).
Figura 5. Procedencia de la población total del estudio.
70
7.1.3.- SIRS observado en la población total: De la población total desarrollaron SIRS
129 (79%), y no lo desarrollaron 34 (21%), (Figura 6).
Figura 6. SIRS observado en la población total.
7.1.4.- Distribución de pacientes con SIRS según patología médica o quirúrgica: El
grupo con SIRS del estudio estuvo constituido por un total de 129 pacientes, de los que
80 (62%) fueron de procedencia médicos y 49 (38%) de procedencia quirúrgicos
(Figura 7).
Figura 7. Distribución de pacientes con SIRS según patología médica o quirúrgica.
7.1.5.- Número de criterios de SIRS: Del grupo con SIRS (129 pacientes), 35 (27%)
cumplieron sólo 2 criterios de SIRS y 94 (73 %) cumplieron más de 2 criterios de SIRS
(Figura 8).
71
Figura 8. Número de criterios de SIRS (2 criterios de SIRS o más de 2).
7.1.6.- SIRS de causa infecciosa y no infecciosa: Del grupo con SIRS (129 pacientes),
la gran mayoría, 97 pacientes (75%), lo fueron de causa infecciosa, y la minoría, 32
pacientes (25%), no tuvieron un origen infeccioso (Figura 9).
Figura 9. SIRS de causa infecciosa, y no infecciosa.
7.1.7.- SIRS de causa infecciosa. Niveles de gravedad: Sepsis, sepsis grave y shock
séptico: De los 97 pacientes con SIRS de causa infecciosa, cumplieron criterios de
sepsis 3 (3%), de sepsis grave 32 (33%) y de shock séptico 62 (64%), (Figura 10).
Figura 10. SIRS de causa infecciosa. Niveles de gravedad: Sepsis, sepsis grave y shock
séptico.
72
7.1.8.- Pacientes con SIRS y fracaso renal agudo: De los 129 pacientes con SIRS, 55
(43%) desarrollaron un fracaso renal agudo (FRA) y 74 (57%) no lo presentaron (Figura
11).
Figura 11. Pacientes con SIRS y desarrollo fracaso renal agudo (FRA).
7.1.9.- Pacientes con SIRS y ventilación mecánica invasiva: De los 129 pacientes con
SIRS, 69 (53%) requirieron tratamiento con ventilación mecánica invasiva (VMI), por
presentar insuficiencia respiratoria aguda, y 60 (47%) no la requirieron (Figura 12).
Figura 12. Pacientes con SIRS que necesitaron ventilación mecánica invasiva.
7.1.10.- Pacientes con SIRS y fallo múltiple de órganos: De los 129 pacientes con SIRS,
81 (63%), desarrollaron fallo múltiple de órganos (FMO), y 48 (37%) no lo
desarrollaron, (Figura 13).
73
Figura 13. Pacientes con SIRS y fallo múltiple de órganos.
7.1.11.- Número de fallo de órganos por pacientes: De los 81 pacientes que
desarrollaron FMO, en 30 (37%) el fallo fue de 2 órganos y en 51 (63%) de más de 2
órganos (Figura 14).
Figura 14. Número de fallos orgánicos por pacientes.
7.1.12.- Pacientes con SIRS y mortalidad: De los 129 pacientes con SIRS, 37 (29%),
fallecieron y 92 (71%) sobrevivieron, pudiendo ser dados de alta de la UCI/REA a salas
de hospitalización (Figura 15).
74
Figura 15. Mortalidad en la población de pacientes con SIRS.
7.1.13.- La población total está constituida por una cohorte de 163 pacientes, de los que
34 no presentaron SIRS (grupo control) y 129 si presentaron SIRS (grupo de estudio);
estos últimos pacientes fueron de procedencia médica (80) y quirúrgica (49);
expresando sus diagnósticos en las siguientes tablas:
Tabla II. Diagnósticos del grupo control (34 pacientes)
Tromboendarterectomias carotideas
(TEA)
19
Síndrome coronario agudo 12
Arritmias 3
75
Tabla III. Diagnósticos del grupo de pacientes con SIRS de procedencia médica (80)
agrupados por aparatos:
-- Respiratorio (35):
Neumonía 31
Insuficiencia respiratoria en
enfermedad pulmonar
obstructiva (EPOC)
2
Hemorragia pulmonar 1
Tromboembolismo pulmonar 1
-- Abdominal (8):
Hemorragia digestiva alta
(HDA)
1
Pancreatitis aguda 4
Colitis Ulcerosa 1
Absceso hepático 1
Salmonelosis 1
-- Cardíaca (4):
Taponamiento cardiaco 1
Endocarditis bacteriana 3
-- Neurológico (10):
Delirium tremens 1
Accidente cerebrovascular
agudo
1
Meningo-encefalitis 7
Encefalopatía post-anóxica 1
76
-- Nefro-urológica (15):
Sepsis urinaria 14
Orquioepididimitis 1
-- Hematológicos (3):
Aplasia medular 1
Leucemia linfoblastica aguda 2
--Otros (5):
Shock séptico no filiado 4
Paludismo grave 1
Tabla IV. Diagnósticos del grupo de pacientes con SIRS de procedencia quirúrgica (49):
Fístula esófago-mediastinica 1
Aborto séptico 1
Absceso retroperitoneal 1
Gangrena de Fournier 1
Dehiscencia de sutura 3
Duodenopancreatectomia por
neoplasia de páncreas
1
Esofaguectomia 3
Colecistitis/Colangitis 7
Perforación úlcus gástrico 1
Rotura esofágica 2
Perforación duodeno, sigma o
colon
6
Peritonitis secundaria 6
Diverticulitis perforada 1
Hernia inguinal 1
77
Infección de tejidos blandos 1
Trombosis mesentérica 2
Apendicitis aguda 1
Colectomias 4
Isquemia mesentérica 1
Oclusión intestinal 1
Aneurisma de aorta abdominal
roto
4
78
7.2. COMPARACIÓN DE LAS VARIABLES CUALITATIVAS.
Hemos empleado las tablas de contingencia para analizar la relación entre dos o
más variables, de naturaleza cualitativa, expresadas mediante una proporción, con la
prueba de Χ 2 de Pearson; presentando en las filas la variable independiente y en
columnas la variable considerada dependiente, así mismo hemos agrupado las mismas
variables cualitativas para comprobar su relación con la presentación del fallo
multiorgánico (FMO) o de la mortalidad, con los siguientes resultados:
7.2.1. – Comparación entre el número de criterios de SIRS y el desarrollo de FMO:
Al comparar la relación entre el desarrollo de fallo multiorgánico (FMO) y el
número de pacientes que cumplieron dos o más de dos criterios de SIRS, encontramos
una asociación positiva, de manera que los pacientes que cumplían más de 2 criterios de
SIRS desarrollaban más FMO, p < 0.001 (Tabla V).
Tabla V. Comparación entre el número de criterios de SIRS y el desarrollo de FMO.
2 criterios SIRS Más 2 criterios SIRS TOTAL p
FMO NO 29 (82.9%) 19 (20.2%) 48
< 0.001 FMO SI 6 (17.1%) 75 (79.8%) 81
TOTAL 35 (100%) 94 (100%) 129
Test de Χ2
7.2.2. - Comparación entre la etiología del SIRS y el desarrollo de FMO:
Al comparar la relación entre el desarrollo de FMO y la etiología del SIRS
(infeccioso o no), se observa que los pacientes con SIRS de etiología infecciosa (sepsis)
desarrollaban FMO con mayor frecuencia p: 0.003 (Tabla VI).
79
Tabla VI. Comparación entre la etiología del SIRS y el desarrollo de FMO.
SIRS no infeccioso SIRS de etiología infecciosa TOTAL p
FMO NO 17 (53.1%) 26 (33.6%) 43
0.003
FMO SI 15 (46.9%) 71 (66.4%) 86
TOTAL 32 (100%) 97 (100%) 129
Test de Χ2
7.2.3. – Comparación entre el grado de la sepsis y el desarrollo de FMO:
Al comparar la relación entre el desarrollo de FMO y los niveles de gravedad
(sepsis severa y shock séptico) en los pacientes con SIRS de origen infeccioso,
encontramos una asociación positiva, de manera que los pacientes con shock séptico
desarrollaron FMO con mayor frecuencia con respecto los que desarrollaron sepsis
severa, p<0.001 (Tabla VII).
Tabla VII. Comparación entre el grado de la sepsis y el desarrollo de FMO.
Sepsis grave Shock séptico TOTAL p
FMO NO 19 (59.4%) 4 (6.5%) 23
< 0.001 FMO SI 13 (40.6%) 58 (93.5%) 71
TOTAL 35 (100%) 62 (100%) 94
Test de Χ2
7.2.4. – Comparación entre el número de criterios de SIRS y la mortalidad observada:
Al comparar la relación entre la mortalidad observada en la UCI y el número de
pacientes que cumplieron dos o mas de dos criterios de SIRS, encontramos una
asociación positiva, de manera que los pacientes que cumplían más de 2 criterios de
SIRS presentaban mayor mortalidad, p < 0.001 (Tabla VIII).
80
Tabla VIII. Comparación entre el número de criterios de SIRS y la mortalidad
observada.
2 criterios SIRS Más 2 criterios SIRS TOTAL p
MORTALIDAD NO 34 (97.1%) 58 (61.7%) 92
< 0.001 MORTALIDAD SI 1 (2.9%) 36 (38.3%) 37
TOTAL 35 (100%) 94 (100%) 129
Test de Χ 2
7.2.5. – Comparación entre la etiología del SIRS y la mortalidad observada:
Al comparar la relación entre la mortalidad observada en la UCI en los pacientes
afectos de SIRS según la etiología (infecciosa o no), se observaron que los pacientes
sépticos tenían mayor mortalidad que aquellos en los que el SIRS fue de etiología no
infecciosa p: 0.03 (Tabla IX).
Tabla IX. Comparación entre la etiología del SIRS y la mortalidad observada.
SIRS no
infeccioso
SIRS de etiología
infecciosa
TOTAL p
MORTALIDAD NO 26 (81%) 66 (68%) 92
0.03 MORTALIDAD SI 6 (19%) 31 (32%) 37
TOTAL 32 (100%) 97 (100%) 129
Test de Χ2
7.2.6. – Comparación entre el grado de la sepsis y la mortalidad observada:
Al comparar la relación entre la mortalidad observada en la UCI y los niveles de
gravedad (sepsis grave y shock séptico) en los pacientes con SIRS de origen infeccioso,
encontramos una asociación positiva, de manera que los pacientes con Shock séptico
tenían mayor mortalidad que los pacientes con sepsis grave, p: 0.02 (Tabla X).
81
Tabla X. Comparación entre el grado de la sepsis y la mortalidad observada.
Sepsis grave Shock séptico TOTAL p
MORTALIDAD NO 26 (81.3%) 37 (59.7%) 63
0.02 MORTALIDAD SI 6 (18.8%) 25 (40.3%) 31
TOTAL 32 (100%) 62 (100%) 94
Test de Χ2
7.2.7. – Comparación entre el número de órganos afectados por FMO y la mortalidad
observada en pacientes con SIRS:
Al comparar la relación entre la mortalidad observada en la UCI en los pacientes
con SIRS según el número de órganos afectados por el desarrollo de FMO (2 o más de 2
órganos) se observa que los pacientes con más de dos órganos afectados en el
desarrollo de FMO presentaban mayor mortalidad p < 0.001 (Tabla XI).
Tabla XI. Comparación entre el número de órganos afectados por FMO y la mortalidad
observada en pacientes con SIRS.
FMO de 2
órganos
FMO de más de 2
órganos
TOTAL p
MORTALIDAD NO 26 (86.7%) 20 (39.2%) 46
< 0.001 MORTALIDAD SI 4 (13.3%) 31 (60.8%) 35
TOTAL 30 (100%) 51 (100%) 81
Test de X2
82
7.3. COMPARACIÓN DE LAS VARIABLES CUANTITATIVAS.
Hemos empleamos el contraste de hipótesis sobre la media para analizar la
relación entre dos o más variables de naturaleza cuantitativa, con los siguientes
resultados:
7.3.1. - Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso y tercer día de estancia en
la UCI entre pacientes con y sin SIRS.
Al comparar las diferencias de medias de las variables clínico-analíticas,
APACHE II, SOFA, PCT, PCR, Lactato e IL-6 logaritmizada entre las dos poblaciones
de pacientes con y sin SIRS (grupo control), tanto al ingreso como al tercer día de
estancia en la UCI, se observan diferencias estadísticamente significativas (p<0.001),
tanto en los escores de gravedad (APACHE II y SOFA), como en los marcadores de
inflamación (PCT, PCR e IL-6), como en el marcador biológico de hipoperfusión tisular
(lactato), todas ellas más elevadas en el grupo de SIRS.
El análisis comparativo entre los grupos: SIRS y control, no se pudo realizar al
7º día de estancia en la UCI, porque prácticamente todos los pacientes pertenecientes al
grupo control (no SIRS), se dieron de alta de la UCI antes de ese día (Tabla XII).
83
Tabla XII. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso y al tercer día de
estancia en la UCI entre pacientes con SIRS y sin SIRS.
VARIABLE INGRESO 3º DIA
SIRS NO SIRS p
n=129 n=34
SIRS NO SIRS p
n= 129 n= 34
APACHE II 16.6±6.6 5.7±2.1 <0.001 12.9±7.1 5.1±1.7 <0.001
SOFA 8±3.4 1.2±1.3 <0.001 6.6±4.1 0.9±1.3 <0.001
PCT 31.5±52.2 0.12±0.26 <0.001 21.3±47.7 0.13±0.22 <0.001
PCR 250.3±116 26.4±47.1 <0.001 221±112.2 21.6± 42 <0.001
Lactato 2.9 ± 2.7 0.79± 0.24 <0.001 2 ± 2.6 0.68±0.14 <0.001
IL-6 log 5.2 ± 1.8 2.2± 0.9 <0.001 4.2 ± 1.9 2.1 ± 0.8 <0.001
Test T de Student (media y desviación Standard)
-APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II
-SOFA: Sepsis Related Organ Failure Assessment.
-PCT: Procalcitonina en ng/mL.
-PCR: Proteína C Reactiva en mg/L.
-Lactato sérico: en mMol/L.
-IL-6 log: Interleucina 6 (pg/mL) logaritmizada.
84
7.3.2. - Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercer y séptimo día de
estancia en UCI entre pacientes con SIRS médicos y quirúrgicos.
Al comparar las diferencias de medias de las variables clínico-analíticas,
APACHE II, SOFA, PCT, PCR, Lactato e IL-6 logaritmizada entre pacientes con SIRS
con etiología médica o quirúrgica, tanto al ingreso, como al tercero y séptimo día de
estancia en la UCI, se observan unos escores de gravedad (APACHE II y SOFA), que
muestran igualdad entre ambos grupos, excepto para el APACHE II, que fue mayor en
los pacientes médicos al ingreso con significación estadística (p 0.004); una PCT que no
mostró diferencias entre los pacientes médicos o quirúrgicos ningún día; una PCR que
mostró un comportamiento irregular, mayor en los pacientes del grupo médico al
ingreso (p 0.01) y mayor en el grupo de pacientes quirúrgicos el séptimo día (p 0.03);
un lactato que sólo mostró diferencias al séptimo día, mayor en los pacientes
quirúrgicos (p 0.04) y una IL-6 logaritmizada que sólo mostró diferencias el tercer día,
mayor en los pacientes quirúrgicos ( p 0.01)(Tabla XIII).
La disminución en el número de pacientes al séptimo día, es por altas o fallecidos.
85
Tabla XIII. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercer y séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con SIRS Médicos
(M) y Quirúrgicos (Q).
VARIABLE INGRESO 3º DIA 7º DIA
M Q p
n=80 n=49
M Q p
n=80 n=49
M Q p
n=45 n=27
APACHE II 17.9±6,6 14.5±6 0.004 13.2±7.5 12.4±6.5 0.54 12.4±6.7 12.6±6.1 0.88
SOFA 8.4±3.4 7.3±3.2 0.07 6.8±4.2 6.1±3.8 0.36 5.9±3.8 6.6±4 0.43
PCT 34.7±59.5 26.2±37.5 0.37 23±31.4 18.5±41.3 0.60 3.2±4.6 3.4±4.8 0.83
PCR 267.5±128.7 222.2±85.5 0.01 214.7±114.7 231.3±108.3 0.41 110.1±103.3 164.7±105.2 0.03
Lactato 2.8±2.6 3±2.7 0.61 2.1±3.1 1.8 ±1.4 0.48 1.2±0.8 1.9±1.6 0.04
IL-6 log 5±1.8 5.6±1.8 0.04 3.9±1.8 4.7±1.8 0.01 3.4±1.5 4.3±1.4 0.43
Test T de Student (media y desviación Standard)
APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II
-SOFA: Sepsis Related Organ Failure Assessment.
-PCT: Procalcitonina en ng/mL.
-PCR: Proteína C Reactiva en mg/L.
-Lactato sérico: en mMol/L.
-IL-6 log: Interleucina 6 (pg/mL) logaritmizada.
86
7.3.3. - Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercer y séptimo día de
estancia en UCI entre pacientes con SIRS de etiología infecciosa y no infecciosa.
Al comparar las diferencias de medias de las variables clínico-analíticas,
APACHE II, SOFA, PCT, PCR, Lactato e IL-6 logaritmizada entre los dos grupos de
pacientes con SIRS de etiología infecciosa (sepsis) y no infecciosa, tanto al ingreso,
como al tercero y séptimo día de estancia en la UCI, se observa un APACHE II mayor
en el grupo de sepsis al ingreso, tercer y séptimo día, pero sólo alcanzó significación
estadística al ingreso (p 0.01); un SOFA mayor en el grupo de sepsis en el ingreso,
tercer y séptimo día, pero que sólo alcanzó significación estadísticas al ingreso (p 0.001)
y al tercer día (p 0.02); una PCT mayor en el grupo de sepsis tanto al ingreso, tercer y
séptimo día, pero que sólo alcanzó significación estadística al ingreso y al tercer día (p
< 0.001); una PCR mayor en el grupo de sepsis en el ingreso, tercer y séptimo día, pero
que sólo alcanzó significación estadística al ingreso (p 0.003); un lactato mayor en el
grupo de sepsis, pero con significación estadística sólo al ingreso (p 0.03); y una IL-6
que aunque con tendencia a ser mayor en el grupo de sepsis, no mostró significación
estadística ni al ingreso, tercer o séptimo día (Tabla XIV).
La disminución en el número de pacientes al séptimo día, lo es por altas o
fallecidos.
87
Tabla XIV. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercer y séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con SIRS de etiología
infecciosa (sepsis) y no infecciosa.
Test T de Student (media y desviación Standard)
-APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II
-SOFA: Sepsis Related Organ Failure Assessment.
-PCT: Procalcitonina en ng/mL.
-PCR: Proteína C Reactiva en mg/L.
-Lactato sérico: en mMol/L.
-IL-6 log: Interleucina 6 (pg/mL) logaritmizada.
VARIABLE INGRESO 3º DIA 7º DIA
SEPSIS NO SEPSIS p
n=97 n=32
SEPSIS NO SEPSIS p
n=97 n=32
SEPSIS NO SEPSIS p
n=58 n=13
APACHE II 17.7±6.6 16.2±5.3 0.01 13.9±7.3 11±6.2 0.06 12.7±6.2 11.7±7.5 0.61
SOFA 8.7±3.1 6.3± 3 0.001 7.3±4 5.2±3.3 0.02 6.3±3.9 5.7±3.7 0.59
PCT 38.9±56.9 10.3±25.8 <0.001 27±53.7 5±9.3 <0.001 3.7±5 1.5±2.4 0.14
PCR 267.4±118.8 189.5±95.7 0.003 234.7±113.5 185±101.6 0.05 135±106.7 118±112 0.62
Lactato 3.3±3 1.9±1.5 0.03 2.2±2.8 1.6±1.6 0.32 1.4±0.91 2±2.2 0.40
IL-6 log 5.8±1.8 4.9±1.7 0.18 4.3±1.9 4.1±1.7 0.72 3.8±1.4 3.8±2 0.92
88
7.3.4. - Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercer y séptimo día de
estancia en UCI entre pacientes con SIRS que desarrollaron fallo multiorgánico (FMO)
y los que no.
Al comparar las diferencias de medias de las variables clínico-analíticas,
APACHE II, SOFA, PCT, PCR, Lactato e IL-6 logaritmizada entre pacientes con SIRS
que desarrollaron FMO y los que no, se observan unos escores de gravedad (APACHE
II y SOFA), mayores en el grupo que desarrolla FMO, manteniéndose
significativamente elevados durante la evolución (p < 0.001); una PCT mayor en el
grupo de FMO, manteniéndose significativamente elevada durante la evolución (p <
0.001); una PCR mayor también en el grupo de FMO, pero con significación estadística
solo al ingreso y tercer día; un lactato mayor en el grupo de FMO que se mantiene
significativamente elevado durante la evolución (p < 0.001); y una IL-6 logaritmizada
mayor en el grupo de FMO que mantiene significativamente elevada durante la
evolución, aunque con menor significación el séptimo día (Tabla XV).
