UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUA

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

ESCUELA DE FARMACIA

RELAJANTES MUSCULARES

MsC. Gloria María Herrera

Septiembre, 2010

MsC. Gloria María Herrera

Relajantes Musculares

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Las drogas que causan depresión de la función motora, que conduce a la relajación de los músculos voluntarios son conocidas como relajantes musculares.

El músculo esquelético puede ser relajados por dos grupos diferentes de drogas: en primer lugar, por aquellos que ejercen una acción sobre el sistema nervioso central (SNC) y que se utiliza principalmente para el alivio de los espasmos musculares dolorosos que tienen lugar tanto en los trastornos neuromusculares o musculoesqueléticos; en segundo lugar, los que afectan a la transmisión neuromuscular y que se utilizan como adyuvantes en anestesia con el fin de modificar la capacidad de relajación muscular.

CLASIFICACION

En general, las drogas relajantes musculares pueden ser clasificados como:Según su mecanismo de acción y estructura química

1. Fármacos bloqueantes neuromusculares, a. Fármacos despolarizantesb. Fármacos no despolarizantes

2. Relajantes musculares de acción central.

Fármacos bloqueantes neuromusculares: Impiden la transmisión del impulso nervioso a los músculos voluntarios a nivel de la unión neuromuscular. El mediador químico de la transmisión es la acetilcolina (Ach), que se libera en las terminaciones nerviosas pre sinápticas como resultado de la despolarización y actúa sobre los receptores nicotínicos en el terminal postsináptico

a. Bloqueadores Neuromusculares despolarizantes:Actúan como agonistas parciales, efectuando inicialmente una apertura de los canales iónicos similar a la Ach, pero su persistencia en el sarcolema o su transporte al interior de la célula desensibiliza a los receptores produciendo el bloqueo de la transmisión neuromuscular. Aquí tenemos a la succinilcolina.

b. Bloqueadores Neuromusculares no despolarizantesInhibición competitiva de receptores nicotínicos de Ach en la membrana postsináptica de la placa motora. Aquí encontramos a drogas tipo Curare que contiene esencialmente una estructura voluminosa junto con un grupo de amonio cuaternario como mínimo, con el que se evita que la acetilcolina tenga libre acceso a los receptores colinérgicos.Aminas cuaternarias: GalaminaBenzilisoquinolinas: Tubocurarina, Atacurio, Cisatracurio y Mivacurio.Aminoesteroides: Pancuronio, Vecuronio y Rocuronio

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a. Bloqueadores Neuromusculares despolarizantes:Su mecanismo de acción es competir activamente con la Ach por los receptores de la unión neuromuscular imitando el efecto de la Ach y de este modo reproduciendo una despolarización normal. Actúan especialmente sobre los receptores nicotínicos colinérgicos postsinápticos de la placa motora, pero también a nivel muscarínico, lo que se traduce en una serie de efectos secundarios.

Succinilcolina o Suxametonio:Es un bloqueante muscular despolarizante, produce parálisis del músculo esquelético por bloqueo de la transmisión nerviosa en la unión neuromuscular. Ejerce su acción compitiendo con la acetilcolina para ocupar los receptores colinérgicos de la placa motora, con los que se combina para producir la despolarización. Debido a su alta afinidad por esos receptores y su resistencia a la acetilcolinesterasa produce una despolarización más prolongada que la acetilcolina. Inicialmente produce contracciones musculares transitorias seguidas por la inhibición de la transmisión neuromuscular. Por lo general se administra por vía intravenosa, pero se puede administrar por vía intramuscular si es necesario. Es metabolizada en plasma por la seudocolinesterasa, que la hidroliza con rapidez a monosuccinilcolina, bloqueante neuromuscular no despolarizante débil, veinte veces menos potente que la succinilcolina y luego, más lentamente, a ácido succínico y colina.Aproximadamente 10% se excreta por riñón en forma inalterada.

