Tomo 4 - Medicina Interna Endocrina
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LO COTIDIANO, LO AGUDO, LO COMPLEJO - TOMO 4
MEDICINA INTERNA ENDÓCRINA
Jorge Sarmiento Editor - UniversitaS
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LO COTIDIANO, LO AGUDO, LO COMPLEJO
TOMO 4
MEDICINA INTERNA ENDÓCRINA
Prof. Dr. Ricardo Juan ReyProfesor titular asociado de Medicina Interna
Facultad de Medicina de la Fundación H.A.BarcelóEspecialista en Medicina Interna y Terapia intensiva
Medico gastroenterólogo
Prof. Dr. Luis A. SolariProfesor titular de Medicina Interna
Facultad de Medicina (UBA)Especialista en Medicina Interna, Terapia Intensiva,
Neumonología y Cardiología. Diplomado en Salud PublicaProfesor de Medicina Interna
Facultad de Medicina. Fundación H.A. Barceló
JORGE SARMIENTO EDITOR - UNIVERSITAS LIBROS
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Diseño de Tapa: Jorge Sarmiento
Diseño Interior: Jorge Sarmiento
Prohibida su reproducción, almacenamiento y distribución por cualquiermedio, total o parcial sin el permiso previo y por escrito de los autores y/oeditor. Está también totalmente prohibido su tratamiento informático ydistribución por internet o por cualquier otra red. Se pueden reproducirpárrafos citando al autor y editorial y enviando un ejemplar del materialpublicado a esta editorial.
Hecho el depósito que marca la ley 11.723.
Impreso en Argentina
© 2011 Jorge Sarmiento Editor-Universitas.
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COLABORADORES
DRA GUTIÉRREZ MARISA: Médica, egresada de la Facultad de Medicina de la Funda-ción H. A. Barceló. Especialista en Medicina Interna y Neumonología. Tema: Le-siones de la zona hipotálamo-hipofisaria.
GALANTE, EMILIA: alumna de Internado Rotatorio de la carrera de Medicina, Fa-cultad de Medicina, Fundación H. A. Barceló. Tema: anticuerpos en las enferme-dades tiroideas
ARGENTO DARÍO DAMIÁN: alumno de Internado Rotatorio de la carrera de Medicina,Facultad de Medicina, Fundación H. A. Barceló Tema: insuficiencia suprarrenalcrónica.
CORDEIRO, JAVIER: alumno del internado Rotatorio de la carrera de Medicina, Fa-cultad de Medicina de la Fundación H. A. Barceló, Tema Pseudo Cushing.
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INDICE
COLABORADORES............................................................................................................................ 5
PRÓLOGO ........................................................................................................................................ 9
LO COTIDIANO EN ENDOCRINOLOGIA ......................................................................................... 111 ACROMEGALIA...................................................................................................................... 132 DEFICIENCIA DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO.................................................................. 193 HORMONA ANTIDIURÉTICA Y DIABETES INSIPIDA ................................................................. 234 SINDROME DE SECRECIÓN INADECUADA DE LA HORMONA ANTIDIURÉTICA.......................... 275 PROLACTINOMA.................................................................................................................... 316 DEFICIT DE PROLACTINA ...................................................................................................... 377 PANHIPOPITUITARISMO ......................................................................................................... 398 FARMACOLOGIA HIPOTALAMICA ........................................................................................... 439 FARMACOLOGÍA HIPOFISARIA ............................................................................................... 4710 EL MÉDICO GENERAL Y LA EVALUACIÓN DE LA GLÁNDULA TIROIDES............................... 4911 EL PACIENTE CON BOCIO.................................................................................................... 5712 METABOLISMO DEL IODO Y BIOSINTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS........................... 5913 EL ROL DE LOS ANTICUERPOS EN LA ENFERMEDAD TIROIDEA ............................................ 6314 CUANDO INDICAR UNA PUNCION CON AGUJA FINA DEL TIROIDES? .................................... 6515 SINDROME HIPERTIROIDEO.................................................................................................. 6716 HIPERTIROIDISMO NO PROVOCADO POR ENFERMEDAD DE GRAVES .................................... 7117 TIROIDITIS DIFERENTES A LA TIROIDITIS DE HASHIMOTO ................................................... 7518 ENFERMEDAD DE GRAVES BASEDOW .................................................................................. 7719 OFTALMOPATIA TIROIDEA................................................................................................... 8320 SINDROME HIPOTIROIDEO ................................................................................................... 8721 TIROIDES Y DEFICIENCIA DE IODO EN LA DIETA ................................................................. 8922 TIROIDITIS DE HASHIMOTO ................................................................................................. 9123 NODULO TIROIDEO.............................................................................................................. 9524 CANCER DE TIROIDES ......................................................................................................... 9925 SINDROME DE CUSHING .................................................................................................... 10726 INSUFICIENCIA SUPRARRENAL CRONICA (ADDISON) .......................................................... 11527 FEOCROMOCITOMA ........................................................................................................... 12128 ALDOSTERONA.................................................................................................................. 12729 HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO (SINDROME DE CONN)............................. 12930 HIPOALDOSTERONISMO ..................................................................................................... 13331 PARATHORMONA .............................................................................................................. 13532 HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO ..................................................................................... 13733 HIPOPARATIROIDISMO....................................................................................................... 14134 HIPOGONADISMO MASCULINO PRIMARIO Y SECUNDARIO .................................................. 14535 ANDRÓGENOS ................................................................................................................... 14736 EL PACIENTE CON DISFUNCIÓN ERECTIL ........................................................................... 15137 AMENORREA..................................................................................................................... 15738 GALACTORREA ................................................................................................................. 159
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39 GINECOMASTIA................................................................................................................. 16140 HIRSUTISMO ..................................................................................................................... 163
LO COMPLEJO EN ENDOCRINOLOGIA........................................................................................ 1651 HIPOFISITIS ......................................................................................................................... 1672 LESIONES DE LA ZONA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIA............................................................. 1693 ALTERACIONES TIROIDEAS EN PACIENTES CON ENFERMEDADES SISTEMICAS ...................... 1714 HIPERTIROXINEMIA CON HIPERTRIIODOTIROXINEMIA EUTIROIDEAS..................................... 1735 NEOPLASIAS ENDOCRINAS MÚLTIPLES (NEM) .................................................................... 175TRATAMIENTO.................................................................................................................. 1766 HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA ............................................................................ 1797 ENFERMEDADES GENETICAS DE LOS GLUCOCORTICOIDES Y MINERALOCORTICOIDES......... 1838 INCIDENTALOMA Y CARCINOMA SUPRARRENAL.................................................................. 1879 SINDROME DE MCCUNE-ALBRIGHT Y SINDROME DE CARNEY ............................................ 19110 PSEUDO-CUSHING............................................................................................................. 19311 HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO Y TERCIARIO ........................................................... 19512 DEHIDROEPIANDROSTERONA (DHEA) ............................................................................... 19713 PSEUDOHIPOPARATIROIDISMO ........................................................................................... 19914 SINDROMES DE FRACASO PLURIGLANDULAR ..................................................................... 20115 PARANEOPLASIAS ENDOCRINAS......................................................................................... 20316 GLANDULA PINEAL - MELATONINA ................................................................................... 205
LO AGUDO EN ENDOCRINOLOGIA.............................................................................................. 2071 APOPLEJIA HIPOFISARIA...................................................................................................... 2092 TORMENTA TIROIDEA ......................................................................................................... 2113 PRECOMA HIPOTIROIDEO..................................................................................................... 2174 ENCEFALOPATIA DE HASHIMOTO ........................................................................................ 2195 INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA O CRISIS ADDISONIANA ........................................... 221
BIBLIOGRAFÍA............................................................................................................................ 227
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PRÓLOGO
Tenemos una gran satisfacción al entregar a la consideración de alumnos y cole-gas este cuarto tomo de la serie “Lo cotidiano, lo agudo y lo complejo” en Medici-na Interna, dirigido a las enfermedades endócrinas.
Según nuestros objetivos tratamos de mantener un equilibrio entre la necesidadde introducir al alumno en la capacidad del diagnóstico adecuado y tratamos deprivilegiar a los conocimientos fármaco-terapeúticos que permiten elegir el trata-miento más adecuado.
Hemos recibido muchos comentarios elogiosos acerca de nuestra decisión de di-vidir a la patología en aquellas cotidianas o frecuentes (que son evacuadas en losconsultorios), las patologías agudas o graves (de las guardias y servicios de emer-gentologia y terapia intensiva) y las patologías complejas (raras o de difícil diag-nóstico).
Hemos confeccionado este tomo tomando como referencia a las clases de Medici-na Interna que dictamos en la Facultad de Medicina del Instituto de Ciencias dela Salud de la Fundación H. A. Barceló desde hace 10 años.
Deseamos expresar nuestro más profundo agradecimiento al Sr. Rector Prof DrHéctor A. Barceló por su apoyo a la innovación didáctica y y su ayuda en la con-creción de esta obra.
Nuestro agradecimiento también al Sr. Decano Prof Dr. Félix P. Etchegoyen porsu permanente vocación docente y su prédica por lograr una enseñanza médicade avanzada en nuestro país.
Esperamos que el libro sea una herramienta útil, sobre todo para los alumnos ylos médicos residentes.
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LO COTIDIANO ENENDOCRINOLOGIA
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1ACROMEGALIA
La acromegalia es una enfermedad producida por un aumento en la secreción de la hormona de cre-cimiento (GH), generalmente por un adenoma hipofisario. En la mayoría de los casos la enfermedadafecta a adultos entre los 40 y 60 años y produce un crecimiento exagerado de huesos y partes blan-das. La enfermedad es más común en varones. Cuando aparece antes del cierre de los cartílagos decrecimiento en la infancia o en la adolescencia se denomina gigantismo ya que lo que predomina,en esos casos es un notorio incremento de la talla.
FISIOPATOLOGIA
Las células responsables de la síntesis de la hormona de crecimiento representan el 50% del conte-nido celular de la adenohipófisis. La secreción de la GH está estimulada por la hormona liberadorade GH (GHRH -somatoliberina) y puede ser suprimida por la somatostatina, siendo ambas produci-das por los núcleos del hipotálamo. Los efectos finales de la hormona de crecimiento son en parteejercidos por ella misma y en parte por la IGF-1 (factor de crecimiento simil insulina o somatome-dina C) producida en el hígado bajo la estimulación de la hormona de crecimiento.
La acción combinada de la GH e IGF-I provoca un crecimiento de las partes acras del esqueleto(hueso perióstico) y de todos los tejidos blandos. La acción antiinsulínica de la GH ocasiona la apa-rición de una diabetes mellitus o su agravamiento si el paciente ya la presentaba.
ETIOLOGIA
El 95 % se relaciona con adenomas hipofisarios que secretan GH. A veces son adenomas poca dife-renciados que secretan además otras hormonas como prolactina. Es raro el carcinoma hipofisariosecretor de GH.
Las causas extrahipofisarias son raras, (menos del 2% de los casos) y puede ocurrir por:
1- Acromegalia en tejido hipofisario ectópico en seno esfenoidal o espacio parafaríngeo.
2- Producción hormonal paraneoplásica en general de GH-RH: ha sido descrito en cáncer depulmón, adenoma adrenal, insulinoma, cáncer medular de tiroides, feocromocitoma, tumorcarcinoide.
3- Síndromes familiares asociados a acromegalia como a) enfermedad de Mc CuneAlbright b) laacromegalia familiar c) la neoplasia endócrina múltiple tipo 1 d) El síndrome de Carney (vercapítulo respectivo)
MANIFESTACIONES CLINICAS
El comienzo de la acromegalia es insidioso y su progresión es muy lenta, el diagnóstico de la en-fermedad se hace en promedio 10 o 12 años después de su inicio.
Además de los cambios somáticos propios de la enfermedad, es frecuente encontrar síntomas com-presivos por el aumento de tamaño del tumor, que en un 75% de los casos es un macroadenoma(mayor de 10mm) a veces con extensión paraselar y/o supraselar. Ello puede producir cefaleas y
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hemianopsia bitemporal por compresión del quiasma de la vía óptica, y síntomas por destrucción deotras células hipofisarias que fabrican otras hormonas (pérdida de libido, impotencia, alteracionesmenstruales, déficit tiroideo o adrenal). Los hallazgos más comúnes al examen físico son:
Crecimiento excesivo de la mandíbula
Protusión del mentón
Separación de los dientes entre sí (diastema).
Dolor y dificultad en la masticación
Crecimiento desproporcionado de la nariz, las orejas y de los senos frontales
Abombamiento de los arcos superciliares
Piel engrosada y sudorosa
La voz se vuelve más ronca
Cardiomegalia
Miocardiopatía hipertrófica
Hipertensión arterial (30%)
Diabetes (60%)
Cefalea (70%)
Síndrome de tunel carpiano y parestesias (65%)
Galactorrea (20%)
Existe un aumento del tamaño óseo, sin crecimiento en talla, acompañado de aumento de grosor dela piel y tejido subcutáneo. El engrosamiento de la piel es debido al depósito en la dermis de gluco-saminoglicanos, ácido hialurónico y condroitinsulfato. Estos cambios se manifiestan como aumentode tamaño de manos y pies que se traduce clínicamente en aumento en el número del calzado, difi-cultad en usar anillos y sensación de rigidez.
Los rasgos faciales se tornan toscos, observándose engrosamiento especialmente notable a nivelnasal, mandibular (macrognatia) con diastasis de piezas dentales y prominencia de huesos frontales.Por la lenta evolución clínica ni el paciente ni los familiares suelen notar estos cambios, a veces esnecesario recurrir a fotografías de la juventud del paciente para comparar sus rasgos fisonómicoscon los actuales para poner en evidencia a la enfermedad.
El aumento de tejido conectivo y cartilaginoso, asociado a una sobrecarga articular mecánica, pro-ducen artropatía, que se manifiesta por artralgias a distintos niveles. Es común la artrosis, la cifos-coliosis y aún la estenosis espinal por sobrecrecimiento óseo
El aumento de volumen de partes blandas puede producir síntomas de atrapamiento neurológicocomo síndrome del túnel carpiano.
En el curso de la enfermedad aparece hipertensión arterial, hipertrofia de ventrículo izquierdo ymiocardiopatía hipertrófica con sus conocidas complicaciones (arritmias, disfunción diastólica delventrículo izquierdo).
Se produce una hiperhidrosis con una transpiración de mal olor que es un síntoma muy precoz yantecede a los cambios típicos. La piel es gruesa al tacto y se observa aumento del crecimiento delpelo y en mujeres puede haber hirsutismo.
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Tienen macroglosia, aumento de tejido faríngeo y retrofaríngeo que provoca la aparición de vozronca y la presencia frecuente de apnea de sueño obstructiva.
Hay colelitiasis en 30% de los acromegálicos. Muchas vísceras están aumentadas de tamaño en laacromegalia, incluyendo el tiroides, corazón, hígado, riñón y próstata. El aumento del tamaño deltiroides puede ser difuso y multinodular. La función del tiroides es normal en estos pacientes.
Los pacientes acromegálicos tienen una mayor tendencia a presentar tumores benignos (miomasuterinos y pólipos intestinales) y malignos, especialmente digestivos (cáncer de colon).
El 40% de los acromegálicos presentan intolerancia a la glucosa oral y el 10%-20% diabetes franca,generalmente no insulinodependiente. Pueden tener hipertrigliceridemia e hipercalciuria. Existehiperfosfatemia en aproximadamente el 70% de los pacientes debido a la estimulación de la reab-sorción tubular de fosfato inducida por IGF-1.
La fatiga o el cansancio suelen ser síntomas frecuentes. Se han descrito además alteraciones de lapersonalidad, sobre todo disminución de la iniciativa y la espontaneidad y frecuentes alteracionesdel estado de ánimo (apatía y disminución de la autoestima).
LABORATORIO GENERAL
Existe en un 80 % resistencia a la insulina, diabetes mellitus en un 25% de los casos, intolerancia ala glucosa (20-40%).
Hipertrigliceridemia
Hipercalciuria (se debe al aumento en los niveles circulantes de 1,25 dihidroxivitamina D, y el20 % tiene litiasis renal).
Hiperfosfatemia
Hiperprolactinemia (30%)
El diagnóstico se confirma con los niveles elevados de IFG y con la realización de una mediciónplasmática de hormona de crecimiento luego de la supresión con una sobrecarga de glucosa.
Se mide la GH serica 60 a 120 minutos después de la administración oral de 100 gramos de gluco-sa. Normalmente, la GH post supresión debe ser < 2 ng/ml .Los acromegalicos tiene habitualmenteuna concentración de GH tras la sobrecarga de glucosa superior a > 10 ng/ml .
Se considera al paciente curado cuando los niveles de ambas pruebas retornan a los valores norma-les y ellos se mantienen a lo largo del tiempo.
En el caso de tumores secretores de GHRH, se debe medir la GHRH en sangre periférica, que enestos casos estará notablemente elevada, y a continuación se tratará de localizar el tumor mediantetécnicas de imagen.
ESTUDIOS POR IMAGENES
Se puede solicitar una radiografia de cráneo de perfil para visualizar la silla turca, pueden detectarseen ella destrucción de estructuras óseas adyacentes al tumor. Luego se solicitará una resonancianuclear magnética de la hipófisis que mostrara el tamaño del tumor y su relación con las estructurasvecinas.
Si no se dispone de este examen, se puede realizar una tomografía computada de silla turca con ysin contraste, teniendo claro que su sensibilidad para la detección y su capacidad de discriminaciónes inferior a la resonancia.
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Se solicitará al oftalmólogo la realización de un examen ocular que incluya agudeza visual y cam-pimetría para detectar la hemianopsia bitemporal.
TRATAMIENTO
Las metas de la terapia son:
1) Normalizar los niveles de GH E IGF-1
2) Estabilización o disminución en el tamaño de tumor
3) Preservación de la función hipofisaria normal.
El tratamiento de elección es la resección tumoral por vía transesfenoidal la que resulta exitosa encentros internacionales, en un 90% de los microadenomas y en alrededor de un 50 % de los ma-croadenomas. Esta cirugía, tiene bajo riesgo y sus complicaciones son:
Déficit de una o más hormonas hipofisarias 20%
Diabetes insípida 2%
Fístula de líquido cefalorraquídeo 1-2%
Meningitis 1-2%
En los macroadenomas se puede intentar la reducción de su tamaño con drogas para que luego suresección sea más sencilla.
Luego de la cirugía el paciente será re-estudiado hormonalmente y con imágenes para establecer siestá curado o no. Si no lo está se le puede ofrecer las siguientes opciones.
Radioterapia: Se utiliza en aquellos pacientes no curados tras la cirugía o cuando la cirugía estacontraindicada o el paciente la rechaza. Se puede efectuar con partículas pesadas o una radioterapiaconvencional. El riesgo de hipopituitarismo secuelar es del 20% al 50%.
El tratamiento farmacológico puede hacerse con:
a) análogos de la somatostatina
b) agonistas dopaminérgicos
c) antagonistas del receptor de GH
ANALOGOS DE LA SOMATOSTATINA
Los análogos de la somatostatina se unen a los receptores de somatostatina hipofisiarios, inhibiendola actividad de células productoras de GH lo que determina una disminución del tamaño tumoral enun 50% de los casos. Los análogos de somatostatina son de muy alto costo y tienen como efectoscolaterales la aparición de síntomas digestivos y litiasis biliar.Los que se utilizan más comúnmenteson:
a) OcteotridE 50 µg subcutáneo 3 veces por día.
b) Octeotride LAR (acción prolongada) 10 mg IM cada 4 semanas
c) Lanreotide 60 mg iM cada 2 semanas
d) Lanreotide autogel 60 mg IM cada 4 semanas.
Estas drogas inhiben a nivel hipofisario la secreción de GH, ACTH, TSH y prolactina.
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En el páncreas endocrino disminuyen la producción de insulina y glucagón. En el páncreas exócrinodisminuyen la producción enzimática lo que provoca consecuencias en la absorción de los nutrien-tes. Disminuye el flujo biliar y la contractilidad de la vesícula.
Disminuye la producción de pepsina y ácido clorhidrico a nivel gástrico y la producción de péptidosintestinales.
Pueden utilizarse además antes de la cirugía para disminuir el tamaño del tumor y facilitar su resec-ción.
Su desventaja es el alto costo.
-OCTEOTRIDE: SANDOSTATIN®,
-OCTEOTRIDE LAR: SANDOSTATIN LAR®
-LANREOTIDE: SOMATULINE LP®,
-LANREOTIDE AUTOGEL: SOMATULINE® AUTOGEL
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
Los agonistas dopaminérgicos se utilizan en el tratamiento de la acromegalia por la acción inhibito-ria de la l-dopa sobre la secreción de la GH.
Se utilizan la bromocriptina, y la cabergolina. La bromoergocriptina tiene una eficacia baja parareducir los niveles de GH y de IGF-1, y en pocos casos puede reducir el tamaño del tumor.
La cabergolina tiene alta especificidad y afinidad por receptores D2, presenta una vida media pro-longada lo que permite administrarlo una vez por semana o cada dos semanas. Normaliza el IGF-1en 30 al 50% de los pacientes, y disminuye el tamaño tumoral en el 50% de los casos, siendo mejo-res las respuestas si el tumor además secreta prolactina.
Como efectos colaterales presentan: náuseas, vómitos (35%), cefalea (30%) y mareos (20%) conhipotensión arterial.
Se pueden usar en combinación con análogos de somatostatina, para permitir controlar la enferme-dad en aquellos pacientes en los que los análogos solos fueron inefectivos
BROMOCRIPTINA
Es un agonista dopaminérgico. Se considera el tratamiento de elección para micro y macroadeno-mas. Se logra la disminución del tamaño tumoral, pudiendo hacer más sencilla la cirugía ulterior.En 70% de las pacientes se controla la galactorrea y reaparecen las menstruaciones, y se logra ovu-lación luego de 4 a 8 semanas de tratamiento.
El tratamiento se inicia con 1,25 mg oral por la noche y a la semana se adiciona una dosis matinalsimilar. Con intervalos de 1 semana se pueden realizar incrementos hasta una dosis diaria total pro-medio de 5 mg. La droga puede administrarse a lo largo de varios años sin producir acostumbra-miento.
Los efectos adversos son: constipación, boca seca, congestión nasal, pesadillas, insomnio, vértigo.En 5% de los casos puede producir delirio y alucinaciones auditivas con cambio del humor. Es raroque produzca leucopenia, trombocitopenia, hepatitis o arritmias.
CABERGOLINA (DOSTINEX®, NEURODOP®, LACSTOP®)?- Dosis inicial 1 mg/semana
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- Dosis máxima 4 mg/semana
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE GH: PEGVISOMANT
(Somavert®) amp 10 y 15 mg
Es una proteína obtenida por síntesis a través de ADN recombinante, con semejanza estructural a laGH. Ocupa el receptor de la GH evitando que se produzcan sus efectos. Se encuentra indicado parael tratamiento de acromegalia en pacientes que no hayan respondido en forma adecuada al trata-miento con radiación y/o cirugía y/u otros tratamientos médicos. El objetivo del tratamiento esnormalizar los niveles del IGF-I séricos
La administración es subcutánea, las concentraciones de pegvisomant séricas pico, generalmente sealcanzan de 33 a 77 horas después de la administración. La biodisponibilidad es del 57%.
Es eliminado del suero con una vida media promedio de aproximadamente 6 días luego de dosismúltiples o únicas. Menos del 1% de la droga administrada se recupera en la orina durante 96 horas.La vía de eliminación de pegvisomant no ha sido estudiada en humanos.