La disminución en el número de pacientes al séptimo día, lo es por altas o
fallecidos.
89
Tabla XV. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercer y séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con SIRS que
desarrollaron FMO y los que no.
VARIABLE INGRESO 3º DIA 7º DIA
FMO NO FMO p
n=81 n=48
FMO NO FMO p
n=81 n=48
FMO NO FMO p
n=54 n=18
APACHE II 19.5±5.8 11.7±4.8 <0.001 15.9±6.9 7.8±4 <0.001 13.9±6.2 8.1±5.2 0.001
SOFA 9.7±2.7 5±2.3 <0.001 8.6±3.6 3.1±1.8 <0.001 7.3±3.7 2.6±1.3 <0.001
PCT 43.3±61.9 11.4±15.8 <0.001 31.6±57.8 4±5.6 <0.001 4.3±5.1 0.4±0.4 <0.001
PCR 272.2±122 213.3±95.2 0.005 247±114.7 177.3±93.5 0.001 140.3±112.7 103.2±83 0.14
Lactato 3.7±3.2 1.6±1 <0.001 2.6±3.1 0.9±0.3 <0.001 1.7±1.3 0.7±0.3 <0.001
IL-6 log 5.7±1.9 4.4±1.2 <0.001 4.6±2 3.4±1.2 <0.001 4±1.6 3±1.1 0.01
Test T de Student (media y desviación Standard)
-APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II
-SOFA: Sepsis Related Organ Failure Assessment.
-PCT: Procalcitonina en ng/mL.
-PCR: Proteína C Reactiva en mg/L.
-Lactato sérico: en mMol/L.
-IL-6 log: Interleucina 6 (pg/mL) logaritmizada.
90
7.3.5. - Comparación de variables clínico-evolutivas al ingreso, tercer y séptimo día de
estancia en UCI, entre pacientes con SIRS supervivientes y fallecidos.
Al comparar las diferencias de medias de las variables clínico-analíticas,
APACHE II, SOFA, PCT, PCR, Lactato e IL-6 logaritmizada entre pacientes con SIRS
supervivientes y fallecidos, se observan unos escores de gravedad (APACHE II y
SOFA), mayores en el grupo de fallecidos, que se mantienen significativamente
elevados tanto al ingreso, tercer y séptimo día (p < 0.001); una PCT mayor en el grupo
de fallecidos, pero sin significación estadística ningún día; una PCR con un
comportamiento irregular, siendo mayor al ingreso con significación estadística (p 0.03)
en los supervivientes y con tendencia a ser mayor en los fallecidos en el tercer y séptimo
día, con significación estadística el séptimo día (p < 0.001); un lactato mayor en el
grupo de fallecidos con significación estadística al ingreso (p 0.004), tercer (p <0.001) y
séptimo día (p 0.005); y una IL-6 logaritmizada mayor en el grupo de fallecidos, que se
mantiene significativamente elevada los tres días (p < 0.001) (Tabla XVI).
La disminución en el número de pacientes al séptimo día, lo es por altas o
fallecidos.
91
Tabla XVI. Comparación de variables clínico-evolutivas al ingreso, tercer y séptimo día de estancia en UCI entre pacientes en pacientes con
SIRS supervivientes y fallecidos.
VARIABLE INGRESO 3º DIA 7º DIA
Fallecidos Supervivientes p
n=37 n=92
Fallecidos Supervivientes p
n=37 n=92
Fallecidos Supervivientes p
n=22 n=50
APACHE II 21.5±6.3 14.6±5.7 <0.001 19.6±7 10.2±5.2 <0.001 18.1±6.2 10±4.7 <0.001
SOFA 10 ± 3.2 7.2 ± 3.1 <0.001 10 ± 3.7 5.2±3.3 <0.001 9.3 ±3.6 4.7±3.1 <0.001
PCT 36 ± 71.6 29.6 ±42.4 0.53 33.9±59.4 16.3±41.5 0.10 3.8 ± 5.1 3.1 ± 4.5 0.57
PCR 216.3±99.4 264±119.8 0.03 249.6±115.6 209.6±109.3 0.06 206.7±117 96.8±82.3 <0.001
Lactato 4.3 ± 3.9 2.3 ± 1.8 0.004 3.3 ± 2.6 1.4 ± 2.3 <0.001 2.4± 1.8 1.1 ±0.47 0.005
IL-6 log 6.3 ± 1.9 4.8± 1.5 <0.001 5.9 ± 1.7 3.5 ± 1.4 <0.001 5± 1.45 3.2 ± 1.2 <0.001
Test T Student (media y desviación Standard)
-APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II
-SOFA: Sepsis Related Organ Failure Assessment.
-PCT: Procalcitonina en ng/mL.
-PCR: Proteína C Reactiva en mg/L.
-Lactato sérico: en mMol/L.
-IL-6 log: Interleucina 6 (pg/mL) logaritmizada.
92
7.3.6. - Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercer y séptimo día de
estancia en UCI entre pacientes con Sepsis Grave y Shock Séptico.
Al comparar las diferencias de medias de las variables clínico-analíticas,
APACHE II, SOFA, PCT, PCR, Lactato e IL-6 logaritmizada entre los pacientes con
sepsis grave (SG) y shock séptico (SS), tanto al ingreso, como al tercero y séptimo día
de estancia en la UCI, se observan unos escores de gravedad (APACHE II y SOFA)
mayores en el grupo de shock séptico durante toda su evolución, excepto para el
APACHE II que aunque elevado, no mostró significación en el séptimo día; una PCT
también mayor en el grupo de shock séptico, manteniéndose significativamente elevado
durante la evolución (p < 0.001); una PCR con tendencia a ser mayor en el grupo de
shock séptico, pero sin significación estadística ; un lactato con igual comportamiento
que la PCR; y una IL-6 logaritmizada que no mostró diferencias entre ambos grupos
(SS y SG); excepto en el tercer día de estancia que es mayor alcanzando significación
estadística en el grupo de shock séptico (p 0.01) (Tabla XVII).
La disminución en el número de pacientes al séptimo día, lo es por altas o
fallecidos.
El grupo de pacientes con SIRS de origen infeccioso (sepsis) estuvo constituido
por 97 pacientes, pero dado el escaso número de pacientes con sepsis no complicada
que ingresan en la UCI (n: 3), para el análisis precedente (comparativa entre pacientes
con sepsis grave y shock séptico), fueron excluidos.
93
Tabla XVII. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercer y séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con Sepsis Grave
(SG) y Shock Séptico (SS).
VARIABLE INGRESO 3º DIA 7º DIA
SS SG p
n=62 n=32
SS SG p
n=62 n=32
SS SG p
n=40 n=18
APACHE II 20±6.2 13.6±5.3 <0.001 16.2±7.2 10.3±5.6 <0.001 13.6±6.2 10.9±5.9 0.13
SOFA 10±2.8 7±2.3 <0.001 8.7±4 5.1±2.9 <0.001 7.1±4 4.6±3.2 0.02
PCT 51.3±65.9 18±25.2 0.001 38.2±64 7.5±13 0.001 4.9±5.6 1.1±1.2 <0.001
PCR 280.9±126.9 239.3±101.9 0.11 253.8±111.8 209.2±111.1 0.07 127.6±104.8 151.5±112 0.43
Lactato 3.6±3 2.8±3 0.26 2.2±2 2.1±4.1 0.82 1.5±1 1.1±0.5 0.12
IL-6 log 5±1.7 5.7±1.8 0.08 4.7±1.8 3.6±1.9 0.01 3.8±1.4 3.7±1.5 0.81
Test T de Student (media y desviación Standard)
-APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II
-SOFA: Sepsis Related Organ Failure Assessment.
-PCT: Procalcitonina en ng/mL.
-PCR: Proteína C Reactiva en mg/L.
-Lactato sérico: en mMol/L.
-IL-6 log: Interleucina 6 (pg/mL) logaritmizada.
94
7.4. ANÁLISIS MULTIVARIANTE.
Empleamos el análisis multivariante para determinar la contribución de varios
factores (factores de riesgo, variables explicativas o predictoras o variables
independientes) para predecir el resultado de una variable respuesta o variable
dependiente, que en nuestro estudio correspondió a una variable categórica de tipo
dictotómico, además el análisis buscó las variables menos representativas, para poder
eliminarlas.
Dentro del análisis multivariante escogimos el modelo lineal de regresión
logística, que permitió realizar el análisis de regresión para estimar la influencia de un
grupo de variables independientes sobre la variable dependiente, de tipo categórica
dicotómica. La regresión logística calculó la Odds Ratio (OR) ajustada con todas las
variables independientes (Edad, APACHE II, SOFA, PCT, IL-6 log, PCR y Lactato),
exponemos a continuación sólo los resultados de las variables independientes, que
fueron estadísticamente significativos en la población de pacientes con SIRS (n: 129).
7.4.1.- Regresión logística entre las variables independientes edad, APACHE II, SOFA,
IL-6 logaritmizada, PCT, PCR, Lactato y la variable dependiente categórica dicotómica,
sepsis.
En el análisis multivariante con la variable dependiente sepsis e independientes
edad, APACHE II, SOFA, IL-6 log, PCT, PCR y Lactato, calculando la Odds Ratio
(O.R.) ajustada; y expresando sólo los resultados de las variables que fueron
significativas con sus intervalos de confianza al 95%; observamos que, con respecto a la
sepsis, el escore SOFA, PCT y PCR alcanzaron significación al ingreso y tercer día; y
no alcanzó significación estadística ninguna variable explicativa al séptimo día;
correspondiendo la mayor O.R. (1.29) al SOFA al ingreso (Tabla XVIII).
95
Variable dependiente:
SEPSIS (Si / No)
Tabla XVIII. Regresión logística entre las variables independientes edad, APACHE II,
SOFA, IL-6 logaritmizada, PCT, PCR, Lactato y la variable dependiente categórica de
tipo dicotómico sepsis.
-O.R.: Odds Ratio.
-I.C. 95%: Intervalo de confianza al 95%.
-p: Probabilidad.
-SOFA: Sepsis Related Organ Failure Assessment.
-PCT: Procalcitonina en ng/mL.
-PCR: Proteína C Reactiva en mg/L.
7.4.2.- Regresión logística entre las variables independientes edad, APACHE II, SOFA,
IL-6 logaritmizada, PCT, PCR, Lactato y la variable dependiente categórica dicotómica,
fallo multiorgánico.
En el análisis multivariante con la variable dependiente fallo multiorgánico
(FMO) e independientes edad, APACHE II, SOFA, IL-6 log, PCT, PCR y Lactato,
calculando la Odds Ratio (O.R) ajustada; y expresando sólo los resultados de las
variables que fueron significativas con sus intervalos de confianza al 95%; observamos
que con respecto al desarrollo de FMO, el escore SOFA alcanzó significación al
ingreso, tercero y séptimo día; la PCR fue significativa sólo al ingreso, y la PCT sólo el
séptimo día; el lactato fue significativo al tercer y séptimo día; la edad mostró
significación al tercer día; correspondiendo la mayor O. R (6.5) al Lactato el séptimo
día (Tabla XIX).
EVOLUCIÓN Variables significativas O.R. I.C. 95% p
Ingreso SOFA
PCT
PCR
1.29
1.03
1.0
1.09-1.52
0.99-1.06
1-1.01
0.002
0.05
0.01
3º día SOFA
PCT
PCR
1.20
1.06
1.0
1.04-1.44
0.99-1.14
1.0-1.02
0.01
0.05
0.05
7º día No variables
significativas
96
Variable dependiente:
FMO (Si / No)
Tabla XIX. Regresión logística entre las variables independientes edad, APACHE II,
SOFA, IL-6 logaritmizada, PCT, PCR, Lactato y la variable dependiente categórica de
tipo dicotómico fallo multiorgánico.
-O.R.: Odds Ratio.
-I.C. 95%: Intervalo de confianza al 95%.
-p: Probabilidad.
-SOFA: Sepsis Related Organ Failure Assessment.
-PCT: Procalcitonina en ng/mL.
-PCR: Proteína C Reactiva en mg/L.
-Lactato sérico: en mMol/L.
-FMO: Fallo multiorgánico.
7.4.3.- Regresión logística entre las variables independientes edad, APACHE II, SOFA,
IL-6 logaritmizada, PCT, PCR, Lactato y la variable dependiente categórica dicotómica,
mortalidad.
En el análisis multivariante con la variable dependiente mortalidad e
independientes edad, APACHE II, SOFA, IL-6 log, PCT, PCR y Lactato, calculando la
Odds Ratio (O.R) ajustada, y expresando sólo los resultados de las variables que fueron
significativas con intervalos de confianza del 95%; observamos que, con respecto a la
mortalidad, el escore APACHE II alcanzó significación al ingreso y tercer día; la IL-6
logaritmizada fue significativa los tres días; la PCR sólo fue significativa al ingreso y el
EVOLUCION Variables
significativas
O.R. I.C. al 95% p
Ingreso SOFA
PCR
2.0
1.0
1.5-2.8
1-1.01
<0.001
0.03
3º día Edad
SOFA
Lactato
1.04
1.99
1.32
1-1.09
1.4-2.7
1.2-9
0.04
<0.001
0.008
7º día SOFA
PCT
Lactato
2.1
4.9
6.5
1.17-3.9
1.3-18.7
1.8-22.4
0.01
0.01
0.02
97
Variable dependiente:
MORTALIDAD (Si / No)
Lactato al tercer día; correspondiendo la mayor O.R (3.0) a la IL-6 logaritmizada al
tercer día (Tabla XX).
Tabla XX. Regresión logística entre las variables independientes edad, APACHE II, IL-
6 logaritmizada, PCR, Lactato y la variable dependiente categórica de tipo dicotómico,
mortalidad.
-O.R.: Odds Ratio.
-I.C. 95%: Intervalo de confianza al 95%.
-p: Probabilidad.
-APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II
-PCR: Proteína C Reactiva en mg/L
-Lactato sérico: en mMol/L.
-IL-6 log: Interleucina 6 (pg/mL) logaritmizada.
Evolución Variables
significativas
O.R. I.C. 95% p
Ingreso APACHE II
IL-6 log
PCR
1.2
1.8
0.99
1.40-1.45
1.28-2.57
0.98-0.99
<0.001
0.001
0.003
3º día APACHE II
Lactato
IL-6 log
1.2
1.4
3.0
1.10-1.39
1.10-1.82
1.8-5.1
<0.001
0.007
<0.001
7º día APACHE II
IL-6 log
1.2
2.3
1.07-1.50
1.17-4.8
0.06
0.01
98
7.5. ECUACIÓN DE REGRESIÓN LOGÍSTICA E ÍNDICE DE PROBABILIDAD DE
MORTALIDAD.
El análisis multivariante explicativo de mortalidad mostró su mejor significación
al tercer día de estancia de los pacientes afectos de SIRS en la unidad de cuidados
intensivos (Tabla XX), por lo que empleamos el modelo de regresión logística
multivariante paso a paso, con todas las variables explicativas en ese tercer día, tratando
de obtener un índice individual de probabilidad de mortalidad, observando que las
variables:
- APACHE II, Lactato e IL-6 logaritmizada obtuvieron significación
estadística en el último paso (4), con un estadístico de Wald superior
a 4 y una Odds Ratio superior a 1.0 en todas ellas.
- Mientras que la variable PCT, que también alcanza el último paso, sin
embargo no obtiene significación estadística y presenta un
estadístico de Wald inferior a 4 y una Odds Ratio inferior a 1.0
(Tabla XXI).
Así pues la fórmula de Índice individual de Probabilidad de Mortalidad (IPM)
para los pacientes con SIRS, construida con las variables de más peso en la ecuación de
regresión logística en su tercer día de evolución, queda de la siguiente manera:
exp [ (0.215 x APACHE II 3d) +(0.35 x Lactato 3d)+(1.11 x IL-6 log 3d )- 9.56 ]
IPM =
1+exp[ (0.215 x APACHE II 3d) +(0.35 x Lactato 3d)+(1.11 x IL-6 log 3d)- 9.56]
99
Tabla XXI. Variables más significativas en la ecuación de regresión logística de los
pacientes con SIRS (n:129) al tercer día de estancia en la UCI, sus coeficientes β,
estadístico de Wald, significación y cálculo de la Odds ratio con los intervalos de
confianza al 95%.
-B: Coeficiente β.
-E.T: Error estándard ó típico de β.
-Wald: Estadístico de Wald, debe de ser > 4 para considerarlo significativo.
-gl: Grados de libertad.
-sig: Valor de p.
-O.R: Odds ratio.
-IC 95%: Intervalo de confianza al 95%.
VARIABLES B =β E.T. Wald gl Sig. O.R.
I.C. 95,0% para EXP(B)
Inferior Superior Paso 1(a)
Edad -0.010 0.022 0.229 1 0.633 0.990 0.948 1.033 APACHE II 3d
0.248 0.093 7.074 1 0.008 1.282 1.067 1.539
SOFA 3d -0.047 0.150 0.097 1 0.756 0.954 0.712 1.280 PCT 3d -0.009 0.006 2.018 1 0.155 0.991 0.978 1.003 PCR 3d -0.004 0.003 1.203 1 0.273 0.996 0.990 1.003 Lactat 3d 0.368 0.134 7.534 1 0.006 1.445 1.111 1.879 IL6LOG_3D 1.269 0.322 15.501 1 0.000 3.558 1.892 6.693 Constante -8.890 2.042 18.958 1 0.000 0.000
Paso 2(a)
Edad -0.008 0.021 0.157 1 0.692 0.992 0.953 1.033 APACHE II 3d
0.228 0.067 11.584 1 0.001 1.257 1.102 1.433
PCT 3d -0.010 0.006 2.609 1 0.106 0.990 0.979 1.002 PCR 3d -0.004 0.003 1.143 1 0.285 0.996 0.990 1.003 Lactat3d 0.357 0.129 7.673 1 0.006 1.429 1.110 1.840 IL6LOG_3D 1.236 0.298 17.180 1 0.000 3.441 1.918 6.174 Constante -8.939 2.043 19.137 1 0.000 0.000
Paso 3(a)
APACHE II 3d
0.221 0.064 11.803 1 0.001 1.248 1.100 1.416
PCT 3d -0.009 0.006 2.465 1 0.116 0.991 0.979 1.002 PCR 3d -0.003 0.003 1.088 1 0.297 0.997 0.990 1.003 Lactat3d 0.358 0.129 7.688 1 0.006 1.430 1.111 1.842 IL6LOG_3D 1.232 0.297 17.250 1 0.000 3.429 1.917 6.133 Constante -9.360 1.768 28.034 1 0.000 0.000
Paso 4(a)
APACHE II 3d
0.215 0.061 12.399 1 0.000 1.239 1.100 1.397
PCT 3d -0.010 0.006 2.690 1 0.101 0.990 0.978 1.002 Lactat3d 0.350 0.129 7.384 1 0.007 1.419 1.103 1.827 IL6LOG_3D 1.115 0.266 17.548 1 0.000 3.050 1.810 5.139 Constante -9.561 1.753 29.741 1 0.000 0.000
100
7.6. CURVAS ROC..
Grafiamos a continuación las curvas ROC de las variables que resultaron
significativas en el análisis multivariante, al tercer día de estancia en la unidad de
cuidados intensivos y del Índice individual de Probabilidad de Mortalidad (IPM),
calculando el área bajo la curva (AUC), el punto de corte óptimo (p.o.), la sensibilidad
(S), y la especificidad (E).
7.6.1. Curvas ROC de las variables independientes APACHE II, Lactato e IL-6
logaritmizada, con respecto a la variable dependiente categórica dicotómica mortalidad,
en los pacientes con SIRS al tercer día de estancia en la UCI.
Con las variables independientes que resultaron más significativas en el análisis
multivariante de regresión logística, expresadas con anterioridad, se constituyen las
curvas ROC de la Figura 16, calculando el área bajo la curva, con su intervalo de
confianza al 95% (Tabla XXII). Así mismo se calculan la sensibilidad, especificidad y
punto de corte óptimo de cada una de las tres variables (Tabla XXIII), observando:
-Que las tres curvas ROC (una de cada variable), están claramente desplazadas hacia
la esquina superior izquierda, dejando un área bajo la curva muy amplia, Figura 16.
-Que el área bajo la curva en las tres variables, supera claramente el valor de 0.8,
siendo éste máximo en la variable IL-6 logaritmizada (0.878) Tabla XXII.
