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Universidad Nacional
Autónoma de México
Curso Genética y Biología Molecular
(1630)
Licenciatura
Químico Farmacéutico Biológico
Facultad de Química
Dra. Herminia Loza Tavera
Profesora Titular de Carrera
Departamento de Bioquímica
Lab 105, Edif E
5622-5280
VIII. REGULACIÓN DE LA
EXPRESIÓN GENÉTICA
• Objetivo general
– El alumno identificará los diferentes
mecanismos que operan en la
regulación de la expresión genética
en procariontes y eucariontes
Objetivos del tema
VIII. REGULACIÓN
DE LA EXPRESIÓN
GENÉTICA
El alumno... Conoci-
miento
Compren-
sión
Aplica-
ción
3. Regulación del ciclo
celular y cáncer
4.1. Conocerá los diferentes tipos de proteínas
que ejercen funciones anti-proliferativas cuya
mutación provoca la aparición de células
malignas.
X
4.2. Distinguirá entre proteínas supresoras de
proliferación y proteínas promotoras de
proliferación y su relación con el cáncer.
X
4.3. Comprenderá el mecanismo por el que la
acumulación de mutaciones hace a las células
propensas a proliferación desregulada.
X
4.4. Conocerá sobre la capacidad celular de
percibir daño a su material genético, o bien
señales erróneas de proliferación y la decisión
de promover mecanismos de muerte celular.
X
Mitogenos
Hormonas
Factores de crecimiento
Falta de nutrientes
Radiación UV
Infección viral
Estrés térmico
DESBALANCE = TRANSFORMACION CELULAR
Los tejidos de un organismo multicelular mantienen su tamaño
gracias a una estricta regulación de ciclo celular y apoptosis
acorde a las señales extracelulares e intracelulares que
perciben las células
Cáncer
• El cáncer es un conjunto
de enfermedades en las
que el organismo produce
un exceso de células
malignas, las cuales
tienen un índice de
crecimiento y división
más allá de los límites
normales
• Potencialmente, cualquier
célula puede llegar a ser
cancerosa.
Tumores benignos y malignos • Tumor benigno: las células permanecen en su sitio de origen y no se
diseminan a otro tejidos. Se eliminan fácilmente por cirugía. Por ejemplo una verruga
• Tumor maligno: es capaz de invadir otros tejidos. Su tratamiento es muy complicado
Clasificación del cáncer, dependiendo
del tipo celular
• Carcinoma: células epiteliales
(90% de los conocidos)
• Sarcoma: células de tejido conectivo
(músculo, hueso o cualquier tejido fibroso)
• Leucemia y linfoma:
el primero es en células
de la sangre y el segundo en células
del sistema inmune (8% en humanos)
Fases de
desarrollo del
cáncer
• Iniciación: mutación en una o varias células, ciclo celular alterado
• Progresión: mutaciones adicionales que brindan ventaja selectiva a la célula, selección clonal
Factores que promueven el
desarrollo del cáncer • Ambientales
- químicos: ésteres de forbol, asbestos, hormonas esteroideas
- físicos: rayos UV, X o gamma
- biológicos: virus (retrovirus, papiloma) y bacterias (Helicobacter pylori)
• Genéticos
- mutaciones en genes que regulan el ciclo celular
Para que una célula se transforme (se haga cancerosa) es necesaria la combinación de dos o más de estos factores
Características de las células
cancerosas • No sufren inhibición por contacto
• Producen sus propios factores de crecimiento: estimulación de crecimiento autócrina
• Producen menos moléculas de adhesión en su superficie (esto promueve la metástasis)
• Secretan proteasas que rompen la matriz extracelular de tejidos adyacentes y les permiten colonizarlos
• Secretan factores de crecimiento que promueven la generación de vasos sanguíneos a su alrededor (angiogenesis)
• Por lo general fallan en diferenciarse
• No presenta apoptosis
Factores genéticos
• Alteraciones en protooncogenes o en
genes supresores de tumores
• Mutaciones más frecuentes:
- puntuales
- amplificación de segmentos de DNA
- translocaciones cromosómicas
Protooncogenes Genes que pueden convertirse en oncogenes
Los oncogenes estimulan la proliferación celular
Genes supresores de tumores Detienen la proliferación celular
La frecuencia de división y/o crecimiento
depende del tipo celular
• La mayor parte de las células diferenciadas de los organismos pluricelulares permanecen en G0 indefinidamente.