La dosis de ataque es de 40 mg por vía subcutánea bajo supervisión médica, luego continuar condosis diarias de 10 mg vía subcutánea. Las concentraciones del IGF-I séricas deben ser medidascada cuatro o seis semanas, y la dosificación debe ser ajustada en incrementos de 5 mg si los nivelesdel IGF-I todavía son elevados (o disminuciones de 5 mg si los niveles del IGF-I han disminuidopor debajo del rango normal).
La dosis de mantenimiento diaria máxima no debe exceder los 30 mg.
Efectos adversos:
a) En algunos pacientes aislados puede aumentar el tamaño de tumores de la silla turca quesecretan GH, por ello deben ser seguidos con resonancias magnéticas periódicas.
b) Pueden disminuir la glucemia al antagonizar los efectos de la GH, con cuidado si el pa-ciente recibe drogas hipoglucémicas.
c) Para evitar un déficit de efecto funcional de GH, se monitorearán los niveles de IGF-1 y setratará de mantenerlos dentro de valores normales.
d) La droga puede aumentar las transaminasas provocando hepatitis medicamentosa. Se re-comiendan hepatogramas cada mes durante los primeros meses de tratamiento y luegotrimestrales. Si las transaminasas aumentan más de 5 veces el valor normal, hay síntomasde hepatitis o aumento de la bilirrubina total se debe suspender el tratamiento.
e) Puede producir náuseas y diarrea
f) Puede producir dolor en el sitio de inyección
g) Puede aumentar el colesterol LDL y los triglicéridos
PRONOSTICO DE LA ACROMEGALIA
Los pacientes acromegálicos tienen una mortalidad 2 a 3 veces mayor que la población normal, da-da principalmente por aumento de muertes cardiovasculares y asociadas a cáncer.
Si el tratamiento de la enfermedad es efectivo y se logran alcanzar los criterios actuales de curación(GH< 1ng/ml luego de una prueba con glucosa oral e IGF-I normal), la mortalidad se asemeja a lade la población normal.
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2DEFICIENCIA DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO
La deficiencia de la GH en niños provoca un trastorno del crecimiento que lleva al enanismo hipofi-sario (son enanos con todo el cuerpo pequeño, con respeto de las proporciones corporales) Ello ocu-rre en 1/10.000 niños. Es detectado por el pediatra cuando observa una detención del crecimiento deun niño al efectuar la medición de los percentilos.
Las causas que pueden producir este déficit de GH infantil son:
a) aplasia hipofisaria
b) síndrome de la silla turca vacía
c) encefalocele
d) defectos de la línea media
e) displasia septo-óptica
f) panhipopituitarismo
g) trastornos del gen de la GH
h) craneofaringiomas
i) adenomas o tumores hipotálamo –hipofisarios
j) irradiación craneana
k) infiltración hipotálamo hipofisaria por tuberculosis, sarcoidosis, histiocito-sis, hemocromatosis
l) hipofisitis.
Se solicita para su diagnóstico dos tests de provocación de la liberación de GH:
a) test de tolerancia a la insulina: es una prueba algo peligrosa que se hace con el niño internadoy consiste en llevar la glucemia por debajo de 60 mg/dl y dosar los niveles de glucemia y de GHen el momento 0, y a los 15, 30, 60, 90 y 120 minutos. Se considera positivo si la GH es menorde 5, 1 ug/l.
b) test de provocación con arginina. Se efectúa administrando arginina, no produce hipoglucemiapor lo cual es una prueba menos riesgosa y se considera positiva si al GH persiste con nivelesmenores de 4,1 ug/l.
En los adultos la deficiencia de GH ocurre en general en el contexto de un panhipopituitarismo.
SOMATOPAUSIA
Con la edad disminuyen los niveles de la hormona de crecimiento, un 50 % cada 7 años a partir delos 25 años y disminuyen los niveles del factor de crecimiento tisular simil insulina (somatomedinaC). Se ha acuñado para ello el término de somatopausia. Está actualmente en investigación y en
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discusión si es útil en ancianos la suplementación con hormona de crecimiento para alargar la vida omejorar la calidad de vida.
La deficiencia de GH en adultos produce clínicamente:
Obesidad central
Disminución de la capacidad para efectuar ejercicio con menor fuerza muscular
Osteoporosis
Aumento del colesterol LDL y de los triglicéridos
Labilidad emocional con tendencia a la depresión.
Tratamiento
En niños, 0,04 a 0,05 mg/kg/día subcutáneo 6 días a la semana de hormona de crecimiento.
En adultos 2 a 5 ug/kg/día (entre 100 a 300 ug/día), dicha dosis se puede aumentar cada dos mesesen 100 a 200 ug adicionales según la respuesta obtenida.
Los efectos adversos de la droga son:
Artromialgias
Edema periférico
Síndrome del tunel carpiano
Ginecomastia
Intolerancia a la glucosa
Papiledema
HORMONA DE CRECIMIENTO
GH: Hutrope ® amp 4, 16, 18, 36 UI
La hormona de crecimiento es un péptido de 191 aminoácidos con dos puentes disulfuro intracate-narios, secretado por las células somatotropas de la hipófisis. La placenta humana secreta una hor-mona de crecimiento que difiere de la hipofisaria en 13 aminoácidos y cuya concentración aumentaen forma progresiva durante el embarazo. Otra hormona análoga secretada por la placenta es la so-matotrofina coriónica humana con 161 aminoácidos homólogos a la GH. Los genes de las tres seubican en el brazo largo del cromosoma 17.
En adultos en condiciones basales hay menos de 1 μg/l de hormona circulante, pero hay picos desecreción cada 3 a 5 horas. El pico principal ocurre en los jóvenes entre los 60 y 90 minutos delsueño profundo. En los ancianos hay una significativa disminución de los niveles de la hormona.
Regulación de la secreción de GH
La secreción de GH está regulada por un balance entre el factor hipotalámico liberador (GRH osomatocrinina) y la somatostatina que inhibe la liberación de GH. En los últimos años se ha descu-bierto el GHrelin producido en el estómago y que es un potente estimulante de la síntesis (ver capí-tulo de obesidad). Los factores de crecimiento simil insulina I y II estimulan a la somatostatina einhiben la acción hipofisaria de la GRH.
Existe un feed back negativo de la propia hormona de crecimiento que aumenta los niveles de so-matostatina, ello inhibe a su vez la liberación de GH cuando sus niveles son elevados.
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Se consideran estimuladores de la secreción de GH a la hipoglucemia, la l-dopa, los agonistas alfa yla serotonina.
Son inhibidores de la secreción de GH la fentolamina, los ácidos grasos libres y los beta miméticos.
Se consideran moduladores de la secreción de la GH: la CCK, el VIP, los opioides y la acetilcolina
Mecanismos de acción de la GH
Cuando la hormona es vertida en la circulación, circula unida a una proteína transportadora de GH,de origen hepático y que capta el 30% de la hormona circulante. La hormona actúa en un receptorespecífico que tiene 620 aminoácidos y se ubica en la membrana celular. La mayor concentraciónde receptores se ubica en el hígado, corazón, intestino, músculo y riñón. La unión con el receptorprovoca la fosforilación de la tirosina-kinasa y gatillaría la activación de protein-kinasas que media-rían los efectos intracelulares.
La GH ejerce sus efectos per se y a través de la liberación de factores de crecimiento simil insulinallamados somatomedinas. Hay dos somatomedinas, la IGF-1 de 70 aminoácidos y la IGF-2 de 67aminoácidos. El gen de la primera se ubica en el cromosoma 12 y el de la segunda en el 11. La IGF-1 se secreta sobre todo en el hígado y en menor grado, en la glándula adrenal, músculo, riñón, piely páncreas. La IGF-2 se secreta en placenta, estómago, bazo, timo, adrenal, músculo y corazón.
Estas hormonas son transportadas en plasma por una proteína transportadora de origen hepático.Estimulan el crecimiento sobre todo en el hueso y en el cartílago. Ejercen una retroalimentaciónnegativa sobre hipotálamo e hipófisis controlando la liberación de somatoliberina y somatostatina yla liberación hipofisaria de la GH. La mayoría de los efectos de la IGF-1 y de la IGF-2 son ejerci-dos a través del receptor de la IGF-1, que es muy similar al receptor insulínico
Efectos directos de la GH (no mediados por somatomedinas)
La hormona de crecimiento en forma directa produce:
1. Un marcado aumento de la síntesis proteíca, en particular aumenta a la ornitina decarboxila-sa del citosol que es la responsable de la síntesis de poliaminas que regularían aspectos de laproliferación celular. Aumenta el número de células en la mayoría de los tejidos.
2. Promueve la captación de la glucosa y el transporte de aminoácidos en el músculo.
3. Estimula la lipólisis grasa en el tejido adiposo y en el músculo
4. Provoca un aumento notorio del crecimiento esquelético, muscular y visceral aumentando elanabolismo y la síntesis proteica provocando un balance nitrogenado positivo.
5. Produce una mayor retención intracelular de K+, Mg++, Na+ y de fosfatos. A nivel renalaumenta el 1,25 diOHD3, la reabsorción de fosfatos y el filtrado glomerular. Produce unbalance positivo de calcio.
6. Tiene un efecto hiperglucemiante sobre todo en el ayuno, que evita el uso de las reservasgrasas o proteicas.
Efectos de la GH mediados por las somatomedinas
Sus principales efectos son:
a) Aumentan la utilización periférica de la glucosa actuando sobre su propio receptor, indu-cen un descenso de la glucemia.
b) Ejercen un efecto estimulante del crecimiento tanto esquelético como somático.
c) Promueven la diferenciación de los mioblastos, la síntesis y secreción de colágeno y decondroitin sulfatos e induce la diferenciación de los adipocitos.
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Tratamiento del enanismo hipofisario
El déficit de GH produce enanismo hipofisario con 1/10000 a 1 /20000 casos en niños. Se lo tratacon GH sintética obtenida por ingeniería genética 0,025 a 0,050 mg/kg por día. Se utiliza la mismahormona a mayor dosis para estimular el crecimiento en los síndromes de Turner.
Se han descrito los siguientes efectos adversos con el uso de la GH:
a) Dolor local, lipoatrofia e hipertrofia tisular local (raros)
b) Deslizamiento de la cabeza femoral por inestabilidad mecánica por el rápido crecimientoinducido
c) Dolor de rodillas
Síndrome de resistencia a la hormona de crecimiento (enanismo tipo Laron): estos pacientestienen un trastorno en el receptor periférico de la GH. Los niveles circulantes de la GH están eleva-dos. Responden con crecimiento a la administración de factor de crecimiento tipo 1 simil insulinatambién llamado somatomedina.
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3HORMONA ANTIDIURÉTICA Y DIABETES INSIPIDA
La hormona antidiurética (vasopresina) es un péptido de 9 aminoácidos sintetizado en los núcleossupraóptico y paraventricular del hipotálamo. Los axones de dichas neuronas culminan en la neu-rohipófisis donde la hormona antidiurética es almacenada. Hay una serie de estímulos capaces degatillar la liberación de la hormona antidiurética:
a) La hiperosmolaridad: en el hipotálamo en los órganos periventriculares hay neuronasmagnocelulares que censan la osmolaridad, y cambios tan pequeños como aumentos del 1al 2% en la misma estimulan la liberación de la hormona.
b) La hipotensión y la hipovolemia: lo que incluye las situaciones que provocan shock, he-morragias y formación rápida de tercer espacio. Este sistema de activacion requiere de unadisminución de la volemia del 5 al 10% para que ocurra su activación.
c) Aumento de la angiotensina II: los estados ascíticos edematosos con hiperaldosteronis-mo secundario provocan aumento de la liberación de la hormona antidiurética y estimula-ción del centro de la sed, contibuyendo asi a la aparición de los edemas. Ello ocurre en lainsuficiencia cardíaca izquierda y congestiva, en la hipertensión portal, en la insuficienciahepática, en el síndrome nefrótico, en la enteropatía perdedora de proteínas y en la desnu-trición proteica grave.
d) Náuseas: son capaces de aumentar la liberación de HAD entre 100 a 1000 veces por en-cima de los valores basales.
e) Frío
f) Stress
g) Interleucina tipo 6
h) Hipoxia y la hipercapnia
Hay fármacos que estimulan la liberación de la hormona antidiurética como: acetilcolina, algunosanestésicos, barbitúricos, beta miméticos, carbamacepina, clofibrato, ciclofosfamida, histamina,metoclopramida, morfina, nicotina, prostaglandina E2y vincristina.
En cambio inhiben la liberación de la hormona: el alcohol, los alfa agonistas, el péptido atrial na-triurético y la difenilhidantoína.
La liberación de la hormona antidiurética a la sangre permite su llegada al riñón donde ejerce susefectos sobre el tubo colector renal. Se une a un receptor llamado V2 y aumenta la permeabilidaddel túbulo renal al agua y a la urea. El efecto sobre el agua se produce en forma rápida por la apari-ción en la membrana de la célula tubular de acuoporinas tipo 2 que en pocos minutos aumentan lacapacidad epitelial para retener agua. El efecto a largo plazo ocurre en 24 horas y se produce poraumento de la síntesis citoplasmática de acuoporinas tipo 2 y 4. Además el tubulo contorneado dis-tal aumenta su permeabilidad a la urea, lo que incrementa las concentraciones de urea en la médularenal, provocando un gradiente osmótico para facilitar la retención de agua.
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El mecanismo de osmorreceptores hipotalámicos que regula la sed funciona muchas a veces enforma coordinada con la hormona antidiurética y es activado también por la hiperosmolaridad y porla hipovolemia.
DIABETES INSIPIDA
Esta enfermedad se produce cuando hay carencia de la hormona antidiurética o cuando los túbulosrenales son incapaces de responder a ella. Ello divide a la diabetes insipida en dos tipos central ynefrogénica. La forma central a su vez puede ser total o parcial y la forma nefrogénica puede obec-decer a causas genéticas o adquiridas.
a) Las causas de diabetes insipida central son:
b) tumores hipofisarios
c) craneofaringioma
d) metástasis hipofisarias
e) infiltración hipofisaria por linfoma, leucemia, sarcoidosis, histiocitosis, hemocroma-tosis, tuberculosis.
f) Quiste hendidura de Rathke
g) Tumor mixto de células germinales
h) Meningoencefalitis
i) Compresión de la hipofisis por aneurismas
j) Síndrome de Sheehan
k) Encefalopatía hipóxica
l) Ingesta de alcohol
m) Difenilhidantoína
n) Hipofisitis
o) Trauma encefalocraneano
p) Cirugía hipotálamo-hipofisaria
q) Raras causas genéticas.
Las causas de diabetes insipida nefrogénica son:
a) Genéticas:
--- Recesiva ligada al cromosoma X (mutación del receptor V2)
--- autosómica recesiva (mutación del gen de la acuoporina)
--- autosómica dominante (mutación gen de la acuaporina)
b) Adquiridas
Administración de litio, demeclociclina o metoxifluorano
Hipopotasemia
Hipercalcemia
Hipertrofia prostática benigna y vejiga neurogénica por obstrucción crónica del flujoureteral
Drepanocitosis
Amiloidosis
Dieta hipoproteica.
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CUADRO CLINICO
Los pacientes tienen poliuria y polidipsia tanto de día como de noche, orinan más de 30 ml/kg en 24hs con una orina diluida con una osmolaridad urinaria menor de 300 mosm/l y baja densidad de laorina menor de 1010. Estos pacientes suelen preferir la ingesta de bebidas frías.
A veces la forma centrales son de causa traumática o quirúrgica y se presentan con una respuesta entres tiempos, en la cual al comienzo hay una diabetes insípida transitoria que dura de 24 horas aunos días, luego un cuadro de secreción inadecuada de hormona antidiurética durante una semana yfinalmente se instala una diabetes insipida total o parcial dependiendo de la magnitud del daño en lazona hipotálamo hipofisaria.
Si el paciente con diabetes insípida tiene libre acceso al agua no se producen catástrofes hiperna-trémicas o por hiperosmolaridad plasmática pero si el paciente está inconsciente o tiene denegadosu acceso al agua su vida corre serio riesgo, si no se le aporta agua libre.
En el embarazo es común que haya una vasopresinasa circulante que degrada a la hormona antidiu-rética, ello puede desenmascarar a una diabetes insípida oculta.
Los diagnósticos diferenciales de la diabetes insípida son:
a) Diabetes insípida dipsógena: son paciente que tienen un umbral para el centro de la sedmás bajo del umbral osmótico para la liberación de ADH. De esa manera toman mucho li-quido y la hormona antidiurética se mantienen inhibida, tienen poliuria hipotonica cons-tante.
b) Polidipsia psicógena: son pacientes psicóticos con compulsión a ingerir grandes cantida-des de agua por día.
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS
Prueba de la privación de agua
Se depriva al paciente de líquidos durante 4 a 18 horas con determinaciones horarias de la osmola-ridad de la orina. La prueba continúa hasta que 3 osmolaridades consecutivas varien menos de 30mosm/l en orina o que el paciente pierda el 5% de su peso corporal (debe ser pesado a cada hora).Si se llega a ese momento y la osmolaridad urinaria no es mayor que la plasmática se le administra5 U de vasopresina o 1 µg de DDAVP (análogo de la vasopresina) subcutáneos, determinandose laosmolaridad urinaria a los 30, 60 y 120 minutos, efectuándose además mediciones de la osmolari-dad plasmática al comienzo y al final de la prueba. Para efectuar la prueba hay que suspender por24 horas la ingesta de alcohol, tabaco o drogas que puedan interferir en los resultados.
En los sanos la administración de HAD no debe aumentar la osmolaridad urinaria en másdel 10%.
En la polidipsia psicógena la deprivación de líquido conduce a una mayor concentraciónde la orina
En la diabetes insípida central la osmolaridad urinaria no aumenta por encima de la plas-mática y mejora con la administración exógena de HAD.
En las formas nefrogénicas, ocurre lo mismo pero el cuadro no corrige con la administra-ción exógena de la hormona.
Prueba de la infusión de suero salino
Se infunde una solución de cloruro de sodio al 3%, 0,1 ml/kg/minuto por una a dos horas y se midela concentración de hormona antidiurética cuando la osmolaridad del plasma es mayor de 295
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mosm/l y la natremia mayor de 145 meq/l. Los que tienen diabetes insípida de causa central no res-ponden con liberación de hormona, los que tienen polidipsia psicógena si.
Mediante resonancia magnética se investigará los daños eventruales en la zona hipotálamo hipofisa-ria.
TRATAMIENTO DE LA DIABETES INSIPIDA
Se lo trata con la administración de ADH. Se puede administrar tanato de pitresina por vía IM a unadosis de 2,5 U por día, controlándose la poliuria en dos a tres días.
DDAVP (1-(3-acido-mercaptopropionico)-8-d-arginin vasopresina: es un análogo sintético de laADH, tienen menor actividad vasopresora y una vida media más prolongada que la hormona. Tie-nen cierta resistencia a su degradación por vasopresinasas. Es 2000 veces más específico para pro-ducir antidiuresis que la hormona. Se administra por via oral , parenteral o en nebulización nasal.Cuando se lo administra por vía nasal comienza a actuar rápido y sus efectos duran 6 a 24 horas.
Se puede administrar por nebulización nasal 0,1 ml (10 μg) por nebulizacion, se usan 1 a 4 por día.Es preferible su administración al acostarse.
La presentación en aerosol tiene una concentración de 1 mg/ml y se administran 5 a 20 μg por vez,en la nariz, puede producir cefalea..
La vía parenteral puede ser subcutánea o intravenosa, dos veces por día. Se expende en solución de
4 μg por ml, la dosis es de 1 a 2 μg (0,25 a 0, 5 ml).
Por vía oral se expende en comprimidos de 0,1 a 0,2 mg. Comienza a actuar en 30 a 60 minutos. Norequiere refrigeración, La dosis fluctúa de 0,1 mg dos veces por día hasta 1,2 mg por día en dos atres tomas.
La clorpropamida estimula la actividad de la hormona antidiurética. Se la utiliza en pacientes condiabetes insípida parcial con cierta capacidad residual para secretar ADH. La dosis es de 100 a 500mg oral por día . Su actividad máxima se logra en 4 días. Hay riesgo de hipoglucemia.
La carbamacepina estimula la liberación de ADH a una dosis de 200 a 400 mg por día en pacientescon diabetes insípida parcial.
El clofibrato estimula la liberación de ADH 500 mg cada 6 horas.
Los diuréticos tiazídicos se emplean en el tratamiento de la diabetes insípida nefrogénica 50 a 100mg por día.
La indometacina aumenta la capacidad de respuesta del tubulo colector a la ADH, al disminuir laPgE de la médula renal.
Estos pacientes deben portar una tarjeta o pulsera médica que delate su enfermedad en caso de acci-dente.
Tratamiento de la forma nefrogénica
No responden a la hormona antidiurética. Requiren leve privación de sal y diuréticos tipo tiazidas,ya que al disminuir la volemia aumenta la reabsorción proximal de agua y sal. La dosis es de hidro-clorotiazida 50 a 100 mg por día asociado a amiloride.
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4SINDROME DE SECRECIÓN INADECUADA
DE LA HORMONA ANTIDIURÉTICA
Este síndrome se produce cuando se detecta un exceso circulante de la hormona antidiurética queprovoca una hiponatremia dilucional sin edemas y con Na+ urinario aumentado (mayor de 30meq/l).
Para diagnosticar este cuadro deben cumplirse dos requisitos:
a) descartar todo estímulo normal para la secreción de la hormona antidiurética (ver capítulode diabetes insípida)
b) Descartar alteraciones electrolíticas por patología tiroidea o suprarrenal.
El exceso de HAD provoca retención hídrica excesiva, aumentando el agua intra y extracelular,pero la hipervolemia activa a los receptores de volumen y se libera factor natriurético atrial lo quegenera una pérdida de Na+ y de agua lo que limita la expansión del líquido intravascular y sueleestar normal o levemente aumentado.
Luego de varios días de la acción de la HAD aumentada ocurre un fenómeno de escape de susefectos con el establecimiento de un nuevo equilibrio de agua con una natremia menor. Algunosatribuyen el escape a la mayor expresión de la acuoporina 2 en el tubo colector renal.
Estos pacientes tienen además sed inapropiada, lo que provoca una mayor ingesta de agua contribu-yendo a mantener la hiponatremia.
Cuadro clinico
El cuadro clínico es proporcional a la natremia:
Con natremia de 130 meq/l hay astenia
Con natremia de 125 meq/l hay náuseas, vómitos y anorexia
Con natremias de 120 meq/l hay somnolencia
Con natremia de 115 meq/l hay obnubilación
Con natremias de 110 meq/l hay confusión mental, con signos de foco neurológico (paresias yplejias) signo de Babinski positivo, hiperreflexia.
Con natremias de 105 meq/l hay estupor y convulsiones muy resistentes a las drogas anticon-vulsivas.
Con natremias de 100 meq/l el paciente está en coma, puede tener respiración de CheyneStockes y si continúa descendiendo ocurre la muerte.
En la adaptación neurológica a la hiponatremia y a la hipoosmolaridad se produce el edema de lasneuronas cerebrales, pero un aumento del agua cerebral del 5 al 10% es incompatible con la vidapor ser la caja craneana rígida. Es por esta razón que las células neuronales deben adaptarse parasobrevivir. Lo hacen perdiendo al comienzo Na+ del espacio interneuronal y luego potasio del es-
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pacio intracelular en 2 a 3 horas. También disminuyen las sustancias intracelulares osmóticamenteactivas (osmolitos) como el glutamato, la glutamina, la taurina, el alcohol polihídrico, el mioinosi-tol, la metilamina y la creatinina.