-Que la capacidad del modelo para predecir el evento mortalidad con respecto a cada
variable es muy elevada, de acuerdo con Sensibilidad y Especificidad próximas al 80%
en cada variable, y siendo la mejor capacidad clasificatoria para la IL-6 con una
Sensibilidad (verdaderos positivos) del 83.7% y una Especificidad (verdaderos
negativos) del 84.6% (Tabla XXIII). Como es natural el punto óptimo de corte para el
evento mortalidad Si/No, varia de acuerdo con la propia naturaleza de cada variable,
siendo de 15.5 para el APACHE II, de 1.45 mMol/L para el Lactato y de 106.34 pg/mL
para la IL-6, todas ellas seleccionadas al tercer día de estancia del paciente con SIRS en
la UCI.
101
Para comprobar la capacidad discriminatoria del punto de corte de la IL-6
(106.34 pg/mL), mencionada más arriba, con respecto a los pacientes que sobrevivieron
o fallecieron, se construye una tabla de contingencia de doble entrada (Tabla XXIV),
comprobando con la prueba de X2 de Pearson, una asociación positiva, de manera que
los pacientes con una IL-6 > 106.34 pg/mL al tercer día de estancia en la UCI
presentaban una mayor mortalidad 87.3% vs 16.2% en los pacientes con una IL-6
menor de 106.34 pg/mL (p < 0.001).
1 - Especificidad1,00,80,60,40,20,0
Sens
ibili
dad
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
IL6LOG_3º díaLactato 3º díaApache II 3º día
Procedencia de la curva
Curva ROC DIA 3º
Figura 16. Curvas ROC de los pacientes con SIRS al tercer día de estancia en la UCI,
de las variables independientes, APACHE II, Lactato e IL-6 logaritmizada, con respecto
a la variable dependiente categórica dicotómica mortalidad.
102
Tabla XXII. Área bajo la curva ROC, intervalo de confianza al 95%, error típico y nivel
de significación de las variables dependientes: APACHE II, Lactato e IL-6
logaritmizada, de los pacientes con SIRS al tercer día de estancia en UCI, con respecto a
la variable categórica de tipo dicotómico: Mortalidad.
Variables
resultado de
contraste
Área bajo la
curva
Intervalo de confianza al 95%
Límite inferior Límite inferior
APACHE II
3º día
0.854 0.783 0.926
Lactato 3º día 0.842 0.760 0.923
IL-6 Log 3º día 0.878 0.807 0.949
Tabla XXIII. Sensibilidad (S), Especificidad (E) y punto de corte óptimo (p.o) de las
variables independientes, APACHE II, lactato e IL-6, de los pacientes con SIRS al
tercer día de estancia en la UCI, con respecto a la variable dependiente categórica de
tipo dicotómico, mortalidad.
APACHE II 3º día Sensibilidad (S)
72.9%
Especificidad (E)
86.8%
Punto de corte optimo (p.o.)
15.5
Lactato 3º día Sensibilidad (S)
83.7%
Especificidad (E)
78%
Punto de corte optimo (p.o.)
1.45 mMol/L
IL-6 3º día Sensibilidad (S)
83.7%
Especificidad (E)
84.6%
Punto de corte optimo (p.o.)
106.34 pg/mL
103
Tabla XXIV. Comparación entre la puntuación de APACHE II de los pacientes con
SIRS al tercer día de estancia en UCI, mayor o menor de 15.5 puntos y la mortalidad
observada.
MORTALIDAD
APACHE II > 15.5
APACHE II < 15.5
TOTAL
P
SI 80 (89%) 12 (31%) 92
< 0.001 NO 10 (11%) 27 (69%) 37
TOTAL: 90 (100%) 39 (100%) 129
Test X2
Tabla XXV. Comparación entre la tasa de Lactato de los pacientes con SIRS al tercer
día de estancia en UCI mayor o menor de 1.45 mMol/L y la mortalidad observada.
MORTALIDAD
Lactato > 1.45 mMol/L
Lactato < 1.45mMol/L
TOTAL
P
SI 72 (92.3%) 20 (39%) 92
< 0.001 NO 6 (7.7%) 31 (61%) 37
TOTAL: 78 (100%) 51 (100%) 129
Test X2
Tabla XXVI. Comparación entre la tasa de IL-6 de los pacientes con SIRS al tercer día
de estancia en UCI mayor o menor de 106.34 pg/mL y la mortalidad observada.
MORTALIDAD
IL-6 > 106.34 pg/mL.
IL-6 < 106.34 pg/mL
TOTAL
P
SI 77 (83.7%) 6 (16.2%) 83
< 0.001 NO 15 (16.3%) 31 (83.8%) 46
TOTAL: 92 (100%) 37 (100%) 129
Test X2
104
Así mismo el análisis comparativo entre las tres áreas de las curvas ROC de los
pacientes con SIRS, al tercer día de estancia en la UCI, de las variables independientes
APACHE II, Lactato e IL-6 logaritmizada, con respecto a la variable dicotómica
mortalidad, no mostró diferencias estadisticamente significativas entre ellas (p 0.229),
Figura 17.
(p=0.229)
Figura 17. Análisis comparativo entre las tres curvas ROC, pertenecientes a las
variables independientes, APACHE II, Lactato e IL-6 logaritmizada, de los pacientes
con SIRS al tercer día de estancia en la UCI, con respecto a la variable dependiente de
tipo dicotómico, mortalidad.
105
7.6.2 Análisis del Índice individual de Probabilidad de Mortalidad (IPM) en la
población de pacientes con SIRS, con expresión de su curva ROC.
Para comprobar la bondad en el poder discriminatorio del Índice individual de
Probabilidad de Mortalidad (IPM) obtenida mediante regresión logística multivariante
paso a paso, hemos calculado el IPM en cada individuo de la cohorte de pacientes con
SIRS (n: 129) en el tercer día de su evolución, del presente estudio, observando:
- Que la curva ROC está claramente desplazada hacia la esquina superior izquierda,
dejando una aérea bajo la curva muy amplia, Figura 18.
- Que el área bajo la curva alcanza el valor de 0.927, estando dentro del intervalo de
confianza del 95%. Tabla XXVII.
- Que la capacidad del modelo para predecir el evento mortalidad, con respecto al
Índice individual de Probabilidad de Mortalidad (IPM), es muy elevado, con una
Sensibilidad (verdaderos positivos) del 83% y una Especificidad (verdaderos negativos)
del 89%, con un punto de corte óptimo para el evento mortalidad (Si/No) de 0.35. Tabla
XXVIII.
106
1 - Especificidad1,00,80,60,40,20,0
Sens
ibili
dad
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Curva ROC predicción de mortalidad al 3º día
Figura 18. Curva ROC del Índice individual de Probabilidad de Mortalidad (IPM) en la
cohorte de pacientes con SIRS (n: 129), obtenida con las variables más significativas
(APACHE II, lactato e IL-6 logaritmizada) al tercer día de estancia en la UCI.
Tabla XXVII. Área bajo la curva e intervalos de confianza al 95% del Índice individual
de Probabilidad de Mortalidad (IPM), en la población de pacientes con SIRS.
Área bajo la
curva
Intervalo de confianza al 95%
Límite inferior Límite inferior
0.927
0.876
0.978
107
Tabla XXVIII. Sensibilidad (S), Especificidad (E) y punto de corte óptimo (p.o), del
Índice individual de Probabilidad (IPM), en la población de pacientes con SIRS.
IPM 3º día
Sensibilidad (S)
83%
Especificidad (E)
89%
Punto de corte óptimo
0.35
Tabla XXIX. Comparación valor del Índice individual de Probabilidad de Mortalidad
(IPM) de los pacientes con SIRS al tercer día de estancia en UCI, mayor o menor de
0.35 y la mortalidad observada.
MORTALIDAD
IPM > 0.35
IPM < 0.35
TOTAL
P
SI 32 (76.2%) 6 (6.9%) 38
< 0.001 NO 10 (23.8%) 81 (93.1%) 91
TOTAL: 42 (100%) 87 (100%) 129
Test X2
108
7.7. ANÁLISIS DE LA MORTALIDAD.
Analizamos la mortalidad a los 28 días y al año en relación a los puntos de corte
óptimo de las variables clínico-analíticas de la ecuación de regresión logística
(APACHE II, Lactato e IL-6 logaritmizada) de los pacientes con SIRS, al tercer día de
estancia en UCI, calculando el estimador no paramétrico de Kaplan-Meier y
representando sus curvas de supervivencia tal. Así y todo, para dar mayor información
presentamos a continuación una tabla con la mortalidad observada de toda la población
de pacientes con SIRS (n: 129), a lo largo de su evolución, Tabla XXX.
Tabla XXX. Supervivencia de los pacientes con SIRS ingresados en la UCI, en
diferentes estadios evolutivos, intra-UCI, 28 días y al año.
MORTALIDAD
INTRA-UCI
28 DÍAS
AÑO
Superviventes 92 (71.3%) 86 (66.7%) 72 (55.8%) Fallecidos 37 (28.7%) 43 (33.3%) 57 (44.2%) TOTAL 129 (100%) 129 (100%) 129 (100%)
7.7.1. Análisis de la mortalidad a los 28 dias.
De los pacientes con criterios de SIRS ingresados en la UCI (n: 129), la
mortalidad a los 28 días fue la siguiente: fallecieron 43 pacientes y sobrevivieron 86.
Tabla XXXI. Mortalidad a los 28 días de los pacientes con criterios de SIRS ingresados
en la UCI.
Frecuencia Porcentaje
Supervivientes 86 66,7%
Fallecidos 43 33,3%
Total 129 100%
109
En relación al punto de corte óptimo de la variable clínico-analítica APACHE II,
de 15.5 puntos, se observa en los pacientes con SIRS, que al tercer día de estancia en la
UCI presentaron una puntuación inferior a ese punto de corte, alcanzaron una
supervivencia a los 28 días del 87.2% (75 de 86), claramente mayor que la alcanzada
por los pacientes con SIRS, con una puntuación superior a 15.5 al tercer día de estancia
en la UCI, con una supervivencia tan sólo del 12.8% (11 de 86), y una probabilidad
estadística muy significativa (p < 0.001). Tabla XXXII, Figura 19.
Tabla XXXII. Mortalidad a los 28 días de los pacientes SIRS, en relación al punto de
corte óptimo de la variable clínico-analítica APACHE II (15.5 puntos) en el tercer día
de estancia en UCI.
VARIABLE
SUPERVIVIENTES
FALLECIDOS
TOTAL
P
APACHE II < 15.5
75 (87.2%) 14 (32.5%) 89 < 0.001 APACHE II
> 15.5 11 (12.8%) 29 (67.5%) 40
TOTAL 86 (100%) 43 (100%) 129
Test de X2
110
30,0025,0020,0015,0010,005,000,00
Supe
rviv
enci
a ac
umul
ada
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
> 15,5< 15,5
Apache II 3ºdía
Funciones de supervivencia
Días
Figura 19. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, de los pacientes con SIRS a los
28 días, en relación al corte óptimo de la variable clínico-analítica APACHE II (15.5
puntos).
En relación al punto de corte óptimo de la variable clínico-analítica Lactato, de
1.45 mMol/L, se observa en los pacientes con SIRS, que al tercer día de estancia en la
UCI presentaron unos niveles plasmáticos inferiores a ese punto de corte, alcanzaron
una supervivencia a los 28 días del 86% (74 de 86), claramente mayor que la alcanzada
por los pacientes con SIRS, con unos niveles superiores a 1.45 mMol/L al tercer día de
estancia en la UCI, con una supervivencia tan sólo del 14% (12 de 86), y una
probabilidad estadística muy significativa (p < 0.001). Tabla XXXIII, Figura 20.
111
Tabla XXXIII. Mortalidad a los 28 días de los pacientes con SIRS, en relación al punto
de corte óptimo de la variable analítica Lactato (1.45 mMol/L) en el tercer día de
estancia en UCI.
VARIABLE
SUPERVIVIENTES
FALLECIDOS
TOTAL
P
Lactato < 1.45 mMol/L 74 (86%) 12 (27.9%) 86 0.001
Lactato > 1.45 mMol/L 12 (14%) 31 (72.1%) 43
TOTAL 86 (100%) 43 (100%) 129
Test de X2
30,0025,0020,0015,0010,005,000,00
Supe
rviv
enci
a ac
umul
ada
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
>1,45 <1,45
lactato 3ºdía
Funciones de supervivencia
Días
Figura 20. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, de los pacientes con SIRS a los
28 días, en relación al corte óptimo de la variable analítica Lactato (1.45 mMol/L).
En relación al punto de corte óptimo de la variable clínico-analítica IL-6, de
106.34 pg/mL, se observa en los pacientes con SIRS que al tercer día de estancia en la
UCI presentaron unos niveles plasmáticos inferiores a ese punto de corte, alcanzaron
una supervivencia a los 28 días del 84.8% (73 de 86), claramente mayor que la
alcanzada por los pacientes con SIRS, con unos niveles superiores a 106.34 pg/mL al
112
tercer día de estancia en la UCI, con una supervivencia tan sólo del 15.2% (13 de 86), y
una probabilidad estadística muy significativa (p < 0.001). Tabla XXXIV, Figura 21.
Tabla XXXIV. Mortalidad a los 28 días de los pacientes con SIRS, en relación al punto
de corte óptimo de la variable analítica IL-6 (106.34 pg/mL) en el tercer día de estancia
en UCI.
VARIABLE
SUPERVIVIENTES
FALLECIDOS
TOTAL
P
IL-6 < 106.34 pg/mL 73 (84.8%) 11 (25.5%) 84 < 0.001 IL-6 > 106.34 pg/mL 13 (15.2%) 32 (74.5%) 45
TOTAL 86 (100%) 43 (100%) 129
Test de X2
30,0025,0020,0015,0010,005,000,00
Supe
rviv
enci
a ac
umul
ada
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
> 106,34< 106,34
IL 6-3 ºdia 106,34
Funciones de supervivencia
Días
Figura 21. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, de los pacientes con SIRS a los
28 días, en relación al corte óptimo de la variable analítica IL-6 (106.34 pg/mL).
113
7.7.2. Análisis de la mortalidad al año.
De los pacientes con criterios de SIRS ingresados en la UCI (n: 129), la
mortalidad al año fue la siguiente: fallecieron 57 pacientes y sobrevivieron 72.
Tabla XXXV. Mortalidad al año de los pacientes con criterios de SIRS ingresados en la
UCI.
Frecuencia Porcentaje
Supervivientes 72 55,8%
Fallecidos 57 44,2%
Total 129 100%
En relación al punto de corte óptimo de la variable clínico-analítica APACHE II,
de 15.5 puntos, se observa en los pacientes con SIRS, que al tercer día de estancia en la
UCI presentaron una puntuación inferior a ese punto de corte, alcanzaron una
supervivencia al año del 73.3% (66 de 90), claramente mayor que la alcanzada por los
pacientes con SIRS, con una puntuación superior a 15.5 al tercer día de estancia en la
UCI, con una supervivencia tan sólo del 15.4% (6 de 39), y una probabilidad estadística
muy significativa (p < 0.001). Tabla XXXVI, Figura 22.
Tabla XXXVI. Mortalidad al año de los pacientes con SIRS, en relación al punto de
corte óptimo de la variable clínico-analítica APACHE II (15.5 puntos) en el tercer día
de estancia en UCI.
VARIABLE
SUPERVIVIENTES
FALLECIDOS
TOTAL
P
APACHE II < 15.5
66 (91.6%) 24 (42.1%) 90 <0.001 APACHE II
> 15.5 6 (8.4%) 33 (57.9%) 39
TOTAL 72 (100%) 57 (100%) 129
Test de X2
114
500,00400,00300,00200,00100,000,00
Supe
rviv
enci
a ac
umul
ada
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
> 15,5< 15,5
apache3 ºdia
Funciones de supervivencia
Tiempo final (días)
Figura 22. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, de los pacientes con SIRS al año,
en relación al corte óptimo de la variable clínico-analítica APACHE II (15.5 puntos) 3º
día.
En relación al punto de corte óptimo de la variable clínico-analítica Lactato, de
1.45 mMol/L, se observa en los pacientes con SIRS, que al tercer día de estancia en la
UCI presentaron unos niveles plasmáticos inferiores a ese punto de corte, alcanzaron
una supervivencia al año del 70.5% (55 de 72), claramente mayor que la alcanzada por
los pacientes con SIRS, con unos niveles superiores a 1.45 mMol/L al tercer día de
estancia en la UCI, con una supervivencia tan sólo del 33.3% ( 17 de 72), y una
probabilidad estadística muy significativa (p < 0.001). Tabla XXXVII, Figura 23.
115
Tabla XXXVII. Mortalidad al año de los pacientes con SIRS, en relación al punto de
corte óptimo de la variable analítica Lactato (1.45 mMol/L) en el tercer día de estancia
en UCI.
VARIABLE
SUPERVIVIENTES
FALLECIDOS
TOTAL
p
Lactato < 1.45 mMol/L 55 (76.4%) 23 (40.4) 78 <0.001
Lactato > 1.45 mMol/L 17 (23.6%) 34 (59.6%) 51
TOTAL 72 (100%) 57 (100%) 129
Test de X2
500,00400,00300,00200,00100,000,00
Supe
rviv
enci
a ac
umul
ada
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
> 1,45< 1,45
lactato 3º dìa
Funciones de supervivencia
Tiempo final (días)
Figura 23. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, de los pacientes con SIRS al año
en relación al corte óptimo (1.45 mMol/L) de la variable analítica Lactato.
En relación al punto de corte óptimo de la variable clínico-analítica IL-6, de
106.34 pg/mL, se observa en los pacientes con SIRS que al tercer día de estancia en la
UCI presentaron unos niveles plasmáticos inferiores a ese punto de corte, alcanzaron
una supervivencia al año del 73.5% (61 de 83), claramente mayor que la alcanzada por
116
los pacientes con SIRS, con unos niveles superiores a 106.34 pg/mL al tercer día de
estancia en la UCI, con una supervivencia tan sólo del 21.7% (10 de 46), y una
probabilidad estadística muy significativa (p < 0.001). Tabla XXXVIII, Figura 24.
Tabla XXXVIII. Mortalidad al año de los pacientes con SIRS, en relación al punto de
corte óptimo de la variable analítica IL-6 (106.34 pg/mL) en el tercer día de estancia en
UCI.
VARIABLE
SUPERVIVIENTES
FALLECIDOS
TOTAL
p
IL-6 < 106.34 pg/mL 61 (86%) 22 (38%) 83 <0.001
IL-6 > 106.34 pg/mL 10 (14%) 36 (62%) 46 TOTAL 71 (100%) 58 (100%) 129
Test X2
500,00400,00300,00200,00100,000,00
Supe
rviv
enci
a ac
umul
ada
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
> 106,34< 106,34
IL-6 3ºdía
Funciones de supervivencia
Tiempo final (días)
Figura 24. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, de los pacientes con SIRS al año,
en relación al corte óptimo de la variable analítica IL-6 (106.34 pg/mL).
117
7.8. VALIDACIÓN DE LA FÓRMULA DEL INDICE INDIVIDUAL DE
MORTALIDAD EN UNA NUEVA COHORTE DE PACIENTES.
La validación del Índice individual de Probabilidad de Mortalidad (IPM) se
realizó en una nueva cohorte de pacientes con SIRS (n: 61) con las mismas
características, y cumpliéndose los mismos criterios de inclusión y exclusión, utilizados
para nuestro estudio precedente de pacientes críticos.
La calibración del modelo se hizo mediante el test de probabilidad de Hosmer-
Lemeshow dando como resultado p: 0.71 confirmando su buena calibración (p > 0.05),
tal y como se expresa en material y métodos.
> Las características de la población de validación de la formula del índice individual de
mortalidad fueron las siguientes:
- Todos los pacientes cumplieron 2 ó mas criterios de SIRS.
- La edad de los pacientes expresada en mediana fue de 66 años, con un rango de 18-81
años.
- La estancia tuvo una mediana de 7 días y un rango de 3-64 días.
- La población estuvo constituida por 39 hombres (63.9%) y 22 mujeres (36.1%).
- La procedencia de los 61 pacientes del servicio de Urgencias 23 (37.7%), sala de
hospitalización 23 (37.7%) y de quirófano 15 (24.6%).
- De los 61 pacientes, 38 pacientes (62.3%) pertenecieron al grupo de patología médica
aguda no coronaria, y 23 (37.7%) fueron post operados tanto de cirugía urgente como
programada.
- De los 61 pacientes todos con SIRS, 38 (62.3%) fueron SIRS de etiología no
infecciosa y 23 (37.7%). pacientes con SIRS de etiología infecciosa.
- Entre los pacientes con SIRS de causa infecciosa (23); cumplieron criterios de sepsis 3
(13.1%), sepsis grave 9 (39.1%) y de shock séptico 11 (47.8%).
- Desarrollaron fracaso renal agudo: 15 pacientes (24,6%) y no lo desarrollaron
46 (75,4%).
