Ús d e rHuEPO e n e l Malalt Hematològic i la Medicina Transfusional.
description
Transcript of Ús d e rHuEPO e n e l Malalt Hematològic i la Medicina Transfusional.
Ús de rHuEPO en el Malalt Hematològic i la Medicina
Transfusional.
Xavier Ortín FontHematologia. Hospital de TortosaVerge De La Cinta1 de Febrer de 2005
INTRODUCCIÓ
Història de l’rHuEPO Sagnat de conills (finals segle XIX) Producció a nivell renal (intersticial/tubular)
Fetge lloc secundari de producció Purificació EPO humana clonació gen (anys 60)
Cromosoma 7
Transferència a cèl.lues ovàriques hàmster Novel erytropoiesis stimulating protein (NESP)
Darbopoetina Continous Erythropoiesis Receptor Activador (CERA)
Tractament estàndard de l’anèmia en IRC Ús satisfactori en anèmia 2ª neoplàsia
AVANTATGESEn Sdr limfoproliferatius:
Augmenta [Hb]Disminueix requeriments
transfusionalsMillora qualitat de vida
AVANTATGESEn Sdr limfoproliferatius:
Augmenta [Hb]Disminueix requeriments
transfusionalsMillora qualitat de vida
DESAVANTATGESCost
Eficaç en sol 60% malaltsMàxim benefici a les
6-8 setmanesMenor resposta en SMD
DESAVANTATGESCost
Eficaç en sol 60% malaltsMàxim benefici a les
6-8 setmanesMenor resposta en SMD
Anèmia per malaltia crònica Quimioteràpia Invasió tumoral de la medul.la Hemòlisi Sagnat Alteració en la producció endògena d’EPO Disminució resposta medul.lar a l’EPO
Causes de l’anèmia en neoplàsies hematològiques
QT (cisplatí, dosis altes, VP-16, 5-FU) Nivells basals baixos Hb*.Transfusions prèvies Performance status >1*
Recompte limfòcits <700/mL* Disminució Hb en el 1er mes de tractament Tipus tumor (MH, LNH, Ovari, Pulmó, LA) Presència de metàstasis QT de llarga durada
Factors predictius desenvolupament d’anèmia a neoplàsies*Risk Index Score (Haematologica vol 87 (11):november 2002)
MECANISME D’ACCIÓ
Regulació eritropoesi
Diferents citoquines a diferents nivells G-CSF, IL-6, IL-1, IL-3, IL-4, IL-9, SCF, IGF-1
EPO actúa a nivells avançats d’eritropoesi Maduració normoblastes a reticulòcits i eritròcits
Sinergisme amb d’altres en nivells anteriors
Estimula l’hemoglobinogènesi Actuació a nivell d’apoptosi
Disminució rang de mort en progenitors hematopoètics
Regulació eritropoesi
Unió a receptor de membrana Regula proliferació, diferenciació i supervivència
Reducció de les etapes maduratives de l’eritropoesi
Oxygen-dependent regulation of the hipoxia-inducible factor (HIF) Controla expressió gen EPO
Regulació de l’expressió del gen de l‘EPO per l’hipoxia
UTILITAT CLÍNICA
Impacte correcció de l’anèmia amb rHuEPO Anèmia, factor pronòstic advers
Hipoxia tumoral Menys quimio-radiosensibilitat Estimulació angiogènesi Creació RLO Augment de la resistència a l’apoptosi
Impacte negatiu QOL rHuEPO
Segura, millora nivells Hb i disminueix transfusions Inducció de regressió tumoral
rHuEPO en Sdr. Limfoproliferatives Nivells d’Epo subòptims en el 75% casos
Mieloma múltiple 50% Hb< 10.5g/dL al diagnòstic
Limfomes 40% en limfomes (70% amb el tractament)
LLC Factor pronòstic
Resposta (augment Hb > 2g/dL) 58% - 78% casos Efectes a les 2-4 setmanes Stop tractament si Hb augmenta <1g/dL Hb en 8 setmanes
rHuEPO en Sdr. Mielodisplàsiques i TMO
Sdr Mielodisplàsiques Index resposta 20%. Temps resposta 8 setmanes Més probabilitat de resposta