Cuando se trata al paciente con SIADH hay riesgo severo de que si se corrige bruscamente la hipo-natremia se puede producir una rápida reacumulación de electrolitos y osmolitos intraneuronalesprovocando un daño neurologico irreversible por desmielinización osmótica. Dicho cuadro afectasobre todo la zona protuberacial y se conoce con el nombre de mielinolisis central pontina (provocacuadriplejía) El cuadro es más común en mujeres jóvenes y si hay hipoxia concomitante.. Aparecesi la velocidad de corrección de la natremia supera los 0,5 meq/l/hora.
Causas de SIADH
Por aumento de la producción hipotalámicaa) Meningitis, encefalitis y abscesos cerebrales
b) Accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico
c) Hemorragia subaracnoidea
d) Hematoma subdural
e) Neoplasias del sistema nervioso central
f) HIV
g) Síndrome de Guillain Barré
h) Porfiria intermitente aguda
i) Precoma hipotiroideo
j) Neuropatía autonómica
k) Postoperatorio de la zona hipotálamo hipofisaria
l) Esclerosis multiple
m) Psicosis
Por administración de fármacosa) ciclofosfamida, vincristina y vimblastina
b) halopridol, y otros antipsicóticos
c) IMAO y inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos
d) Bromocriptina
Por enfermedades pulmonares
a) Neumonías
b) Tuberculosis pulmonar
c) Insuficiencia respiratoria aguda
d) Asistencia respiratoria con presión positiva
e) Asma
f) Atelectasias
Náuseas o dolor severos
Producción ectópica de la hormonaa) cáncer pulmonar tipo oat cell
b) carcinoma broncogénico
c) carcinoma de duodeno, páncreas y timo
d) Neuroblastoma olfatorio
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Administración exógena de ADH
DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES
A) Hiponatremia por síndrome ascítico edematoso
B) Hiponatremia por insuficiencia suprarrenal aguda o crónica
C) Hiponatremia verdadera por pérdidas aumentadas de sodio en tubo digestivo o riñón
D) Hiponatremia verdadera por falta de aporte de sodio
E) Intoxicación hídrica aguda
F) Diuréticos
G) Pseudohiponatremia
H) Síndrome de la pérdida cerebral de sal: son cuadros neurológicos que condicionan una exa-gerada pérdida renal de sodio y de agua. Se lo observa sobre todo en la hemorragia suba-racnoidea y requieren reposición de Na+ y de agua.
I) Reset osmostat: son personas que tienen un umbral de osmolaridad reducido que gatilla laliberación precoz de HAD. Tienen cifras de Na+ más bajas que lo normal pero estables. Seha descrito también en embarazadas por acción de la hormona gonadotropina coriónica. Norequiere tratamiento.
J) Polidipsia psicógena: en este caso la restricción hídrica corrige la hiponatremia. Sólo ocurrehiponatremia si toman más de 14 litros por día
K) Potomanía de cerveza: son pacientes que consumen exceso de líquidos con poco sodio, sinuna adecuada ingesta de alimentos. Típicamente ocurre en alcohólicos crónicos que consu-men grandes cantidades de cerveza.
METODOLOGIA DE ESTUDIO
Solicitar ionograma en plasma y en orina
Cloremia y bicarbonatemia
Glucemia y uremia, para calcular la osmolaridad
Solicitar creatininemia
Medir la uricemia
Medir la osmolaridad en orina
Dosar TSH y cortisol para descartar trastornos tiroideos y suprarrenales.
En los pacientes con SIADH la osmolaridad sérica es menor que la urinaria. Los niveles urinariosde Na+ en estos pacientes suelen ser mayores de 40 meq/l. con una dieta con sodio nomal.
Los pacientes con SIADH tienen hipouricemia (ácido úrico en sangre menor de 4 meq/dl) con unafracción de excreción de ácido úrico mayor de 9%.
TRATAMIENTO
Medidas a tomar en el momento agudo para corregir la HipoNa+ severa.
El objetivo del tratamiento es aumentar la natremia pero no más de 8 meq en las primeras 24 horas,hasta alcanzar en varios días niveles de 125 meq/l.
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Si hay síntomas neurológicos se recurre a la solución salina hiperosmolar al 3% (513 meq de Na +por litro, y una osmolaridad de 1026)
Se administra furosemida lo que evita la expansión de volumen y permite eliminar agua libre (pro-duce una pérdida de Na de 70 meq/día)
El aumento del Na+ que provocará la administración de un litro de solución hipertónica al 3% secalcula :
513 – Na+ del paciente
Peso agua corporal total +1
La cuenta da 11 meq/litro.
Medidas a tomar cuando el cuadro es crónico
a) Restricción hídrica 500 ml por día o menos, es muy difícil de sostener a lo largo del tiempo.
b) Administar urea en forma crónica, se expende en polvo que se diluye en agua y se tomaoralmente durante o después de las comidas con un antiácido para mejorar su toleranciagástrica. La dosis es de 0,5 g por kg aproximadamente 30 a 90 g por dia. El tratamiento au-menta la natremia 5 meq/na por día. Esta contraindicado si hay insuficiencia hepática o renalo hemorragia cerebral.
c) Antagonistas del receptor de la ADH
Conivaptan: inhibe a los receptores V1 y V2 de la ADH a nivel renal. Se usa por via paren-teral. La dosis de carga intravenosa es de 20 mg a pasar en 30 minutos, luego se usan 20 mgpor día en infusión continua por uno a tres días. La dosis máxima es 40 mg por día.
Conivaptan (Vaprisol ®)
Sólo en 9% de los pacientes que reciben la droga hay peligro de mielinolisis pontina, por ello serequiere controles estrechos de los niveles de Na+ y de la rapidez de su corrección pudiendo sernecesario suprimir o disminuir el goteo de la droga. La droga debe administrarse en venas de calibreimportante y se rotará el sitio de infusión cada 24 horas.
La droga se metaboliza en el hígado mediante el citocromo 3 A4 por ello está contraindicado el usojunto con claritromisina, ketoconazol, itraconazol, ritonavir e indinavir. Los niveles de digoxinasufren un incremento, lo mismo que algunas estatinas. Está contraindicado su uso en el embarazo, yse debe tener mucha cautela en casos de insuficiencia hepática o renal.
Los efectos adversos más comunes son: dolor o flebitis en el sitio de inyección, constipación, dia-rrea, náuseas y vómitos, boca seca, poliuria, hipotensión, hipotensión ortostática, hipokalemia, hi-pomagnesemia, hiponatremia.
Tolvaptan: es un antagonista selectivo del receptor V2. Se usa en SIADH y en la hiponatremia de lacirrosis y de la insuficiencia cardíaca congestiva. La dosis oral es de 15 mg de carga y luego mante-nimiento de 30 mg por dia, máximo 60 mg por día.
La droga se metaboliza a nivel hepático por el citocromo 3 A4 Hay riesgo de hiperkalemia si seadministra junto con ahorradores de potasio.
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5PROLACTINOMA
La prolactina es una hormona proteica emparentada con la hormona del crecimiento y con el lactó-geno placentario. Se produce en la adenohipófisis, y en el endometrio.
Es una hormona polipeptídica de cadena única, con 198-200 residuos aminoácidos y un peso mole-cular aproximado 22,500 daltons, siendo la hormona adenohipofisiaria que interviene en lalactación.
En un sujeto normal, el 80 al 90% consiste en una forma pequeña pero funcional llamada l-PRL(little Prolactin) constituida por 199 aminoácidos. Ella coexiste con una forma hormonal de mayorpeso molecular llamada prolactina grande (big-PRL) de la cual se presupone que es una forma dedepósito, pocas veces es detectada en el suero y su actividad biológica es casi nula. Sin embargo sela detecta en la hiperprolactinemia.
La función principal de la prolactina en la mujer es estimular y mantener la lactancia mediante unaacción directa sobre las células lactotrofas de la mama. Para que prolifere el sistema ductal mama-rio durante el embarazo se requiere de estrógenos, hormona del crecimiento, corticoides, lactógenoplacentario y prolactina. Para el desarrollo de los lóbulos mamarios se requiere de estrógenos, pro-gesterona y prolactina.
La prolactina se relaciona con la regulación del ciclo reproductivo, el mantenimiento del embarazoy el crecimiento fetal, sobre todo con la permanencia del cuerpo lúteo y la producción de proges-terona. Hay receptores específicos de prolactina en el ovario de los mamíferos, y podría estimular laformación de receptores para la hormona folículo estimulante (FSH) y luteinizante (LH). La hiper-prolactinemia en la mujer produce amenorrea.
En los varones fisiológicamente la prolactina puede afectar la función adrenal, el equilibrio electro-lítico, y ejercer funciones sobre próstata, vesiculas seminales y testículos. La hiperprolactinemia enel varón produce ginecomastia, algunas veces galactorrea, disminución de la libido e impotencia.
Control de la producción de prolactina
Las células hipofisarias productoras de prolactina están sometidas al control hipotalámico, funda-mentalmente inhibitorio, ejercido a través de la dopamina vertida al sistema porta hipofisario.
El ácido gamaminobutírico (GABA) también tiene un efecto inhibidor de su producción pero 100veces menor que la dopamina.
Entre las sustancias estimulantes de la secreción de prolactina hay que considerar los estrógenos, lahormona liberadora de tirotropina (TRH), la serotonina y el péptido vasoactivo intestinal.
Hiperprolactinemia
La hiperprolactinemia patológica se define como la detección de cifras circulantes de prolactinasuperiores a 20-25 ng/ml en condiciones basales y reiteradas.
Los prolactinomas son tumores hipofisarios benignos, de crecimiento lento y que no responden alos mecanismos de regulación habitual. A veces estos tumores fabrican simultáneamente hormona
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de crecimiento y prolactina. Se clasifican en micro y macroadenomas según su tamaño y puedenformar parte de síndromes de tumores endocrinos múltiples
Los prolactinomas en el varón suelen tener una velocidad de crecimiento mayor con extensión ex-traselar y síntomas neurológicos. Presentan más frecuentemente resistencia al tratamiento farmaco-lógico en comparación con los que se detectan en la mujer que permanecen más tiempo como tumo-res de pequeño tamaño.
CAUSAS DE HIPERPROLACTINEMIA
Las situaciones fisiológicas que producen aumento de la prolactina son: a) estimulación del pezón,b) embarazo c) postparto d) stress e) ingesta de alimentos f) relaciones sexuales (en algunas muje-res) g) sueño h) hipoglucemia.
Las causas patológicas de aumento de la prolactina son:
Tumores benignos hipofisarios productores de prolactina
Tumores hipotalámicos que destruyen la usual inhibición dopaminérgica
Infiltración del hipotálamo por sarcoidosis, hemocromatosis o histiocitosis.
Postoperatorios de hipófisis
Síndrome de la silla turca vacía
Acromegalia
Cushing y hipotiroidismo primario
Insuficiencia renal crónica
Producción tumoral ectópica (oat cell de pulmón y cáncer renal)
Hay medicamentos que pueden producir aumento de la prolactina (muchos de ellos por interferen-cia con la inhibición natural de la dopamina) por ejemplo: los antipsicóticos clásicos, y algunos delos atípicos, los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la recaptación de la serotonina, lametoclopramida, el sulpiride, la reserpina, la alfa metil dopa, los bloqueantes cálcicos, los anticon-ceptivos y el factor hipotalámico liberador de TSH.
Los prolactinomas tienen 3 patrones histológicos: a) Papilar b) Difuso c) En bandas de células ade-nomatosas separadas por tejido conectivo hialino. Se produce fibrosis, especialmente perivascular,en todas las formas. En el 12% hay calcificaciones. La mayoría son lesiones solitarias, pero puedenproducirse tumores múltiples. La invasión local de la duramadre y el hueso es común pero ello noindica que sea un proceso maligno. El diagnóstico de carcinoma es raro y sólo puede hacerse si haymetástasis alejadas. En general los prolactinomas son cromófobos, o con leve basofilia como conse-cuencia de la gran cantidad de retículo endoplásmico rugoso que presentan sus células. De maneracaracterística es posible observar gránulos que vierten su contenido entre dos células, lo que ha sidodenominado exocitosis de situación anormal.
Mucho más infrecuente es el prolactinoma denso en gránulos (adenoma lactotropo densamente gra-nulado), tintorialmente acidófilo y caracterizado por una mayor densidad en gránulos.
El prolactinoma es el tipo de adenoma más frecuente observado en la neoplasia maligna múltipletipo I (MEN-I).
Los prolactinomas entonces se clasificaran en función de su tamaño en:
-Microadenomas: si el tamaño es inferior a 10 mm.
-Macroadenomas: si el tamaño es mayor de 10 mm.
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El 50% son microadenomas, siendo estos más comunes en las mujeres y pueden permanecer mu-chos años sin sufrir cambios en su tamaño. Los tumores más grandes, llamados macroprolactino-mas, son más comunes en los hombres. Las manifestaciones clínicas usuales son: galactorrea, ame-norrea, oligomenorrea e infertilidad en la mujer e impotencia, disminución de la libido e infertilidaden el varón
El crecimiento tumoral intracraneano puede producir: cefaleas e hipertensión endocraneana, com-presión del quiasma óptico con hemianopsia bitemporal, compresión del seno cavernoso con com-promiso de los pares III, IV, V y VI, y destrucción del resto de la hipófisis con síntomas de hipopi-tuitarismo
METODOLOGIA DIAGNÓSTICA
Descartar primero causas fisiológicas de aumento de la hormona y causas farmacológicas de su au-mento.
Un nivel de PRL sérica de 50 ng/ml indica un microadenoma secretor subyacente en el 25% de lospacientes; un nivel de 100 ng/ml se asocia con el diagnóstico de un microadenoma en el 50% de loscasos, y un nivel de más de 200 ng/ml corresponde a un macroprolactinoma subyacente en el 99%de los pacientes sintomáticos.
Se recomienda efectuar dosajes de FSH y LH como parte de la investigación de la reserva hipofisia-ria y por la inhibición de la GnRH que se presenta en la hiperprolactinemia. Se recomienda dosajesde TSH y de T4 para descartar hipotiroidismo primario.
Los pacientes que tienen un tumor hipofisiario secretor de PRL de gran tamaño corren el riesgo dedesarrollar hipopituitarismo, y es esencial asegurar que tienen la secreción adecuada de cortisoltanto de base como después de una situación de estrés, si no se está planificando su intervenciónquirúrgica
Una radiografía de cráneo normal puede ser suficiente para descartar un adenoma hipofisiario degran tamaño (> 13 mm) pero el 75% de los pacientes con microadenomas demostrados en cirugíatienen silla turca normal.
La tomografía computada de silla turca con cortes coronales e infusión rápida de sustancia de con-traste es el método más sensible para detectar un adenoma en la hipófisis. El adenoma se ve comouna lesión hipodensa con un efecto de masa ocupante dentro de la glándula que presenta aumentode su tamaño. Se pueden ver lesiones oseas en la silla turca y compresión de estructuras vecinas. En2% de los casos se detectan calcificaciones en la tomografía.
El tomografía computada no permite identificar los microadenomas de menos de 3mm de diámetro,tienen una exactitud de aproximadamente el 50% cuando los adenomas tienen de 3 a 5 mm y esmuy confiable cuando miden más de 5 mm.
La resonancia magnética nuclear de hipófisis detecta prolactinomas mayores de 3mm. La resonan-cia es superior a la tomografia para definir si hay expansión extraselar y permite ver si el tumorafecta al nervio óptico y al seno cavernoso. Se la utiliza para el seguimiento en el tiempo luego de lacirugía.
El estudio oftalmológico del campo visual permite confirmar la existencia de una heminopsia ho-mónima por compresión del quiasma óptico por el prolactinoma.
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TRATAMIENTO
En los últimos veinte años se ha ido incorporando al tratamiento de estos adenomas sustancias quetienen el efecto clínico de frenar la producción del prolactina por parte de la adenohipófisis y redu-cir el tamaño del tumor.
BROMOCRIPTINA
Es un agonista dopaminérgico. Se considera el tratamiento de elección para micro y macroadeno-mas. Se logra la disminución del tamaño tumoral, pudiendo hacer más sencilla la cirugía ulterior.En 70% de las pacientes se controla la galactorrea y reaparecen las menstruaciones, y se logra ovu-lación luego de 4 a 8 semanas de tratamiento.
El tratamiento se inicia con 1,25 mg oral por la noche y a la semana se adiciona una dosis matinalsimilar. Con intervalos de 1 semana se pueden realizar incrementos hasta una dosis diaria total pro-medio de 5 mg. La droga puede administrarse a lo largo de varios años sin producir acostumbra-miento.
Los efectos adversos son: constipación, boca seca, congestión nasal, pesadillas, insomnio, vértigo.En 5% de los casos puede producir delirio y alucinaciones auditivas con cambio del humor. Es raroque produzca leucopenia, trombocitopenia, hepatitis o arritmias.
CABERGOLINA
Es un agonista dopaminérgico de acción prolongada se puede administrar 1 ó 2 veces por semana yha demostrado ser más efectiva que la bromocriptina y presenta mejor tolerancia con menores náu-seas y vómitos. Su eficacia es algo menor para controlar la galactorrea. La dosis usual es entre 0.2 a3.5 mg 2 veces por semana.
Tratamiento Quirúrgico
La cirugía tiene una tasa de recurrencia tumoral sobre todo en los macroadenomas. Cuando laprolactinemia es mayor de 200 ng/ml, se consigue normalizarla en el 45% de los pacientes. La pro-babilidad de curación quirúrgica de los microadenomas es muy alta (80%). La vía de abordaje estransesfenoidal.
Tratamiento radioterápico
Las técnicas de tratamiento empleadas son: radioterapia convencional, con haz de protones, partí-culas alfa e implantación de itrio-90 u oro radioactivo.
La radioterapia convencional normaliza la prolactina en el 30% de los casos y la reduce en el 80%.Sus efectos son progresivos y tardan varios meses hasta alcanzar su máximo. Las complicaciones dela radioterapia convencional incluyen panhipopituitarismo, lesión del nervio óptico, mayor inciden-cia de sarcomas y radiación de áreas corticales cerebrales. Se la indica como coadyuvante de la ci-rugía, en aquellos que no pueden ser operados por alto riesgo quirúrgico, o asociada a la medica-ción.
ALGORRITMO DE MANEJO DE PACIENTES CON PROLACTINOMA:A.- Pacientes con microprolactinomas:
Sólo una minoría de estos adenomas crecen y producen daños adicionales.
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Si una mujer con prolactinoma, con amenorrea no presenta déficits en otras hormonas hipofisarias,no tiene osteoporosis y no quiere tener hijos, no se la somete a ningún tratamiento, pero si a con-troles periódicos de sus niveles de prolactina y de imágenes.
Si muestra deseo de tener hijos o presenta osteoporosis o déficit de otras hormonas hipofisarias, eltratamiento estándar es con algún agonista dopaminérgico hasta que se quede embarazada, mo-mento en que se suspende la medicación.
El riesgo de crecimiento de estos microadenomas durante la gestación es menor del 5%. Comola prolactina asciende en el embarazo, se monitorea solamente que no aparezcan otros síntomascompresivos u otros déficits hormonales.
B.- Pacientes con macroprolactinomas
Pacientes sin graves alteraciones de la visión
1- Si la paciente es una mujer embarazada con síntomas neurológicos, lo indicado es la ci-rugía, ya que si el tumor tiene un crecimiento adicional puede comprometer gravemente lavisión. Además tienen peligro de una apoplejía hipofisaria durante el embarazo.
2- Si la paciente tenía el macroadenoma antes de quedar embarazada y tenía buena respuestaa los agonistas dopaminérgicos, se continúa con bromocriptina o cabergolina durante elembarazo.
3- Si la paciente no está embarazada o es un hombre, lo indicado es un tratamiento farmaco-lógico. Si el tumor no responde, entonces se debe de extirpar mediante cirugía. Si laextirpación no ha podido ser completa y queda una cantidad de tumor sustancial, indica-mos radioterapia convencional. Si lo que queda es un nódulo tumoral en el interior del se-no cavernoso, se completa el tratamiento con radiocirugía.
Pacientes con macroprolactinoma e hiperprolactinemia moderada.
Estas lesiones pueden no tratarse de Prolactinomas ya que la Prolactina puede estar elevada solo porla compresión del tallo hipofisario. Se efectua un tratamiento dopaminérgico de prueba y si en laresonancia magnética el tumor no se reduce de tamaño y está causando otros déficits hormonales oneurológicos, lo indicado es operarlo.
Pacientes con alteraciones graves de la visión.
El tratamiento de elección es el quirúrgico ya que es urgente la descompresión de las vías ópticaspara salvar la visión.
Después de la intervención, cualquier resto que pueda quedar del adenoma o actividad tumoral en-docrinológica debe de tratarse con dopaminérgicos.
Si el tumor no responde a ellos, se considera el tratamiento radioterápico.
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6DEFICIT DE PROLACTINA
La deficiencia de prolactina suele ocurrir en el contexto de un panhipopituitarismo, pero existenalgunas causas raras que deben ser tenidas en cuenta como:
CAUSAS
A) Necrosis hipofisaria postparto (sind Sheehan)
B) Secundaria a medicación (dopamina, ergotamina, piridoxina, diuréticos)
C) Bulimia
D) Retención de restos placentarios en postparto
E) Asociado a síndrome de Albright
F) Asociado a pseudohipoparatiroidismo tipo 1.
G) Deficiencia genética por mutación del gen ProP1 (puede cursar además con déficit de GH yde TSH)
H) Tumor hipofisario con destrucción células lactotropas
I) Destrucción hipofisaria por TBC o Histoplasma
J) Infiltración hipofisaria por sarcoidosis o hemocromatosis
K) Hipofisitis linfocitaria.
CUADRO CLINICO
a) Desórdenes menstruales
b) Pubertad retrasada
c) Infertilidad en varón o mujer
d) Trastornos de la función leucocitaria y de la activación de los macrófagos
e) Imposibilidad de dar de mamar en el puerperio.
METODOLOGIA DIAGNÓSTICA
Dosaje de prolactina.
Dosaje de prolactina luego de administración de TSH
Resonancia magnética de silla turca
Dosajes de las otras hormonas hipofisarias
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TRATAMIENTO
Se administran drogas antidopaminérgicas como la metoclopramida 5 a 10 mg dos veces por día.(alinhibir a la dopamina, hay una mayor liberación de prolactina)
La esterilidad se trata con gonadotrofinas.
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7PANHIPOPITUITARISMO
Es el resultado de la deficiencia parcial o total de las hormonas hipofisarias, que se manifiesta clíni-camente cuando se produce la destrucción del 75% de la adenohipófisis.
El hipopituitarismo se divide en dos categorías: primario y secundario (producido por la no llegadaa la hipófisis de los factores estimulantes hipotalámicos para la producción de hormonas hipofisa-rias).
ETIOLOGÍA
Adenomas hipofisarios
Craneofaringiomas
Cancer hipofisario (muy raro)
Metastasis hipofisarias (muy raro)
Hemorragia hipofisaria
Sarcoidosis
Amiloidosis
Hemocromatosis
Histiocitosis
Tuberculosis
Micosis profundas
Sífilis
Hipofisitis purulenta
Secuela de irradiación en la hipofisis
Secuelas de cirugías hipofisarias o hipotalámicas
Hipofisitis autoinmune
Por compresión de la hipofisis por aneurisma carótida interna
Traumatismos con repercusión hipofisaria
Necrosis post parto (Síndrome de Sheehan)
Necrosis vascular en diabetes
Insuficiencia renal crónica
Anorexia nerviosa
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HIPOPITUITARISMO PRIMARIO:La causa mas común de hipopituitarismo es la presencia de un tumor hipofisario que en su creci-miento comprime a las células normales provocando déficit de varias hormonas hipofisarias.