- Desarrollaron fallo multiorgánico 16 pacientes (26.2%).
- La mortalidad a los 28 días fue de 22 pacientes (36.1%).
118
- Los diagnósticos más frecuentes fueron:
Tabla XXXIX.- Diagnósticos del grupo de pacientes con SIRS de procedencia médica,
agrupados por aparatos, en la nueva cohorte de pacientes (38).
-- Respiratorio (10):
Neumonía 9
Tromboembolismo pulmonar 1
-- Abdominal (5):
Pancreatitis aguda grave 5
-- Cardíaca (5):
Insuficiencia cardiaca 2
Edema agudo de pulmón 2
Endocarditis bacteriana 1
-- Neurológico (8):
Delirium tremens 1
Accidente cerebrovascular
agudo isquémico
1
Accidente cerebrovascular
agudo hemorrágico
3
Encefalopatía post-anóxica 2
Meningo-encefalitis 1
119
-- Nefro-urológica (3):
Sepsis urinaria 2
Hematoma perirenal 1
--Otros (5):
Shock séptico no filiado 1
Intoxicación 2
Sepsis grave por catéter 1
Shock mixto 1
Tabla XL.- Diagnósticos del grupo de pacientes con SIRS de procedencia quirúrgica, en
la nueva cohorte de pacientes (23).
Atonia uterina 1
Úlcera sacra infectada 1
Gangrena de Fournier 1
Dehiscencia de sutura 1
Pancreatitis aguda grave
infectada
1
Nefrectomia 2
Perforación úlcus gástrico 2
Perforación duodeno, sigma o
colon
3
Peritonitis secundaria 3
Aneurisma de aorta
abdominal roto
5
Politraumatismo 1
Colectomias 1
Esofaguectomia 1
120
Las determinaciones clínico-analíticas se obtuvieron al tercer día de estancia en
la UCI, para comprobar la validez del poder discriminativo del Índice individual de
Probabilidad de Mortalidad (IPM) obtenido en la población SIRS del estudio inicial, lo
hemos aplicado en una nueva cohorte de pacientes con SIRS ingresados en la UCI, en la
que hemos empleado los mismos criterios de selección exlusión, calculando las
variables clínico-analíticas y el IPM de idéntica manera, observando:
- Que la curva ROC está claramente desplazada hacia la esquina superior izquierda,
dejando un área bajo la curva muy amplia, Figura 25.
- Que el área bajo la curva alcanza el valor de 0.87, estando dentro del intervalo de
confianza del 95% (0764-0.976), Tabla XLI.
- Que la capacidad para predecir la mortalidad es muy elevada, con una sensibilidad
(verdaderos positivos) del 81.3% y una especificidad (verdaderos negativos) del 89%,
con un punto de corte óptimo para la mortalidad de 0.18, Tabla XLII.
1 - Especificidad1,00,80,60,40,20,0
Sens
ibili
dad
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Curva ROC en cohorte nueva de pacientes con SIRS
Figura 25. Curva ROC del Índice individual de Probabilidad de Mortalidad (IPM)
calculada con una nueva cohorte de pacientes con criterios de SIRS al tercer día de
estancia en la UCI.
121
TABLA XLI. Área bajo la curva e intervalos de confianza al 95% del Índice individual
de Probabilidad de Mortalidad (IPM), calculados con una nueva cohorte de pacientes (n:
61) con SIRS al tercer día de estancia en la UCI.
Área bajo la
curva
Intervalo de confianza al 95%
Límite inferior Límite inferior
0.87
0.764
0.976
TABLA XLII. Sensibilidad (S), Especificidad (E) y punto de corte óptimo (p.o), del
Índice individual de Probabilidad de Mortalidad (IPM), calculados en una nueva
cohorte de pacientes (n: 61) con SIRS al tercer día de estancia en la UCI.
IPM nueva cohorte
Sensibilidad (S)
81.3%
Especificidad (E)
89%
Punto de corte óptimo
0.18
122
VIII. DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS
8.1. Introducción.
8.2. Análisis metodológico.
8.3. Características de la población del estudio.
8.4. Variables cualitativas.
8.5. Variables cuantitativas, discusión por subgrupos clínicos.
8.5.1. SIRS y no SIRS.
8.5.2. SIRS de origen médico y de origen quirúrgico.
8.5.3. SIRS de etiología infecciosa y no infecciosa.
8.5.4. SIRS con y sin desarrollo de FMO.
8.5.5. SIRS en supervivientes y fallecidos.
8.5.6. Sepsis grave y shock séptico.
8.6. Variables cuantitativas, discusión individualizada.
8.6.1 APACHE II.
8.6.2. SOFA.
8.6.3. PCT.
8.6.4. PCR.
8.6.5. Lactato.
8.6.6. IL-6.
8.7. Análisis multivariante.
8.7.1. Explicativo de sepsis.
8.7.2. Explicativo de fallo multiorgánico.
8.7.3. Explicativo de mortalidad.
8.8. Ecuación de regresión logística.
8.9. Índice individual de probabilidad de mortalidad.
8.10. Mortalidad y supervivencia a medio y largo plazo.
8.10.1. Supervivencia a corto plazo: 28 días.
8.10.2. Supervivencia a largo plazo: 12 meses.
8.11. Validación del índice individual de probabilidad de mortalidad.
123
8.12. Limitaciones del estudio.
8.12.1. Limitaciones por el diseño del estudio.
8.12.2. Limitaciones por la selección de la muestra poblacional.
8.12.3. Limitaciones por la complejidad de la sepsis.
8.12.4. Limitaciones por la infraestimación de la mortalidad.
8.12.5. Limitaciones por el empleo de los índices pronósticos de
mortalidad.
8.12.6. Limitaciones por la complejidad de establecer predicciones
individuales.
8.12.7. Limitaciones por las conclusiones del estudio.
124
8.1. INTRODUCCIÓN.
La fisiopatología de la sepsis es muy compleja, implica como hemos visto
muchos mediadores de inflamación, pero también otros mecanismos fisiopatológicos;
coagulación, complemento, activación del sistema de contacto, la inflamación y la
apoptosis, todos están involucrados en el proceso séptico.
Por otro lado la naturaleza sistémica de la sepsis y el gran número de tipos de
células, tejidos y órganos implicados amplían el número de candidatos de
biomarcadores potenciales, en comparación con otros procesos de enfermedad que
implican órganos individuales o más localizados.
Es interesante observar que la mayor parte de los biomarcadores se han
estudiado en la clínica y no de forma experimental; esto es debido a la dificultad de
crear un modelo animal experimental, que refleje con precisión todos los aspectos de la
sepsis humana y los problemas con las diferencias entre especies.
Como la respuesta a la sepsis varía con el tiempo, el periodo de tiempo exacto
durante el cual cualquier biomarcador específico puede ser útil varía también, esto
dificulta su evaluación de forma fiable en modelos experimentales.
Además como no hay un “patrón oro” para el diagnóstico de la sepsis, la
eficacia de un biomarcador necesita ser analizado con los métodos actuales utilizados
para diagnosticar y controlar la sepsis en la práctica clínica diaria, es decir, combinando
los signos clínicos y de laboratorio disponibles.
Así pues, el papel de los marcadores de inflamación en el diagnóstico de la
sepsis, así como la severidad del SIRS ha sido ya estudiado pero con resultados dispares
e incluso contradictorios según los diferentes autores152, 153. Ello probablemente es
debido al reducido tamaño muestral de los diferentes estudios, a la variabilidad en los
indicadores analizados, pero sobre todo a diferentes enfoques de estudio.
En nuestro trabajo de investigación hemos estudiado, diferentes marcadores de
inflamación (PCT, IL-6 y PCR), analizando su valor en el diagnóstico de sepsis; su
valor pronóstico de mortalidad durante su estancia en la unidad de cuidados intensivos,
así como el valor predictivo de FMO, comparándolos con otros marcadores ó índices de
gravedad como son el APACHE II, SOFA y otro biomarcador de hipoperfusión tisular,
como es el Lactato sérico.
Sin embargo el valor añadido que proponemos en el presente estudio
observacional, como trataremos de demostrar más adelante, consiste en la elaboración
125
de un nuevo índice pronóstico de mortalidad, que combinando marcadores bioquímico y
escores clínicos de gravedad, sea capaz de aumentar la sensibilidad y la especificidad en
el pronóstico de los pacientes sépticos.
8.2. ANÁLISIS METODOLÓGICO.
En el presente estudio observacional prospectivo, longitudinal con una duración de
16 meses en la inclusión de pacientes, se emplearon escrupulosamente todos los
aspectos de un ensayo clínico; a saber:
Tipo de estudio.
Criterios de inclusión.
Criterios de exclusión.
Características de la población.
Tamaño muestral.
Variables del estudio.
Obtención de muestras y procesamiento.
Análisis estadístico.
Confidencialidad y protección de datos.
Consentimiento informado.
Habiendo sido necesaria la aprobación del proyecto de investigación por el Comité
de ética de Investigación Clínica del hospital, previo a la inclusión de pacientes.
Aunque el objetivo del estudio fué analizar una población de pacientes que
presentaron SIRS, en el correspondiente análisis comparativo tuvimos que emplear
como grupo control, a aquellos pacientes también ingresados en una unidad de cuidados
intensivos (UCI) o reanimación (REA), con características similares al grupo de estudio,
pero que no presentaron SIRS ni al ingreso ni evolutivamente, y todo ello por la clara
imposibilidad ético-asistencial de contar con un grupo de individuos sanos ingresados
en la UCI o REA, y sometidos a los mismos procedimientos diagnósticos que el grupo
de pacientes.
126
8.3. CARACTERISTICAS DE LA POBLACION DEL ESTUDIO.
La muestra de pacientes de nuestro estudio, supone una muestra representativa
de las diversas patologías que ingresan en una unidad de cuidados intensivos o de
reanimación, con un tamaño muestral suficiente e incluso mayor del proyectado
inicialmente en material y métodos.
La edad de nuestra población expresada en mediana fue de 65 años, con un
rango amplio entre 18-94 años, según algunos autores la incidencia de la sepsis varía
enormemente según la edad del paciente: desde 1 caso/1.000 a los 35 años, hasta
27/1.000 en mayores de 85 años154, sin embargo otros autores han demostrado que la
edad no es un predictor real de mortalidad155, 156, estando el pronóstico más relacionado
con la severidad de la enfermedad157, ya que los mayores que sobreviven se ha visto que
tiene mejor pronóstico que los jóvenes158.
La distribución por sexos de los pacientes fue de 103 (63%) hombres y 60 (37%)
mujeres, Figura 4.
La estancia tuvo un rango entre 3 y 99 días, con una mediana de 5 días.
La procedencia de los pacientes fue 72 (44%) del Servicio de Urgencias, 54
(33%) de diferentes salas de hospitalización y 37 (23%) de quirófano, Figura 5.
De la población total de 163 pacientes desarrollaron SIRS 129 (79%), y no lo
desarrollaron 34 (21%) pacientes que constituyerón el grupo control, Figura 6.
Centrándonos en el grupo con SIRS de 129 pacientes, 80 (62%) presentaron
patología médica y 49 (38%) patología quirúrgica, Figura 7.
Cumplieron sólo 2 criterios de SIRS 35 (27%) y más de dos criterios de SIRS 94 (73%),
Figura 8.
La gran mayoría del grupo de SIRS lo fue de causa infecciosa 97 (75%)
pacientes y 32 (25%) de causa no infecciosa, Figura 9.
Entre los 97 pacientes con SIRS de causa infecciosa, 3 (3%) cumplieron criterios
de sepsis, 32 (33%) de sepsis grave y 62 (64%) evolucionó a shock séptico, cumpliendo
las características de una población de pacientes críticamente enfermos, Figura 10.
Uno de los estudios más completo publicado hasta la fecha sobre el significado
del SRIS y los estadios precoces de los síndromes sépticos es el de Rangel-Frausto y
col. en 1995 31; realizado en tres UCI y tres plantas de hospitalización normal de un
hospital universitario, evaluaron la incidencia de SIRS, sepsis y shock séptico durante
un periodo de 9 meses, encontrando que presentaban dos o mas criterios de SIRS un
127
tercio de los ingresados en planta, y hasta un 80% de los ingresados en UCI. Casi la
mitad de los pacientes con SRIS presentaron algún síndrome séptico, que se distribuyó
de la siguiente forma: 26% sepsis, 18% sepsis grave, y 4% shock séptico. La mortalidad
aumentó con cada estadio: SRIS 7%, sepsis 16%, sepsis grave 20%, shock séptico 46%.
El estudio también sirvió para documentar la progresión entre los estadios de la sepsis:
el riesgo de desarrollar sepsis fue mayor cuantos más criterios SRIS se encontraban
presentes (32%, 36% y 45% con 2, 3 y 4 criterios SRIS, respectivamente); el 64% de los
pacientes con sepsis desarrollaron sepsis grave, una mediana de solo un día después de
la sepsis, y el 23% de los pacientes con sepsis grave desarrollaron shock séptico. El
número de criterios SRIS influyó en la aparición de disfunción de órganos, y el 27% de
los pacientes con cuatro criterios SRIS desarrollaron shock.
Estos hallazgos son similares a nuestros resultados, reflejando una población de
pacientes críticos de gravedad elevada ingresados en una UCI/REA.
Profundizando en la caracterización en la gravedad de esta población,
encontramos que de los 97 pacientes con SIRS, 55 (43%) desarrollaron un fracaso renal
agudo, 69 pacientes (53%) requirieron tratamiento con ventilación mecánica invasiva
por insuficiencia respiratoria aguda, Figura 11 y 12.
De los 129 pacientes con SIRS, 81 (63%) desarrollaron fallo multiorgánico,
siendo en 30 (37%) de 2 órganos y en 51 (63%) de más de 2 órganos, Figura 13 y 14, lo
que describe la gravedad funcional de esta población de estudio y caracteriza la
mortalidad observada en la UCI/REA, ya que de los 129 pacientes con SIRS, 37 (29%)
fallecieron y 92 (71%) sobrevivieron y fueron dados de alta, Figura 15. Hay que reseñar
que en el grupo control no se dio ningún caso de fallo multiorgánico, ni de
fallecimiento. Estos datos concuerdan con los diferentes estudios publicados2, 6.
Finalmente la caracterización diagnóstica más pormenorizada de la población
con SIRS, es la siguiente:
- Grupo control compuesto por 34 pacientes, de los que 19 (56%)
fueron tromboendarterectomias carotideas, 12 (35%) presentaron
síndromes coronarios y en 3 (9%) su diagnóstico fue la presentación
de arritmias (Tabla II).
- Grupo de pacientes con SIRS de patología médica, compuesto por 80
pacientes, de los que 35 (44%) presentaron patología respiratoria; 8
(10%) abdominal; 4 (5%) cardiaca; 10 (12%) neurológica; 15 (19%)
128
nefro-urológica; 3 (4%) hematológica y en 5 (6%) otros diagnósticos
(Tabla III).
- Grupo de pacientes con SIRS de patología quirúrgica, compuesto por
49 pacientes con diagnósticos muy variados (Tabla IV).
8.4. VARIABLES CUALITATIVAS.
Desde la perspectiva del clínico, las variables cualitativas son las primeras que le
ponen en alerta sobre la evolución del proceso; y en el caso de la sepsis el diagnóstico
precoz, así como la estratificación de la gravedad es fundamental para optimizar el
tratamiento y hacer el seguimiento de los pacientes más graves. Para ello, es esencial en
la práctica clínica diaria, disponer de herramientas accesibles y rápidas que permitan al
médico hacer una valoración de la gravedad del paciente lo más precisa posible, y en
concreto el desarrollo de fallo multiorgánico (FMO) o la posibilidad de muerte.
En nuestros resultados se objetiva claramente que el SIRS aumenta
considerablemente todas las variables clínicas en relación a los pacientes que no
desarrollaron SIRS, ello es esperable y confirma los resultados encontrados por otros
autores70, 84.
El desarrollo de fracaso múltiple de órganos se relacionó con el mayor número
de criterios de SIRS, con su etiología infecciosa y sobre todo con la mayor gravedad de
la sepsis de manera que en nuestro estudio identificamos, que el 93.5% de los pacientes
con shock séptico desarrollaron FMO, frente al 40.6% de los pacientes con sepsis grave
(Tabla VII).
La mortalidad observada en la UCI se relacionó con el mayor número de
criterios de SIRS31, 32, con su etiología infecciosa y con la mayor gravedad de la sepsis,
aunque esta asociación presentó menor significación estadística, si fué muy relevante
clinicamente, de manera que el 40.3% de los pacientes con shock séptico fallecieron,
frente al 18.8% de los pacientes con sepsis grave (Tabla X), estos resultados son
similares a los encontrados por otros autores24, 25, 31.
La asociación entre un mayor número de órganos afectados en el FMO, con la
mortalidad es muy elevada, de manera que el 60.8% de los pacientes con más de dos
órganos en fallo orgánico fallecieron, frente al 13.3% de los pacientes con 2 órganos en
fallo orgánico, que sobrevivieron (Tabla XI).
129
Estos hallazgos revelan la importancia en el análisis de las variables cualitativas
(SIRS, etiología, gravedad de la sepsis, desarrollo de FMO), para establecer un
pronóstico no sólo de disfunción orgánica, sino también de pronóstico vital.
Estos datos concuerdan parcialmente con los encontrados por otros autores159.
8.5. VARIABLES CUANTITATIVAS: Discusión por sugrupos clínicos.
8.5.1. SIRS y no SIRS.
La diferencia de las variables clínico-analíticas (APACHE II, SOFA, PCT, PCR
Lactato e IL-6 logaritmizada) entre los pacientes ingresados en la UCI con y sin SIRS
fué tan manifiesta, no sólo al ingreso, si no también evolutivamente (3º día de estancia
en la UCI), que claramente identifica dos poblaciones completamente diferentes desde
el punto de vista de la inflamación, al estar estos marcadores muy elevados en el grupo
de pacientes con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, y ser practicamente
normales en el grupo control, no afecto de ese síndrome (Tabla XII)15, 25, 31, 32.
8.5.2. SIRS de origen médico y de origen quirúrgico.
Aunque se han observado algunas diferencias estadísticamente significativas, de
las variables clínico-analíticas estudiadas, entre las poblaciones de pacientes con
síndrome de respuesta inflamatoria sistémica de causa médica y quirúrgica, la realidad
es que han sido mínimas, aleatorias y desde luego sin significación clínica, por lo que
podriamos estar hablando de una única población desde el punto de vista de la
inflamación24, 25, 31, 32..
Por otro lado parece observarse una tendencia a la mejoría (disminución), de las
variables clínico-analíticas estudiadas evolutivamente y de manera similar en ambos
grupos de pacientes con SIRS médicos ó quirúrgicos (Tabla XIII).
8.5.3. SIRS de etiología infecciosa y no infecciosa.
Las variables clínico-analíticas estudiadas están claramente elevadas al ingreso y
evolutivamente tanto en el grupo de causa infecciosa (sepsis), como en el grupo de
causa no infecciosa (no sepsis), y aunque la tendencia es a mostrar una elevación mayor
en el grupo de sepsis, la significación estadística es aleatoria y sólo parece mostrar más
consistencia con la PCT76-80, varias veces mayor en el grupo de sepsis al ingreso y tercer
día (p < 0.001), significación que desaparece al 7º día, ya que se normalizan sus valores.
130
Por otro lado parece observarse una tendencia a la mejoría (disminución), de las
variables clínico-analíticas estudiadas evolutivamente y de manera similar en ambos
grupos de pacientes con SIRS de etiología infecciosa o no infecciosa (Tabla XIV).
De acuerdo con la Conferencia de Consenso de 199213 el SIRS y la sepsis se
definen en base a los mismos criterios, distinguiéndose ambas situaciones, únicamente,
por el tipo de desencadenante, infeccioso o no, que provoca su aparición, tanto la
presencia de infección o la presencia de una respuesta inflamatoria sistémica
inespecifica, son criterios de mayor gravedad31, 32 y se consideran asociados a un peor
resultado final con frecuencia asociados al fallecimiento del paciente, por el contrario, el
estudio italiano de Salvo et al25 comprobaron la existencia de una mortalidad similar
entre ambos grupos de pacientes en los que aceptó la existencia o no de SIRS, con
independencia de la presencia de fenómenos infecciosos.
Datos similares al estudio de R. Reig32 donde el número de criterios de SIRS fue
estadisticamente más elevado en el grupo de pacientes en los que se aceptó la presencia
de infección, sin embargo la tasa de mortalidad de los pacientes infectados o no, en los
que se aceptó la presencia de SIRS, no mostró diferencias estadísticamente
significativas, y en cambio cuando se comparan las tasas de mortalidad de los pacientes
en los que no se aceptó la presencia de SIRS, si se halló una mayor mortalidad en el
grupo de pacientes infectados, también comprobarón que la presencia de infección no se
asoció a mayor intensidad de disfunción/fracaso multiorgánico, comprobarón que la
mortalidad de los pacientes con SIRS es más elevada que en los pacientes en los que no
se detecta el síndrome, datos que coinciden con nuestros resultados.