No anèmia sideroblàstica No transfusió depenents Nivells Epo < 200 U/L
Sinèrgia combinació rHuEPO i G-CS TMO
Nivells Epo subòptims en al.loTMo. No en TASP
Factors influenciants en el fracàs terapèutic a rHuEPO
Dèficit ferro Inflamació / Infecció Cirurgia Sagnat / Hemòlisi Dèficit fòlic/B12
Infiltració medul.lar massiva
Dany stem cell Fibrosi medul.lar QT intensiva
Predictors de la resposta a rHuEPO
60% pacients responen a rHuEPO increments >2g/dL; mitjana 4 setmanes
Dèficit ferro major factor limitant de l’eficàcia
Predictors de resposta
> 95% respostes: sEPO< 100IU/l Increment d’Hb > 0,5 mg/dL en 2 setmanes
>93% fracassos terapèutics: Falta d’algun dels anteriors
Predictors de la resposta a rHuEPO Altres models predictius
Nivells ferritina >400 ng/mL desprès de 2 setmanes rHuEPO
Escassa resposta (valor predictiu 80%)
Reconte reticulocitari Signe més precoç de resposta (detectable als 3 dies) 91% respostes si > 40000/uL i increment d’Hb>0,5 g/dL
a les 2 setmanes rHuEPO
Dèficit d’EPO relatiu al grau d’anèmia rati EPO observada/esperable < 0,9: bona resposta
Efectes adversos rHuEPO Dolor, eritema lloc d’injecció Febre (rar) HTA (en IRC; rar en hematopatologies) Creixement cèl.lules neoplàsiques (?)
Sol si expressió de receptor per rHuEPO Treballs en contra
Ac anti-eritropoetina Aplasia RBC pura secundària
Suplements amb ferro
Necessitat per estimulació de l’eritropoesi No recomanat de forma rutinària
Requeriments de Fe per les cèl.lules tumorals
Recomanat en Dèficits absoluts (ferritina <40-100 ug/L) Dèficits funcionals(IST< 20%, RBC Hipocroms>10%)
Dosi aconsellada: 200mg de ferro elemental /dia
RECOMANACIONS D’ÚS
Recomanacions ASCO/ASH Anèmia per QT < 10 g/dL
CH segons necessitats
150 U/Kg (40000 U/setmanals D única) 3cops/setmana Avaluar a les 4 setmanes
Si no resposta (increment 1 g/dL en l’Hb): 300 U/Kg 3x setmana, 4-8 setmanes més
Si hi ha resposta, seguir igual
Anèmia per QT < 12 g/dL CH segons necessitats Wait and see fins < 10 g/dL rHuEPO
Recomanacions ASCO/ASH Reavaluar novament en les 4 setmanes posteriors Si no resposta
No allargar tractament (més de 6-8 setmanes) Descartar progressió tumoral o dèficit de Fe
Si s’assoleix Hb >12 g/dL Continuar rHuEPO a dosi que mantingui nivells Hb
Reduïr un 25% la dosi inicial Suspendre rHuEPO
Reiniciar si Hb <10 g/dL
Monitoritzar periòdicament Fe, IST, ferritina
Recomanacions ASCO/ASH
Evidènicia l’ús rHuEPO en SMD de baix risc
No evidència en MM, LNH o LLC sense QT
En MM, LNH o LLC iniciar tto QT per reduïr càrrega tumoral abans d’iniciar rHuEPO Si no increments d’Hb valorar
rHuEPO
DARBOPOETINA
Darbopoetina Proteïna estimulant de l’eritropoesi
mecanisme similar a rHuEPO t1/2 allargada x 3 respecte rHuEPO
Estructura primària diferent Substitució de 5 a.a
Major continguts de carbohidrats Major pes molecular
Increment dels residus de l’àcid siàlic
Darbopoetina Eficàcia correcció i manteniment nivells Hb
Increment Hb > 2 g/dL respecte la basal Absència transfusió RBC 4 setmanes prèvies
Darbopoetina setmanal (2.25 ug/kg) Majors increments d’Hb a les 12 setmanes
Respecte placebo o rHuEPO 150 IU/ kg 3 x setmana Millor QoL Rangs resposta 53-84% (63% rHuEPO) Disminució requeriments transfusionals
Major durada de remissions malaltia?