• Las neuronas nunca vuelven a entrar en G1
• Las células cancerosas son incapaces de entrar en G0 y se dividen de manera continua
• Las células embrionarias se dividen cada treinta minutos
Células
embrionarias
Los factores de crecimiento
y las hormonas son señales
para continuar o detener el
crecimiento/división celular
Factor Fuente Actividad
EGF/ Factor de crecimiento epidérmico
Glándula submaxilar
Promueve proliferación de células del mesénquima, glía y epiteliales
Eritropoietina Riñón Promueve proliferación y diferenciación de eritrocitos
TGF / Factor de transformación
Células T y NK Inhibe proliferación de macrófagos y linfocitos
Interleucina 3 Células T activadas
Crecimiento de células hemetopoiéticas progenitoras
Interleucina 12 Células B, macrófagos
Proliferación de células NK
Interferones Macrófagos, neutrófilos
Inducción de síntesis de proteínas de membrana MHC
Factores de crecimiento y citocinas
Ciclinas y Cdk Las encargadas del control del ciclo
celular son dos tipos de proteínas:
- ciclinas
- cinasas dependientes de ciclinas (Cdk)
¿Qué es lo que hace que las células transiten a través del
ciclo celular?
Las Cdk fosforilan
diferentes proteínas
que participan en el
ciclo celular.
La actividad de las
CDKs dependen de
su interacción con las
ciclinas.
El patrón o tipo de ciclinas presentes
en cada fase del ciclo celular es
específico.
Las ciclinas
se sintetizan
y se degradan
en las
diferentes
fases del
ciclo celular
en las que
participan
Tipos principales de Ciclinas
• Ciclinas G1/S: promueven el crecimento de la célula y la preparan para la replicación de su DNA
• Ciclinas S: son indispensables para la replicación del DNA • Ciclinas M: regulan los eventos de la mitosis • Ciclinas D: determinan si la célula entra o no en G0
Regulación de los complejos
ciclina/CDK Los complejos ciclina/CDK se regulan por cuatro mecanismos:
• Asociación de la CDK con su ciclina específica: niveles de síntesis y degradación de ciclinas
• Activación/Inactivación del complejo mediante fosforilación
• Transporte
• Unión a proteínas inhibitorias
Asociación de la CDK con su ciclina
específica: niveles de síntesis y
degradación de ciclinas
• Para que los pasos a través del ciclo
celular sean irreversibles, la ciclina se
degrada por un mecanismo de proteólisis
dependiente de ubiquitina, las dos más
importantes son:
• SCF: actúa en las ciclinas G1 y S
• APC: actúa sobre ciclinas M
Activación del complejo ciclina/Cdk por
fosforilación • Se fosforila un residuo de treonina en la posición 160 de la
Cdk por acción de la enzima CAK (Cdk-activating kinase)
• La ciclina y su correspondiente cinasa se pueden unir pero el complejo no es funcional hasta que es activado por la CAK
Fosforilación inhibitoria • Fosforilación de los residuos de tirosina 15 en levaduras o treonina
14 en vertebrados, dichos aminoácidos se encuentran en el amino
terminal de la Cdk
• Proceso catalizado por la cinasa Wee1.
Proteínas que inhiben la actividad de los
complejos Ciclina/CDK
• Los complejos Cdk/ciclina también pueden ser regulados por la
unión a proteínas inhibidoras llamadas CKIs, en células de
mamífero las CKIs principales son:
- Proteínas de la familia CIp/Kip, regulan la interfase G1/S
- Proteínas de la familia Ink4 presentes en el punto de restricción en
G1
Ciclinas D
• Responden a
factores de
crecimiento a través
de la vía
Ras/Rb/ERK
• Se encargan de
proseguir a la fase
S.