Químicamente la succinilcolina corresponde a 2 moléculas de Ach unidas por sus radicales cuaternarios: succinilcolina. Es fuertemente soluble en agua y se degrada por el calor de la luz y el pH alcalino, por lo que debe conservarse entre 4 y 10 ºC. Sus dos grupos de amonio cuaternario, responsable de su alto grado de ionización a pH fisiológico, se encuentra a una distancia de 14 Å

b. Bloqueadores Neuromusculares no despolarizantes (BNMND)Su mecanismo de acción es ocupar pasivamente los receptores postsinápticos y presinápticos de la unión neuromuscular, y de este modo bloquear la acción despolarizadora normal de la Ach. El primer principio activo que tuvo esta acción fue el Curare, ha sido costumbre llamar a todos los BNMND como curares, a su efecto bloqueador como curarización y a su antagonización

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farmacológica como descurarización y a la reaparición del bloqueo después del antagonismo como recurarización.Una gran cantidad de relajantes musculares se desarrollaron entre el período de 1942 – 1980 muchos de ellos tuvieron una vida efímera, e incluso en muchos países no se conocieron, se comercializaron 13 BNMND, 8 de los cuales provenientes de tan solo 3 moléculas diferente. En forma cronológica:1942: d-tubocurarina1946: Cloruro de d-Tubocurarina1947: Mefenesina1950: Metocurina1950: Galamina1951: Benzoquinonio1952: Laudexio1955: Hexafluorenio1959: Bromuro de Hexametileno Carbaminoicolin1961: C-toxiferina I1962: Dialil-Nor-Toxiferina1967: Bromuro de Pancuronio1972: Fazadinio

En el período comprendido entre 1980 y 2000, se produjo un gran desarrollo en la investigación de BNMND de síntesis provenientes de la substitución de diferentes radicales, en sólo dos grupos químicos: las bencilisoquinolinas, que habían tenido su precursor en el Benzoquinio y los esteroides, que habían debutado con el Pancuronio. En estos 20 años de investigación, se puso a disposición una serie de relajantes musculares que poseen una acción mucho más selectiva, menos efectos colaterales y gran versatilidad de indicaciones. En forma cronológica:1980: Pancuronio. 1994: Mivacuronio.1984: Atracuronio. 1995: Rocuronio.1984: Vecuronio. 1996: Cisatracuronio.1988: Doxacuronio. 1999: Rapacuronio

Pancuronio:El bromuro de Pancuronio es un BNMND sintético de larga duración, sintetizado de un alcaloide esteroidal, este fármaco proporcionó un mejor perfil de efectos secundarios cardiovasculares y autonómicos.La molécula de este fármaco fue diseñada uniendo dos fragmentos similares a la Ach a un anillo esteroide rígido de adrostano de 17 atomos de carbono, para conseguir la acción especifica de bloqueo neuromuscular. A partir del anillo básico, mediante una serie de substituciones, especialmente a nivel de los átomos de carbono 2,3 y 16, 17 se sintetizaron todos los otros compuestos de estructura similar (vecuronio, pipecuronio, rocuronio y rapacuronio). Tiene dos átomos de Nitrógeno cuaternario.

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ATRACURONIO

El dibesilato de atracurio es un bloqueador neuromuscular no despolarizante de síntesis, del grupo de las bencilisoquinolinas desarrollado por Stelanke1, en forma casi paralela a su eterno competidor, el bromuro de vecuronio.

Se trata de un relajante muscular de duración intermedia, cuyo principal atractivo ha sido su original vía de eliminación. Stelanke observó que un lejano derivado del curare sufría una fácil e inesperada reacción química en un medio levemente alcalino, por un antiguo proceso que había sido denominado por los químicos “Eliminación de Hofmann”. A.W. Hofmann descubrió en 1851 que a 100°C, las sales de amonio cuaternario pueden descomponerse en un medio fuertemente alcalino para formar una base terciaria. La carga positiva del nitrógeno cuaternario, produce la pérdida de un protón y el rompimiento del enlace entre el carbono y el nitrógeno. Se vislumbró así la posibilidad de sintetizar un relajante muscular que pudiera ser autodestruido en el organismo, activado por el leve medio alcalino del pH fisiológico, y sin la intervención de mecanismos hepáticos o renales, y obtener así una droga de menor duración que los relajantes usados entonces, la d-tubocurarina y el pancuronio. Se llegó así a una droga más predecible en cuanto a potencia y duración del bloqueo y sin efectos acumulativos.