8.5.4. SIRS con y sin desarrollo de FMO.
Las variables clínico-analíticas estudiadas han mostrado un claro empeoramiento
(elevación muy significativa), en el grupo de pacientes con SIRS que desarrollaron
FMO con respecto al grupo que no desarolló FMO, y aunque en ambos grupos se
muestra una tendencia evolutiva a mejorar (disminución), la diferencia se mantiene
evolutivamente, al permanecer más elevadas en el grupo de pacientes que desarrollan
FMO.
Por otro lado parece congruente que la mayor significación estadistica se alcance
con aquellas variables clínico-analíticas que reflejan una disfunción orgánica, tal como
son los sistemas de puntuación APACHE II, SOFA y el Lactato; pero también se
mantuvieron elevados los niveles de PCT e IL-6 logaritmizada (Tabla XV).
131
8.5.5. SIRS en supervivientes y en fallecidos.
Las variables clínico-analíticas estudiadas muestran un peor comportamiento
(mayor elevación) en el grupo de pacientes con SIRS que fallecieron con respecto al
grupo de pacientes que sobrevivieron; mostrando una mayor consistencia en las
variables que reflejan disfunción orgánica, tal como son los sistemas de puntuación
APACHE II y SOFA, que se mantuvieron elevados, sin tendencia a mejorar y con alta
significación estadística (p < 0.001), en los tres niveles estudiados (ingreso, 3º y 7º día),
de los pacientes que no sobrevivieron. En este análisis la variable analítica IL-6
logaritmizada muestra también una gran solidez estadística (p < 0.001), también más
elevada en los pacientes que no sobrevivieron y en los tres dias analizados, sin mostrar
tendencia a normalizarse (Tabla XVI), datos similares a otros autores, donde se confiere
a la IL-6 valor pronóstico, severidad del SIRS y su evolución58, 60, 99, 112, 114, 115.
8.5.6. Sepsis grave y shock séptico.
De las variables clínico-analíticas estudiadas, sólo mostraron fortaleza
estadistica entre los pacientes que desarrollaron shock séptico y los que desarrollaron
sepsis grave, los sistemas de puntuación APACHE II y sobre todo SOFA, más elevados
siempre en el grupo de shock séptico y sin tendencia a mejorar evolutivamente. De las
variables analíticas estudiadas, sólo la evolución de la PCT mostró una potencia similar,
siempre más elevada en el grupo de shock séptico, aunque con clara tendencia a
normalizarse el 7º día en ambos grupos (sepsis grave y shock séptico) (Tabla XVII).
8.6. VARIABLES CUANTITATIVAS: Discusión individualizada.
8.6.1. APACHE II.
El escore APACHE II, se mantiene evolutivamente muy elevado en los
subgrupos de pacientes con SIRS y FMO, SIRS y fallecidos, SIRS y shock séptico,
excepto en el séptimo día de este último subgrupo (Tabla XV, XVI y XVII), lo que
traduce un buen análisis del deterioro funcional y del pronóstico vital de estos
subgrupos de pacientes.
8.6.2. SOFA.
El escore SOFA, muestra una tendencia similar al APACHE II, aunque con
mayor potencia, al ser también significativamente mayor en el séptimo día del subgrupo
132
de pacientes con shock séptico (Tabla XV, XVI y XVII), lo que traduce un mejor ajuste
a los pacientes con SIRS de causa infecciosa por su especifico diseño.
8.6.3. PCT.
El biomarcador PCT es también muy potente al mantenerse evolutivamente muy
elevado en los subgrupos de pacientes con SIRS y FMO, SIRS y Shock séptico (Tablas
XV y XVII); sin embargo no mostró ninguna significación en el subgrupo de pacientes
con SIRS supervivientes o no (Tabla XVI), lo que traduce su excelencia como marcador
de inflamación74,76, 83, 87, 97, 100, 107,160 y su nulo poder discriminativo de pronóstico vital,
no coincidiendo estos ultimos datos con otros autores71, 72 que si le confieren valor
pronóstico de mortalidad.
Sin embargo, aun cuando la PCT se ha definido como un indicador útil en SIRS,
sepsis y otras infecciones, también puede estar elevadas en situaciones clínicas de
origen no infeccioso e incluso puede permanecer baja en algunos procesos infecciosos,
por lo que no puede considerarse un indicador específico de infección1.
8.6.4. PCR.
El biomarcador PCR mostró un comportamiento más irregular que el anterior,
alcanzando significación al ingreso y tercer día, y no en el séptimo día, en el subgrupo
de SIRS con y sin FMO, manteniéndose muy elevados en ambos subgrupos (Tabla XV),
al igual que en el subgrupo de pacientes con sepsis grave o shock séptico, donde sin
haber diferencias estadísticamente significativas entre ambos, si se muestra muy
elevado en los dos (Tabla XVII), lo que traduce una síntesis continuada de esta
interleucina en los pacientes con SIRS. Tampoco mostró una capacidad discriminativa
del pronóstico vital, pues aunque en el subgrupo de pacientes con SIRS supervivientes y
fallecidos, muestra evolutivamente alguna diferencia estadísticamente significativa, ésta
es irregular, no parece significativa desde el punto de vista clínico, y está claramente
elevada en ambos subgrupos (Tabla XVI). Como es sabido la PCR se produce en el
hígado, básicamente tras el estímulo de la interleucina-6, en respuesta a cualquier tipo
de inflamación, a pesar de ser parte de la respuesta inespecifica de la inflamación, hay
estudios que la consideran valida para el control evolutivo del SIRS108, o para el
diagnóstico precoz de sepsis101-105, 109., datos que difieren de nuestros resultados, ya que
no presenta valor diagnóstico de sepsis.
133
8.6.5. Lactato.
El biomarcador lactato está evolutivamente elevado en el grupo de pacientes con
sepsis y FMO, sepsis y fallecidos (Tablas XV y XVI), lo que traduce un mayor grado de
hipoperfusión tisular, no mostrando diferencias en el subgrupo de pacientes con sepsis
grave o shock séptico, al mantenerse elevado en ambos al ingreso, tercero y séptimo día
(Tabla XVII), pero con tendencia a la normalización en los pacientes sépticos lo que
traduce una mejora evolutiva en la hipoperfusión tisular, probablemente como expresión
de la respuesta al tratamiento instaurado (Tablas XV y XVI) y al aclaramiento
(descenso) del lactato124 , diferentes estudios149, 150 han mostrado resultados similares,
mayor elevación o no aclaramiento del lactato con mayor desarrollo de fracaso orgánico
y mortalidad.
8.6.6. IL-6.
El biomarcador IL-6 logaritmizado se mostró evolutivamente más elevado en el
subgrupo de pacientes con SIRS que desarrollaron FMO y en el de pacientes con SIRS
que fallecieron (Tabla XV y XVI), lo que le confiere no sólo un valor discriminativo
con respecto a la disfunción orgánica, si no también con respecto al pronóstico vital58, 60,
99, 112, 114, 115, sin embargo no mostró claras diferencias evolutivas en el subgrupo de
pacientes con sepsis grave o shock séptico, ya que se mantuvo elevado en ambos grupos
(Tabla XVII).
En resumen, consideradas individualmente tanto los escores de gravedad como
los marcadores biológicos de sepsis, muestran diferencias para asignar un paciente
determinado, bien a un nivel de gravedad, de disfunción orgánica o de pronóstico vital.
134
8.7. ANÁLISIS MULTIVARIANTE.
8.7.1. Análisis multivariante explicativo de sepsis.
El análisis de la contribución de siete variables explicativas de la variable
dependiente sepsis, muestra con claridad el peso de un escore de gravedad (SOFA), y
dos marcadores biológicos de sepsis (PCT y PCR), tanto al ingreso, como al tercer día
de estancia en la UCI; no alcanzaron significación las cuatro variables explicativas
restantes (edad, APACHE II, IL-6 y Lactato). Estos hallazgos parecen responder a:
- SOFA, muestra una evidente relación entre la existencia de sepsis, y el escore de
gravedad precisamente desarrollado para identificar la disfunción o fallo orgánico
relacionado con la sepsis, con una Odds Ratio (O.R.) mayor de 1.2 el primer y
tercer día, sin significación al séptimo día (Tabla XVIII), probablemente por su
tendencia a mejorar, pasando de fallo a sólo disfunción orgánica (Tabla XIV).
- PCT y PCR, proteínas de fase aguda con elevación y pico precoz en la sepsis,
mostrando una O.R. alrededor de 1.0 el primer y tercer día, sin significación el
séptimo día (Tabla XVIII). Numerosos estudios han demostrado que los valores de
PCR se elevan en la sepsis, pero su papel para el diagnóstico es menos
convincente101-105. Dicho marcador biológico es accesible, permite medir la
severidad de la inflamación y la evolución, pero tiene menor capacidad para
discriminar entre sepsis y SIRS no infeccioso cuando se compara con la PCT107,
161, 162. Dos metaanálisis favorecen el uso rutinario de la PCT para el diagnóstico
de sepsis, mientras que otros dos lo desalientan160, 163, 164, 165.
El resto de las variables (edad, APACHE II, IL-6 y Lactato), que no alcanzaron
significación para explicar la variable dependiente sepsis, parece ser debido a:
- Edad, creemos que por su carácter aleatorio, aunque hay estudios que indican que
la incidencia de la sepsis varía enormemente según la edad del paciente: desde 1
caso/1.000 a los 35 años, hasta 27/1.000 en mayores de 85 años154.
- APACHE II, porque aunque es un escore de gravedad, no es especifico para el
paciente séptico y también muestra una tendencia a disminuir, partiendo de
valores no excesivamente elevados (Tabla XIV).
135
- IL-6, forma parte de la cascada de citocinas de la respuesta inflamatoria con
elevación precoz como corresponde a las proteínas de fase aguda, pero quizás más
mantenida en el tiempo (Tabla XIV).
- Lactato, es un excelente marcador de la perfusión tisular, expresando el paso de un
metabolismo aeróbico de la glucosa a anaeróbico; por ello podría estar más en
relación con la disfunción orgánica, que con la sepsis propiamente dicha.
8.7.2. Análisis multivariante explicativo de fallo multiorgánico.
El análisis de la contribución de siete variables explicativas de la variable
dependiente fallo multiorgánico, muestra con claridad el peso de un escore de gravedad
(SOFA), dos marcadores biológicos de sepsis (PCT y PCR), un marcador de
hipoperfusión tisular (Lactato), y de la variable edad, en diferentes días evolutivos; no
alcanzando significación las dos variables explicativas restantes (SOFA e IL-6). Estos
hallazgos parecen responder a:
- SOFA, muestra una evidente relación entre la existencia de fallo multiorgánico y
el escore de gravedad en los tres días analizados (ingreso, tercer y séptimo día),
con una O.R. alrededor de 2 (Tablas XV y XIX), tal como era esperable ya que
este escore fue diseñado para valorar la disfunción orgánica.
- PCT, sólo muestra significación al séptimo día, con una O.R. de 4.9, por lo que
además de parecer un marcador precoz de sepsis, podría ser también un marcador
predictivo de gravedad71, 72, por la persistencia de su elevación en el shock séptico
al séptimo día de evolución (Tablas XV y XIX).
- PCR, sólo muestra significación al primer día, con una O.R. 1, lo que parece
mostrar la precocidad e intensidad de su evolución, con tendencia a disminuir
evolutivamente (Tablas XV y XIX).
- Lactato, sólo muestra significación en el tercer y séptimo día, aunque en este
último con una O.R. de 6.5, lo que parece mostrar su gran carácter de marcador de
la perfusión tisular, que se encontraría más comprometido en aquellos pacientes
más graves, y que evolutivamente desarrollan fallo multiorgánico en relación al
shock séptico149, 150 (Tablas XVI, XVII y XIX).
- Edad, sólo muestra significación al tercer día, con una O.R. próxima a la unidad,
lo que probablemente expresa una mayor tendencia a desarrollar fallo
multiorgánico en pacientes añosos, o la aleatoriedad de esta variable.
136
El resto de las variables (APACHE II e IL- 6), que no alcanzaron significación para
explicar la variable dependiente fallo multiorgánico, parece ser debido a:
- APACHE II, que aunque es un escore de gravedad, no es especifico para el
paciente séptico, mostrando una tendencia a disminuir evolutivamente (Tabla
XIV).
- IL-6, claramente no ha mostrado carácter predictivo para el desarrollo o no de
fallo multiorgánico, probablemente en parte por su tendencia a mantenerse
elevado evolutivamente (Tabla XV).
8.7.3. Análisis multivariante explicativo de mortalidad.
El análisis de la contribución de siete variables explicativas de la variable
dependiente mortalidad, muestra con claridad el peso de un escore de gravedad
(APACHE II), una citocina de la respuesta inflamatoria (IL-6), un marcador biológico
de sepsis (PCR), y un marcador de hipoperfusión tisular (Lactato); no alcanzando
significación las tres variables explicativas restantes (edad, SOFA y PCT). Estos
hallazgos parecen responder a:
- APACHE II, muestra una evidente relación entre la mortalidad y el escore de
gravedad en los tres dias analizados (ingreso, tercer y séptimo día), con una O.R
de 1.2, aunque en el séptimo día no alcanzó significación, probablemente por su
tendencia a mantenerse elevado (Tablas XVI y XX), por lo que parece ser util
como marcador predictivo de mortalidad en el paciente crítico con sepsis grave.
- IL-6, muestra una potente relación explicativa con la mortalidad, con significación
estadística en los tres días analizados (ingreso, tercer y séptimo día), con una O.R.
máxima de 3 al tercer día (Tabla XX), mostrando una clara elevación en pacientes
con sepsis-shock séptico (Tabla XVII) y pacientes sépticos que fallecen (Tabla
XVI); lo que confiere potencia predictiva con la gravedad y mortalidad de los
pacientes sépticos58, 60, 99, 112, 114, 115,166.
- PCR, sólo muestra significación al ingreso, con una O.R. próxima a la unidad, lo
que parece mostrar la precocidad e intensidad de su elevación con escaso valor
predictivo de mortalidad (Tablas XVI y XX).
- Lactato, sólo muestra significación al tercer día, con una O.R. de 1.4, que aunque
es un buen marcador de perfusión tisular y permanece más elevado en los
137
pacientes sépticos que fallecen (Tabla XVI), no parece mantener carácter
predictivo de mortalidad en nuestra cohorte de pacientes (Tabla XX),
posiblemente debido a un aclaramiento del lactato124, 167 tras una resucitación y
tratamiento adecuado. Valores inicales muy altos con poco aclaramiento temprano
son un reflejo del daño tisular hipóxico y su desenlace desfavorable149, 150, 168, 169,
170.
El resto de las variables (edad, SOFA y PCT), que no alcanzaron significación para
explicar la variable dependiente mortalidad, parece ser debido a:
- Edad, coincidiendo nuestros resultados con diferentes autores que demostraron
que la mayor edad no es un predictor real de mortalidad155, 156, estando el
pronóstico más relacionado con la severidad de la enfermedad157, e incluso que
los mayores que sobreviven tienen mejor pronóstico que los jóvenes158. Más que
la edad como dato numérico se deberían tener en cuenta las comorbilidades, la
severidad de la enfermedad, el estado funcional previo del paciente, ya que los
datos de calidad de vida y/o dependencia de los pacientes, parece ser que
influyen directamente en el pronóstico y por lo tanto en la mortalidad171.
- SOFA, aunque se ha mostrado como un buen escore para explicar la existencia
de sepsis (Tabla XIV), y un excelente escore para explicar el desarrollo de fallo
multiorgánico (Tabla XV), claramente no muestra carácter predictivo en la
mortalidad relacionada con la sepsis (Tabla XX), y ello probablemente por su
propio diseño, con variables fisiopatológicas que explican la progresión de
disfunción a fallo multiorgánico en el paciente séptico.
- PCT, proteína de fase aguda muy potente en la explicación de la sepsis (Tabla
XIV) e incluso del fallo multiorgánico (Tabla XV), pero que carece de todo
valor explicativo de la mortalidad ligada a la sepsis (Tabla XX).
138
8.8. ECUACIÓN DE REGRESIÓN LOGÍSTICA Y CURVAS ROC DE LOS
PACIENTES CON SIRS AL TERCER DÍA DE ESTANCIA EN UCI.
El análisis de las variables más significativas en la ecuación de regresión
logística de los pacientes con SIRS al tercer día de estancia en la UCI mostró, un
APACHE II con una Odds Ratio 1.2 (IC 95% 1.10-1.39) con una p < 0.001, el Lactato
una Odds Ratio 1.4 (IC 95% 1.1-1.82) con una p 0.007, la IL-6 logaritmizada una Odds
Ratio 3.0 (IC 95% 1.8-5.1) con una p < 0.001, ya que fueron las variables que
obtuvieron significación estadística en el ultimo paso, con una Odds Ratio todas ellas
mayor 1. Una vez listadas todas esas variables que resultaron ser significativas en la
regresión logística múltiple paso a paso, a continuación se constituyó el escore de riesgo
(IPM), basado en la magnitud de los coeficientes β de la ecuación, el estadístico de
Wald y la Odds Ratio. Tabla XXI.
Pese a que en el análisis de regresión logística se introdujo la variable edad,
como predictor de mortalidad independiente, este no fue estadísticamente significativo,
en nuestra serie, aunque otros autores si que consideran la edad como factor
independiente de mortalidad172. Así y todo, no olvidemos que el escore APACHE II133,
dentro de las variables clínico-analíticas que lo componen, tiene presente la edad, por
tanto de forma indirecta si lo hemos tenido en cuenta en nuestra fórmula.
El análisis de las curvas ROC de las variables independientes APACHE II,
Lactato e IL-6 logaritmizada, con respecto a la variable independiente categórica de tipo
dicotómico mortalidad, en los pacientes con SIRS al tercer día de estancia en la UCI,
con el cálculo del área bajo la curva con sus intervalos de confianza, el punto de corte
óptimo, la sensibilidad y especificidad muestra la bondad en la elección de las variables
clínico-analíticas (APACHE II, Lactato e IL-6 logaritmizada) y la elección cronológica
de su determinación (tercer día de estancia en la UCI), con resultados sorprendentes por
su alta significación, con áreas bajo la curva superiores a 0.8, con sensibilidad y
especificidad próximas al 80%, siendo estás máximas con la IL-6 logaritmizada (S
83.7%; E 84.6%). Tablas XXII y XXIII, Figura 16.
Esta última variable (IL-6) es capaz de discriminar aisladamente con una alta
significación estadística (p < 0.001), entre pacientes con SIRS que sobreviven o no, a
través de su punto de corte óptimo (mayor o menor a 106.34 pg/mL). Tabla XXVI.
139
Finalmente, como era de esperar, no se observaron diferencias estadisticamente
significativas entre las curvas ROC de las variables mencionadas (APACHE II, Lactato
e IL-6 logaritmizada). Figura 17.
8.9. ÍNDICE INDIVIDUAL DE PROBABILIDAD DE MORTALIDAD
Uno de los objetivos de nuestro estudio fue elaborar un índice individual de
probabilidad de mortalidad, combinando parámetros clínicos y analíticos en los
pacientes con SIRS, que calculamos al tercer día de evolución en la unidad de cuidados
intensivos, ya que fue este el día en que se obtuvieron mejores resultados tras realizar el
análisis multivariante de regresión logística con variable dependiente mortalidad.
Así pues calculamos el Índice individual de Probabilidad de Mortalidad (IPM),
en cada individuo de la cohorte de pacientes con SIRS, el modelo de riesgo tuvo una
precisión medida por el área bajo la curva ROC de 0.92 (IC 95% 0.87-0.97), teniendo
por lo tanto, muy buena capacidad discriminativa, Tabla XXVII, Figura 18.
El escore de IPM mostró una sensibilidad (verdaderos positivos) del 83%, una
especificidad (verdaderos negativos) del 89%, con un punto de corte óptimo de 0.35,
niveles no descritos en la literatura científica, Tabla XXVIII.
Otros autores han propuestos formulas similares, incluyendo la procalcitonina
como marcador pronóstico de mortalidad173, 174 que en nuestro modelo no ha sido
significativo de mortalidad, pero si de infección. La importancia de identificar pacientes
con elevado riesgo de morir como consecuencia de la injuria séptica, a través del IPM
permitirá reconocer los enfermos que podrían requerir monitorización precoz o
intervenciones de mayor complejidad para reducir su mortalidad. En otras palabras, los
potenciales resultados de esta investigación pueden constituir un elemento para
optimizar el cuidado de los pacientes críticos con SIRS.
Es interesante comentar que los índices de predicción de mortalidad pueden ser
instrumentos de inestimable ayuda para el médico, pero empleando siempre el
razonamiento lógico y el sentido común175, 176.