La hemorragia intrapituitaria puede ser asociada a un tumor funcionante o no. Si el sangrado esgradual predominan los síntomas de déficit hormonales pero si es súbito se presentan: cefalea, irri-tación subaracnoidea y/o compromisos visuales por expansión del edema pituitario. La mayoría delos casos se recuperan espontáneamente con glucocorticoides, pero a veces hay que intervenir qui-rúrgicamente.
La necrosis hipofisaria post parto es producida por hipovolemia, vasoespasmo y edema celularque llevan a anoxia tisular: Se produce porque la hipófisis de la embarazada aumenta su tamaño un50% por la hiperplasia de células productoras de prolactina dentro de la silla turca rígida lo que ori-gina una presión sobre la hipofisis que impide su adecuada irrigación.
La necrosis hipofisaria puede ocurrir en pacientes diabéticas de larga data durante el embarazo porsevera angiopatía diabética. Las primeras manifestaciones son insuficiencia en la lactancia, no rea-nudacion de las menstruaciones post parto, el déficit de cortisol y el hipotiroidismo no siempre es-tán presentes.
La radioterapia de neoplasias malignas de cabeza y cara durante la niñez puede ocasionar déficitde hormona de crecimiento y otras hormonas hipofisarias. En los niños el síntoma más frecuente esel déficit de crecimiento y/o retardo en la pubertad, mientras que en los adultos es el hipogonadis-mo.
En el síndrome de la silla turca vacía hay una anomalía en el desarrollo, habitualmente un defectoen el diafragma selar lo que produce que haya circulación del líquido cefalorraquídeo el interior dela silla turca. La presión transmitida por el LCR comprime el parénquima hipofisario y produce elagrandamiento de la silla turca con retrodesplazamiento de las apófisis clinoides, esto se ve mejoren la tomografía computada de alta resolución. Solo el 10% de estos pacientes presentan hipopitui-tarismo asociado al síndrome de la silla turca vacía. (Ver capítulo correspondiente)
La hipofisitis linfocitaria es una enfermedad autoinmune que se presenta preferentemente en muje-res en el puerperio, (Ver capítulo correspondiente).
En la falla renal crónica se ha demostrado secreción insuficiente de TSH y gonadotropinas conmecanismo causal no bien establecido.
Algunos trastornos pueden inhibir temporalmente la hipófisis como ocurre en la inanición prolon-gada y en la anorexia nerviosa.
Se ha demostrado hipopituitarismo de causa genética con una herencia autosómica y recesiva ligadaal cromosoma X con silla turca pequeña, normal o aún levemente agrandada. En general cursa condéficit aislado de alguna de las hormonas hipofisarias.
HIPOPITUITARISMO SECUNDARIO
Es causado por lesiones que producen la interrupción de la llegada de los factores hipotalámicosliberadores e inhibidores de la hipófisis. La diabetes insípida es mas común en el hipopituitariamosecundario que en el primario. Cursa con aumento de la prolactina (debido a la pérdida del factorinhibitorio hipotalámico) siempre y cuando el flujo sanguíneo sea el adecuado para mantener laviabilidad de las células lactotrofas. Las causas que pueden producirlo son:
Trauma craneano
Tumor paranasal
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Aneurismas de carótida interna
Malformaciones congénitas de la línea media
Algunas malformaciones congénitas de la línea media como el labio leporino – paladar hendido, laausencia del septum pellucidum, los nervios ópticos pequeños y la microftalmía se acompañan dedisfunción hipofisaria que se manifiesta clínicamente por retraso del crecimiento.
Las deficiencias de gonadotropinas también se presentan en los pacientes con el síndrome deKallmann, en los que se observan también labio leporino o fisura del paladar, daltonismo e incapa-cidad de discernir olores.
CUADRO CLÍNICO
Las concentraciones de gonadotropinas inferiores a las normales en las mujeres premenopáusicas,causan amenorrea, infertilidad, sequedad vaginal y pérdida de algunas características sexuales fe-meninas.
En los varones, las deficiencias de gonadotropinas provocan impotencia, disminución del tamañotestícular, disminución de la producción de esperma, con la consecuente infertilidad y la pérdida dealgunas características sexuales masculinas, como la pérdida del vello facial y corporal.
La deficiencia de hormona del crecimiento puede producir hipoglucemia en ayunos y/o post pran-dial tardía en 10% de los adultos En los niños puede producir enanismo.
La deficiencia de la hormona estimulante del tiroides produce hipotiroidismo
La deficiencia de ACTH provoca una insuficiencia suprarrenal secundaria.
La disminución en la producción de la pro-opio-melanocortina provoca disminución de la hormonamelanocito estimulante lo que puede provocar despigmentación de la areola mamaria y de la líneade alba.
El síndrome de Sheehan, también infrecuente, es el resultado de una pérdida excesiva de sangre ydel shock durante el parto, que puede destruir parcialmente la hipófisis por infarto hipofisario. Secaracteriza por agotamiento, pérdida del vello púbico y de las axilas e incapacidad para producirleche.
METODOLOGÍA DIAGNÓSTICA
La hipófisis se examina mediante una tomografía computada o con las imágenes generadas por re-sonancia magnética que servirán para identificar anomalías estructurales.
Se solicitarán los dosajes hormonales específicos en sangre de cada una de las hormonas hipofisa-rias.
La arteriografía de los vasos cerebrales puede poner en evidencia la presencia de aneurismas quepuedan comprimir el tejido hipofisario.
TRATAMIENTO
Cualquier tumor hipofisario que sea responsable de la hipofunción hipofisaria debe recibir un tra-tamiento adecuado. Si el tumor es pequeño y no secreta prolactina, la extirpación quirúrgica a travésde la nariz es el tratamiento de elección en la mayoría de los casos.
Los tumores que producen prolactina se tratan administrando bromocriptina. Para destruirlos tam-bién se utiliza la irradiación de la hipófisis con supervoltaje o con haces de protones.
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Algunos tumores grandes y los que se extienden más allá de la silla turca son imposibles de elimi-nar con la cirugía solamente; por ello, se usa irradiación con supervoltaje después de la cirugía paraeliminar las células restantes del tumor.
La irradiación de la hipófisis suele reducir lentamente su funcionamiento, ya sea de forma parcial ocompleta. Por lo tanto, en general, se efectuará una evaluación de las glándulas controladas por lahipófisis cada 3 a 6 meses durante el primer año y después, anualmente.
Se deberán reponer las hormonas de las glándulas periféricas afectadas por la hipofunción hipofisa-ria:
L-tiroxina 0.05 a 0.2 mg por día oral
Hidrocortisona 20 mg por la mañana, 10 mg por la tarde
Dihidroepiandrosterona 50 mg por día a la mañana temprano
En varones enantato o cipionato de testosterona IM 200 a 300 mg cada dos a tres semanas o parchestransdérmicos de testosterona que proporcionan 2,5 a 5 mg por día.
En mujeres estrógenos equinos conjugados 0,625 mg oral por día del día 1 al 25 del ciclo, los díasentre el día 16 al 25 se agregan 10 mg oral de acetato de medroxiprogesterona
Si se desea restablecer la fertilidad, en ambos sexos se requiere la administración de FSH en inyec-ción durante varios meses.
GH 3 a 25 μg/kg subcutáneo adultos
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8FARMACOLOGIA HIPOTALAMICA
HORMONAS HIPOTALÁMICAS QUE ESTIMULAN A LA HIPOFISIS (LIBERINAS)TRH (TIROLIBERINA)
TRHElea 200 ® amp 200 µg
El factor liberador hipotalámico de tirotrofina (TRH) estimula la síntesis y secreción de TSH y
prolactina. En dosis entre 15 a 500 μg por vía intravenosa produce un progresivo incremento de losniveles circulantes de TSH provocando un pico plasmático a los 20-30 minutos de su administra-ción. La TRH modula además la glicosilación postranscripcional de la molécula de TSH.
El feed back negativo de las hormonas tiroideas ocurre no sólo a nivel hipofisario sino además anivel hipotalámico. La hormona tiroidea bloquea las acciones hipofisarias de la TRH. Se sabe ac-tualmente que son las concentraciones intracelulares de T3 las que regulan los niveles de secreciónde TSH. La T3 puede, a su vez, inhibir al gen de la TRH y su secreción hipotalámica.
Los efectos hipofisarios de la TRH son producidos por su unión a un receptor de alta afinidad de lamembrana plasmática de las células tirotropas hipofisarias. El receptor es una proteína de 393 ami-noácidos. Una vez unido al receptor se activa la vía del AMPc y del fosfatidilinositol.
CRH (CORTICOLIBERINA)
El hipotálamo produce el factor liberador de corticotrofina (CRF) en el núcleo paraventricular y enla zona de la eminencia media, hay menores cantidades en el núcleo supraóptico y arcuato, en elsistema Iímbico y en interneuronas de la corteza cerebral
A partir de la pro-opio-melanocortina por la acción del CRH se liberan ACTH, beta endorfinas, betalipotropina, y hormona melanocito estimulante. El 75% de la respuesta suprarrenal al stress estámediado por la CRH, y un 25 % por la vasopresina, de hecho hay neuronas paraventriculares queproducen simultáneamente CRH y vasopresina.
El CRF es un péptido de 41 aminoácidos que ejerce sus efectos.sobre la hipófisis a traves de la ac-ción del AMPc como segundo mensajero, estimulando al gen de la pro-opio-melanocortina. Ha sidosintetizado y se lo utiliza en pruebas para confirmar el diagnóstico de enfermedad de Cushing o laproducción ectópica de ACTH por neoplasias.
El aumento del CRH se asocia a la activacíón del simpático, suprensión del parasimpático, estimu-lación de la respuesta de despertar, aumento de la performance cognitiva y estaría relacionado conla regulación del peso corporal.
El CRH sintético se usa para diferenciar a la enfermedad de Cushing, del Cushing de causa ectópi-ca. En los pacientes con Cushing hipofisario hay un aumento del 35% o mayor en la producción deACTH luego de la estimulación con CRH y ello no se produce en pacientes con tumores que fabri-can ACTH en forma ectópica.
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En los pacientes depresivos se han descrito niveles elevados de CRH con una hipersecreción decortisol y ACTH en el 50% de los casos. Algo similar ha sido descrito en el alcoholismo crónico.
La secreción hlpotalámica del CRF está estimulada por todo tipo de stress (infección, injuria, hemo-rragia, hipoglucemia, dolor, hipoxia).
GHRH (SOMATOLIBERINA)
El GHRH es un péptido de 44 aminoácidos, y las células que lo producen se ubican en el núcleoarcuato del hipotálamo y sus axones terminan en la eminencia media. Sus efectos están mediadospor un aumento del AMPc intracelular. Estimula la liberación de GH y algo la liberación de prolac-tina.
FACTOR LIBERADOR DE PROLACTINA
El VIP producido a nivel hipotalámico es estimulante de la liberación de prolactina y un rol similarjuegan el péptido histidina-metionina. Se ha descrito un péptido adicional llamado prolactin relea-sing peptide. La dopamina sería el inhibidor natural de la secreción de prolactina.
HORMONAS HIPOTALAMICAS QUE INHIBEN A LA HIPOFISISSOMATOSTATINA Y OCTEOTRIDO
Somatostatina: Stilamin ® amp 3000 µg
Octeotride: Sandostatin ® amp 0,05 – 0,1-0,5 mg, depot 20 mg
La somatostatina es una hormona producida en el hipotálamo (en la región paraventricular anterior)que actúa como factor de inhibición de la hormona de crecimiento (GH). Se secreta también encerebro y médula espinal. En el tubo digestivo es encontrada en las células D de los islotes de Lan-gerhans del páncreas, y en las células endócrinas de estómago e intestino. Otras localizaciones adi-cionales son los nervios periféricos, los plexos nerviosos intestinales, la placenta, la retina, el timo yla médula adrenal.
La somatostatina está formada por 14 aminoácidos y tiene una estructura cíclica mantenida por lapresencia de dos puentes disulfuro intracatenarios. Se ha descrito una somatostina de 28 aminoáci-dos que si bien podría ser un precursor, tambien actuaría per se con una mayor supresión de la insu-lina, glucagon y de la acidez gástrica. Sería la forma predominante en el tubo digestivo.
El comienzo de su acción es rápido y su vida media muy corta. La unión con su receptor provocaríala activación de una o más proteínas que ligan guanina lo que a su vez reduciría el AMPc y las con-centraciones intracelulares libres de calcio.
Acciones fisiológicas de la somatostatina
Las principales acciones de esta hormona son:
a) Inhibe la liberación de la GH de las células somatropas hipofisarias (pero no inhibe la sín-tesis de GH).
b) Inhibe la liberación de TSH inducida por el TRH, y la no inducida por la TSH también.
c) Inhibe la secreción de insulina basal y en respuesta a la glucosa por efecto directo sobre lacélula beta del islote. Inhibe la secreción de glucagon y de polipéptido pancreático. Lasomatostatina producida por las células D del islote de Langerhans ejercería un efecto pa-racrino regulador pancreático.
d) Inhibe las funciones del páncreas exócrino en particular las respuestas enzimáticas pan-creáticas al CCK y la respuesta del bicarbonato pancreático a la secretina. Se la utiliza en
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el tratamiento de fístulas con pérdida de líquido pancreático y para poner en reposo el pán-creas en pacientes con pancreatitis.
e) Inhibe la secreción basal y la estimulada de gastrina. Se la utiliza en el tratamiento de losgastrinomas que provocan el sindrome de Zollinger y Ellison. Disminuye la secreción áci-da gástrica y la secreción de pepsina.
f) Inhibe la secreción de CCK, VIP, GIP, motilina, secretina y enteroglucagon.
g) Disminuye la motilidad y el flujo sanguíneo intestinal, disminuyendo la presión portal.Ello explicaría su uso en las hemorragias digestivas por gastritis erosivas y por hiperten-sión portal por várices esofágicas sangrantes. Reduce la presion portal en un 20% al admi-
nistrarla por vía intravenosa 250 μg en bolo y luego continuar con una infusión de 250 μg/hora.
h) Disminuye la absorcion intestinal global de nutrientes. La hormona se detecta en las celu-las endócrinas de la mucosa gastrointestinal, desde el estómago al colon. También se laubica en las neuronas de los plexos submucoso y mientérico. Hay somatostatina en la sali-va.
i) En el SNC actua como neurotrasmisor o modulador. Tendría efectos centrales en la regu-lación de la glucosa. Se uniría parcialmente a los receptores de los opiáceos teniendoefectos analgésicos.
Farmacocinética de la somatostatina
La somatostatina tiene una vida media de pocos minutos y sólo se puede utilizar por vía intravenosay con goteo continuo lo que aumenta mucho el costo de utilización de la droga. Se ha sintetizado unanálogo de la somatostatina, llamado octeotrido que resiste la degradación digestiva, lo que per-mite utilizarlo por vía oral. Tiene una vida media de 110 minutos y es más activo que la somatosta-
tina. La dosis de comienzo es de 50 μg subcutáneo cada 8 horas, pero luego se puede aumentar a
100 μg cada 8 horas.
Efectos adversos de la somatostatina y del octeotride
Los principales efectos adversos son:
a) Hipoglucemia
b) Mareos, sudoración, náuseas
c) Aumento transitorio de la tensión arterial y del pulso
d) Heces esteatorreicas.
Usos clínicos de la somatostatina y del octeotride
Tratamiento de las hemorragias digestivas altas y de las várices esofágicas sangrantes yde la hipertensión portal.
Tratamiento de la pancreatitis aguda y de las fístulas pancreáticas para poner al pán-creas en reposo.
Se las utiliza para tratar tumores del páncreas endócrino, gastrinomas, para tratar el sin-drome carcinoide (disminuyen el flush y las diarreas).
Se las ha utilizado en el tratamiento de la acromegalia y en los tumores secretores deTSH y prolactina.
Por su efecto sobre la motilidad intestinal se ha utilizado estas drogas en las diarreas delos pacientes portadores de ileostomías, diarreas secundarias a radiación, neuropatíadiabética y SIDA.
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9FARMACOLOGÍA HIPOFISARIA
FARMACOLOGIA DE LA ACTH
ACTH-ELEA ® FCO 25 Y 40 UI
La ACTH es una hormona de 39 aminoácidos sintetizada por las células basófilas de la adenohipó-fisis. Se obtiene a partir de una glicoproteína precursora llamada pro-opio-melanocortina (POMC)de 265 aminoácidos la cual es clivada por endopeptidasas. La secreción de ACTH sigue un ritmoclrcadiano con mayor produccción a las 6 hs A.M. y menores a las 6 P.M. En la enfermedad deCushing se pierde ese ritmo circadiano y ello puede utilizarse para confirmar el diagnóstico de di-cha afección.
Los glucocorticoldes ejercen un feedback negativo a nivel hipotalámico e hipofisario. En la hipófi-sis dicho efecto se ejerce a nivel de la transcripción del gen de la pro-opio-melanocortina (feedbecklento), y se postula la existencia de un feedback rápido sobre receptores centrales para los esteroi-des, el tipo 1 o mineralocorticoide se ubica en hipocampo y septum lateral, y el tipo 2 o glucocorti-coideo está ubicado en todo el cerebro y en el núcleo paraventricular.
Efectos de la ACTH sobre la corteza suprarrenal
La ACTH actúa sobre un receptor específico de la membrana plasmática de la célula adrenal cuyaestimulación provoca un aumento del AMPc. El AMPc actúa en la esteroideogenesis (en particularen el clivaje oxidativo de la cadena lateral del colesterol) dando lugar a la pregnenolona.
La síntesis de hormonas esteroideas depende en gran medida de la llegada de una adecuada cantidadde colesterol a la célula adrenal, para ello la ACTH activa la colesterol-esterasa que hidroliza elcolesterol esterificado contenido en el interior de la célula, y además facilita el transporte de coles-terol a través de la membrana mitocondrial.
LA ACTH estimula a la pars fasciculada de la corteza adrenal para que sintetice cortisol y corticos-terona. Estimula además la síntesis de andrógenos en la pars reticular. Aunque la ACTH puede es-timular la síntesis de aldosterona en la pars glomerular, el principal regular de su síntesis es el sis-tema renina-angiotensina y las concentraciones séricas de potasio. La ACTH produce hipertrofia ehlperplasia suprarrenal.
La ACTH comparte con la hormona melanocito estimulante los 13 primeros aminoácidos por locual, cuando circula en cantidades elevadas (como ocurre en la enfermedad de Addison) puede pro-ducir hiperpigmentación cutánea
Usos terapéuticos del ACTH
Se lo utiliza como agente diagnóstico en la insuficiencia suprarrenal. Se dosan los niveles plasmáti-cos de cortisol luego de su administración, para evaluar el grado de respuesta de la corteza adrenal.Si la glándula ha carecido de estlmulación por largo tiempo puede ser necesario efectuar variasaplicaciones de ACTH hasta lograr niveles circulantes adecuados de cortisol.
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Se lo utiliza muy poco en el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal y para estrimular la síntesisde los cortlcoides endógenos ya que la respuesta que se obtiene es menos predecible que la que selogra con corticoides exógenos.
TSH en la regulación de la secreción tiroidea
La TSH es una glicoproteína hipofisaria de un peso molecular de 28000 kD formada por dos cade-nas o subunidades, la alfa de 92 aminoácidos y la beta de 112 aminoácidos. La cadena alfa es co-mún con otras tres glicoproteínas (LH, FSH, y gonadotrofina coriónica). El gen que codifica la ca-dena alfa se ubica en el cromosoma 6 y el de la beta en el cromosoma 1. La hormona sufre trans-formaciones postranscripcionales adquiriendo cadenas de complejos de oligosacáridos sulfatados.La T3 pueden antagonizar la síntesis de TSH (en particular de la cadena beta). Los estrógenos y ladopamina también inhiben al gen de la TSH.
La función y el tamaño tiroideo depende de la acción estimulante de la TSH. En la enfermedad deGraves-Basedow hay anticuerpos estimulantes del tiroides que compiten por el receptor de la TSH yreproducen sus estímulos en la función y crecimiento tisular. Puede haber anticuerpos bloqueantesdel tiroides que actúan bloqueando al receptor de TSH en la tiroiditis autoinmune de Hashimotoproduciendo hipotiroidismo.
Se calcula que hay 1000 moléculas de receptor de TSH por tirocito. El receptor es proteico y el genque codifica su síntesis se ubica en el brazo largo del cromosoma 14. Producirá efectos intracelula-res por activacion de dos cascadas:
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10EL MÉDICO GENERAL Y LA EVALUACIÓN
DE LA GLÁNDULA TIROIDES
La glándula tiroides está situada en la región anterior del cuello. Consta de dos lóbulos simétricosadosados a los lados de la tráquea, que están unidos por el istmo. La glándula normal pesa 20 g enel adulto sano. Embriológicamente, la glándula se desarrolla a partir del endodermo de la faringedesde donde desciende hasta su posición definitiva. Este conducto de origen llamado conducto tiro-gloso persiste a veces parcialmente formando un lóbulo piramidal dirigido hacia la parte superiordel cuello. En ocasiones los errores en el mecanismo de descenso embriológico pueden originar lapresencia de quistes tiroglosos o de tejido tiroideo aberrante. Excepcionalmente el tiroides no des-ciende a su posición normal y puede quedar como glándula única en una situación anómala (tiroideslingual).
La tiroides está irrigada por dos arterias tiroideas superiores ramas de la carótidas externas y dosarterias tiroideas inferiores que se originan en la arteria subclavia. La cantidad de sangre que lleganormalmente a la glándula oscila entre 4 y 6 mL/min/g, pero en la enfermedad de Graves-Basedow,se puede producir una gran hiperplasia de la glándula, con hipervascularización pudiendo el flujosanguíneo llegar a 1 L/min, lo que puede producir la percepción de un frémito y a la audición de unsoplo tiroideo.
El tiroides es inervado por los sistemas adrenérgico (ganglios cervicales) y colinérgico, (nervio va-go). Esta inervación regula la irrigación de la glándula. Una fina red de fibras adrenérgicas finalizajunto a las células tiroideas, ejerciendo una acción directa en la regulación de la función tiroidea.
Entre las relaciones anatómicas de la glándula merecen citarse las que se establecen con los nerviosrecurrentes y con las glándulas paratiroideas. Ambas estructuras anatómicas pueden dañarse en lascirugías de tiroides produciendo disfonías con voz bitonal e hipoparatiroidismo.
El unidad funcional de la tiroides es el folículo tiroideo, revestido por las células foliculares for-mando un epitelio cúbico o cilíndrico bajo. Entre las células foliculares se encuentran sin llegar a laluz folicular las celulas C o parafoliculares que fabrican calcitonina. La luz folicular contiene canti-dades variables de coloide formado por la tiroglobulina fabricada por las células foliculares.
Regulación hipotálamo-hipofisaria de la producción tiroidea
El hipotálamo fabrica TRH en las células nerviosas del núcleo ventromedial, de la pars medialisdel núcleo periventricular y de los núcleos arqueados. Tras su liberación la TRH alcanza el lóbuloanterior de la hipófisis a través de los vasos del sistema portal. En la hipófisis, la TRH se une a re-ceptores específicos de las células tirotropas y lactotropas, estimula la producción de AMPc, y laliberación de TSH y prolactina.
La adenohipófisis fabrica TSH que estimula la captación de la tiroglobulina por parte de las célulasfoliculares mediante pinocitosis, teniendo luego lugar la conversión de la tiroglobulina en tiroxina(T4) y en cantidades menores de triyodotironina (T3). La TSH ejerce su acción en las células tiroi-deas, tras su unión con sus receptores a través de la estimulación del AMPc. Las principales conse-cuencias de esta estimulación consisten en la liberación de las hormonas tiroideas almacenadas en el
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coloide, el aumento de captación de iodo y de su organificación. Estimula además el aclopamientode iodotirosinas y el transporte de iodotironinas hacia el coloide.