El dibesilato de atracurio es una molécula compleja de fórmula molecular C65H82N2O18S2 y de peso molecular 1.243,4. Tiene dos grupos amonio cuaternario unidos por una cadena de 14 átomos de carbono. Se presenta en forma de sal (dibesilato), para obtener una mejor solubilidad en agua. El nombre besilato es el acortamiento de benzensulfonato.

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Estructura química del dibesilato de atracurio: Anillo bencilisoquinolínico que confiere efecto bloqueador neuromuscular despolarizante; la mayor o menor propiedad liberadora de histamina está asociada al tipo de substitución del anillo y a la estereoisomería del enlace 1-2. Anillo de substitución metoxi, que confiere potencia adicional. Enlace éster que facilita la eliminación de Hofmann en el carbono y permite la hidrólisis éster. Grupos metilo (n=5) en el centro de la cadena, que ajustan la potencia. Grupos metilo (n=2) al final de la cadena, que ajustan la velocidad de la eliminación de Hofmann.

Relación estructura-actividad.Su estructura química con enlace éster, garantiza la ausencia total de efectos autonómicos, tales como bloqueo vagal (taquicardia) o ganglionar (hipotensión), propios de algunos relajantes musculares de estructura esteroidal. Igual que en el caso de los relajantes del grupo esteroidal, los grupos metilo son responsable de las propiedades bloqueadoras neuromusculares del atracurio, así como de su falta de efectos cardiovasculares significativos. La estructura anterior resume las principales características de la relación estructura-actividad del atracurio.

Los grupos ésteres se presentan en dos configuraciones estéricas: los ésteres verdaderos y los ésteres invertidos. En los ésteres verdaderos, el átomo de oxígeno está ubicado entre el átomo de nitrógeno y el grupo carbonilo, mientras que en los ésteres invertidos está ubicado al otro lado del grupo carbonilo. Los ésteres verdaderos como la succinilcolina y el mivacurio son hidrolizados por la colinesterasa plasmática (butirilcolinesterasa), aunque a velocidades diferentes.

La degradación más rápida de la succinilcolina es responsable de su rápido inicio y corta duración comparada con el mivacurio. Tanto el atracurio como el cisatracurio en cambio, son ésteres invertidos, susceptibles de ser desactivados por eliminación de Hofmann o hidrólisis en que no participa la butirilcolinesterasa

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VECURONIOEl bromuro de vecuronio es un bloqueador neuromuscular no despolarizante de síntesis, del grupo de los aminoesteroides desarrollado por Savage, en forma casi paralela a su eterno competidor, el dibesilato de atracurio.

Se trata de un relajante muscular de duración intermedia, cuyo principal atractivo ha sido su absoluta estabilidad hemodinámica. Algunas modificaciones de la molécula de pancuronio, lograron que perdiera totalmente su efecto vagolítico.

Se trata de un bloqueador no despolarizante de estructura esteroidal, con un radical similar a la acetilcolina incorporado en el anillo D de su molécula, y sólo uno de los amonios en forma cuaternaria. Su peso molecular es de 638 Dalton.

Relación estructura actividadEl vecuronio deriva del pancuronio por supresión del grupo metilo en posición 2 N-piperidino de la molécula de esteroide. Su estructura esteroidal garantiza la ausencia de liberación de histamina que caracteriza a los fármacos de este grupo. La presencia de sólo un nitrógeno cuaternario y el otro terciario, deja en claro que no es imprescindible la presencia de 2 nitrógenos cuaternarios para obtener relajación muscular, pero sí la presencia del segundo nitrógeno es esencial para su actividad relajante.

El efecto vagolítico derivado del bloqueo muscarínico, tan pronunciado en drogas como la galamina, por tener tres nitrógenos cuaternarios, y en los agentes esteroidales como el pancuronio, ha sido prácticamente suprimido en el vecuronio, por la eliminación del grupo metilo cuaternario de la posición 2, lo que elimina la carga positiva y disminuye su parecido con la acetilcolina.

Se ha sugerido que el fragmento similar a la acetilcolina del anillo cuaternario D, presente tanto en la molécula de pancuronio como de vecuronio, es intrínsecamente ajustable a los receptores

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nicotínicos del músculo esquelético, y relativamente no ajustable a los receptores muscarínicos del corazón.