Estos resultados podrían en un futuro, permitir utilizar este escore como herramienta
que ayude al clínico a reconocer aquellos pacientes con mayor riego de fallecer a corto-
medio plazo durante su estancia hospitalaria.
140
8.10. MORTALIDAD Y SUPERVIVENCIA A CORTO Y LARGO PLAZO.
En nuestro estudio la mortalidad global observado fue de 22.7% (37 de 163), por
lo tanto con una supervivencia de 77.3% (126 de 163); pero si excluimos al grupo
control (no SIRS) la mortalidad intraUCI fue de 28.7% (37 de 129), por lo tanto con una
supervivencia del 71.3% (92 de 129), cifras comparables con las descritas por otros
autores2, 6.
La alta mortalidad de esta entidad refleja la importancia de determinar qué
factores se encuentran asociados a un mayor riesgo de muerte, así como qué parámetros
clínico-analíticos pueden predecir la misma, por ello realizamos un análisis de la
mortalidad a los 28 días y al año en relación a los puntos de corte óptimo de las
variables clínico-analíticas de la ecuación de regresión logística (APACHE II, Lactato e
IL-6 logaritmizada) de los pacientes con SIRS, al tercer día de estancia en UCI.
Los pacientes que presentaron criterios de SIRS la mortalidad a los 28 días fue
del 33.3% (43 de 129), siendo por lo tanto su supervivencia del 66.7% (86 de 129).
Tabla XXXVIII.
Los pacientes que presentaron criterios de SIRS la mortalidad al año fue del
44.2% (57 de 129), siendo por lo tanto su supervivencia del 55.8% (72 de 129). Tabla
XXXVIII.
8.10.1. Supervivencia a corto plazo: 28 días.
La relación entre la variable clínico-analítica APACHE II y mortalidad ha sido
puesta de manifiesto en numerosos estudios131,132, 177, 178, de manera que a mayor
puntuación alcanzada, mayor es la mortalidad independientemente del proceso
nosológico de base. En nuestro estudio de pacientes con SIRS, creemos comprobar
fehacientemente no sólo esta relación (a mayor puntuación menor supervivencia), si no
el momento idóneo para calcular el APACHE II (tercer día de estancia en la UCI) y su
punto de corte óptimo (15.5 puntos), y todo ello con una probabilidad estadística muy
significativa (p < 0.001). Tabla XXXI, Figura 19.
Los niveles de Lactato en sangre se han relacionado con su valor como marcador
de hipoperfusión tisular y su progresión a sepsis severa a medida que aumentaba su
valor124, 149, 150, 166-169, sobre todo con valores superiores a 4 mMol/L179, y cuando estos
valores elevados persisten en sangre más de 24 horas, se asocia con una mortalidad más
141
elevada de hasta el 89%125. En nuestro estudio de pacientes con SIRS creemos
comprobar fehacientemente una relación entre los niveles de lactato en sangre con su
punto de corte óptimo (1.45 mMol/L) al tercer día de estancia en la UCI, y la
supervivencia a los 28 dias, claramente mayor en aquellos pacientes con niveles
inferiores al punto de corte, con una probabilidad estadística muy significativa (p <
0.001). Tabla XXXII, Figura 20.
La IL-6 al formar parte de la cascada de citocinas de respuesta inflamatoria en el
SIRS tiene una buena relación con la severidad de la respuesta inmune112 y la gravedad
del cuadro clínico113-115, de tal manera que a mayor respuesta mayor incidencia del
shock, fallo multiorgánico y mortalidad en sepsis severa116. Sin embargo creemos que
ningún autor ha mostrado ésta estrecha relación entre los niveles plasmáticos
determinados en los pacientes con SIRS al tercer día de estancia en la UCI y su punto de
corte óptimo (106.34 pg/mL) con la supervivencia, claramente mayor a los 28 dias en
los pacientes que exhiben niveles inferiores a ese punto de corte, con una probabilidad
estadística muy significativa (p < 0.001). Tabla XXXIII, Figura 21.
Ante estos resultados podemos concluir que las tres variables (APACHE II,
Lactato e IL-6) son predictoras de mortalidad a los 28 dias, cada una medidas con su
punto de corte óptimo al tercer día de estancia en la UCI de los pacientes con SIRS.
8.10.2. Supervivencia a largo plazo: 12 meses.
En el presente estudio, la mortalidad, como era previsible, aumenta con el
transcurso del tiempo, por lo que esta se eleva de un 33.3 % (43 de 129), a los 28 días
de su ingreso en la UCI, hasta un 44.2% (57 de 129) al año.
Sin embargo el análisis estadístico mediante tablas de contingencia de cada una
de las tres variables analizadas (APACHE II, Lactato e IL-6), muestran diferencias
estadísticamente muy significativas (p<0.001), de cada una de ellas, en el mismo
sentido que mostraban con el análisis de la mortalidad-supervivencia a los 28 días de
ingreso en la UCI, es decir que:
-Con respecto al escore APACHE II, aquellos pacientes que al tercer día de estancia en
la UCI mostraron un nivel superior al punto de corte (15.5), presentaron una mortalidad
al año mayor que los que estuvieron por debajo.
142
-Con respecto al nivel de láctico en sangre, aquellos pacientes que al tercer día de
estancia en la UCI mostraron un nivel superior al punto de corte (1.45 mMol/L),
presentaron una mortalidad al año mayor que los que estuvieron por debajo.
-Con respecto al nivel de IL-6 logaritmizada en sangre, aquellos pacientes que al tercer
día de estancia en la UCI mostraron un nivel superior al punto de corte (106.34 pg/mL),
presentaron una mortalidad al año mayor que los que estuvieron por debajo.
Así mismo, y de manera también similar a lo observado con la mortalidad-
supervivencia a los 28 días, las curvas de Kaplan-Meier muestran un comportamiento
totalmente distinto de estas mismas variables al año, con una supervivencia clara y
estadísticamente superior en los pacientes con SIRS que al tercer día de su estancia en la
UCI mostraron un escore de APACHE II inferior al punto de corte y unos niveles en
sangre de Lactato e IL-6 inferiores también al punto de corte.
Esta capacidad predictiva de mortalidad-supervivencia de cada una de las
variables analizadas, no está reflejada en la literatura científica, muestra la potencia del
Índice individual de Predicción de la Mortalidad descrito con anterioridad, aunque
también podría deberse su potencia estadística a la gran divergencia que se observa
entre ambas poblaciones (supervivientes y fallecidos), en su evolución desde el tercer
día de estancia en la UCI, su supervivencia intra UCI, a los 28 días de su ingreso y al
año del alta (Tabla XXX).
8.11. VALIDACIÓN DEL ÍNDICE INDIVIDUAL DE PROBABILIDAD DE
MORTALIDAD.
Actualmente las escalas que valoran en conjunto la gravedad de los pacientes
ingresados en Medicina Intensiva, y su pronóstico de muerte adolecen de su dificultad
para ser aplicadas en un individuo concreto. Decidimos validar la fórmula del índice
individual de mortalidad en otra cohorte de pacientes distinta pero con los mismos
criterios de inclusión y exclusión que en nuestro estudio inicial, así como con el mismo
procesamiento y recogida de las muestras.
La discriminación del modelo desarrollado en este estudio de acuerdo con la
curva ROC fue de 0.87 (IC 95% 0.76-0.97), con una sensibilidad (verdaderos positivos)
del 81%, una especificidad (verdaderos negativos) 89% y un punto de corte 0.18, lo que
indica una buena discriminación del modelo. Tablas XLI, XLII, Figura 25.
143
Comparado con los datos obtenidos previamente en nuestra cohorte que mostró
un área bajo la curva ROC de 0.92 (IC 95% 0.87-0.97), con una sensibilidad
(verdaderos positivos) del 83%, una especificidad (verdaderos negativos) 89% y un
punto de corte 0.35. Tablas XXVII y XXVIII, Figura 18, no encontramos diferencias
estadisticamente significativas entre ambas curvas ROC.
El modelo de riesgo de mortalidad mostró en ambos casos una buena capacidad
discriminativa con áreas bajos la curva mayores a 0.80, y en ambos cohortes se observa
que el índice individual de probabilidad de mortaldiad (IPM) presentó una elevada
sensibilidad y especificidad.
Por ello creemos aportar con este índice individual de probabilidad de
mortalidad (IPM), un pequeño avance en la predicción del riesgo de muerte más
individualizado y concreto con puntos de corte obtenidos con las variables clínico-
analíticas calculads al tercer día de estancia en la UCI de pacientes con SIRS.
8.12. LIMITACIONES DEL ESTUDIO.
8.12.1. Limitaciones por el diseño del estudio.
Los estudios epidemiológicos sobre la sepsis son necesarios para conocer la
naturaleza de la enfermedad, su incidencia, y sus determinantes pronósticos. El diseño
más adecuado de dichos estudios sería el estudio analítico observacional longitudinal
multicéntrico y prospectivo, basándose en la población, y no en series de pacientes
ingresados en un centro hospitalario o una unidad de hospitalización concreta, que
limita las conclusiones del presente estudio. Los estudios epidemiológicos, que incluyen
muestras no seleccionadas de enfermos reales, ofrecen información epidemiológica más
fidedigna que los ensayos clínicos aleatorios, que están diseñados con criterios de
inclusión y exclusión muy restrictivos y tratando de evaluar la relación causa-efecto; los
datos que se extraen de los estudios de cohortes o casos y controles podría ofrecer una
visión más amplia del proceso estudiado.
8.12.2. Limitaciones por la selección de la muestra poblacional.
Nuestro estudio de tipo analítico observacional, longitudinal, prospectivo de
cohortes esta constituido por pacientes ingresados en la unidad de cuidados intensivos y
reanimación; pese a ser una muestra real y representativa, el grupo control fue pequeño
y no en sujetos sanos, por la imposibilidad ético-asistencial de contar con un grupo de
144
individuos sanos ingresados en la unidad de cuidados intensivos o reanimación y
sometidos a los mismos procedimientos diagnósticos que en el grupo de estudio.
8.12.3. Limitaciones por la complejidad de la sepsis.
En los estudios sobre marcadores pronósticos, otra limitación a tener en cuenta
es la complejidad de cada patología, lo que contribuye a que el uso de un único
marcador para estimar pronóstico no sea suficiente. En este sentido, la determinación de
varios marcadores que reflejen distintos mecanismo fisiopatológicos de la enfermedad
puede ser importante, las nuevas ideas de futuro es el uso de “paneles de marcadores”,
ya que pueden mejorar la toma de decisiones y optimizar los datos obtenidos en el
examen clínico.
El valor diagnóstico y pronóstico de los biomarcadores puede depender del
momento de medida y de la frecuencia, así como del proceso subyacente.
8.12.4. Limitaciones por la infraestimación de la mortalidad.
La mortalidad de la sepsis grave es muy dependiente de factores relacionados
con el paciente individual, por lo que la mortalidad atribuible puede ser mucho más baja
que la mortalidad bruta observada, cuestión importante a la hora de diseñar los ensayos
clínicos y calcular el tamaño muestral necesario en tratamientos para la sepsis, que
habrían tenido en muchos casos baja potencia estadística por no tener en cuenta este
hecho.
Una reflexión paralela sería que, al afectar a individuos con otras enfermedades
de base, la sepsis grave sería responsable de parte de la mortalidad habitualmente
atribuida a estas enfermedades. Por ejemplo, recientemente se ha señalado que la sepsis
grave causa casi el 10% de todas las muertes en enfermos con cáncer180; esta realidad no
quedaría adecuadamente reflejada en las estadísticas de mortalidad.
8.12.5. Limitaciones por el empleo de los índices pronósticos de mortalidad.
Los índices pronósticos son herramientas estadísticas desarrolladas a partir de
datos obtenidos de otras muestras de pacientes que pueden inferirse por factores no
controlados, como las propias características de los pacientes o la disponibilidad de
recursos. Consideramos que el índice individual de probabilidad de mortalidad podría
ser un índice practico a la hora del manejo rutinario en la unidad de cuidados
intensivos, ya que el escore APACHE II suele ser de uso habitual en las unidades de
145
cuidados intensivos, así como la medición del lactato sérico, sin embargo no está tan
extendido el uso de interleucina 6, lo que comportaría un coste adicional.
8.12.6. Limitaciones por la dificultad de establecer predicciones individuales.
Como he comentado antes, tenemos que tener en cuenta la gran limitación que
las predicciones individuales tienen, y el gran camino que es necesario recorrer para que
puedan ser mejoradas. Mientras tanto el clínico debe ser consciente del hecho de que las
cifras de mortalidad predicha por los sistemas de predicción de mortalidad
habitualmente utilizados posiblemente infraestimen el riesgo real de fallecer en los
pacientes, ya que tenemos que tener en cuenta que son múltiples los factores que
muestran relación con la mortalidad y que la inclusión de gran parte de ellos mejoraría
la capacidad predictiva de los índices, pero iría complicando la labor necesaria para su
cálculo, haciendo bastante dificultosa está tarea, de ahí la preferencia por utilizar
información que se recoge de modo rutinario o que es fácil de recabar. Es necesario
seleccionar de forma cuidadosa las variables que se añaden a los índices pronósticos, en
función de la información que les aporta y del trabajo y lo dificultoso que resulte su
recogida.
Con la mejora continua del cuidado médico, es posible que el modelo pierda la
calibración. Esa pérdida deberá ser compensada recalibrando el índice de riesgo de
mortalidad con el uso de datos más recientes a partir de nuevas cohortes de pacientes,
por lo tanto serán necesarios otros trabajos en diferentes cohortes hospitalarias que
puedan profundizar en estos resultados.
8.12.7. Limitaciones por las conclusiones del estudio, con muestra escasa pero
significativa y no multicéntrico.
Según nuestros hallazgos, sería razonable plantear la introducción de esté nuevo
índice individual de probabilidad de mortalidad para estimar el pronóstico de los
pacientes críticos, aunque claramente se necesitaría realizar estudios multicéntricos más
amplios para establecer y buscar puntos de corte óptimos en cada situación patológica.
146
XI. CONCLUSIONES
147
9. CONCLUSIONES:
Después de desarrollar nuestro trabajo, podemos concluir:
1. Los pacientes que desarrollan SIRS presentan mayores alteraciones de los
marcadores de inflamación que los que no lo desarrollan.
2. Los pacientes que desarrollan SIRS de causa infecciosa presentan mayores
alteraciones de los marcadores de inflamación que los SIRS de causa no
infecciosa.
3. La proteína C reactiva y la procalcitonina son marcadores de inflamación sin
valor pronóstico de mortalidad en pacientes con SIRS medidos al tercer día
de evolución.
4. La interleucina-6 no es un marcador diagnóstico de sepsis.
5. La procalcitonina y la interleucina-6 no tienen valor predictivo de fallo
multiorgánico.
6. El lactato y la interleucina-6 tienen un valor pronóstico de mortalidad en
pacientes con SIRS medidos al tercer día de evolución.
7. El escore APACHE II, tiene un valor pronóstico de mortalidad en pacientes
con SIRS calculado al tercer día de evolución.
8. Proponemos una fórmula para calcular la predicción de mortalidad
individual, basada en la combinación de dos biomarcadores y un escore
pronóstico mediante el análisis de regresión logística, aplicable en el tercer
día de evolución de los pacientes con SIRS.
9. El escore APACHE II, lactato y la interleucina-6, son significativos para
predecir la supervivencia a corto plazo (28 días) y largo plazo (1 año).
10. La validación de la fórmula del índice pronóstico individual de mortalidad
(IPM) en una nueva cohorte de pacientes con SIRS, ha permitido comprobar
la exactitud de la misma.
148
X. ANEXOS
149
ANEXO I
SCORE APACHE II
150
ANEXO II
SCORE SOFA
151
ANEXO III
FORMULARIO DEL CONSENTIMIENTO INFORMADO DEL ESTUDIO
“Valor de los marcadores de inflamación: proteína C reactiva, procalcitonina e
inteleucina 6, en el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis y fallo
multiorgánico”.
INVESTIGADORES:
Eloína Bienvenida Casanoves Laparra. Residente en Medicina Intensiva del
hospital Universitario Dr. Peset. C/ Av. Gaspar Aguilar, 90. CP 46017 Valencia.
Dr. Vicente Miguel Bayarri. Adjunto del Servicio de Medicina Intensiva del
Hospital Universitario Dr. Peset. C/ Av. Gaspar Aguilar, 90. CP 46017 Valencia.
Dr. Constantino Tormo Calandin. Jefe del Servicio de Medicina Intensiva del
Hospital Universitario Dr. Peset. C/ Av. Gaspar Aguilar, 90. CP 46017 Valencia.
1.- INTRODUCCIÓN.
Se le ha invitado a participar en un estudio de investigación. Antes de que acepte
participar en este estudio, es importante que lea y entienda la siguiente explicación
sobre el estudio de investigación propuesto. En este formulario de consentimiento se
describen el propósito, los procedimientos, los beneficios, los riesgos, las molestias y
las precauciones del estudio. Este formulario de consentimiento puede contener palabras
que no entienda. No dude en solicitar al médico o al personal del estudio que le
expliquen las palabras o la información que no entienda. Puede quedarse para usted una
copia sin firmar de este formulario de consentimiento informado para reflexionar sobre
él o comentarlo con sus familiares y amigos antes de tomar una decisión.
Este estudio ha sido aprobado por el comité ético del Hospital. Dadas las
características del estudio, los pacientes pueden encontrarse en condiciones de que no
permitan firmar el consentimiento ellos mismos (sedación, necesidad ventilación
mecánica, gravedad de la patología, etc.), por lo que se solicita el consentimiento para la
participación en el mismo a su representante legal, pariente más cercano o en su defecto
un médico imparcial, hasta que el paciente recupere el nivel de consciencia. A partir de
152
ese momento el paciente puede revocar por si mismo el consentimiento para la
participación en el estudio.
Usted ha sido ingresado en el Servicio de Cuidados Intensivos (UCI) o en la
Unidad de Reanimación (REA) para someterse a control y tratamiento intensivo de la
patología que ha desencadenado un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica
(SIRS). Pretendemos identificar a los pacientes más graves y con riesgo de desarrollo de
sepsis, con la finalidad de reducir las complicaciones de la sepsis a través de la
realización de un diagnóstico precoz, tratamiento adecuado y proporcional a la gravedad
de la misma.
Ya que la sepsis por sus características de gravedad requiere un diagnóstico
rápido y un tratamiento precoz, la sepsis puede encuadrarse dentro del grupo de
enfermedades tiempo-dependientes, como el infarto agudo de miocardio o el
traumatismo grave, entendiendo como tales aquellas en las que el retraso diagnóstico o
terapéutico influye negativamente en la evolución del proceso.
La rapidez con la que afrontemos el problema y consigamos un diagnóstico de
sospecha o confirmación lo más precoz posible y la aplicación de las medidas de
tratamiento iniciales de «resucitación» serán determinantes para el pronóstico inmediato
y posterior del paciente séptico.
Por todo ello les proponemos participar en el siguiente estudio.
2.- OBJETIVOS DEL ESTUDIO.
Identificar el comportamiento y el valor (diagnóstico y pronóstico) de los
marcadores de inflamación procalcitonina (PCT), proteína C reactiva (PCR),
interleucina-6 (IL-6), junto con otro parámetro analítico de hipoperfusión el Lactato.
Realizar los escores pronósticos: Acute Phisiology and Chornic Health
Evolution (APACHE II) y Sepsis Related Organ Failure Assesment (SOFA) en los
pacientes con criterios de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS),
diferenciar cuál de ellos es de causa infecciosa con el fin de identificar aquellos
pacientes con mayor riesgo vital.
Se pretende elaborar un nuevo índice pronóstico de gravedad, que aplicándose a
los pacientes con criterios de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS),
pueda identificar a los más graves, con riesgo de desarrollo de sepsis, con la finalidad de
reducir la mortalidad en la sepsis a través de la realización de un diagnóstico precoz,
tratamiento adecuado y proporcional a la severidad de la misma.
153
3.- DURACIÓN PREVISTA DE LA PARTICIPACIÓN DEL ESTUDIO.
La participación en el estudio, que es totalmente voluntaria, tendrá una duración
equivalente de un año, se recogerán datos clínico-analíticos en el ingreso, tercer y
séptimo día de evolución en UCI, se averiguara supervivencia a los 28 días y al año de
la inclusión del estudio.
4.- PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO.
Si acepta participar en este estudio, no se le extraerán más analíticas de las
necesarias, ya que se utilizarán los datos de las analíticas que por rutina diaria de la
unidad se solicitan para valorar la evolución y control de su proceso nosológico.
Durante el estudio, en el periodo de hospitalización, se recopilarán datos clínicos y
analíticos recogidas de su historial médico.
Se realizará un seguimiento de la supervivencia a los 28 días y al año, después
de la inclusión en el estudio, consistente en una entrevista médica, presencial o
telefónica.