Síntesis de hormona tiroidea
La síntesis de hormona tiroidea es un proceso complejo que dividimos didácticamente en los si-guientes pasos:
1) Captación de iodo por la célula folicular
2) Síntesis de tiroglobulina en la célula folicular y excreción a la luz folicular
3) Oxidación del iodo
4) Iodinización de la tiroglobulina
5) Formación de T4 y T3
7) Recaptación de la luz folicular
8) Liberación intracelular de las hormonas y su pasaje a la sangre
9) Transporte en sangre de la T3 y T4.
10) Conversión periférica de T4 a T3
11) Degradación final de la hormona tiroidea.
CAPTACIÓN DEL IODO
El iodo ingerido con la dieta circula como ioduro siendo su concentración en sangre muy baja (0,3
μg/dl). La glándula tiroides activamente capta los ioduros de la circulación.a través de la membranabasolateral de la célula folicular. El ioduro es rápidamente transportado a la luz del folículo. Labomba captante de ioduro es una ATPasa Na+-K+ y es inhibida por los glucósidos cardíacos. LaTSH induce un aumento de la captación de iodo por el tirocito. El tiocianato, el perclorato y elexceso de ioduros puede inhibir el mecanismo de captación. Para un funcionamiento tiroideonormal se requiere la ingesta diaria de 150 ug de iodo por día.
SÍNTESIS DE LA TIROGLOBULINA
La tiroglobulina es una proteína sintetizada en el REG del tirocito. El gen que la codifica se ubicaen el cromosoma 8. Luego de su síntesis, sufre una serie de modificaciones postranscripcionales queincluyen la glicosilación con oligosacáridos, la fosforilación y la sulfatación de los residuos oligo-sacáridos. La tiroglobulina es vertida a la luz del folículo por exocitosis, y allí ocurre su iodiniza-ción y la formación final de las hormonas T3 y T4.
OXIDACIÓN DEL IODO
El yodo debe ser oxidado a yoduro antes de su unión con la tiroglobulina. La enzima que catalizadicha reacción es la peroxidasa tiroidea, que se ubica en la membrana plasmática del tirocito enrelación con la luz folicular. Requiere para su acción de la presencia de peróxido de hidrógeno quese ubica en la superficie apical de la célula folicular siendo sintetizado por una NADPH+ oxidasa.
El peróxido de hidrógeno cumple un rol limitante en la iodinación de la tiroglobulina y en la forma-ción de la hormona. Sus niveles controlan la velocidad de la iodinación y del acoplamiento. La TSHaumenta los niveles de peróxido de hidrógeno a través de un mecanismo dependiente del AMPc.
IODINIZACIÓN DE LA TIROGLOBULINA Y SÍNTESIS DE T4 Y T3
La iodinización de la tiroglobulina y la síntesis de las hormonas tiroideas T4 y T3 ocurren en la luzfolicular. La iodinización de los residuos de tirosina de la tiroglobulina se produce por acción de laperoxidasa tiroidea en una reacción química que está acoplada a la oxidación de los ioduros. Luegode la iodinización, la tiroglobulina contiene los iodoaminoácidos MIT (3 monoiodo tirosina) y DIT
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(3,5 diiodotirosina) . La formación final de la T3 y la T4 requiere el acoplamiento de 2 DIT o de1DIT y 1 MIT para formar las tironinas T3 (3,3´,5 triiodotirosina), T4 (3,3´,5,5´ tetraiodotirosina) yT3r (reversa) (3,3',5' triodotirosina). Dicho acoplamiento consta de 3 pasos, 1) alineación espacialde las iodotirosinas 2) oxidación de los residuos de iodotirosina dando una forma activada, 3) for-mación de un enlace covalente uniendo ambas moléculas.
RECAPTACIÓN DE LA TIROGLOBULINA
La tiroglobulina con las hormonas tiroideas ya formadas es recaptada por la célula folicular .Dichareabsorción se produce por macropinocitosis y su intensidad está estimulada por la TSH.
LIBERACIÓN DE LA HORMONA TIROIDEA
La tiroglobulina reabsorbida se une a los lisosomas y por acción de sus enzimas se liberan las hor-monas tiroideas. El pasaje de la T3 y la T4 fuera del lisosoma estaría mediado por un carrier queresponde al estímulo del TSH. Las hormonas pasan al citosol y de allí a la circulación.
En condiciones normales el T4 es el principal producto de secreción tiroidea. Se secretan 80 a 90 μg
por día. Se producen, en cambio diariamente 8 μg de T3 y 1 μg de T3r. Se desconoce el mecanismopor el que la T4 pasa a la circulación pero se sabe que ocurre en la cara basolateral de la célula . La
secreción esta controlada por la TSH. Los agonistas β2 y el VIP estimulan la secreción.
Las moleculas de MIT y DIT no utilizadas son degradadas por una deiodinasa tiroidea, lo que per-mitiria el reciclaje intracelular del ioduro. Existe una deiodinacion intratiroidea de T4 a T3.
CIRCULACIÓN Y CONVERSIÓN PERIFÉRICA DE LA HORMONA TIROIDEA.
Los niveles normales circulantes de T3 son entre 80 y 220 ng/dl y de T4 entre 4,5 y 11,5 μg/ dl.Sólo 0,03% de la T4 y 0,3% de la T3 séricas circulan libres en la sangre. El resto circula asociado aproteínas transportadoras. Las principales son : la globulina unida a la tiroxina (TBG), que trasportael 75%, la prealbúmina unida a la tiroxina (TBPA) que transporta entre 15 al 20% de la hormona, yla albúmina que transporta entre el 5-10% de la hormona. Estas tres proteínas se sintetizan en elhígado. Representan un pool de reserva hormonal que evita fluctuaciones severas de los niveleshormonales circulantes.
Pueden competir por la unión de la hormona con la TBG la difenilhidantoína y los salicilatos. Pue-den competir con la unión con la TBPA los salicilatos, la penicilina y los barbitúricos.
Las acciones específicas de la hormona requieren de la conversión de T4 a T3. La producción diariaestimada de T4 es de 70-90 ug, de los cuales las dos terceras partes son producidos por la estimula-ción de la TSH y el tercio restante sería secretado en forma directa por la glándula tiroides. La pro-ducción de T4 aumenta con el embarazo y su vida media circulante es de 7 a 8 dias.
El 80 % de la producción de T3 proviene de la conversión periférica de T4 a T3, sólo el 20% de laT3 es de origen tiroideo . Los sitios periféricos que se encargan preferentemente de dicha conver-sión son el hígado y el riñón. La enzima responsable de esta conversion es la 5-deiodinasa que esinhibida por agentes oxidantes y por las drogas antitiroideas como el propiltirouracilo que forma uncomplejo con la enzima. El metimazol y el carbimazol no afectan, en cambio, a esta enzima.
El ayuno y las enfermedades crónicas pueden disminuir la actividad de la enzima provocando cam-bios en la relación plasmática entre la T4 y la T3. La conversión periferica de T4 a T3 aumenta elpoder que ejerce la hormona 10 veces.
En caso de exceso hormonal se puede desviar la producción periférica a T3r que se origina por laacción de deiodinasas periféricas. La T3r no tiene efectos calorigénicos ni actÚa sobre los recepto-res habituales de la hormona.
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El metabolismo periférico de degradación hormonal comprende su sulfatación, conjugación conglucorónido y desaminación y decarboxilación en ácido tetraacético (TETRAC). Estos metabolitospueden sufrir la deiodinación completa.
EFECTO WOLF-CHAIKOFF
Las altas dosis de ioduros ejercen un efecto inhibidor sobre la producción de hormona tiroidea y eltrofismo de la glándula (revierte la hiperplasia y la hipervascularización del hipertiroidismo). Estose conoce como efecto Wolff-Chaikoff. Su produciría por el bloqueo de la iodinización de la pero-xidasa tiroidea. Se explica porque los ioduros compiten con los residuos de tirosina de la tiroglobu-lina en la captación de ioduros oxidados. Las dosis agudas y elevadas de ioduros pueden ademásinhibir la liberación de hormona de la glándula.
Mecanismo de acción de las hormonas tiroideas
Las hormonas tiroideas penetran en las células por dos mecanismos, uno pasivo (el más importan-te) y uno activo mediado por receptores de la membrana celular. Este mecanismo fue hallado en lamembrana de hepatocitos, timocitos, células de la glia , neuronas, fibroblastos y eritrocitos.
Una vez en el interior de las células la T3 y la T4 se unen a proteínas citoplasmáticas, pasando alnúcleo de la celula el 10% de la hormona, allí induce la transcripción génica y la síntesis proteicaprovocando como paso final un incremento de la actividad enzimática mitocondrial.
En 1972 se descubrieron los sitios específicos nucleares para la unión de la hormona. Estos recepto-res son muy sensibles a la T3. En el hígado y en la hipófisis se han contado 10000 receptores pornúcleo. La hormona podría ejercer además efectos sobre la establilidad de los ARNm y otros even-tos postranscripcionales. Se han descrito dos tipos de receptores nucleares tiroideos alfa y beta.
Se ha descrito en sistema nervioso central , hipófisis y grasa parda un sistema que, mediante la up-regulation de los receptores, asegura que, aunque los niveles de hormona sean bajos, se mantengasimilar efecto sobre dichos órganos.
Se han descubierto sitios extranucleares de acción hormonal como sus efectos sobre el transporte deazúcares, algunos de sus efectos mitocondriales, la estimulación de la piruvatokinasa del citosol, yla estimulación de la polimerización de la actina.
Efectos sobre el crecimiento y el desarrollo
La hormona tiroidea es indispensable para que tenga lugar un correcto crecimiento y desarrollo porsus efectos sobre la síntesis proteica y de ADN.
Su importancia para el desarrollo del SNC es crítica y su carencia provoca déficit axonal y dendrí-tico con severo trastorno de la mielinización. Se ha comprobado que la T3 estimula la sintesis deARNm de la proteína básica de la mielina. La carencia en los primeros días y meses de vida dehormona tiroidea provoca el cretinismo. Para evitarla se ha puesto en marcha en la mayoría de lospaíses la determinación de TSH y tiroxina en sangre de cordón del recién nacido.
Efectos calorigénicos
Las hormonas tiroideas incrementan el metabolismo basal de todo el organismo, en particular decorazón, músculo esquéletico, hígado, y riñón. Actúa regulando la temperatura corporal y la secre-ción tiroidea está estimulada por la exposición al frío. Se sugiere que parte de este efecto calorigé-nico proviene de un aumento de la eficacia en la lipolisis y en la síntesis de triglicéridos del tejidoadiposo. Un 30-40% de este efecto se debe al intenso estímulo cardíaco.
Efectos cardiovasculares
Aumenta la fuerza de contracción del miocardio, la frecuencia cardíaca y aumenta por ende el vo-lumen minuto. La hormona sensibilizaría al miocardio al efecto de las catecolaminas provocando un
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aumento de los receptores beta adrenérgicos (efecto discutido) y provocaría un incremento de laexpresión del gen para las cadenas pesadas de la alfa miosina y disminuiría la expresión del genpara la cadena pesada de la beta miosina. Este cambio en el tipo de isoenzima de la miosina cardía-ca incrementa la actividad Ca++-ATPásica de la miosina aumentando el inotropismo cardíaco.
Efectos metabólicosa) Estimula el metabolismo del colesterol a ácidos biliares (por ello hay hipercolesterolemia en el
hipotiroidismo) y aumenta la capacidad hepática de captación de lipoproteínas LDL.
b) Incrementa la respuesta lipolítica del adipocito a otras hormonas lipolíticas como las cateco-laminas.
c) Aumenta la captación intestinal de glucosa.
Interacciones medicamentosas
Las principales interacciones son con:
a) Estrógenos: aumentan la TBG provocando mayores niveles séricos de T4 y T3
b) Androgenos: disminuyen la TBG, disminuyen los niveles séricos de T4 y T3
c) Salicilatos: compiten por los sitios de unión de la hormona con las proteínas transportadorasprovocando una declinación de la fracción hormonal unida y aumentando los niveles libres dela hormona en sangre.
d) Acido p-aminobenzoico: inhibe la captación de iodo y produce bocio.
e) Glucocorticoides: disminuyen la concentración sérica de TBG , inhiben la deionidinación delanillo externo de la T4, suprimen la secreción de TSH, disminuyen la captación hepática deT4,, aumentan el clearence renal de ioduros y producen una disminución de la conversión pe-riférica de T4 a T3
f) Difenilhidantoína: compite con la hormona tiroidea por la captación por la TBG. Ademásreduce la absorción intestinal de T4 e incrementa su metabolismo no-deiodinativo reduciendopor estos mecanismos la concentración sérica de T4, Los niveles reducidos de la hormona sólose consideran indicativos de disfunción tiroidea si se acompañan de TSH elevada. El agrega-do de difenilhidantoína a un paciente tratado con hormona tiroidea puede aumentar sus reque-rimientos habituales.
g) Dopamina: la dopamina ejerce un efecto supresor sobre la secreción de TSH antagonizandoal factor hipotalámico de estimulación tiroidea. La l-dopa usada en el tratamiento del Parkin-son suprime la estimulación hipotalámica sobre la TSH. Un efecto similar se ha atribuido a labromocriptina por su efecto agonista dopaminérgico.
h) Ipodate (Orografin) y acido iopanoico (Telepaque): son sustancias de contraste iodadasusadas para realizar colecistografías. Su principal efecto es inhibir la conversión periférica deT4 a T3. Estos cambios persisten por lo menos dos semanas. Estos agentes inhiben la capta-ción hepática de T4 y la unión del T3 con sus receptores nucleares. Por estos efectos producenuna caída en los niveles de T4 y una mejoría en los síntomas hipertiroideos.
i) Amiodarona: La amiodarona produce una marcada disminución de la T3 sérica , un aumentoen la T3r y una modesta elevación de la T4 con hipotiroidismo en 10% de los pacientes que laconsumen. Los niveles basales y estimulados de TSH estan aumentados. El principal meca-nismo de acción se cree que es la inhibición de la producción de T3 a partir de la T4. Laamiodarona contiene un 37% de iodo pero sus principales efectos sobre la función tiroidea pa-recen deberse a su parecido estructural con la hormona tiroidea. Raramente (2% de los casos)puede ocurrir una tirotoxicosis inducida por la amiodarona. Se la divide en un tipo 1 que ocu-rre en pacientes con enfermedad de Graves o bocio previo por un fenómeno de Job basedowpor el contenido de yodo de la molécula, y una tipo 2 en la cual el fármaco seria captado por
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los lisosomas de la tiroides y producirian una tiroiditis destructiva. Esta forma se trata concorticoides y con ipodato de Na+ 500 mg por dia o tiroidectomía.
j) Resorcinol: es un antiséptico cutáneo, emparentado con los salicilatos, produce bocio e hipo-tiroismo.
k) Fenilbutazona: disminuye la captación de ioduros a nivel tiroideo y produce bocio hipotiroi-deo
m) Etionamida, 6-mercaptopurina: tienen un efecto antitiroideo
l) Litio: produce bocio hipotiroideo, inhibe la liberación de hormona tiroidea por un mecanismosimilar que el exceso de ioduros. En dosis altas inhiben la organificación de los ioduros.
ANAMNESIS DEL PACIENTE TIROIDEO1. Investigar la procedencia del paciente, hay áreas del país y del mundo con déficit de iodo en la
dieta. En la Argentina son zonas bociógenas el Norte y la zona de Cuyo y las provincias de LaRioja y Catamarca.
2. Investigar si hay familiares directos del paciente con problemas tiroideos. Es frecuente la pre-sencia de casos familiares de hiper o hipotiroidismo.
3. Antecedentes de datos previos de patología tiroidea del propio paciente. Si alguna vez leefectuaron dosajes tiroideos y por qué causa, si alguna vez tuvo nódulos y qué pasó con ellos
4. Antecedentes de tratamientos radiantes en la zona del cuello.
5. Antecedentes de haber consumido hormona tiroidea y por qué razón. A veces se administra lahormona tiroidea en tratamientos para disminuir de peso. También se usa la hormona comocoadyuvante en el tratamiento de la depresión refractaria.
6. Antecedente de operación tiroidea o haber recibido iodo radiactivo como tratamiento.
7. Antecedente de ingesta de drogas que pueden afectar la función tiroidea en particular litio yamiodarona.
Exploración Física de la tiroides
Inspección: Es una fase obligada que debe preceder en todos los casos a la palpación. Puededescubrir la presencia de cicatrices operatorias, lesiones dérmicas por un tratamiento radianteantiguo. Se denomina bocio a todo aumento de tamaño anormal de la tiroides. El mismo puedehacerse más visible cuando el paciente habla o cuando mueve la cabeza hacia atrás y, sobretodo, cuando se le pide que degluta saliva o agua (siempre pedirle al paciente que trague du-rante el examen).
Palpación: puede realizarse con el explorador situado por detrás con ambas manos o por de-lante del paciente con una sola mano. Es preferible esta última posición, se efectúa con lospulpejos de ambos pulgares, efectuandose concomitantemente movimientos del cuello y la ca-beza hacia delante o atrás y hacia los lados para mejorar la precisión de la maniobra. Lo que sebusca es palpar si la tiroides está agrandada de tamaño y si se perciben uno o más nódulos ti-roideos. Un tiroides normal puede ser palpado en un individuo muy delgado.
La consistencia del tejido tiroideo palpado siempre debe ser señalada, puede ser blanda, comoen el bocio coloide; firme, referido al tiroides normal y a tiroiditis de Hashimoto; dura, que seobserva habitualmente en los nódulos benignos o malignos, y pétrea, que se palpa en algunoscarcinomas, en zonas calcificadas de bocio multinodular y en la tiroiditis de Riedel.
La presencia de dolor a la palpación se observa en la tiroiditis subaguda de De Quervain, o enlas hemorragia ocurridas en el seno de un nódulo quístico.
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La palpación de frémito es un hallazgo infrecuente que se observa sobre todo en la enferme-dad de Graves-Basedow, por la abundante vascularización de la glándula y siempre que unagran masa tiroidea produzca una compresión arterial.
La palpación de la región laterocervical permite descubrir, a menudo, adenopatías que, enocasiones, aún en ausencia de una lesión palpable de la glándula, corresponderán a una me-tástasis de un carcinoma tiroideo.
Auscultación. Suele ofrecer datos poco relevantes. En algunos casos de enfermedad de Gra-ves-Basedow puede apreciase la existencia de un soplo. Éste también puede auscultarse cuan-do se produce compresión arterial por la presencia de una gran masa tiroidea.
Pruebas Funcionales:
Usualmente solicitaremos en todos los casos TSH, T3 y T4 libres como deter-minaciones iniciales.
Determinación de la concentración sérica de T4 libre: mide los valores de T4 libres no unida alas proteínas transportadoras de hormona tiroidea. Se efectúa por radioinmunoanálisis y sus valoresde normalidad oscilan entre 10 y 25 pmol/L (0,7-2,1 ng/dL).
Los niveles de T4 libre son un fiel reflejo de la situación funcional de la glándula tiroides; así, estánelevados en situación de hipertiroidismo y son bajos cuando existe hipofunción tiroidea. En el sín-drome de resistencia periférica a la acción de las hormonas tiroideas pueden hallarse valores eleva-dos de hormonas tiroideas libres con situación metabólica eutiroidea o incluso hipotiroidea.
Determinación de la concentración sérica de T3 libre: La utilidad de esta exploración en la clíni-ca diaria se limita a la valoración de los pacientes afectos del síndrome de la T3 baja o de las situa-ciones poco frecuentes de T3-tirotoxicosis. La T3 libre se determina por radioinmunoanálisis y esnormal una concentración de 3-8 pmol/L. La T3 libre sérica aumenta en el hipertiroidismo y dismi-nuye en fases avanzadas del hipotiroidismo.
Determinación de los niveles plasmáticos de tiroxina y triyodotironina totales (T4T y T3T).Aunque sigue realizándose diariamente deben considerarse una exploración desplazada por la de-terminación de la fracción libre de la hormona.
Determinación de las concentraciones séricas de globulina transportador de hormona tiroidea(TBG) cuando se sospecha la existencia de alteraciones hereditarias de la TBG, puede resultar útilla determinación de las concentraciones séricas de la proteína, que se realiza por RIA (valor normal,1-2 mg/dL).
Los niveles de TBG aumentan durante el embarazo, en algunas hepatopatías y con la administraciónde determinados fármacos (estrógenos, tamoxifeno, perfenazina) y disminuyen en pacientes conenfermedades generalizadas graves, en el síndrome nefrótico y con la toma de andrógenos y gluco-corticoides a dosis altas.
Determinación plasmática de rT3: La rT3, que corresponde aproximadamente a la tercera parte dela T3T, puede determinarse en suero mediante RIA. Sus valores normales son 0,39-1,15 nmol/L(25-75 ng/dL). En el síndrome de la T3 baja, se encuentran cifras elevadas. Los pacientes en trata-miento con amiodarona presentan cifras elevadas de rT3.
Determinación plasmática de tiroglobulina: La determinación seriada de tiroglobulina resulta degran utilidad en el seguimiento de pacientes afectos de carcinoma diferenciado del tiroides. La tiro-globulina se determina por RIA y sus valores normales oscilan entre 10 y 40 ng/mL (10-40 mg/L).Permite sospechar la presencia de metástasis del tumor tiroideo.
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Captación tiroidea de radioiodo: Esta técnica, de utilidad limitada en la clínica cotidiana, explorala capacidad de la glándula tiroides para captar una dosis determinada de radioisótopo I131 que seadministra al paciente. Suele medirse la captación a las 2 h (precoz) y a las 24 h (estándar). Losvalores de normalidad de la prueba varían en relación con la ingesta de iodo y deben considerarsesegún las diferentes áreas geográficas. Permite detectar la presencia de bocio con captación unifor-me y difusa (enfermedad de Graves Basedow) y permite detectar los nódulos hiperfuncionantes(nódulos calientes, en general benignos, excepcionalmente malignos) y los nódulos hipofuncionan-tes (nódulos frios sospechosos de malignidad).
Prueba de descarga del I131 con perclorato: Esta prueba permite explorar la fase de organifica-ción de los yoduros. El perclorato es capaz de liberar (descargar) iodo del tiroides, siempre que nohaya sido correctamente organificado.
Para realizar la exploración, se administra una dosis de I131, se mide la captación tiroidea del traza-dor y se administra 1 g de perclorato potásico. Es necesaria una segunda valoración de la captación,a los 30 o 60 min. Si la organificación se ha producido de forma correcta, la administración del per-clorato no disminuirá la captación. Por el contrario, si existe un defecto en la organificación, se ob-servará una notoria disminución de la captación del I131. Se la utiliza cuando se sospecha defectosgenéticos de las enzimas que participan de la síntesis de la hormona tiroidea.
Exploración de la regulación hipotálamo-hipofisaria
Determinación de la TSH plasmática basal: La TSH plasmática basal normal oscila entre 0,2 y 5mU/L. En la enfermedad de Graves sus valores están disminuidos por el excesivo feedback provo-cado por la hiperfunción tiroidea. En el hipotiroidismo primario la TSH está muy elevada, en cam-bio en el hipotiroidismo de causa hipofisaria o hipotalámica sus niveles están disminuidos.
Prueba de estimulación con TRH de la secreción de TSH hipofisaria: Esta exploración estudiade las variaciones de la TSH plasmática tras la estimulación producida por la administración deTRH.