La supresión del grupo metilo del pancuronio hace aumentar levemente la potencia del vecuronio. Sin embargo, la eliminación de los dos grupos acetoxi del vecuronio disminuye notablemente su potencia. Según Bowman, los relajantes musculares esteroidales de baja potencia, tienen un inicio de acción más rápido, lo que ha sido comprobado con la síntesis del Rocuronio.

Fórmula química comparativa del pancuronio y del vecuronio. La única diferencia es la eliminación del grupo metilo en posición 2 N-piperidino, transformando el nitrógeno cuaternario en terciario.

Mivacuronio:El dicloruro de Mivacuronio es un BNMND de síntesis del grupo de las bencilisoquinolinas; su mayor atractivo es ser suceptible de sufrir hidrólisis por la colinesterasa plasmática humana a una velocidad suficiente para constituirse en el relajante de menor duración de todos los BNMND.

Es un derivado Bencilisoquinoleínico, con un enlace ester y dos fragmentos similares a la colina.

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El Mivacuronio es una mezcla de 3 estereoisomeros: uno con una configuración cis-trans (57%), otro trans-trans (37%) y otro cis-cis (6%) todos los cuales son metabolizados por la colinesterasa plasmática. Los dos primeros son 10 a 15 veces más potentes que el tercero y son los responsables de la corta vida media de la droga. El isómero cis-cis, en cambio, es eliminado con una velocidad cercana a la de los BNMND de duración intermedia, pero su baja potencia y baja participación no logran modificar la rápida cinética de la mezcla racémica.

Estructura química del Mivacuronio, derivado bencilisoquinoleínico, con un enlace éster y dos fragmentos similares a la colina.

ROCURONIO

El bromuro de rocuronio es un bloqueador no despolarizante de estructura esteroidal, relacionado con el vecuronio y el pancuronio, que ha demostrado ser fácilmente reversible, con una duración de acción similar al vecuronio, pero un tiempo de inicio de acción significativamente más corto que el resto de lo relajantes musculares de duración intermedia. Es uno de los más nuevos relajantes musculares no despolarizantes incorporados al arsenal anestesiológico.

Química y Relación Estructura-Actividad.La meta de los últimos años ha sido producir compuestos con rápido inicio de acción y corta duración. En la búsqueda de este tipo de compuestos, se han hecho varias modificaciones químicas a la molécula de vecuronio, llegándose al bromuro de rocuronio, que difiere estructuralmente del vecuronio en 4 posiciones del núcleo esteroidal: tiene un grupo 2b-morfolino, un grupo 3a-hidroxi

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y una función 16-pirrolidino unida a un grupo 16-N-alilo1. Se obtiene así una droga con una disminución real del tiempo de inicio de acción, incluso sin priming, pero con una duración similar al vecuronio.

El efecto vagolítico derivado del bloqueo muscarínico, tan evidente en el pancuronio, fue eliminado completamente en el vecuronio por la eliminación del grupo metilo cuaternario de la posición 2, lo que elimina la carga positiva y disminuye su parecido con la acetilcolina. Tampoco este grupo está presente en el rocuronio, aunque con dosis altas puede aparecer efecto vagolítico.

Una característica que diferencia al rocuronio de sus antecesores es la ausencia del radical similar a la acetilcolina que se encuentra en el anillo A del núcleo esteroidal del pancuronio y del vecuronio. El reemplazo de este grupo acetato del anillo A, por un grupo hidroxi, ha hecho posible que el rocuronio pueda ser presentado en forma de solución acuosa estable, a diferencia del vecuronio.

La molécula conserva el mismo radical similar a la acetilcolina en el anillo D, que está presente en los tres relajantes del grupo esteroidal, y se piensa que está especialmente dispuesto para combinarse con los receptores de la unión neuromuscular, lo que le conferiría la potencia. Aunque este fragmento está presente en el rocuronio, el reemplazo del grupo metilo unido al nitrógeno cuaternario del vecuronio y el pancuronio, por un grupo alilo, y la ausencia del fragmento del anillo A ya descrito, pueden ser en parte responsable de la disminución de la potencia del rocuronio.