Su participación en el estudio no modificara el tratamiento médico habitual.
5.- BENEFICIOS PREVISTOS DE LA PARTICIPACIÓN EN EL ESTUDIO.
La información obtenida de este estudio, que es totalmente confidencial, podrá
ayudar a otros pacientes en el futuro.
Como se ha comentado la detección precoz de la sepsis, disminuye la evolución
a sepsis grave, shock séptico y progresión a fallo multiorgánico, y por lo tanto la
mortalidad.
6.- RIESGOS CONOCIDOS Y MOLESTIAS PREVISIBLES.
No se prevén complicaciones, riesgos ni molestias por participar en este estudio.
7.- DATOS DE CONTACTO EN CASO DE URGENCIA.
154
Si durante el estudio experimenta cualquier problema médico o tiene cualquier
duda, preocupación o queja sobre el estudio, contacte con cualquiera de los dos médicos
responsables de este estudio, indicado en la página 1 de este formulario.
8.- OTRA INFORMACIÓN DE INTERÉS.
La participación en el estudio no le supondrá ningún coste, pero tampoco
recibirá ninguna compensación económica. La participación en este estudio es
voluntaria. Puede decidir no participar o abandonar el estudio en cualquier momento sin
necesidad de indicar el motivo. Si decide retirarse del estudio, deberá informar al
médico del estudio inmediatamente. Su decisión no comportará ningún tipo de
penalización o de pérdida de prestaciones a las que usted tenga derecho. Si retira el
consentimiento durante el estudio, sólo utilizaremos los datos recogidos de su historial
médico hasta el momento de su retirada.
El procesamiento de la información médica recopilada en este estudio, esta
regulado por la normativa local e internacional de protección de datos y la
confidencialidad médica, y en concreto por lo dispuesto en la Ley Orgánica 15/1999 de
13 de diciembre, de protección de datos de carácter personal. La información médica
recopilada durante el estudio permitirá el análisis de los datos o la publicación de los
resultados con fines exclusivamente científicos. La estricta confidencialidad está
garantizada en todo momento, incluso en caso de que se publiquen los resultados del
estudio.
155
9.- FIRMAS.
Yo,………………………………………………………….. (Nombre y Apellidos)
Paciente ingresado en la UCI cama número…………….
Yo,…………………………………………... como representante legal del paciente
(Nombre del paciente) ………………………………………….
En calidad de……………………….. (Relación con el paciente).
He leído la información de este formulario de consentimiento informado. He
tenido la oportunidad de hacer preguntas y todas ellas se han contestado a mi entera
satisfacción. Acepto voluntariamente participar o que el paciente participe en este
estudio, pudiendo revocar este consentimiento cuando yo o el paciente lo consideremos,
sin tener que dar explicaciones y sin que esto repercuta en los cuidados médicos
posteriores.
He hablado con…………………………………………… (Nombre del investigador).
Por tanto doy mi conformidad para que ………………………………………………….
(Nombre del paciente) participe en el estudio.
Fecha: Firma del paciente. Firma del representante.
Revocación del consentimiento:
Nombre del paciente o representante legal:
Firma: Fecha:
156
ANEXO IV
HOJA PROTOCOLO MARCADORES DE INFLAMACIÓN Y VARIABLES CLINICAS.
NOMBRE (INICIALES): NÚMERO DE HISTORIA CLÍNICA:
Patología médica (SI/NO): Patología quirúrgica (SI/NO):
Grupo control (SI/NO):
SIRS (SI/NO): SIRS Infecciso (SI/NO).
Número de criterios de SIRS: Sepsis (SI/NO):
Sepsis Grave (SI/NO): Shock Séptico (SI/NO):
Procedencia: Diagnóstico:
Fecha de ingreso: Fecha alta UCI:
Edad (años): Sexo (Hombre/Mujer):
157
FMO (SI/NO): Número de órganos en FMO:
Ventilación mecánica invasiva (SI/NO): Fracaso renal agudo (SI/NO):
Exitus en UCI (SI/NO): Exitus en Sala (SI/NO):
Exitus a los 28 días (SI/NO): Exitus al año (SI/NO):
INGRESO 3 DÍA 7º DÍA
APACHE II
SOFA
PCT
PCR
LACTATO
INTERLEUCINA-6
158
XI. BIBLIOGRAFIA
159
BIBLIOGRAFIA
1 Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979
through 2000. N Engl J Med. 2003; 348: 1546-54.
2 Angus DC, Linde-Zwieble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR: Epidemiology of severe
sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome, and associated cost of care. Crit Care Med.
2001; 29: 1303-10.
3 Moss M, Martin GS. A global perspective on the epidemiology of sepsis. Intensive Care Med. 2004; 30:
527-9.
4 Esteban A, Frutos-Vivar F, Ferguson ND, Gordo F, Honrubia T, Penuelas O, et al. Incidence and
Outcome of Sepsis in an Health Area from Madrid, Spain. Orlando: 100 th International Conference ATS;
2004.
5 Martínez Ortiz de Zárate M. Aspectos epidemiológicos de las infecciones en las Áreas de Urgencias.
Emergencias. 2001; 13: S44-S50.
6 Padkin A, Goldfrad C, Brady AR, Young D, Black N, Rowan K. Epidemiology of severe sepsis
ocurring in the first 24 hours in intensive care units in England, Wales and Northern Ireland. Crit Care
Med. 2003; 31:2332-8.
7 Iñigo J, Sendra JM, Díaz R, Bouza C, Sarria-Santamera A. Epidemiología y costes de la sepsis grave en
Madrid. Estudio de altas hospitalarias. Med Intensiva. 2006; 30:197-203.
8 Increase in National Hospital Discharge Survey rates for septicemia- United States, 1979-1987. MMWR
Morb Mortal Wkly Rep. 1990; 39:31-4.
9 Angus DC, Wax RS. Epidemiology of sepsis: an update. Crit Care Med. 2001; 29:109-16.
10 Garnacho Montero J, GarcíaGarmendía JL, BarreroAlmodóvar AE, Jiménez Jiménez FJ, Pérez Paredes
C, Ortiz Leyba C. Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome in patients admitted to
the ICU with sepsis. Crit Care Med. 2003; 31:2742-51.
11 Kumar A, Roberts D, Wood KE, Light B, Parrillo JE, Sharma S, et al. Duration of hypotension before
initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock.
Crit Care Med. 2006; 34:1589-96.
160
12 Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D, CooK D et al. 2001
SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Intensive Care Med. 2003;
29: 530-8.
13 Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein MA, Knaus WA, et al. Definitions for sepsis and
organ failure and guidelines for the use of innovate therapies in sepsis. The ACCP/SCCM consensus
conference committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest.
1992; 101:1644-55.
14 Rittirsch D, Flierl MA, Ward PA. Harmful molecular mechanisms in sepsis. Nat Rev Inmunol. 2008;
8(10):776-87.
15 Alberti C, Brun-Buisson C, Burchardi H. Epidemiology of sepsis and infection in ICU patients from an
international multicentre cohort study. Intensive Care Med. 2002; 28:108-21.
16 Gross PL, Aird WC. The Endothelium and thrombosis. Sem. Thromb Hemost. 2000; 26:463-78.
17 Tapper H, Herwald H. Modulation of hemostatic mechanism in bacterial infection diseases. Blood.
2000; 96: 2329-37.
18 Hack CE, Zeerleder S. The endothelium in sepsis: source of and a target for inflammation. Crit Care
Medicine. 2001; 29: 521-27.
19 Opal SM, DePalo VA. Anti-inflammatory cytokines. Chest. 2000; 117: 1162-72.
20 Wiles JB, Cerra FB, Siegel H, Border JR. The systemic septic response: does the organism matter? Crit
Care Med. 1980; 8:55-60.
21 Bone RC, Fisher CJ, Clemmer TP, Slotman GJ, Metz CA, et al. Sepsis syndrome: a valid clinical
entity. Crit Care Med. 1989; 17:389-93.
22 Bone RC, Fisher CJ, Clemmer TP, Slotman GJ, et al. The methylprednisolene severe sepsis study
group: a controlled clinical trial of high dose methylprednisolone in the treatment of severe sepsis and
septic shock. N Eng J Med. 1987: 317 (11): 653-8.
23 Vincent JL. Sepsis and septic shock: update on definitions. In: Reinhart K, Eyrich K, Sprung C, editors.
Sepsis. Current perspectives in pathophisiology and therapy. Berlin: Springer-Verlag; 1994. p. 3-15.
161
24 Pittet D, Rangel-Frausto S, Li N, Tarara D, et al. Systemic inflammatory response syndrome, sepsis,
severe septic shock: incidence, morbidities and outcomes in surgical ICU patients. Intensive Care Med.
1995; 21:302-9.
25 Salvo I, De Cian W, Musicco M, et al. The Italian sepsis study group:preliminary results on the
incidence and evolution of SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med. 1995;
21S:244-9.
26 Bone R.C, Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS and CARS. Crit Care Med. 1996; 24:1125-28.
27 Bone RC. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response
syndrome: What we do and do not know about cytokyne regulation. Critical Care Med.1996; 24:163-72.
28 Bone R.C. Inmunologic dissonance: a continuing evolution in our understanding of the Systemic
InflamatoryRsponse Syndrome (SIRS) and the Multiple Organ Dysfunction Syndrome (MODS). Ann
Intern Med. 1996; 125:680-87.
29 León Gil C, Garcia-Castrillo Riesgo L, Moya Mir M, Artigas Raventós A, Borges Sa M, Candel
Gonzalez F J, et al. Documento de consenso (SEMES-SEMICYUC). Recomendaciones del manejo
diagnóstico-terapeútico inicial y multidisciplinario de la sepsis grave en los Servicios de Urgencias
hospitalarios. Med Intensiva. 2007; 31 (7): 375-87.
30 Dellinger R P, Carlet JM, Masur H, Gerlach H, Calandra Th, Cohen J et al. Surviving Sepsis Campaign
guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2004, 32: 858-71.
31 Rangel-Frausto S; Pittet D; Costigan M; Hwang T; Davis Ch S and Wenzel R P. The natural history of
the Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS). A prospective study. JAMA. 1995; 273:117-23.
32 Reig Valero R; Belenguer Muncharaz A; Bisbal Andrés E; Ferrandiz Sellés A; Carregui Tusón R y
Abizanda i Campos R. Respuesta Inflamatoria Sistémica Inespecífica (SIRS) y ante la infección. Análisis
de los ingresos en una UCI multidisciplinaria. Med Intensiva. 1999; 23: 395-400.
33 Members of the American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine Consensus
Conference Comitee.Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative
therapies in sepsis.Crit Care Med. 1992; 20:864-74.
34 Neame D. Thrombocytopenia in septicaemia: the role of disseminated intravascular coagulation. Blood.
1980; 56:88-92.
162
35 Kelton J. Elevated platelet-assocoatedIg G in the thrombocytopenia of septicaemia. N Eng J Med.
1979; 300:706-4.
36 Thijs LG, Groeneveld AB, Hack CE. Multiple organ failure in septic shock. Curr Top Microbiol
Immunol, 1996; 216:209-37.
37 Zimmerman JE, Knaus WA, Wagner DP, et al. A comparision of risks and outcomes for patients with
organ system failure: 1982-1990. Crit Care Med. 1990; 24:1633-41.
38 Vincent JL. The inmune response in critical illness: Excessive, Inadequate or Dysregulated. In:
Marshall JC, Cohen J, editors. Immnune response in the critically ill. Heidelberg: Springer; 2000.
39 JA García-Rodríguez, J J Picazo et al. Compendio de Microbiología médica. Harcout Brace. Madrid:
1999, p 77.
40 Cavaillon JM, Adib-Conquy M. The pro-inflammatory cytokine cascade. In: Marshall JC, Cohen J,
editors. Inmune response in the critically ill. Heidelberg: Springer; 2000. p 37-66.
41 Beutler B. Tumor necrosis factor and other cytokines in septic syndrome. In: Reinhart K. Eyrich K,
Sprung c, editors. Sepsis: current perspectives in pathophysiology and therapy. Berlin: Springer-Verlag;
1994. p 53-60.
42 Amiot F, Fitting C, Tracey KJ, Cavaillon JM, Dautry F. LPS-induced cytokine cascade and lethality in
LT-TNF- deficient mice. Mol Med. 1997; 3:864-75.
43 Noursadeghi M, cohen J. The acute phase response and enhancing resistance to bacterial infection. In:
Marshall JC, Cohen J, editors. Inmune response in the critically ill. Heidelberg: Springer; 2000.p.116-39.
44 Casey LC, Balk RA, Bone RC. Plasma cytokine and endotoxin levels correlate with survival in patients
with the sepsis syndrome. Ann Intern Med. 1993; 119:771-8.
45 Ogilvie AC, Hack CE, Wagstaff J, Van Mierlo GJ. IL-1 beta does not cause neutrophil degranulation
but does lead to IL-6, IL-8, and nitrite/nitrate release when used in patients with cancer. Blood. 1996;
156:389-94.
46 Riche F.C, Cholley B.P. and Panis Y.H. Inflammatory cytokine response in patients with septic shock
secondary to generalised peritonitis. Crit. Care Med. 2000; 28(2):433-37.
163
47 Pinsky MR, Vincent J L, Deviere J et al. Serum cytokine levels in human septic shock: relation to
multiple system organ failure and mortality. Chest. 1993; 103:565-75.
48 Hirano T, Akira S, Taga T, Kishioto T. Biological and clincial aspects of interleukin-6. Inmunol Today.
1990; 11(12):443-530.
49 Heinzel FP. The role of interferon-gamma in the pathology of experimental endotoxemia. J Inmunnol.
1990; 145:2920-4.
50 Ryffel B. Interleukin-12:role of interferon-gamma in Il-12 adverses effects. Clin Immunol
Immunopath. 1997; 83:18-20.
51 Bernhagen J, Calandra T, Mitchell RA, et al. MIF is a pituitary-derived cytokine that potentiates lethal
endotoxaemia. Nature. 1993; 365:756-9.
52 Waring P, Wycherley K, Cary D, Nicola N, Metcalf. Leukemia inhibitor factor levels are elevated in
septic shock and various inflammatory body fluids. J Clin Invest. 1992; 90:2031-7.
53 Bone RC, Why sepsis trials fail. JAMA. 1998; 276:565-6.
54 Muñoz C, Carlet J, Fitting C, Misset B, Blériot JP, Cavaillon JM. Dysregulation of in vitro cytokine
production by monocytes during sepsis. J Clin Invest. 1991; 88:1741-54.
55 Calandra T, Heumann D. Inhibitory cytokines. In: marshall JC, Cohen J, editors. Inmune response in
the critically ill. Heidelberg: Springer; 2000.p 67-83.
56 Brown MA, Hural J. Functions of IL-4 and control of its expression.Crit Rev Immunol. 1997; 17:1-32.
57 Barton BE. IL-6: insights into novel biological activities. Clin Imnunol Immuno parh. 1997; 85:16-20.
58 Patec RT, Deen KL, Youngs D, Warwick J and Keighley MRB. Interleukin 6 is a prognostic indicator
of outcome in severe intra-abdominal sepsis. British J Surgery. 1994; 81:1306-8.
59 Abbas, Abul K, LichtmanAnderew H, Pober Jordan S. Inmunología celular y Molecular. 2002 4ª
edición. Editorial Mc-Graw Hill. Cap. 11, p 243-79.
164
60 Damas P, Ledeoux D, Nys M, Vrindts y de Groote D, Franchimont P. et al. Cytokine serum level
during severe sepsis in human. IL-6 as market of severity. Ann Surg. 1992; 215:356-62.
61 Manna SK, Aggarwal BB. IL-13 suppresses TNF-induced activation of nuclear factor -B, activation
protein-1, and apoptosis. J Immunol. 1998; 161:2863-72.
62 Dinarello Ca. Interleukin-1, interleukin-1 receptors and interleukin-1 receptor antagonist. Intern Rev
Immunol. 1998; 16:457-99.
63 Krakauer T, Vilcek J, Oppenheim JJ. Proinflammatory cytokines. TNF and IL-1 families, chemokines,
TGF-, and others. In: Paul WE, editor. Fundamental Immunology. Philadelphia: Lippincott-Raven;
1999.p 775-881.
64 Lin E, Calvano Se, LowrySf. Tumor necrosis factor recptors in systemic inflammation. In: marshall JC,
Cohen J, editors. Imnune response in the critcally ill. Heidelberg: Springer; 2000.p 365-84.
65 Reinhart K, Meisner M, Brunkhorst FM, Markers for sepsis diagnosis: what is useful? Crit Care Clin.
2006; 22:503-19.
66 Schuetz P, Cbrist-Crain M and Müller B. Biomarkers to improve diagnostic and prognostic accuracy in
systemic infections. Curr Opin Crit Care. 2007; 13: 578-585.
67 Marshall JC, Vincent JL, Fink MP, Cook DJ, Rubenfeld G, Foster D et al. Measures, markers and
mediators: toward a staging system for clinical sepsis. A report of the fifth Toronto sepsis roundtable,
Toronto, Ontario, Canada, October 25-26, 2000.Crit Care Med. 2003; 31: 1560-7.
68 Marshall JC and Reinhart K. For the International sepsis forum. Biomarkers of sepsis. Crit Care Med.
2009, 37: 2290-8.
69 Pierrakos C, Vincent JL. Sepsis Biomarkers: a review. Crit Care. 2010; 14(1):R15.
70 Carrol ED, Thomson APJ, Hart CA. Procalcitonin as a marker of sepsis. International Journal of
Antimicrobial Agents. 2002; 20:1-9.
71 Nylen ES, Whang KT, Snider RH, Steinwald PM, Whitw JC, Becker KL. Mortality is increased by
procalcitonin and decreased by an antiserum reactive to procalcitonin in experimental sepsis. Crit Care
Med. 1998; 26:1001-6.
165
72 Clec´h C, Ferriere F, Karoubi P, Fosse JP, Cupa M, Hoang P, Cohen Y. Diagnostic and pronostic value
of procalcitonin in patients with septic shock. Crit Care Med. 2004; 32:1166-9.
73 Ricart Martí P. y Morillas Perez. Marcadores de respuesta inflamatoria sistémica. En sepsis grave.
Torrabadella de Reynoso P editor.Barcelona. Ediciones Experiencia 2002, p 59-66.
74 Dahaba AA and Metzler H. Procalcitonin´s role in the sepsis cascade. Is procalcitonin a sepsis marker
or mediator ?. Minerva Anestesiol. 2009, 25: 447-52.
75 Gabay C and Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J
Med. 1999; 340: 448-54.
76 Brunkhorst FM, Wegscheider K, Forycki ZF, Brunkhorst R. Procalcitonin for early diagnosis and
differentiation of SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med. 2000; 26: S148-S152.
77 Giamarellos-Bourboulis EJ, Mega A, Grecka P, Scarpa N, Koratzanis G, Thomopoulos G et al.
Procalcitonin: a marker to clearly differentiate systemic inflammatory response Syndrome and sepsis in
the critically ill patient ? Intensive Care Med. 2002; 28: 1351-6.
78 Arkader R, Troster EJ, Lopes MR, Junior RR, Carcillo JA, Leone C et al. Procalcitonin does
discriminate between sepsis and systemic inflammatory response syndrome. Arch Dis Child. 2006; 91:
117-20.
79 Assicot M, Gendrel D, Carsin H, Raymond J, Guilbaud J and Bohuon C. High serum procalcitonin
concentations in patients with sepsis and infection. Lancet. 1993; 341: 515-18.
80 Al-Nawas B, Kramer I and Shah PM. Procalcitonin in diagnostic of severe infection. Eur J Med Res.
1996; 1: 331-3.
81 Meisner M, Tschaikowsky K, Palmaers Th and Schmidt J. Comparison of Procalcitonin (PCT) and C-
reactive protein (CRP) plasma concentrations at different SOFA scores during the course of sepsis and
MODS. Crit Care. 1999; 3: 45-50.
82 Mimoz O, Benoist JF, Edouard AR, Assicot M, Bohuon C and Samii K. Procalcitonin and C-reactive
protein during the early posttraumatic systemic inflammatory response syndrome. Intensive Care Med.
1998, 24; 185-8.
83 Name Bayona O, Fernandez Lopez A y Luaces Cubelles C. Procalcitonina: una nueva herramienta
diagnóstica en la infección bacteriana. Med Clin.(Barc). 2002, 119 (18): 707-14.
166
84 Takala A, Nupponen I, Kylpää-BäckMarja-Leena and Repo H. Markers of inflammation in sepsis Ann
Med. 2002; 34: 614-23.
85 Ammori BJ, Becker KL, Kite P, Snider RH, Nylén ES, White JC et al. Calcitonin precursors in the
prediction of severity of acute pancreatitis on the day of admission. British J Surgery. 2003; 90: 197-204.