En condiciones normales, tras la inyección intravenosa de 200-400 mg de TRH, el pico máximo deestimulación de la TSH se produce a los 20-30 min y habitualmente consiste en un incremento delvalor basal de hasta 16 mU/L o alrededor de 6-8 veces el valor inicial. En personas mayores de 65años, esta respuesta de la TSH a la TRH se halla disminuida de forma fisiológica.
En los raros casos de hipotiroidismo de causa hipotalámica, la respuesta de la TSH se produce mástardíamente (a los 60-90 min) tras la administración de la TRH, por lo que, cuando se sospecha estaalteración, debe prolongarse el tiempo de la prueba hasta 120 min, practicándose extracciones cada30 min.
Se la utiliza para diferenciar hipotiroidismo hipotalamico de hipofisario
Ecografía tiroidea: aquí podemos medir el tamaño, identificación de nódulos, definir sus caracte-rísticas, etc.
Punción-aspiración con aguja fina: permite detectar los cambios histológicos de las lesiones tiroi-deas es útil en las tiroiditis autoinmunes y en los tumores para discriminar su malignidad. (ver ca-pítulo correspondiente)
Medición de anticuerpos contra el tiroides (ver capitulo correspondiente).
Excreción urinaria de iodo en orina de 24 hs (ioduria): es un indicador fiable de la ingestión deyodo (ver capítulo de bocio endémico)
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11EL PACIENTE CON BOCIO
Se denomina bocio a todo agrandamiento de tamaño tiroideo sea difuso o nodular. Se calcula que16% de la población tiene bocio, 26% de las mujeres y 7% de los varones.
Semiológicamente el bocio se detecta a la inspección y al hacer tragar al paciente pequeños sorbosde líquido. Luego se requiere la confirmación con la palpación tiroidea bimanual por detrás del pa-ciente o unimanual, se puede mejorar la capacidad de la palpación si al mismo tiempo con un dedose desvía a la tráquea hacia el lado examinado. Si el bocio es importante puede desplazar a la larin-ge y a la tráquea, y la presión sobre estas estructuras puede producir disnea y estridor. Si el bociocomprime el esófago puede producir disfagia. La compresión del nervio laríngeo recurrente puedeproducir parálisis de la cuerda vocal y voz bitonal. Puede comprimir al simpático cervical con unsíndrome de Claude Bernard Horner. La presión sobre las venas del cuello puede producir ingurgi-tación venosa.
Es raro que el bocio invada el espacio retrosternal. A veces cuando el paciente deglute se palpa elborde inferior de estos bocios gigantes, pero al finalizar la deglución la glándula vuelve a sumergir-se en la zona retrosternal. La maniobra de Pemberton consiste en hacer que el paciente eleve losbrazos, el bocio comprime a las estructuras torácicas y provoca disnea, estridor, o distensión de lasvenas del cuello.
CAUSAS DE BOCIO1- Fisiológicas (pubertad, embarazo, menstruación)
2- Enfermedad de Hashimoto
3- Bocio coloide simple por déficit de yodo
4- Enfermedad de Graves
5- Adenoma tóxico
6- Bocio multinodular tóxico
7- Enfermedad de Riedel
8- Cáncer tiroideo
9- Quiste tiroideo
10-Metástasis en tiroides
11-Linfoma tiroideo
12-Tiroiditis postparto
13-Tiroiditis subaguda de de Quervain
14-Efecto Wolf Chaikoff
15-Ingesta de litio
16-Hipertiroidismo de causa hipofisaria
17-Tratornos genéticos de la síntesis de la hormona tiroidea
18-Tiroiditis post irradiación
19-Tiroiditis por infecciones bacterianas, TBC, hongos y parásitos.
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El bocio puede cursar con hipotiroidismo, con hipertiroidismo o con una función tiroidea normal.
CLASIFICACION DE LOS GRADOS DE BOCIO (OMS)
SIN BOCIO
GRADO 0a Tiroides no palpable o palpable con dificultad
GRADO 0b Tiroides se palpa con facilidad pero no se ve al hiperextender el cuello.
CON BOCIO
GRADO 1: Tiroides fácilmente palpable y visible con cuello en hiperextension o tiroides con nó-dulo único
GRADO 2: Tiroides palpable y visible con el cuello en posición normal
GRADO 3: Tiroides visible a distancia
Grado 4 : Bocio gigante.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Se deberá hacer con otras masas patológicas del cuello:
a) Quiste branquial
b) Quiste del conducto tirogloso
c) Higroma quistito
d) Adenomegalias cervicales
e) Aneurisma de arteria carótida
f) Adenoma o carcinoma paratiroideo
g) Quiste paratiroideo.
METODOLOGIA DE ESTUDIO
a) Dosaje de T4 libre, T3 libre y TSH
b) Dosaje de anticuerpos antitiroideos
c) Ecografía tiroidea
d) Centellograma tiroideo
e) Tomografía de cuello y tórax.
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12METABOLISMO DEL IODO Y
BIOSINTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
Metabolismo del Iodo
El iodo resulta indispensable para la biosíntesis de las hormonas secretadas por la glándula. Lafuente de iodo del organismo depende exclusivamente de la ingesta. Se considera que los requeri-mientos adecuados de iodo para un adulto oscilan entre 100 y 200 mg/día; para los niños, son deunos 50 mg/día. Estos requerimientos aumentan con la edad y alcanzan los niveles del adulto en lapubertad.
En el embarazo y en la lactancia las necesidades de iodo se incrementan, oscilando alrededor de 200mg/día. Cuando la ingesta de iodo es inferior a las necesidades, como ocurre en muchas zonas delglobo se pone en marcha la génesis del bocio simple. Un exceso en la ingesta de iodo, que se haestablecido en 2 mg/día o más, provoca inhibición de la proteólisis y liberación de las hormonastiroideas, que puede originar la aparición de bocio e hipotiroidismo.
El iodo es absorbido en el intestino delgado proximal tanto en forma orgánica como inorgánica,aunque la mayor parte lo es en esta última forma tras un proceso de hidrólisis de los compuestosorgánicos que se produce en el tracto gastrointestinal.
La liberación del ioduro tras hidrólisis enzimática se completa posteriormente en el hígado y en elriñón. De este modo, el ioduro forma parte del denominado pool del ioduro del fluido extracelularque, en condiciones de riqueza iódica, alcanza una concentración de 1-1,5 mg/dL. Este ioduro, a supaso por el torrente circulatorio, es captado por el riñón, el tiroides, las células gástricas y las de lasglándulas salivales. Como el ioduro captado por las células parietales gástricas y por las de lasglándulas salivales es reabsorbido y recuperado por el pool del ioduro, de hecho, la competencia enla práctica se establece sólo entre el riñón y el tiroides. El aclaramiento renal del ioduro es de unos30-40 mL/min. El aclaramiento de ioduros por el tiroides es de unos 8 mL/min y varía según la si-tuación funcional de la glándula. El pool intratiroideo del iodo es el más importante del organismo,en una situación de riqueza iódica alcanza los 8.000 mg, en su mayor parte como aminoácidos ioda-dos.
La eliminación del iodo se efectúa fundamentalmente por el riñón.
Hormona-síntesis tiroidea
La función del tiroides consiste en la elaboración y el posterior paso a la sangre de las hormonastiroideas, tiroxina (T4) y triyodotironina (T3). Para la biosíntesis de estas hormonas es esencial lacaptación del ioduro de la sangre circulante que constituye la fase inicial del proceso.
Una vez elaboradas, las hormonas son almacenadas en el coloide, en la molécula de tiroglobulina, yde ahí son vertidas a la sangre según las necesidades del organismo. El complejo mecanismo de labiosíntesis de las hormonas tiroideas puede ser esquematizado del siguiente modo:
a) captación del iodo plasmático mediante la bomba del ioduro de la célula tiroidea; b) organifica-ción del iodo por medio de las peroxidasas tiroideas
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c) iodación de los componentes tirosílicos de la tiroglobulina, previamente formada por la célulatiroidea, para la elaboración de mono-iodo-tirosina (MIT) y di-iodo-tirosina (DIT);
d) acoplamiento de las iodotirosinas para formar tri-iodo-tironina (T3) y tetra-iodo-tironina o tiroxi-na (T4) por medio, asimismo, de la acción de las peroxidasas tiroideas
e) captación de gotitas de coloide por parte de la célula tiroidea por pinocitosis o endocitosis y, trasla rotura proteolítica de los enlaces tiroglobulina-hormonas tiroideas, liberación de estas últimas a lasangre.
Autorregulación de la función tiroidea
Cuanto más iodo contiene la dieta, menos capta el tiroides, y viceversa. La administración brusca decantidades importantes de iodo reduce de forma notable la organificación del ioduro. Esta respuesta,hasta cierto punto paradójica, y que se ha utilizado en terapéutica, se denomina efecto de Wolff-Chaikoff. No obstante, este efecto del iodo es transitorio, ya que si continúa el aporte, la glándula seadapta a esta situación y se produce un “escape” de las funciones tiroideas, incluso por encima de lonormal.
Transporte de las hormonas tiroideas
La tiroxina (T4) circula casi en su totalidad fuertemente unida a diversas proteínas, de las cuales, lasfundamentales son tres: una globulina, que suele designarse con las siglas TBG (thyroxine binding-globulin), una prealbúmina (TBPA: thyroxine binding-prealbumin) y la albúmina, que desarrollan,respectivamente, el 70-75%, el 15- 20% y el 5-10% de la función transportadora. El transporte de latriyodotironina (T3) es realizado por la TBG y en un pequeño grado por la albúmina.
La acción biológica sobre los tejidos periféricos no la realizan las hormonas unidas a proteínas, sinoúnicamente la fracción libre. Del total de tiroxina circulante, sólo el 0,03% lo hace en forma libre.En cambio, el porcentaje de T3 libre es mayor alcanzando el 0,3% de la hormona total.
Metabolismo periférico de las hormonas tiroideas
La secreción diaria de tiroxina es de unos 80 mg. Aproximadamente el 35% de esta producción seconvierte en la periferia en triiodotironina, constituyendo el origen del 80% de la T3 circulante.
Asimismo, alrededor del 35% de la T4 producida es transformada en la periferia en T3 inversa(rT3), cuyos efectos metabólicos son nulos. El 95% de la cantidad de rT3 circulante proviene deesta transformación periférica de la T4. El proceso metabólico de conversión de la T4 en T3 y rT3se lleva a cabo en la periferia mediante una monodesyodinación, ya sea del anillo externo (fenólico)en el caso de la T3, ya sea del interno (tirosílico) en el caso de la rT3. La T3 y la rT3 sufren, a suvez, procesos de desiodinación que las convierten en diiodotironinas y monoiodotironinas, las cua-les como la rT3 carecen de efectos metabólicos.
Se han identificado dos tipos de 5’-desiodinasas que convierten la T4 en T3. La de tipo I es másactiva en el hígado y en el riñón y es la que da origen a la mayor parte de la T3 circulante.
La 5’-desiodinasa tipo II actúa en el SNC, la hipófisis, el tejido adiposo pardo y la placenta apor-tando selectivamente la T3 a estos tejidos. Entre las diferencias existentes entre ambas enzimas cabedestacar que la tipo I es fácilmente inhibida por el propiltiouracilo y disminuye en el hipotiroidismo,mientras que la tipo II es resistente a dicho fármaco y su actividad aumenta en la hipofunción tiroi-dea. Este incremento de la 5’-desiodinasa tipo II en el hipotiroidismo actúa como un mecanismo decompensación para mantener, si es posible, niveles adecuados intracelulares de T3 en los tejidoscorrespondientes, ante el descenso de la tiroxinemia. También se ha identificado una desiodinasatipo III (5- desiodinasa) que inactiva la T3 y transforma la T4 en rT3, y cuya actividad aumenta enel hipertiroidismo. Se encuentra en el SNC, la placenta y la piel. Se ha sugerido que esta enzima
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puede tener un papel homeostático importante en la protección del cerebro y, quizá, también delfeto en la situación de hipertiroidismo.
La actividad biológica de la T3 es varias veces mayor que la de la T4 y sus efectos metabólicos másrápidos. El metabolismo de la T3 es también más rápido, siendo su recambio unas 5 veces superioral de la T4. Estos datos demuestran la importancia decisiva de la T3 en la determinación del estadometabólico del individuo, dudándose de que la T4 posea una actividad intrínseca, de modo que qui-zá toda su acción se produzca después de su transformación periférica en T3. Estos hechos fisioló-gicos revelan la importancia de la transformación periférica de T4 en T3 y en rT3 en la situaciónmetabólica del individuo, constituyendo de hecho este proceso metabólico un mecanismo de regu-lación extraglandular de la función tiroidea de singular importancia. Son bien conocidas las diversassituaciones en clínica caracterizadas por la disminución de la conversión periférica de T4 en T3, quese acompañan casi siempre de un incremento de la rT3. Esta situación se da, por ejemplo, en el sín-drome del enfermo eutiroideo.
Mecanismo de acción de las hormonas tiroideas
El mecanismo de acción de las hormonas tiroideas en los tejidos periféricos no está totalmente acla-rado, pero recientemente se han producido importantes avances en este conocimiento.
Las hormonas tiroideas ejercen su acción tras su introducción en el interior de la célula. A diferen-cia de los esteroides, las hormonas tiroideas no requieren de su unión previa a receptores citosólicospara penetrar en el núcleo de la célula.
Los receptores nucleares de las hormonas tiroideas son dos el TRa y el TRb. La unión de la T3 conestos receptores nucleares origina el complejo T3-TR, el cual, a su vez, funciona uniéndose a se-cuencias específicas de DNA o elementos de respuesta (TRE: thyroid hormone response element)que se encuentran en las zonas reguladoras de genes que responden a las hormonas tiroideas. Exis-ten diversos TRE, ya que la T3 controla la expresión de numerosos genes. Este es el principal me-canismo de acción de las hormonas tiroideas a través del cual se regula la síntesis de diversas pro-teínas. Además de este mecanismo central, las hormonas tiroideas poseen un efecto calorígeno, ac-tivando las mitocondrias probablemente a través de la acción sobre una proteína mitocondrial espe-cífica, y también un efecto primario sobre la membrana citoplasmática, regulando el flujo transce-lular de sustratos y cationes.
A través de los citados mecanismos de acción, de gran complejidad, las hormonas tiroideas activanel metabolismo energético, incrementando el consumo calórico, y regulan el crecimiento y la madu-ración de los tejidos y el recambio de prácticamente todos los sustratos, vitaminas y hormonas.
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13EL ROL DE LOS ANTICUERPOSEN LA ENFERMEDAD TIROIDEA
En la enfermedad tiroidea autoinmune se pueden detectar diferentes anticuerpos:
• Anticuerpos antirreceptor de TSH (TRAB) que se unen al receptor y por unefecto estimulante pueden conducir al desarrollo de enfermedad de Graves.
• Anticuerpos antiperoxidasa: ocurren típicamente en la tiroiditis autoinmunede Hashimoto. Esta enzima es parte de la fracción microsomal.
• Anticuerpos antitiroglobulina ocurren predominantemente en la tiroiditisautoinmune de Hashimoto.
Si bien los Anticuerpos anti-tiroideos se encuentran frecuentemente presentes en el suero de pa-cientes con enfermedad tiroidea autoinmune, sin embargo, a veces los pacientes con estas enferme-dades pueden tener anticuerpos negativos. Durante el embarazo la presencia de Anticuerpos antiReceptores de TSH es un factor de riesgo para el desarrollo de disfunción tiroidea fetal o neonatalque resulta del paso trasplacentario de los anticuerpos. Podemos encontrar anticuerpos anti tiroideosen pacientes con otras enfermedades autoinmunes como la diabetes mellitus tipo I y anemia perni-ciosa. Puede ocurrir en ancianos eutiroideos la aparición de Anticuerpos anti-tiroideos. El uso delitio, amiodarona e interferón alfa puede provocar la aparición de anticuerpos anti-tiroideos.
ANTICUERPOS ANTI PEROXIDASA (ANTI TPO)
La peroxidasa tiroidea es una enzima glicoproteica que permite la síntesis de hormonas tiroideas enel polo apical de la célula folicular. La peroxidasa es la enzima responsable de la iodación de losresiduos de Tirosina formando mono-iodo, di-iodo, tri-iodo (T3) o tetra-iodotirosina (T4).
Los anticuerpos anti-peroxidasa fueron llamados inicialmente anticuerpos anti fracción microsomalya que ellos fueron encontrados en preparaciones crudas provenientes de los microsomas de la cé-lula tiroidea. Los valores normales no deben exceder las 10 U por litro.
Es la prueba más sensible para detectar la enfermedad tiroidea autoinmune y es posible encontrarloen 70 a 85% de pacientes con enfermedad de Graves y más del 95% de pacientes con tiroiditis deHashimoto.
También es posible advertir su presencia en embarazos tempranos en riesgo de desarrollo de tiroi-ditis post-parto o en pacientes con síndrome de Down que tienen riesgo de disfunción tiroidea.
Varios reportes recientes han sugerido que el cociente intelectual de los niños nacidos de madrescon niveles elevados de TSH y Anticuerpos anti Peroxidasa positivos durante el embarazo, puedeestar comprometido, por tal motivo es importante que se evalúe a las mujeres embarazadas con de-terminaciones de TSH y Anticuerpos anti Tiroideos en el primer trimestre de su embarazo paraevaluar la posibilidad de tener niños con disfunción mental.
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Anticuerpos anti peroxidasa también tienen un papel importante en infertilidad ya que se ha obser-vado este anticuerpo asociado con un alto índice de abortos y fallas para concebir mediante fertili-zación in vitro.
ANTICUERPOS ANTI TIROGLOBULINA
La tiroglobulina es una glicoproteína de alto peso molecular que es el componente más importantedel coloide ubicado en la luz del folículo tiroideo. Se la dosa mediante radioinmunoensayo pero porsu complejidad estructural la sensibilidad y especificidad de los métodos disponibles en la actuali-dad varían de laboratorio a laboratorio dependiendo de los reactivos utilizados. Están presentes enel 10% de la población. Se considera normal un valor hasta 10 U por litro.
En el cáncer de tiroides la frecuencia de anticuerpos anti-tiroglobulina es de el 20%. Se la utilizacomo marcador tumoral indicando enfermedad tumoral remanente.
Estaría elevado en algunos pacientes con hipotiroidismo por enfermedad de Hashimoto, y se creeque en 3% de los casos puede estar elevada en forma solitaria sin ser acompañada de elevación delos anticuerpos antiperoxidasa.
Por otra parte, se recomienda que esta prueba sea utilizada en áreas deficientes de iodo para poderdetectar enfermedad tiroidea autoinmune especialmente en pacientes que sufren de bocio nodular.
ANTICUERPOS ANTI RECEPTORES DE TSH (ANTI R-TSH)
Existen varios tipo de Anticuerpos anti Receptor de TSH que pueden ser medidos mediante bioen-sayos o análisis de receptores. Los diversos anticuerpos que tienen características estimulatorias oinhibitorias de los receptores de TSH son los siguientes:
a.- Anticuerpos contra Receptores de TSH, que actúan como estimulantes e imitan la acción de laHormona TSH.
b.- Anticuerpo anti Receptor de TSH que funciona como inhibidor. Son Inmunoglobulinas que pue-den bloquear la unión del TSH con su receptor y evitan el estímulo que la TSH ejerce sobre la glán-dula tiroides produciendo hipofunción tiroidea.
c.- Inmunoglobulina estimulante de crecimiento tiroideo ha sido menos caracterizada y requieremás estudios de investigación.
Los anticuerpos anti receptor de TSH estimulantes provocan hiperplasia tiroidea e hipertiroidismocon elevaciones de hormonas tiroideas por enfermedad de Graves. La presencia de estos anticuerposes un signo de enfermedad de Graves activa e indica que la remisión de la enfermedad no se ha al-canzado totalmente a pesar de que haya una respuesta clínica favorable a las drogas antitiroideas.Niveles menores del 2 % de actividad aseguran la remisión de Enfermedad de Graves. Son útilespara predecir el curso clínico de la enfermedad de Graves; los pacientes con niveles altos tienen suenfermedad exacerbada y los pacientes con niveles bajos tienen tendencia a la mejoría.
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14CUANDO INDICAR UNA PUNCIONCON AGUJA FINA DEL TIROIDES?
La punción con aguja fina de la tiroides es una técnica que se realiza actualmente de forma sistemá-tica y en todo el mundo para la valoración de los nódulos tiroideos y del parenquima tiroideo engeneral. Es de muy fácil realización y valorada por un citólogo/a con experiencia es un elemento deextraordinario valor diagnóstico.
La punción se realiza en forma ambulatoria, no requiere de preparación previa, ni anestesia. Siem-pre se realiza bilateralmente, es decir en ambos lóbulos de la glándula. Cuantas más punciones seefectuen mayor será la información obtenida, lo habitual es que se realicen entre 2 a 4 tomas salvoexcepciones. Lo ideal es efectuarla baja control ecográfico.
La punción es totalmente inocua, bien tolerada, e indolora dado el fino calibre de la aguja. El mate-rial obtenido estará constituido por células, líquido y cristales con el cual se realiza un extendido(frotis) que se seca al aire y se colorea con la técnica de May Grunwald Giemsa y en casos especia-les con el Papanicolau o con el Rojo Congo.
Alcances y Llimitaciones
Permite efectuar el diagnóstico de certeza de la patología tiroidea.
Permite evacuar el material de los quistes tiroideos
Permite discriminar si estamos frente a un cáncer tiroideo
A veces permite indicar cuán amplia debe ser una resección quirúrgica tiroidea.
Su desventaja es la imposibilidad de poder diagnosticar enfermedades en las cuales es necesariotener la pieza operatoria en mano, como son los tumores foliculares, debido a que su histología pre-senta un alto grado de diferenciación celular.
Con frecuencia se considera que la citología tiene como objeto principal la búsqueda de células ma-lignas. Sin embargo de hecho presta más utilidad en el diagnóstico histológico de certeza de la pa-tología benigna que en la práctica es la más frecuente.
Así podemos afirmar que la utilidad del estudio tiroideo por punción es:
1. En los bocios difusos permite diferenciar los hiperplásicos (en los que predomina la célulatiroidea mediana) de los coloides ( en ellos predomina la presencia de las células tiroideas pe-queñas y abundante producción de sustancia coloide)
2. En los bocios multinodulares nos permite biopsiar las caracteristicas histológicas de los dife-rentes nódulos, en general se presentan con células tiroideas pequeñas, medianas y elementosde quistificación dados por la presencia de células espumosas.
3. Tiroiditis aguda purulenta: permite detectar elementos de inflamación aguda que confirman eldiagnóstico.
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4. Tiroiditis Subaguda de De Quervain, permite su diagnóstico histológico al encontrar en elpreparado la presencia de células tiroideas destruidas, células gigantes multinucleadas, neutró-filos, células histioides y linfocitos. En esta afección su valor diagnóstico es incuestionable.
5. Tiroiditis Crónica y Enfermedad de Hashimoto, que se caracteriza por la presencia de unaimportante infiltración linfoide, plasmocitaria e histioide con presencia de células de Hurthle.Esta es una de las afecciones más comunes y la importancia de su diagnóstico por punción sedebe a la certeza diagnóstica y evita estudios más costosos e intervenciones quirúrgicas inne-cesarias.
6. Investigación de nódulos tiroideos fríos para descartar tumores tiroideos. La punción permiteen ciertos casos hacer diagnóstico positivo de cáncer y es en los siguientes casos: cáncer pa-pilar, cáncer medular, cáncer indiferenciado, linfomas y metástasis en tiroides de canceres deotros órganos.