Darbopoetina Generalment ben tolerada
No descrit formació d’Ac
Dolor lloc injeccióDolor lloc injecció
ArtralgiesArtralgies
Edema10% Edema10% FebreFebre
Rash cutani3%Rash cutani3%Trombosis 4,1%Trombosis 4,1%
TEP0%TEP0%
1,3%1,3%
7%7%
13%13%
21%21%2%2%
7%7%
5,6%5,6%
Darbopoetina
Dosi inicial Via d’administració Freqüència
2.25 ug/Kg
S.c
Setmanal
Dosi i administració
Ajust de dosi
Increment d’Hb < 1g/dL desprès de 4 setmanes
Nivells Hb > 14g/dL
Augment dosi 4,5ug/Kg
Aturar fins Hb< 13 g/dL, llavors reiniciar amb reducció 50% dosi
CERA
Continous Erythropoiesis Receptor Activador
CERA rHuEPO pegilada t1/2: 100-150 h
x6 rHuEPO. x3 Darbopoetina Administració cada 3-4 setmanes
Velocitat de dissociació al receptor d’EPO 6 vegades major. Interaccions repetides. Major efecte
60% respostes 64 malalts MM Resposta en 2 dosis (6 setmanes) 3,5-6,5 ug/kg/cada 3 setmanes
Ús de rHuEPO en el Banc de Sang
Malalts quirúrgics Requeriments transfusionals depenen de:
Pèrdues derivades de la intervenció Estat basal (massa total d’hematies circulants)
Increment cost de transfusions per increment de seguretat transfusional
Utilitat de l’Epo Als 7 dies d’ús producció equivalent a 1 CH Màxim benefici amb Hb basals entre 10 i 13g/dL
Aprovada en malalts quirúrgics per a reduïr les transfusions al.logèniques en 1997
Protocol utilització prequirúrgic Indicat l’ús en cirurgia ortopèdica electiva:
Programada Previsible pèrdues de sang significatives
(900-1800 mL) Anèmies susceptibles de presentar resposta
Anèmies cròniques Nivells baixos Epo endògena Anèmies secundàries (neoplàsia, infeccions,
reumàtiques, inflamatòries cròniques) Discutible en dèficit de ferro, fòlic i B12
Execepte si es requereix correcció ràpida pre-cirurgia
Dosificació Pauta setmanal
Si es disposa de 3 setmanes de marge mínim 600 U/kg dies –21, -14, -7 i 0 pre-cirurgia
(40.000U/setmana) Pauta diària
Si es disposa de menys de 3 setmanes 300U/Kg/dia, dies –10 a +4 40.000 U/48h, dies –10 a +2
Ús en predonacions autòlogues Beneficis de transfusió autòloga en cirurgia Objectius Epo
Augment Hb basal pre i periquirúrgica Reducció nombre transfusions al.logèniques
Major seguretat transfusional Increment del rendiment de la transfusió Augment recolecció unitats d’autotransfusió Facilitar pre-donació en anèmies moderades
Característiques dels malalts Cirurgia programada, previsió de pèrdues
importants i inclosos en autotransfusió Nivells Hb < 13g/dL Metabolisme ferro i altres normals Programa d’autotransfusó amb Hb normal
a l’inici però en caiguda per sota de 11g/dL
Dosificació Pauta habitual
600 UI/kg/dia 2 cops per setmana (última dia 0) D total 3.600/kg (6vials de
40.000UI si 60-80Kg) Stop si Hb >15g/dL
Pauta parcial Malalt no tto a l’inici del
programa, però anemitzats pel mateix
Pauta anterior amb un mínim de 3 injeccions
Límit 10 dies pre-cirurgia D total 1.800-2.400 UI/kg
Pauta a dosis baixes En HTA, problemes SCV 150-300 UI/kg/dia durant 2-5 setmanes STOP si TAS > 170mm o TAD > 95mm
Altres usos eritropoetina
Altres usos eritropoetina Anèmia ferropènica greu
Intolerància al ferro Dificultats admo oral o IM
Sagnats persisitents de dificil abordatge Prejudicis religiosos a la transfusió Malalts UCI HIV+ amb eritropoesis deficient