86 Rau B, Steinbach G, Gansauge F, Mayer M, Grünert A and Beger HG. The role of procalcitonin and
interleukin-8 in the prediction of infected necrosis in acute pancreatitis. GUT. 1997; 41: 832-40
87 Morillas J, Ricart P, Prat C, Torrabadella P y Moreno JA. PCT como marcador de infección en el
postoperatorio de cirugia cardiaca. Med. Intensiva. 2002; 26 (4): 145-234.
88 Sponholz Ch, Sakr Y, Reinhart K and Brunkhorst F. Diagnostic value and prognostic implications of
serum Procalcitonin after cardiac surgery: a systematic review of the literature. Critical Care. 2006; 10.
(5): R 145.
89 Whicher J, Bienvenu J and Monneret G. Procalcitonin as an acute phase marker. Ann Clin Biochem.
2001; 38: 483-93.
90 Schröder J, Staubauch KH, Zabel P, Stüber F and Kremer B. Procalcitonin as a marker of severity in
septic shock. Langenbeck´s Arch Surg. 1999; 384: 33-8.
91 Rey C, Los Arcos M, Concha A, Medina A, Prieto S, Martinez P et al. Procalcitonin and C-reactive
protein as markers of systemic inflammatory response syndrome severity in critically ill children.
Intensive Care Med. 2007; 33: 477-84.
92 Van der Kaay DCM, De Kleijn ED, De Rijke YB, Hop WCJ. De Groot R. and Hazelzet J.A.
Procalcitonin as a prognostic marker in meningococcal disease. Intensive Care Med. 2002; 28: 1606-12.
93 Charles PM, Ladoire S, Aho S, Quenot JP, Doise JM, Prin S et al. Serum procalcitonin elevation in
critically ill patients at the onset of bacteraemia caused by either gram negative or gram positive bacteria.
BMC Infectious Diseases. 2008; 8: 38-45.
94 V Nobre, S Harbarth, JD Graf, P Rohner and J Pugin. Use of Procalcitonin to Shorten Antibiotic
Treatment Duration in Septic Patients: A Randomized Trial. Am J Respir Crit Care Med. March 1, 2008;
177(5): 498 - 505.
95 Crain M Ch, Stolz D, Bingisser R, Müller C, Miedlinger D, Huber PR, et al. Procalcitonin guidance
of antibiotic therapy in community-acquired pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2006, 174: 84-93.
167
96 Brunkhorst FM, Heinz U, Forycki ZF. Kinects of procalcitonin in iatrogenic sepsis. Intensive Care
Med. 1998, 24:888-92.
97 Harbarth S, Holeckova K, Froidevaux C, Pittet D and the Genova Sepsis Network. Diagnostic Value of
Procalcitonin, Interleukin-6, and Interleukin-8 in Critically III Patients Admitted with Suspected Sepsis.
Am J Respir Crit Care Med. 2001; 164:396-402.
98 Karzai W, Oberhoffer M, Meier-hellmann, A Reinhart K. Procalcitonin: a new indicator of the systemic
response to severe infections. Infection. 1997; 25:329-34.
99 Wunder C, Eichelbrönner O, Roewer N. Are IL-6, IL-10 and PCT plasma concentrations reliable for
outcome prediction in severe sepsis? A comparision with APACHE III and SAPS II. Inflamm Res. 2004;
53:158-63.
100 Pugin J, Meisner M, Leon A, Gendrel D, Fernández Lopez A. Guide for the clinical use of
procalcitonin in sepsis diagnosis.1ª. ed. BRAHMS.2004. p 4-23.
101 Sheldon J, Riches P, Gooding R, Soni N and Hobbs JR. C-reactive protein and its cytokine mediators
in intensive care patients. Clin Chem. 1993, 39: 147-50.
102 Póvoa P, Almeida E, Moreira P, férnandez A, Mealha R, Aragao A, Sabino H. C-reactive protein as an
indicator of sepsis. Intensive Care Med. 1998; 4:1052-6.
103 Peppys M.B. and Hirschfield G.M. C-reactive protein: a critical update. J Clin Invest. 2003; 111:
1805-12.
104 Shentag JJ, O’Keeffe D, Marmion M and Wels PB. C-reactive protein as an indicator of infection
relapse in patients with abdominal sepsis. Arch Surg. 1984; 119: 300-4.
105 Yentis SM, Soni N, and Sheldon J. C-reactive protein as an indicator of resolution of sepsis in the
intensive care unit. Intensive Care Med. 1995; 21: 602-5.
106 Wakefield CH, Barclay GR, Fearon KCH, Goldie AS, Ross JA, Grant IS, et al. Proinflammatory
mediator activity, endogenous antagonists and the systemic inflammatory response in intra-abdominal
sepsis. British Journal of Surgery. 1998, 85: 818-25.
107 Luzzani A, Polati E, Dorizzi R, Rungatscher A, Pavan R and Merlini A. Comparison of procalcitonin
and C-reactive protein as markers of sepsis. Crit Care Med. 2003; 31: 1737-41.
168
108 Miguel V, Molina E, Campos C, Murcia B y Blasco MA. Valor de la proteina C reactiva como
reactante de fase aguda en el control evolutivo del díndrome de respuesta inflamatoria sistémica.
Marcador pronóstico?. Med Intensiva. 2000; 24 (S-1): 40.
109 Sierra R, Rello J, Bailén MA, Benitez E, Gordillo A, León C et al. C-reactive proteine used as an early
indicator of infection in patients with systemic inflammatory response syndrome. Intensive Care Med.
2004; 30 (11): 2038-45.
110 Le JM and Vilcek J. Interleukin-6 : a multifunctional cytokine regulating immune reactions and the
acute phase protein response. Lab Invest. 1989; 61 (6): 588-602.
111 Heinrich PC, Castell CV et al. Interleukin-6 and the acute phase response. Biochem J. 1990; 265: 621-
36.
112 Patel RT, Deen KI, Youngs D, Warwick J and Keighley MRB. Interleukin 6 is a prognostic indicator
of outcome in severe intra-abdominal sepsis.Brit J Surg. 1994; 81: 1306-8.
113 Martínez Urionabarrenetxea K y Perez Arancón JL. Síndrome de disfunción multiorgánica secundario
a sepsis y citokinas. Med Intensiva. 1998; 22: 259-67.
114 Damas P, Ledoux D, Nys M, Vrindts Y, De Groote D, Franchimont P et al. Cytokine serum level
during severe sepsis in human. IL-6 as a marker of severity. Ann Surg. 1992; 215: 356-62.
115 Dougnac A, Riquelme A, Calvo M, Andresen M, Magedzo A, Eugeni E et al. Estudio de citoquinas en
sepsis grave y su relación con la mortalidad y score de disfunción orgánica. Rev Med Chile. 2001; 129:
347-58.
116 Strieter RM, Kunkel SL and Bone RC. The role of tumor necrosis factor-α in disease states and
inflammation.Crit Care Med. 1993; 21: S447-63.
117 Debets JM, Kampmeijer R, Linden MP et al. Plasma tumor necrosis factor and mortality in critically
ill septic patients. Crit Care Med. 1989; 17: 489-94.
118 Colonna M, Facchetti F. TREM-1 (Triggering receptor expressed on myeloid cells ): a new player in
acute inflammatory responses. JID. 2003; 187 ( Suppl 2 ): S397-401.
119 Gibot S. Clinical review: role of triggering receptor expressed on myeloid cells-1 during sepsis. Crit
Care. 2005; 9: 485-9.
169
120 Dimopoulou I, Orfanos SE, Pelekenau A, Kotanidou A, Livaditi O, Augustatou C et al. Serum of
patients with septic shock stimulates the expresión of TREM-1 on U937 monocytes. Inflamm Res. 2009;
58: 127-32.
121 Noris RG, Gordner LB. Transtornos ácido-básicos simples. Clin Med Norteam. 1981; 2:319-44.
122 Licea PM. Ácidosis láctica: Diagnóstico y tratamiento. Rev Cub Med. 1987; 26:503-18.
123 Carpenter CR, Keim SM, Upadhye S, Nguyen HB. Best evidence in emergency medicine investigator
group. Risk stratification of the potentially septic patient in the emergency department: the mortality in
the emergency department sepsis (MEDS) score. J Emerg Med. 2009; 37(3):319-27.
124 Nguyen HB, Rivers EP, Knoblich BP, Jacobsen G, Muzzin A, Ressler JA, Tomlanovich MC. Early
lactate clearance is associated with improved outcome in severe sepsis and septic shock. Crit Care Med.
2004:32(8):1637-42.
125 Mikkelsen ME, Gaieski DF, Goyal M, Miliades AN, Munson JC, Pines JM et al. Factors associated
with non adherence to early goal-directed therapy in the ED. Chest .2010;138(3):551-8.
126 Gregoire G and Rusell JA. Assessment of severity of illness. En: Principles of Critical Care. Hall JB,
Schmidt GA and Wood LDH. Editors New YorK: McGraw-Hill; 1998. p 57-69.
127 Teres D. and Lemeshow S. “Severity of illness. Modeling and potential applications “. En : Intensive
Care Medicine. Rippe J. M. ; Irwin R. S. ; Fink M. P. and Cerra F. B. Editors Boston: Little-Brown and
Company; 1996. p 2589-98.
128 Sarmiento Martinez S. Síndrome de disfunción multiorgánica. Métodos de valoración de severidad. En
Torrabadella de Reynoso P. editor Barcelona. Sepsis Grave. Ediciones Experiencia. 2002: 109-28.
129 Beal A, Cerra F. Multiple organ failure syndrome in the 1990s. Systemic imflamatory response and
organ dysfunction. JAMA. 1994 ; 271: 226-33.
130 Baue A, Durham R and Faist E. Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS), Multiple Organ
Dysfunction Syndrome (MODS), Multiple Organ Failure (MOF): are we winning the battle ? Shock.
1998; 10: 79-89
131 Knaus WA, Zimmerman JE, Wagner DP, Draper EA, Laurence DE. APACHE-acute physiology and
chronic health evaluation: a physiologically based classification system. Crit Care Med. 1981;9:591-7.
170
132 Knaus WA, Draper EA, Wagner DP and Zimmerman JE. APACHE II: A severity of disease
classification system. Crit Care Med. 1985; 13: 818-29.
133 Knaus WA, Wagner DP, Draper EA, Zimmerman JE, Bergner M, Bostos PG, et al. The APACHE III
prognostic system-risk prediction og hospital mortality for critically ill hospitalized adults. Chest.
1991; 100:1619-39.
134 Porath A, Eldar N, Harman- Bohem I, Gurman G. Evaluation of the APACHE II scoring system in an
Israeli intensive care unit. Isrl Med Sci. 1994; 30:514-20.
135 Rowan KM, Kerr JH, Major E, McPherson K, Short A, Vessey MP. Intensive Care Society´s Acute
Physiology And Chronic Health Evaluation (APACHE II) study In Britain and Ireland: a prospective,
multicenter, cohort study comparing two methods for predicting outcome for adult intensive care patients.
Crit Care Med. 1994; 22:1392-401.
136 Wong DT, Crofts SL, Gómez M, Mcguire GP, Byrick RJ. Evaluation of predictive ability of APACHE
II system and hospital outcome in Canadian intensive care unit patients.Crit Care Med. 1995;23:1177-83.
137 Berger MM, Marazzi A, Freeman J, Chioléro R. Evaluation of the consistency of Acute Physiology
And Chronic Health Evaluation (APACHE II) scoring in a surgical intensive care unit. Crit Care Med.
1992; 20:1681-7.
138 Bosscha K, Reijnders K, Hulstaert PF, Algra A, Van der Werken C. Prognostic scoring systems to
predict outcome in peritonitis and intraabdominal sepsis. Br J Surg. 1997; 84:1532-4.
139 Giangiuliani G, Mancini A, Gui D. Validation of a severity of illness score (APACHE II) in a surgical
intensive care unit. Intensive Care Med. 1989; 15:519-22.
140 Knaus WA, Wagner DP, Draper EA, Zimmerman JE, Bergner M, Bostos PG, et al. The APACHE III
prognostic system-risk prediction of hospital mortality for critically ill hospitalized adults. Chest. 1991;
100:1619-39.
141 Vincent JL, Moreno R, Takala J, Willats S, De Mendoça A, Bruining H, et al. The SOFA (Sepsis-
related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. Intensive Care Med. 1996;
22: 707-10.
142 Ferreira FL, Bota DP, Bross A, melot C, Vincent JL. Serial evaluation of the SOFA score to predict
ourcome in critically ill patients. JAMA. 2001; 286:1754-58.
171
143 Vincent JL, de mendoca A, Cantraine F, Moreno R, Takala J, Siter PM, Sprung CL, Colardyn F,
Blecher S. Working Group on “sepsis-related-problems” of The European Society of Intensive Care
Medicine. Use of the SOFA score to assess the incidence of organ dysfunction/failure in intensive cae
units: results of a multicenter, prospective study. Crit Care Med. 1998; 26:1793-1800.
144 Hausfater P. Le dosage de la procalcitonine en pratique clinique chez l`adulte. Rev Med Interne. 2007,
28: 296-305.
145 Meisner M. Procalcitonin. A new, innovative infection parameter. Biochemical and clinical aspects
2000. GeorgThiemeVerlag Stuttgart-New York p.172-5.
146 Morgenthaler NG, Struck J, Fischer-Schulz Ch and Bergmann A. (Department BRAHMS AG,
Biotechnology Centre). Sensitive immunoluminometric assay for the detection of procalcitonin. Clin
Chem. 2002, 28: 788-9.
147 Macy EM, Hayes TE and Tracy RP. Variability in the measurement of C-reactive protein in healthy
subjects: implications for reference intervals and epidemiological applications. Clin Chem. 1997, 43:52-8.
148 Nemzek JA, Siddiqui J and Remick DG. Development and optimization of citokine ELISAs using
commercial antibody pairs. J Immunol Methods. 2001; 255:149-57.
149 Khrosravani H, Shahpori R, Stelfox HT, Kirkpatrick AW and Laupland KB. Occurrence and adverse
effect on outcome of hiperlactacidemia in the critically ill. Crit Care. 2009; 13: R90.
150 Mikkelsen ME, Miltiades AN, Gaieski DF, Goyal M, Fuchs BD, Shah CV et al. Serum lactate is
associated with mortality in severe sepsis independent of organ failure and shock. Crit Care Med. 2009;
37: 1670-7.
151 Manual de referencia de la serie ABL-700. Radiometer medical A/S. Copenhague. Dinamarca 2008.
152 Herzum I and Renz H. Inflammatory markers in SIRS, Sepsis and Septic Shock. Curr Med Chem.
2008, 15: 581-7.
153 Vaschetto R and Protti A. Biomarkers of sepsis in long term critically ill patients. Minerva Anestesiol.
2010; 76: 771-2.
154 Lind-Zwirble WT, Angus DC, Carcillo J, Lidicker J, Clermont G, Pinsky MR, y cols. Age-specific
incidence and outcome of sepsis in the US. Crit Care Med 1999; 27 (suppl): A33.
172
155 Santana Cabrera L, Sánchez Palacios M, hérnandez Medina E, Eugenio Robaina P, Villanueva
Hernández A. Características y pronóstico de los pacientes mayores con estancia muy prolongada en una
unidad de cuidados intensivos. Med. Intensiva. 2008; 32:157-62.
156 Luciano Santana Cabrera, Manuel Sánchez-Palacios, Elena Hernández Medina, Rosa Lorenzo Torrent,
Sergio Martínez Cuéllar y Ángel Villanueva Ortiz. Pronóstico del paciente crítico según el sexo y la edad.
Med Intensiva. 2009; 33(4):161-5.
157 De Rooij SE, Abu-Hanna A, Levi M, de Jorge E. Factor that predict outcome of intensive care
treatment in very elderly patients: a review. Crit Care. 2005; 9:R307-14.
158 Montuclard L, Garrouste-Orgeas M, Timsit JF, Misset B, De Jonghe B, Carlet J. Outcome, functional
autonomy, and quality of life of elderly patients with a long-term intensive care unit stay. Crit Care Med.
2000; 28:3389-95.
159 Reig Valero R, Belenguer Muncharaz A, Bisbal Andrés llés A, Carregui Tusón R y Abizanda i
Campos. Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS) ante la infección. Análisis de los ingresos en una UCI
multidisciplinaria. Med Intensiva 1999; 23: 395-400.
160 Uzzan B, Cohen R, Nicolas P, Cucherat M, Perret GY. Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in
critically ill adults and after surgery or trauma: A systematic review and meta-analysis. Crit Care Med.
2006; 34: 1996-2003.
161 Lobo Sm, Lobo FR, Bota DP, Lopes-Ferreira F, Soliman HM, Melot C, et al. C-reactive protein levels
correlate with mortality and organ failure in critically ill patients. Chest. 2003; 123: 2043-9.
162 Prieto MF, Kilstein J, Bagilet D, Pezzotto C. Proteína reactiva como factor pronóstico de mortalidad
en la unidad de cuidados intensivos. Med Intensiva. 2008; 9: 424-30.
163 Jones AE, Fiechtl JF, Brown MD, Ballew JJ, Kline JA. Procalcitonin test in the diagnosis of
bacteriemia: a meta-analysis. Ann Emerg Med. 2007; 50: 34-41.
164 Tang BM, Eslick GD, Craig JC, McLean AS. Accuracy of procalcitonin for sepsis diagnosis in
critically ill patients: systemic review and meta-analysis. Lancet Infecct Dis. 2007; 7: 210-7.
165 Simon L, Gauvain F, Amre DK, Sant-Louis P, Lacroix J. Serum procalcitonin and C-reactive protein
levels as markers of bacterial infection: A systematic review and meta-analysis. Clin Infec Dis. 2004; 39:
206-17.
173
166 V. Miguel-Bayarri, E. B. Casanoves-Laparra, L. Pallás-Beneyto, et al. Valor pronóstico de los
biomarcadores procalcitonina, interleucina-6 y proteína C reactiva en la sepsis grave. Medicina Intensiva.
2012; 36 (8): 556-562.
167 Marty P, Roquilly A, Vallée F, Luzi A, et al. Lactate clearance for death prediction in severe sepsis or
septic shock patients during the first 24 hours in Intensive Care Unit: an observational study. Ann
Intensive Care. 2013; 3 (1): 3.
168 Kruse O, Grunnet N, Bafod C. Blood lactate as a predictor for in-hospital mortality in patients
admitted acutely to hospital: a systemic review. Scand J Trauma Resusc Emerg Med. 2011; 19: 74.
169 Soliman HM, Vincent JL. Prognostic value of admission serum lactate concentration in intensive care
unit patients. Acta Clin Belg. 2010; 65 (3): 176-81.
170 Nichol A, Bailey M, Egi M, et al. Dynamic lactate indices as predictors of outcome in critically ill
patients. Critical Care. 2011; 15 (5): R242. 171 Boumendil A, Somme D, Garrouste-Orgeas M, Guidet B. Should elderly patients be admitted to the
intensive care unit? Intensive Care Med. 2007; 33: 1252-62.
172 Martin GS, Mannino Dm, Moss M. The effect of age on the development and outcome of adult sepsis.
Crit Care Med 2006; 34: 15-21.
173 Alain Viallon, Stéphane Guyomarc`h, Olivier Marjollet, Christophe Berger, Anne Carricajo, Florianne
Robert, et al. Can emergency physicians identifity a high mortality subgroup of patients with sepsis: role
of procalcitonin. Eur J Emerg Med 2008, 15: 26-33.
174 Alexander Novotny, Klaus Emmanuel, Edouard Matevossian, Monika Kriner, Kurt Ulm, Holger
Bartels, et al. Use of procalcitonin for early prediction of lethal outcome of postoperative sepsis. Am J
Surg 2007; 194: 35-9.
175 Rodríguez-Montes JA. Decadencia del arte clínico y auge de la medicina high-tech. Rev Clin Esp.
2009; 209: 361-3
176 Sopeña B. El método de Sherlock Holmes en la era “high-tech”. Rev Clin Esp. 2010; 210: 369-70.
177 Chang RW, Lee B, Jacobs S, Lee B. Accuracy of decisions to withdraw therapy in critically ill
patients: clinical judgment versus a computer model. Crit Care Med 1989;17:1091-7
174
178 Knaus WA: APACHE 1978-2001: the development of a quality assurance system based on prognosis:
milestones and personal reflections. Arch Surg. 2002; 137: 37-41.
179 Dellinger P, et al. And the Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including the Pediatric
Subgroup. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and
Septic Shock: 2012. Critical Care Medicine. 2013; 41 (2): 580-637.
180 Williams MD, Braun LA, Cooper LM, Johnston J, Weiss RV, Qualy RL, Linde-Zwirble W.
Hospitalized cancer patients with severe sepsis: analysis of incidence, mortality, and associated costs of
care. Crit Care 2004; 8: 291-298.