En los casos de cánceres foliculares puede hacer solamente diagnóstico de sospecha pues sus célu-las son extremadamente similares a las normales, y solamente el hecho de invadir un vaso o la cáp-sula hace el diagnóstico de malignidad y eso solo lo puede ver el anatomo-patólogo en la pieza ope-ratoria.
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15SINDROME HIPERTIROIDEO
Se define al hipertiroidismo como un grupo heterogéneo de enfermedadesque se caracterizan por niveles aumentados de hormonas tiroideas a nivelsanguíneo por una producción tiroidea exagerada.
Tirotoxicosis, se refiere a cualquier estado caracterizado por un exceso dehormona tiroidea circulante, incluyendo los provocados por la ingestión dehormona tiroidea exógena.
MANIFESTACIONES CLINICAS DEL HIPERTIROIDISMO
Las manifestaciones clínicas del hipertiroidismo consisten en los cambios relacionados con el esta-do hipermetabólico inducido por el exceso de hormona tiroidea, asociados a los relacionados conhiperactividad del sistema nervioso simpático. Los niveles excesivos de hormona tiroidea inducenun incremento de la tasa de metabolismo basal.
La hormona tiroidea a nivel mitocondrial produce un desacople de la fosforilación oxidativa res-pecto de la producción de ATP con mayor liberación de energía bajo la forma de producción decalor. Los pacientes tienen un aumento de sensibilidad al calor (aún en epocas invernales concurrencon poca ropa a la consulta), y suelen referir sudoración excesiva, caliente y generalizada (el excesode sudor está en relación con el exceso de catecolaminas circulantes). Entre los síntomas y signosgenerales deben destacarse también astenia, poliuria y polidipsia frecuente y pérdida de peso, perocon apetito aumentado.
La piel está caliente, húmeda y enrojecida como resultado de vasodilatación cutánea y excesivasudación (por aumento del aporte de sangre por la vasodilatación periférica que pretende favorecerla pérdida de calor). Con frecuencia se aprecia eritema palmar. Cuando le damos la mano al pa-ciente la mano está sudorosa y caliente. En ocasiones aparece una alteración característica denomi-nada uñas de Plummer, que consiste en un fenómeno de onicólisis con despegamiento de la partedistal de la uña del lecho ungueal. Se ha descrito caída aumentada del cabello con canicie precoz.
La resistencia vascular periférica está disminuida y el gasto cardíaco aumentado como consecuenciadel incremento del volumen sistólico y de la frecuencia cardíaca. No es raro encontrar frecuenciasde 120 a 130 por minuto en reposo, y puede descartarse el diagnóstico de hipertiroidismo si noexiste taquicardia. El pulso es a menudo saltón como consecuencia de un incremento de la presiónsistólica y de un descenso de la diastólica. Son frecuentes las arritmias supraventriculares ya seataquicardia paroxística supraventricular, flutter auricular o fibrilación auricular. El hipertiroidismode los ancianos puede presentarse a veces exclusivamente con sus manifestaciones cardiovascularespor ello siempre solicitar los dosajes hormonales ante todo anciano con arritmias supraventriculares.
El paciente puede tener disnea y taquipnea a nivel respiratorio
La diarrea intensa es infrecuente, pero son comunes la mayor frecuencia (hiperdefecación si es conheces normales) y la menor consistencia de las deposiciones. En formas graves de la enfermedad
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pueden detectarse alteraciones de las enzimas hepáticas y en casos graves puede aparecer hepato-megalia e ictericia.
Puede aparecer anemia normocrómica y normocítica sólo por el déficit hormonal y también anemiaperniciosa (por asociación de enfermedades autoinmunes). Las catecolaminas provocan prolifera-ción linfoide lo que puede producir adenomegalias y esplenomegalia leve.
El paciente hipertiroideo refiere nerviosismo, agitación, inquietud, temblor, taquilalia (habla acele-rada), hipercinesia y labilidad emocional. Es muy común la queja por insomnio. El hipertiroideo eshiperactivo. Sólo en la tormenta tiroidea puede ocurrir un cuadro de excitación psicomotriz quepuede simular una manía.
La exploración permite objetivar un temblor fino sobre todo en las manos extendidas, pero tambiénen la lengua y en los párpados semicerrados. Los reflejos osteotendinosos son rápidos y vivos. Paraobjetivar el temblor puede colocarse a veces una hoja de papel sobre las manos extendidas.
La alteración de la musculatura esquelética es común en el hipertiroidismo. Con frecuencia se limitaa un incremento de la fatiga muscular de predominio proximal, pero en ocasiones puede alcanzarnotable relevancia clínica constituyendo una auténtica miopatía tirotóxica. En las formas graves, elpaciente puede estar incluso incapacitado para la marcha.
Los reflejos osteotendinosos son vivos.
En el varón puede haber una disminución de la potencia, pero al inicio del proceso existe en ocasio-nes un aumento de la libido. En algunos casos, se ha observado ginecomastia relacionada con unincremento del nivel de conversión de andrógenos a estrógenos. En la mujer pueden observarsediversas irregularidades menstruales. La fertilidad está disminuida y, si se produce el embarazo, elaborto es más frecuente de lo normal.
La curva de glucemia suele ser anormal en el hipertiroidismo. La anomalía más característica con-siste en la aparición de un pico elevado a la hora, con una cifra normal o casi normal a las 2 h. Lasecreción de insulina suele estar aumentada.
El metabolismo de las grasas está muy acelerado en el hipertiroidismo, tanto su producción como sudegradación, con un incremento de los ácidos grasos libres circulantes y una disminución del co-lesterol
El metabolismo de las proteínas está muy aumentado, pero sobre todo su degradación, lo que setraduce en un balance negativo de nitrógeno, pérdida de peso, debilidad muscular y tendencia a lahipoalbuminemia.
El exceso de hormonas tiroideas parece actuar directamente sobre el hueso favoreciendo su reabsor-ción. Este efecto puede traducirse en la aparición de hipercalcemia, eliminación elevada de calcio yfósforo por la orina y por las heces e incremento en la fosfatasa alcalina del suero. Puede producirseuna desmineralización del hueso, demostrable en la densitometría osea y en la radiografía. Hay ma-yor riesgo de fracturas.
La estimulación simpática excesiva del músculo elevador del párpado superior provoca una miradafija, con los ojos muy abiertos. Puede existir una oftalmopatía con retracción del párpado superiorsin protrusión del globo ocular.
La retracción puede ponerse en evidencia mediante la exploración del signo de Graefe: al dirigir lamirada hacia abajo falla el movimiento correlativo del párpado superior, y entre su borde inferior yel superior de la córnea queda visible una zona blanca de esclerótica.
Hay trastornos de la acomodación ocular con mucha frecuencia: al explorarse la acomodación ocu-lar uno de los ojos se muestra incapaz de mantener la convergencia normal.
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SINTOMAS MUY COMUNES %
Nerviosismo o intranquilidad 97
Sudoración 90
Hipersensibilidad al calor 90
Palpitaciones 90
Astenia 90
Pérdida de peso 90
DE MEDIANA FRECUENCIA
Disnea 75
Debilidad muscular 70
Aumento apetito 70
Síntomas oculares 50
Caída del cabello 50
Hiperdefecación (sin diarrea) 33
Diarrea 25
SIGNOS
Taquicardia 100
Piel fina, caliente y roja 99
Temblor 99
Signos oculares 70
Fibrilación auricular 10
Esplenomegalia 10
Ginecomastia 10
Eritema palmar 8
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16HIPERTIROIDISMO NO PROVOCADO POR
ENFERMEDAD DE GRAVES
CAUSAS
1- Adenoma multinodular tóxico (enfermedad de Plumier)
2- Adenoma tóxico
3- Administración exógena de hormona tiroidea o administración factitia
4- Tiroiditis de Hashimoto (Hashitirotoxicosis)
5- Tiroiditis postparto
6- Tiroiditis de De Quervain
7- Hipertiroidismo inducido por ingesta de yodo (Job- Basedow)
8- Hipertiroidismo de causa hipofisaria
9- Producción hormonal por ovario (estruma ovarico)
10- Producción hormonal por tumor trofoblástico (mola o corioncarcinoma)
11- Hipertiroidismo por drogas (litio, amiodarona)
12- Metástasis funcionante de cáncer tiroideo
13- Secreción paraneoplásica de hormona tiroidea o TSH
14- Síndrome de Mc Cune Albright
BOCIO MULTINODULAR TÓXICO
Es la segunda causa más frecuente de hipertiroidismo. Se presenta con mayor frecuencia en mujeresde edad superior a 40-50 años. Son pacientes que presentan un bocio con múltiples nódulos de loscuales uno o varios son hiperfuncionantes (calientes en la captación de I131) porque secretan exce-siva cantidad de hormona tiroidea.
El mecanismo por el cual el nódulo adquiere autonomía se desconoce pero se cree que está relacio-nado con mutaciones del receptor de TSH que hacen que exista hiperestimulación del mismo enausencia de TSH. Los nódulos se forman por episodios sucesivos de hiperplasia e involución detejido tiroideo. Algunos nódulos son “fríos” y corresponden a zonas involutivas y afuncionales delbocio, así como a quistes o a zonas de fibrosis o hemorragia. Por el contrario, otros nódulos soncalientes, correspondiendo a nódulos pseudoadenomatosos con una rica vascularización. La hiper-función nodular produce hipersecreción de hormona tiroidea lo que inhibe a la TSH, provocando elreposo funcional del resto de la glándula a largo plazo.
La ausencia de manifestaciones oculares y de inmunoglobulinas estimulantes del receptor tiroideode la TSH en el suero de los pacientes señala que la etiología del proceso no guarda relación con laenfermedad de Graves-Basedow. No obstante, debe señalarse que en más del 45% de los bocios
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multinodulares se han detectado anticuerpos antitiroideos séricos a títulos bajos en el suero, loscuales tienen relación con los infiltrados linfoides tiroideos observados en estos pacientes.
Cuadro clínico
Suelen tener alguna peculiaridad dentro del cuadro hipertiroideo habitual. La pérdida de peso sueleser moderada y con cierta frecuencia no se observan diarrea, hipersensibilidad al calor y sudacióncaliente. Una de las formas clínicas que puede adoptar el hipertiroidismo en estos pacientes es laforma apática de Lahey con bocio pequeño y predominio de apatía e indiferencia, con notable pér-dida de peso y aparición de miopatía hipertiroidea.
El bocio suele ser importante, pero no especialmente voluminoso. La palpación revela una hiperpla-sia difusa del tiroides, con nódulos de diverso tamaño de consistencia firme o dura. No se apreciasoplo parenquimatoso.
Diagnóstico.
Al realizar las obligadas determinaciones hormonales éstas no deben limitarse a la concentraciónsérica de T4, sino que deben incluir la de T3, ya que no son raras en esta entidad las formas de T3-tirotoxicosis.
El estudio gammagráfico pone en evidencia una notable heterogeneidad en la captación del isótopo.Existen nódulos calientes, y casi siempre otros fríos, mientras que el resto del parénquima está totalo parcialmente inhibido.
En raras ocasiones la enfermedad de Graves-Basedow puede asentar sobre un bocio nodular pre-existente, originando dificultades de diagnóstico diferencial con el bocio multinodular tóxico.
Tratamiento del bocio multinodular tóxico
Habitualmente se lo considera quirúrgico y se emplea la tiroidectomía total. Puede usarse la des-trucción de la glándula con I131 como alternativa.
ADENOMA TOXICO
Es la tercera causa más frecuente de hipertiroidismo Se caracteriza por la presencia de un adenomaque adquiere autonomía funcional independiente de la TSH. Se cree que el mecanismo por el queesto ocurre es similar al anterior, es decir, por el desarrollo de mutaciones en el gen del receptor deTSH. Se presenta también con mayor frecuencia en mujeres que en varones, pero frecuentemente auna edad inferior que el bocio multinodular tóxico. Como el adenoma fabrica exceso de hormona,inhibe la producción hipofisaria de TSH y el resto de la glándula tiroides aparece como no captanteen la gammagrafia.
El predominio de esta afección en las mujeres es muy notable (93%). Aunque el proceso puede apa-recer a cualquier edad, la mayoría de los casos se inician entre los 30 y los 40 años.
El adenoma tóxico es una lesión limitada por una cápsula bien individualizada, de 2 cm a 3 cm. Alcorte, bajo la cápsula el parénquima es homogéneo, marrón rojizo o blanquecino y algunas vecescon aspecto quístico o hemorrágico. A veces junto con él pueden existir pequeños nódulos que sólose pueden identificar con la ecografía.
El estudio microscópico permite distinguir las zonas de aspecto hiperfuncionante con folículos demediano o pequeño tamaño constituidos por células cilíndricas de núcleo más voluminoso y coloidemenos abundante, con presencia de vesículas de resorción.
Estadíos Evolutivos:
Estadío 1. El nódulo activo es indistinguible en la gammagrafía del resto de la tiroides y no inhibeal resto del parénquima tiroideo. En este estadio la prueba de la T3, permite delimitar en la gamma-
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grafía el nódulo autónomo como única parte del tejido tiroideo que persiste activa tras la adminis-tración de aquélla.
Estadío 2. El nódulo activo inhibe parcialmente el resto del parénquima tiroideo. La prueba de laT3, que completa la inhibición del tiroides parcialmente inhibido, y la de la TSH, que consigue laestimulación de este parénquima, permiten estudiar la situación funcional del adenoma tóxico
Estadío 3. En esta fase, el resto del parénquima tiroideo, no nodular, está completamente inhibido.En la gammagrafía se aprecia sólo la imagen del nódulo activo. La estimulación con TSH permiteponer en evidencia el parénquima inhibido por el nódulo. En este estadio, lo mismo que en los ante-riores, no puede objetivarse signo alguno de hipertiroidismo ni por la exploración clínica ni por lafuncional.
Estadío 4. Este estadio es parecido al anterior, pero con hipertiroidismo subclinico
Estadío 5. Se caracteriza por la existencia de un cuadro florido de hipertiroidismo producido por unadenoma tóxico.
Cuadro Clínico
Los estadíos 1 y 2 pasan con frecuencia inadvertidos, pues cursan con eutiroidismo. La exploraciónclínica revela sólo la existencia de un nódulo tiroideo de pequeño o mediano tamaño, situado encualquiera de los lóbulos o en el istmo, indoloro y de consistencia firme, pero no dura.
En el estadío 3, que asimismo cursa con eutiroidismo, el tamaño del adenoma alcanza ya los 3 cmde diámetro y su volumen explica que, a menudo, sea descubierto por el propio paciente. Es, portanto, en este estadío, y en los 4 y 5 en los enfermos menos observadores, en los que se realiza ma-yor número de diagnósticos.
En los estadios 4 y 5 la existencia del nódulo tiroideo se acompaña de síntomas y signos de hiperti-roidismo de menor a mayor intensidad. Con frecuencia el hipertiroidismo del adenoma tóxicoadopta una forma de presentación en la que predominan los síntomas cardiocirculatorios.
Tratamiento del Adenoma
Se recomienda en general la extirpación del nódulo afectado con una tiroidectomía parcial.
Un tratamiento más recientemente descrito es la utilización de inyecciones de etanol intranodular ensesiones consecutivas. Se describe que hasta un 85% de los pacientes logran en eutiroidismo y no sedescribe hipotiroidismo post tratamiento. El inconveniente de esta terapia es que es sumamente do-loroso para el paciente y puede traer complicaciones locales, ya que lo que se busca es la necrosisdel tejido anómalo. El adenoma tóxico puede tratarse con ventajas con I-131 ya que el isótopo sólova a ser captado por el nódulo hiperfuncionante produciendo pocas lesiones en el resto del tejidotiroideo.
Otras causas menos frecuentes de hipertiroidismo No Graves
Hipertiroidismo debido a exceso de producción de TSH: Es una situación clínica muy poco fre-cuente. Se puede ver fundamentalmente en dos ocasiones:
a) Adenoma hipofisario productor de TSH: son fundamentalmente macroadenomas, y en elmomento del diagnóstico la mayoría presentan invasión de estructuras vecinas con clínica aese nivel.
b) Resistencia selectiva hipofisaria al mecanismo de retroalimentación de las hormonastiroideas: es una entidad muy rara donde existe una alteración en el sistema de retroalimen-tación negativa que realizan las hormonas tiroideas sobre la hipófisis regulando así la secre-ción de TSH.
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Hipertiroidismo iodo-inducido (Fenómeno Jod-Basedow): Es menos frecuente que los anterio-res. Es un paciente que desencadena un cuadro hipertiroideo luego de recibir una sobrecarga de iodoya sea por realizar algún estudio por imágenes con el uso de contrastes iodados o bien en el con-texto de tratamientos con fármacos ricos en iodo, como la amiodarona, o por la ingesta de determi-nados alimentos ricos en iodo como el coliflor. Se cree que son pacientes con cuadros hipertiroideoslatentes que son desencadenos por la sobrecarga de iodo.
Hipertiroidismo por amiodarona ocurre en el 23% de los pacientes tratados con la droga siendomás frecuente en zonas con déficit dietético de iodo. El tipo I se debe a la excesiva síntesis y libera-ción de hormona tiroidea, es más frecuente en pacientes con problemas tiroideos previos, como bo-cio multinodular, y responde a antitiroideos. El tipo II es una auténtica tiroiditis destructiva infla-matoria que responde mejor a altas dosis de corticoides. La diferencia entre ambos tipos es difícil,sobre todo por la existencia de formas intermedias. Antes de iniciar un tratamiento con amiodaronadebería hacerse un estudio hormonal tiroideo y una determinación de anticuerpos antitiroideos. Lafunción tiroidea debe ser monitorizada semestralmente mientras el paciente tome el fármaco.
Enfermedad trofoblástica: Es muy poco frecuente. Se puede desarrollar en mujeres con mola hi-datidiforme o coriocarcinoma por estimulación directa del receptor de TSH por la gonadotropinacoriónica. En la hiperemesis del embarazo frecuente la elevación de T4 libre y T3 libre, tambiéndebida a la estimulación del receptor de TSH por la gonadotropina coriónica.
Ingesta no advertida de hormona tiroidea: médicos inescrupulosos pueden agregar hormona ti-roidea en compuestos diseñados para adelgazar, y la paciente no es advertida de que está ingiriendola hormona. Se ha descrito también tras el consumo de hamburguesas fabricadas con tiroides bovi-nos.
Ingesta factitia de hormona tiroidea: el paciente ingiere adrede hormona tiroidea pero lo oculta,con el objeto de lograr la atención emocional de los médicos, es más frecuente en personal de lasalud con desequilibrios emocionales.
Hiperfunciones por secreción de substancias TSH-like a partir de tumores (bronquios, testícu-los, mama, útero, etc.) o en casos de coriocarcinoma o mola hidatiforme secretores de gonadotrofi-nas que se unen al receptor de la TSH e inducen hiperfunción tiroidea.
Síndrome de Mc Cune Albright: esta enfermedad puede cursar con diferentes manifestacionesendocrinas, entre ellas hipertiroidismo.
Estruma Ovario: Se llama así a un teratoma en el que domina el crecimiento de tejido tiroideo;puede presentarse con hiperplasia nodular o difusa, tiroiditis o tumor maligno del tejido tiroideoubicado en el ovario. Se presenta entre el 1 al 3% de los teratomas benignos del ovario.
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17TIROIDITIS DIFERENTES A LA TIROIDITIS DE HASHIMOTO
TIROIDITIS DE DE QUERVAIN O TIROIDITIS SUBAGUDA GRANULOMATOSA
Esta tiroiditis, relativamente frecuente y autolimitada, es la causa más común de dolor tiroideo. Sele supone una etiología viral ya que frecuentemente la precede una infección respiratoria aguda (seha implicado al virus de la parotiditis, al de la gripe, Coxsackie, Echovirus, virus Epstein Barr yAdenovirus).
Suele ocurrir entre los 30 y los 50 años siendo más común en mujeres, y más común en otoño y enverano.
Tras unos pródromos de mialgias, odinofagia y febrícula los pacientes refieren dolor intenso en elcuello y, a veces, inflamación local, que se puede presentar en forma aguda o subaguda en variassemanas. El dolor se irradia a la mandíbula y a los oídos y se agrava con la deglución o al girar lacabeza. Es frecuente confundirlo con faringitis, odontalgia u otitis.
El tiroides está algo aumentado, a veces unilateralmente, y la palpación es dolorosa; puede habereritema y calor local. La fiebre es moderada (37,8- 38,3º C) Hasta un 50% pueden presentar sínto-mas de hiperfunción tiroidea que remiten en varias semanas desarrollándose luego una fase hipoti-roidea que desaparece espontáneamente en el 95% de pacientes en 6 a 12 meses.
Un dato muy característico es la marcada elevación de la VSG, así como de la PCR. La TSH y la T3y T4 están alteradas, según el momento, pero los anticuerpos antitiroideos suelen ser normales. Latiroglobulina en plasma está elevada. La captación centellográfica de iodo esta muy disminuida,menor del 2%.
El tratamiento es sintomático, aspirina (a dosis antiinflamatorias) o AINES suelen ser suficientes; siel dolor es intenso los corticoides pueden ser útiles (40 mg de prednisona diaria que se retiran pro-gresivamente en 4 a 6 semanas). El tratamiento actúa sobre la clínica y no sobre la causa subyacentepor lo que es importante no interrumpirlo precozmente pues los síntomas pueden exacerbarse. Enalgunas ocasiones pueden ser necesarios betabloqueantes (Propranolol 10 mg/8 horas) para contro-lar los síntomas de hipertiroidismo. Rara vez es necesario administrar hormona tiroidea ya que lafase hipotiroidea suele ser leve y transitoria.
TIROIDITIS PURULENTA
Es una infeccion supurada de la tiroides por la presencia de gérmenes gram positivos, sobre todo elEstafilococo aureus. Es más común en mujeres entre 20 a 40 años, con desórdenes tiroideos pre-existentes sobre todo bocio nodular. Hay dolor en el cuello y dolor a la palpación, fiebre, faringitisy eritema en la piel, el dolor empeora al tragar, presentan leucocitosis y aumento de la eritrosedi-mentación. Los niveles de hormona tiroidea son normales, y pueden formarse colecciones absceda-das en el interior de la glándula. Se efectuará para la detección de dichas colecciones una ecografíatiroidea. El tratamiento es con antibióticos y a veces puede requerir drenaje de las colecciones olobectomía tiroidea. Pueden usarse AINEs o corticoides para atenuar la inflamación.
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TIROIDITIS LINFOCITICA SUBAGUDA (POSTPARTO)Esta tiroiditis ocurre con mayor frecuencia en el periodo postparto, pero se pueden registrar casosno desarrollados con relación a dicho evento (tiroiditis indolora esporádica). Estos pacientes tienenanticuerpos antimicrosomales positivos en el 65% de los casos, y los anticuerpos antiperoxidasa sonpositivos en casi todos los casos. Suele tener una evolución en tres tiempos a) una primera fase hi-pertiroidea, b) una segunda fase de cierto hipotiroidismo c) y finalmente el retorno al eutiroidismo.En el postparto el cuadro hipertiroideo suele aparecer dentro de los tres meses que siguen al naci-miento del niño, y tiene una alta tendencia a recidivar en nuevos embarazos. El 50% tienen antece-dentes familiares de enfermedad tiroidea. Aproximadamente sólo el 6% de las formas postpartoevolucionan al hipotiroidismo.
El tratamiento consiste en la administración de beta bloqueantes durante la fase hipertiroidea, no seadministrarán drogas antitiroideas ya que los síntomas se deben a la liberación de T4 y T3 prefor-madas. En la fase hipotiroidea pueden requerir administración de la hormona tiroidea exógena, sidicha fase se prolonga más de seis meses es probable que la paciente quede hipotiroidea.