El Rocuronio difiere estructuralmente del Vecuronio en 4 posiciones del núcleo esteroide: un grupo 2β-morfolino, un grupo 3α-hidroxi y una función 16-pirrolidino unida aun grupo 16-N-alilo

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Cisatracuronio:

El atracurio tiene dos desventajas, que aunque son más bien académicas Leve liberación de histamina lo que limita su administración rápida en bolo y su uso en

dosis mayores. Producción de concentraciones potencialmente peligrosas del metabolito laudanosino, que

limitaría teóricamente su uso en infusión durante períodos largosEstas dos desventajas han sido abolidas o disminuidas al máximo con el cisatracurio. El hecho de que la droga sea más potente que el atracurio, hace que el efecto liberador de histamina no ocurra hasta en dosis mayores, no utilizadas en clínica. También su mayor potencia, hace que menos masa de droga cumpla la acción farmacológica de bloqueo neuromuscular, y de este modo, produzca concentraciones significativamente menores de laudanosino que el atracurio.El cisatracurio fue incorporado por la FDA en los Estados Unidos en 1996

Estructura química del besilato de cisatracurio con sus 4 centros isoméricos

Relación Estructura-Actividad.Su estructura química con enlace éster, garantiza la ausencia total de efectos autonómicos, tales como bloqueo vagal (taquicardia) o ganglionar (hipotensión), propios de algunos relajantes musculares de estructura esteroidal.

Los grupos ésteres se presentan en dos configuraciones estéricas: los ésteres verdaderos y los ésteres invertidos. En los ésteres verdaderos, el átomo de oxígeno está ubicado entre el átomo de nitrógeno y el grupo carbonilo, mientras que en los ésteres invertidos está ubicado al otro lado del grupo carbonilo. Los ésteres verdaderos como la succinilcolina y el mivacurio son hidrolizados por la colinesterasa plasmática (butirilcolinesterasa), aunque a velocidades diferentes.

La degradación más rápida de la succinilcolina es responsable de su rápido inicio y corta duración comparada con el mivacurio. El cisatracurio en cambio, un éster invertido, es preferentemente

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degradado y desactivado por un proceso conocido como eliminación de Hofmann, aunque en un segundo paso, uno de los productos de la degradación, el monoéster acrilato, es hidrolizado por una esterasa no específica.

BENZODIACEPINAS

Las benzodiazepinas (BZD) son medicamentos psicotrópicos que actúan sobre el SNC, con efectos sedantes e hipnóticos, ansiolíticos, anticonvulsivos, amnésicos y miorrelajantes (relajantes musculares). Es por ello que las benzodiazepinas son usados en medicina para la terapia de la ansiedad, insomnia y otros estados afectivos, así como las epilepsias, abstinencia alcohólica y espasmos musculares. Son también usados en ciertos procedimientos invasivos como la endoscopía o dentales cuando el paciente presenta ansiedad o para inducir sedación y anestesia. Los individuos que abusan de drogas estimulantes con frecuencia se administran benzodiazepinas para calmar su estado anímico. A menudo se usan benzodiazepinas para tratar los estados de pánico causados en las intoxicaciones por alucinógenos.La denominación de estos compuestos, suele peculiarizarse por la terminación -lam o -lan (triazolam, bentazepam, oxazolam, estazolam) y por la terminación pam y pan (diazepam, lorazepam, lormetazepam, flurazepam, flunitrazepam, clonazepam). No obstante, hay excepciones como el clorazepato dipotásico (Tranxilium) o el clordiazepóxido (Librium). El término benzodiazepina se refiere a la porción en la estructura química de estos medicamentos compuestos por el anillo de benceno unido a otro anillo de siete miembros heterocíclicos llamado diazepina.

A pesar de que en el uso clínico las benzodiazepinas ejercen efectos cualitativos muy similares uno del otro, existen importantes diferencias cuantitativas en sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, las cuales han sido la base de sus variados patrones de aplicación terapéutica. Las benzodiacepinas pueden causar dependencia, no presisamente se refiere a una adiccion, sino a que solamente controlan pero no curan la enfermedad o la ansiedad.