• Si el factor de
crecimiento no está
presente, la célula
entra en G0
El ciclo celular está estrictamente
regulado en distintos puntos
• En levaduras, el principal punto de control ocurre en G1 y está
definido por señales externas
En mamíferos hay tres puntos de control
del ciclo celular
1
2 3
La célula se prepara
El DNA se replica
Se corrigen errores
Profase
Pro-metafase
Metafase
Anafase
Telofase
G1/S CHECKPOINT
G1/S, en mamíferos depende de factores
de crecimiento • Si no hay factores de crecimiento la célula permanece
en estado quiescente (G0) hasta que haya un estímulo
MPF es el regulador maestro de la
mitosis
• MPF (Maturation
Promoting Factor)
está formado por la
Cliclina B y la Cdk2
Cdk2
Ruptura de la
membrana nuclear
Los componentes
principales de la
membrana nuclear se
ven afectados por la
actividad del MPF
• La membrana nuclear se fragmenta en vesículas
• Los poros nucleares se disocian
• La lámina nuclear se despolimeriza
Factores genéticos
• Alteraciones en protooncogenes o en
genes supresores de tumores
• Mutaciones más frecuentes:
- puntuales
- amplificación de segmentos de DNA
- translocaciones cromosómicas
Protooncogenes Genes que pueden convertirse en oncogenes
Los oncogenes estimulan la proliferación celular
Genes supresores de tumores Detienen la proliferación celular
Oncogenes vs Genes supresores de tumores
1 mutación
súper-activa
del oncogen
es suficiente
para
promover
cáncer
Se requieren
2 mutaciones
sobre el gen
supresor para
eliminar su
actividad y
promover
cáncer
Se requieren dos mutaciones sobre el gen supresor de
tumores para eliminar su actividad y promover cáncer
Protooncogenes
• En general,
estimulan el
crecimiento y
división celular
• En cáncer, sufren
mutaciones de
ganancia de función
• A un protooncogen
mutado se le llama
ONCOGEN
Protooncogenes: Ciclina D1
• De manera normal, promueve la entrada a la fase S
• Relacionado con cáncer de vejiga, de mama, de pulmón y de esófago
• Las mutaciones más frecuentes son de translocación o amplificación
Protooncogenes: Familia génica
Ras
• Modifica moléculas que intervienen en la transducción de señales de regulación del crecimiento y división celular
• Mutados en más del 40% de los tumores humanos
• Presenta mutaciones no conservativas en un solo aminoácido
Genes Supresores de Tumores
• En general, regulan los puntos de control del ciclo celular o inician el proceso de apoptosis
• Detienen el crecimiento en respuesta a daño a DNA o a señales extracelulares o participan en la reparación de DNA dañado
• En cáncer, sufren mutaciones de pérdida de función
p53
• Guardián del genoma
• Mutado en más del 50% de los cánceres
• Es un factor de transcripción que reprime o estimula la transcripción de más de 50 genes
• Responde a daño en el DNA, detiene el ciclo celular y estimula la reparación de los daños o estimula la apoptosis si los daños no son reparados
Genes Supresores de Tumores
RB1 • Codifica a la
proteína de retinoblastoma, pRB. Esta proteína reprime el paso de G1 a S
• Mutado en cáncer de mama, pulmón y vejiga
• El gen mutado es un gen recesivo
BRCA1 • Las mujeres que
heredan una mutación en este gen tienen 60% más de probabilidad de desarrollar cáncer de mama después de los 50 años, mientras que las que tienen el gen normal tienen sólo un 2% de probabilidad
• Repara genes PTEN, que son supresores de tumores
Oncovirus
• Virus que promueven el desarrollo de cáncer:
- Virus de la hepatitis B (dsDNA) y virus de la Hepatitis C (ssRNA): carcinoma hepatocelular
- Virus de Epstein-Bar (dsDNA): mononucleosis infecciosa (enfermedad del beso) y diversos tipos de linfoma
- Virus del Papiloma Humano (dsDNA): cáncer cervicouterino
Expresan oncogenes o promueven la expresesión de protooncogenes de la célula hospedera
Algunas sustancias anti-proliferativas
Sustancia Modo de acción
Hidroxiurea Inhibidor de la ribonucleótido
reductasa
Análogos de acido
fólico (metotrexato)
Inhibidor de la dihidrofolato
reductasa (síntesis de DNA)
Análogos de pirimidina
(5-fluorouracilo)
Inhibe timidilato sintetasa, se
incorpora en RNA
Análogos de purina (6-
mercaptopurina)
Inhibición de enzimas para la
síntesis de DNA
Colchicina Inhibe el paso de metafase a
anafase, actúa sobre las
proteínas del huso mitótico
Vinblastina Interacciona con tubulina,
interfiere con el huso mitótico
http://www.nytimes.com/2011/09/13/health/13gene.html?pagewanted=1&_r=1&nl=health
&emc=healthupdateema2
An Immune System Trained to Kill Cancer
September 13, 2011