TIROIDITIS DE RIEDEL
Tiroiditis de Riedel: Es el reemplazo del tejido tiroideo por tejido fibroso denso que se extiende aórganos adyacentes como músculos, vasos y nervios. Hay anticuerpos antitiroideos en el 45% de loscasos. Se asocia a fibrosis de las glándulas salivales y lacrimales, pseudotumores de órbita, colangi-tis esclerosante, fibrosis mediastinal y retroperitoneal. Son pacientes de 40 a 50 años, más común enmujeres. Presentan bocio de rápido crecimiento con disnea, sofocación, tos y disfagia con sensaciónde peso en el cuello. El 30% presenta hipotiroidismo y pueden tener hipoparatiroidismo. La glán-dula tiene una consistencia pétrea y es adherente a los órganos vecinos. El centellograma revelazonas frías. Requiere para su diagnóstico de una biopsia tiroidea a cielo abierto para diferenciarladel cáncer tiroideo.Se opera con una operación limitada a evitar los síntomas respiratorios (excisióndel istmo tiroideo). Algunos pacientes responden a los esteroides.
CAUSAS RARAS DE TIROIDITIS
Incluimos dentro de ellas:
1. Tiroiditis por trauma
2. Tiroiditis por radiación
3. Tiroiditis por amiodarona
4. Tiroiditis por Pneumocystis jirovechi
5. Tiroiditis por tratamiento con interferón alfa
6. Tiroiditis por tratamiento con IL-2
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18ENFERMEDAD DE GRAVES BASEDOW
Es un trastorno autoinmune que afecta a la tiroides, producido por la presencia de anticuerpos anti recepto-
res de TSH en la superficie de la glándula, Estos anticuerpos son estimuladores de la proliferacióndel tejido tiroideo y de la producción de hormona tiroidea produciendo hipertiroidismo. La enfer-medad se caracteriza por la presencia de un bocio difuso, y en 20% de los casos la presencia de unadermatopatía llamada mixedema pretibial de color naranja en miembros inferiores y por la presen-cia de muchos casos de oftalmopatía infiltrativa con exoftalmos.
Esta patología afecta principalmente al sexo femenino en la 3ª o 4ª década de la vida, con una rela-ción mujer:hombre de 7:1 en áreas bociógenas, la que desciende en áreas no bociógenas. La enfer-medad de Graves es la causa más frecuente de hipertiroidismo espontáneo en pacientes menores de40 años. Es frecuente encontrar enfermedad de Graves o Tiroiditis de Hashimoto en familiares di-rectos de los pacientes con enfermedad de Graves.
Esta enfermedad se asocia a diabetes mellitus autoinmune, a anemia perniciosa, a miastenia gravis,a insuficiencia suprarrenal, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea ypúrpura trombocitopénica autoinmune.
Los títulos de anticuerpos contra el receptor de la TSH disminuyen a lo largo del tratamiento de laenfermedad; y si persisten elevados ello indica fracaso de la medicación.
Factores Precipitantes
1- Estrés emocional en los meses previos.
2- Sexo: La enfermedad de Graves es más común en mujeres y tiene tendencia a manifestarsedurante la pubertad, embarazo y menopausia; en hombres generalmente aparece más tarde,es más severa y se acompaña más a menudo de oftalmopatía.
FISIOPATOLOGIA
En la enfermedad de Graves, la excesiva estimulación tiroidea y los niveles elevados de hormonatiroidea producen la supresión hipofisaria de la secreción de TSH con niveles séricos de ella muybajos o indetectables.
Los niveles séricos de T3 y T4 se encuentran elevados tanto en su fracción libre como en la unida aproteínas debido a un leve descenso en la concentración de la globulina ligadora de tiroides (TBG)y por el incremento de la concentración de T4.
El tamaño del tiroides está agrandado y su peso suele oscilar entre 30 y 150 g. La glándula está hi-pervascularizada y presenta un aspecto carnoso, con la superficie relativamente lisa.
Desde el punto de vista microscópico destacan la hipertrofia y la hiperplasia del epitelio folicular;los folículos suelen aumentar de tamaño, con incremento de la altura de las células foliculares, quepueden adoptar una disposición papilar.
La luz del folículo aparece más pequeña y con menos coloide, y es muy frecuente la existencia deuna rica infiltración linfoide.
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En la enfermedad de Graves hay hiperplasia linfoide con aumento de tamaño del bazo y del timo yde los ganglios.
En el músculo esquelético en algunos casos se observan atrofia celular, vacuolización, pérdida de laestriación, infiltración grasa y depósito de mucopolisacáridos en el intersticio. En ocasiones haylesiones similares en el miocardio.
Hay una tendencia a la osteoporosis por pérdida de masa ósea, con aumento de la actividad de lososteoclastos.
CUADRO CLINICO
La tríada que caracteriza el proceso está constituida por hipertiroidismo, bocio difuso y oftalmopa-tía. A esta tríada diagnóstica cabría añadir un cuarto elemento, característico, pero de aparición muypoco frecuente (15% de los casos) que es el mixedema pretibial.
El bocio es moderado o pequeño, aunque a veces alcanza un tamaño importante. El incremento deltiroides es uniforme y, a la palpación, la superficie es lisa, y la consistencia, blanda o firme. El au-mento de la vascularización resulta muy evidente; se puede apreciar un frémito al tacto y un soplomediante la auscultación. El bocio basedowiano, a diferencia del bocio simple, nunca produce com-presión.
Oftalmopatía de la enfermedad de Graves
Desde el punto de vista tanto clínico como patogénico aparecen dos tipos muy distintos de oftalmo-patía: la no infiltrativa y la infiltrativa. La oftalmopatía no infiltrativa puede verse en cualquiera delas causas de hipertiroidismo y ya la describimos cuando hablamos del síndrome hipertiroideo.
En cambio la oftalmopatía infiltrativa sólo se observa en hipertiroideos con enfermedad de Gravesen el 55% de los casos. El concepto actual es que se trataría de una enfermedad autoinmune asocia-da al hipertiroidismo por Graves con muchísima frecuencia (ese concepto surge de que se han ob-servado pacientes con oftalmopatía infiltrativa sin enfermedad de Graves asociada). (Ver capítulorespectivo)
GRADO DE OFTALMOPATIA
0- Ausencia de oftalmopatía
1- Afectación de los tejidos blandos en la RMN sin síntomas (la afectación puede ser a suvez, minima, leve o severa)
2- Proptosis que supera 3 mm el límite normal
3- Proptosis que supera 3 a 4 mm el limite normal
4- Proptosis que supera 5 a 7 mm el limite normal
5- Proptosis que supera en 8 mm el limite normal
6- Agrega limitación de la movilidad a la mirada externa
7- Agrega lesión corneal con punteado, opacificación, necrosis o ulceración
8- con disminución de la agudeza visual
9- con pérdida de la visión.
Mixedema pretibial.
Ocurre sólo en el 4% de los pacientes y acompaña casi siempre a la oftalmopatía infiltrativa. Dehecho, se cree que la patogenia de ambas sería muy parecida.
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La lesión se caracteriza por la acumulación de mucopolisacáridos ácidos entre los haces del coláge-no dérmico y tiene el aspecto de una induración naranjado- violácea de la piel de la región pretibialpero en ocasiones afecta el dorso de los pies formando placas que pueden confluir. La localizaciónen el dorso de las manos o en la cara, aunque posible, es excepcional. A veces la dermopatía infil-trativa se asocia con osteoartropatía con acropaquía (acropaquía tiroidea) (uñas en vidrio de reloj ydedos en palillo de tambor)
Asociaciones clinicas frecuentes
La enfermedad de Graves Basedow se asocia con frecuencia a la miastenia gravis.
También se ha descrito su asociación a parálisis familiar hipokalémica sobre todo en pacientes deraza oriental.
Formas incompletas
Se han descrito pacientes que sólo presentan hipertiroidismo en el momento del diagnóstico. Tam-bién se ha descrito el comienzo sólo con los síntomas oculares unilaterales lo que se denomina of-talmopatía endocrina, forma oftálmica de la enfermedad de Graves, u oftalmopatía de Graves.
Formas dependientes de la edad del paciente
En el recien nacido: se produce por el pasaje placentario de inmunoglobulinas estimulantes deltiroides desde la madre que sufre enfermedad de Graves. El niño presenta todos los síntomas de laenfermedad y, además prematuridad, hipotrofia, adelanto de la edad ósea y mayor incidencia deinsuficiencia cardíaca. Las alteraciones sólo duran algunos meses.
En el niño: es rara y tiene la misma evolución del cuadro del adulto. Tiene crecimiento acelerado yretraso puberal.
En el anciano, la enfermedad de Graves suele adoptar una expresividad clínica menos florida. Elbocio falta o es de pequeño tamaño. Los signos oculares suelen ser moderados o nulos. Predominanlas manifestaciones cardíacas como arritmias supraventriculares sobre todo fibrilación auricular y eladelgazamiento es siempre muy importante.
Formas de presentación poco habituales
a) Con predominio de la sintomatología digestiva con pérdida de peso y diarrea.
b) Con predominio de la afectación muscular con severa debilidad muscular.
c) Forma apática de Lahey descrita por este autor en 1931, posee ciertas particularidadesclínicas. Afecta sobre todo a mujeres mayores de 40 años. El bocio suele ser pequeño ydestacan la apatía y la indiferencia, son muy evidentes la pérdida de peso y la afectaciónmuscular.
METODOLOGIA DIAGNOSTICA
Los exámenes generales de laboratorio pueden demostrar un aumento moderado de la VSG, discre-tas leucopenia y anemia, así como moderadas hipercalcemia e hiperfosforemia.
Para el diagnóstico definitivo de la enfermedad habitualmente es suficiente la determinación de losniveles de T4 libre y de TSH. La determinación de la TSH basal, con valores inferiores a la norma-lidad, es un método muy útil y sensible para el diagnóstico de hipertiroidismo.
La determinación de anticuerpos antirreceptor de la TSH no es necesaria para el diagnóstico, peropuede resultar útil en las siguientes situaciones:
a) en el diagnóstico diferencial con otras formas de hipertiroidismo;
b) como criterio de remisión de la enfermedad;
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c) en el diagnóstico de la oftalmopatía de Graves, y
d) en el diagnóstico y el control evolutivo del hipertiroidismo neonatal.
La gammagrafía tiroidea mostrará una glándula con aumento difuso de lacaptación y aumento difuso del tamaño
Diagnóstico diferencial
1- Con las otras causas de hipertiroidismo
2- Con otras causas de proptosis ocular
3- Con enfermedades consuntivas con marcada pérdida de peso
COMPLICACIONES
1- Crisis tirotóxica (ver capítulo correspondiente)
2- Cardiopatía tirotóxica.
Se ha descrito la presencia de una miocardiopatía reversible en el hipertiroidismo con una disminu-ción de la reserva contráctil que explicaría la posible aparición de insuficiencia cardíaca. La insufi-ciencia cardíaca es resistente al efecto de la digoxina.
Tienen con frecuencia arritmias supraventriculares como crisis de taquicardia paroxística supraven-tricular, extrasístoles o, con mayor frecuencia, fibrilación auricular o fibriloflúter, paroxístico opermanente.
La insuficiencia coronaria, con angor puede aparecer en pacientes previamente afectos de cardiopa-tía isquémica.
TRATAMIENTO
BETA BLOQUEANTES
Las manifestaciones adrenérgicas del hipertiroidismo pueden ser controladas con beta bloqueantes(siempre y cuando el paciente no tenga contraindicación para su uso). Suele ser suficiente una dosisentre 75 y 100 mg de atenolol, (si el paciente tiene alguna contraindicación para usar beta blo-queantes puede lograrse el mismo efecto bradicardizante usando verapamilo 120 mg por día por víaoral).
La administración de bloqueantes betaadrenérgicos va a proporcionar al paciente un alivio rápido deaquellas manifestaciones adrenérgicas, tales como temblor, inquietud, taquicardia, palpitaciones,sudoración e intolerancia al calor.
DROGAS ANTITIROIDEAS
Drogas antitiroideas
Metimazol
Danatizol ® comp 5 y 20 mg, dosis 15 a 60 mg por dia.
Son derivadas de la tiourea, y contienen en su molécula un grupo tioureilene. Las que se utilizan enclínica son el 6 propiltiouracilo, el metimazol (1 metil 2 mercaptoimidazol) y el carbimazol. Inacti-van a la peroxidasa tiroidea mediante una competición reversible entre la droga y los residuos detirosina por los ioduros oxidados. Además de afectar la iodinizacion, estas drogas actúan selectiva-mente sobre el acoplamiento que permite sintetizar tironinas T3 y T4.
El Metimazol es 10 veces más potente que el propiltiouracilo, y tiene un tiempo más prolongado depermanencia intratiroidea. Se administra una vez por día y en la embarazada puede interferir con el
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funcionamiento de la tiroides fetal. Se usa en pacientes con enfermedad de Graves moderada a unadosis de 20 a 30 mg/día (los comprimidos son de 5 y 10 mg). Tarda 2 a 3 semanas en mejorar lossíntomas de hipertiroidismo y 4 a 6 semanas en alcanzar el estado eutiroideo. La dosis máxima esde 40 mg por día. Una vez alcanzado el estado eutiroideo la dosis se puede disminuir lentamente a2,5 a 5 mg por día y se mantiene durante uno a dos años.
El metimazol exclusivamente acelera la conversión de la peroxidasa tiroidea tipo I a peroxidasatiroidea tipo II y reacciona con este compuesto II para dar una forma inactiva de la enzima.
El propiltiouracilo además de actuar sobre la peroxidasa tiroidea la droga inhibe la conversión peri-férica de T4 a T3. Ello contribuye a disminuir un 10 a 20% más los niveles de T3. Se usa en loscasos más severos y en los casos que ocurren en embarazadas. Se comienza con 100 a 150 mg cada8 horas (la dosis máxima es de 300 mg cada 6 horas). Son comprimidos de 50 mg. Una vez alcan-zado el estado eutiroideo, se puede continuar con dosis bajas de metimazol por uno a dos años. Unefecto adverso es el sobretratamiento con aparición de hipotiroidismo. Puede asociarse hormonatiroidea si ello ocurre y corregir las dosis.
Las drogas se absorben bien por boca, pasan la placenta y se encuentran en la leche materna. Lasmujeres que las consumen no deben dar de mamar a sus bebes. La vida media del propiltiouracilo esde 2 hs y del metimazol entre 6 y 13 horas.
Los efectos adversos son poco comunes (3% para el propiltiouracilo y 7% para el metimazol). Elefecto colateral más serio es la producción de agranulocitosis con un riesgo calculado de 1 cada 500casos. Suele ocurrir en las primeras semanas o meses de tratamiento, y como aparece rápidamentees inútil recurrir a frecuentes hemogramas para su detección. Se debe advertir a los pacientes entratamiento que deben consultar inmediatamente si tienen fiebre o dolor de garganta, dos síntomashabituales de comienzo de la agranulocitosis. Se suspenderá inmediatamente la administración y secolocará cobertura antibiótica de amplio espectro y factores estimulantes de colonias granulocíticas.
Otro efecto colateral común es la aparición de un rash purpúrico, urticariano, que suele ceder sinnecesidad de interrumpir el tratamiento, pero a veces requiere cambiar de droga antitiroidea.
Se ha descrito también fiebre por drogas, hepatitis, nefritis, artralgias con envaramiento articular,parestesias , cefaleas, náuseas y despigmentación del cabello.
Suele haber un período de latencia hasta que la droga comienza a hacer efecto de 1 a 2 semanas. Larespuesta es más lenta en pacientes con bocios de mayor tamaño o nodulares. Si se usaron previa-mente ioduros la respuesta al tratamiento es más lenta
El tratamiento se suele mantener de 6 meses a 1 año, durante su mantenimiento se debe controlarque no se induzca hipotiroidismo. Luego de completado se suspende progresivamente la medica-cion. Las tasas de recidiva son altas, superando en algunos casos el 65%. En general tienen mejorresultado los pacientes con bocios pequeños, con hipertiroidismo con menor duración en el tiempoy menor repercusión sintomática. En caso de recaída puede replantearse la cirugía tiroidea o el usode iodo radiactivo. La escuela japonesa propone el tratamiento de por vida con estas drogas a dosisbajas.
IODURO DE POTASIO
La administración de iodo inorgánico (solución de Lugol, o ioduro de K+) constituye una de lasalternativas terapéuticas más utilizadas. En la actualidad sus indicaciones han quedado limitadas altratamiento de la crisis tirotóxica, y a la preparación de los enfermos que van a someterse a la tiroi-dectomía subtotal. Se puede utilizar, así mismo en el hipertiroidismo residual luego de la adminis-tración de I131. También se utiliza para controlar a pacientes con enfermedad de Graves que nopueden recibir metimazol o antitiroideos. El iodo provoca
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una inhibición de la función tiroidea (efecto Wolff-Chaikoff), en la que participa la reducción deltransporte, oxidación y organificación del iodo, que se acompaña de un brusco bloqueo de la libera-ción de T4 y T3. El efecto de bloqueo de la producción hormonal por el iodo sólo se mantiene du-rante dos o tres semanas.
En el tratamiento de la tirotoxicosis que persiste después de haberse administrado una dosis de I131,se utiliza la solución de lugol o solución iodo-iodurada, que contiene el 5% de iodo metaloide y el10% de ioduro potásico, de la que se administran de tres a cinco gotas (8mg de yodo por gota) conuna frecuencia promedio de dos veces al día.
Con indicaciones similares al yodo inorgánico, se utilizan los agentes de contraste iodados, como eliopanoato e ipodato sódico. Administrados a la dosis de 1g/día en dos tomas en el paciente hiperti-roideo, produce un rápido descenso de la tasa sérica de T3 libre.
El uso crónico de ioduro de potasio puede generar síntomas de intoxicación con 1) Gusto amargoen la boca y sensación quemante en boca y garganta, dolor de encías y dientes 2) Aumento de lassecreciones respiratorias con sibilancias 3) Aumento de la secreción lacrimal con irritación de losojos y tumefacción de las pestañas. 4) Aumento de tamaño de parótida y glándulas salivales 5) In-flamacion faringolaríngea. 6) Lesiones cutáneas acneiformes, raramente erupciones generalizadasgraves. 7) Diarrea, irritación gástrica 8) Fiebre, anorexia y depresión 9) Hipotiroidismo secundarioal uso de ioduros.
IODO RADIACTIVO
El más usado es el I131. Tiene una vida media de 8 días . Emite partículas beta y rayos X. Es rápi-damente captado y atrapado por la tiroides donde queda depositado en los folículos. Por ello su ac-ción destructiva se ejerce sobre las células foliculares sin dañar los tejidos adyacentes. Dependiendode la dosis es posible destruir la glándula total o parcialmente.
Se lo utiliza en el tratamiento del hipertiroidismo a una dosis que proporcione de 7000 a 10000 radspor gramo de tejido tiroideo. La dosis total varía entre 4 a 10 mCi. Los síntomas se abaten gradual-mente en 2 a 3 meses de la administración. Si el paciente persiste hipertiroideo puede requerir unanueva dosis en 3 meses.(en general 1/3 a 1/5 de los casos). Las drogas antitiroideas deben suspen-derse una semana antes y reanudar su ingesta una semana después del tratamiento con iodo radiac-tivo.
Las desventajas del tratamiento consisten en 1) inducción de hipotiroidismo en un porcentaje depacientes que podría llegar al 50% 2) el tiempo prolongado que debe aguardarse hasta lograr elcontrol del hipertiroidismo en algunos casos.
Obviamente el tratamiento esta contraindicado en el embarazo.
Se utiliza al iodo radiactivo como tratamiento en las metástasis de cánceres tiroideos para destruir eltejido metastásico.
Otra opción del tratamiento es recurrir a la cirugía tiroidea. Antes de operar una tiroides con enfer-medad de Graves es conveniente administrar drogas antitiroideas y ioduro de potasio 3 gotas, 3 ve-ces por día los 3 días previos a la cirugía, para evitar que aparezca una crisis tirotóxica perioperato-ria y para disminuir la vascularización de la glándula, lo que disminuye el sangrado operatorio. Lascomplicaciones de la cirugía son: la hemorragia, el edema laríngeo, el hipoparatiroidismo por extir-pación accidental de las paratiroides y la lesión del nervio laringeo recurrente con parálisis de cuer-da vocal y voz bitonal.
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19OFTALMOPATIA TIROIDEA
Es una enfermedad autoinmune que afecta a los tejidos orbitarios y periorbitarios provocando sobretodo exoftalmos. Puede afectar además la piel pretibial con eritema de color naranjado (mixedemapretibial) y los dedos con acropaquia tiroidea (dedos en vidrio de reloj con uñas en palillo de tam-bor). La enfermedad puede ocurrir sola, pero en la mayoría de los casos se asocia a enfermedadtiroidea sobre todo enfermedad de Graves.
La oftalmopatía puede preceder, coincidir o aparecer luego de la enfermedad tiroidea. Se manifiestacon retracción parpebral, exoftalmos o proptosis, quemosis (edema conjuntival), edema periorbita-rio y trastornos de la motilidad ocular. Puede producir ceguera por lesión corneana (por la exposi-ción de la córnea ya que no se puede cerrar los párpados debido al exoftalmos) o por compresióndel nervio óptico.
Su fisiopatología seria la siguiente: hay linfocitos T que reaccionan contra las celulas foliculares ytienen una reacción inmune cruzada contra los fibroblastos del espacio retroorbitario desencadenan-do una respuesta inflamatoria con infiltrado inflamatorio linfocítico del tejido orbitario y liberaciónde citoquinas como el TNF y la IL-1 que estimulan la producción de mucopolisacáridos por parte delos fibroblastos que por efecto osmótico captan agua provocando asi el edema de los músculosoculares.
Ademas hay fibroblastos pre-adipocitos que se transforman en adipocitos. El aumento de volumende los músculos orbitarios y el aumento de la grasa produce exoftalmos. El cuadro dura uno a dosaños, y luego tiende a una fase fibrótica de los tejidos orbitarios.
Los fibroblastos orbitarios expresan en forma aberrante el factor de crecimiento simil insulina tipo1, y este se comportaría como antígeno provocando la presencia de anticuerpos y el reclutamientode los linfocitos T.
También la ciclooxigenasa tipo II se expresa en altos niveles en el tejido orbitario fibroadiposo,siendo su expresión mayor en los casos más graves. El gen de la IL-23R está estrechamente asocia-do a la oftalmopatía de la enfermedad de Graves promoviendo la cascada proinflamatoria.
La oftalmopatía tiroidea es 5 veces a 1 más comun en mujeres, y las formas más graves solo ocu-rren en mujeres entre los 30 a 50 años.
Los hallazgos oculares usuales en estos pacientes son:
a) ojo seco
b) pestañas edematosas
c) ojos con mirada enojada
d) protrusión ocular
e) diplopía
f) pérdida de campo visual
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g) discromatopsia
h) fotopsia al mirar hacia arriba
i) sensación de dolor o presión ocular
Estos paciente tienen proptosis o exoftalmos que puede ser uni o bilateral por el compromiso de losmúsculos orbitarios. La retropulsión de los globos oculares está disminuida y pueden tener glándu-las lacrimales aumentadas de tamaño.
Podemos encontrar además
a) signo de Dalrymple: es el aumento de la hendidura parpebral.
b) Signo de von Graefe: al mirar hacia abajo, el párpado superior no sigue el movimientoy se observa una zona blanca de esclerótica.
c) El compromiso del segmento ocular anterior puede producir queratitis punctata, querato-conjuntivitis límbica superior, inyección conjuntival sobre las inserciones del músculorecto y quemosis conjuntival. Puede ocurrir ulceración corneana en los casos más gra-ves.
d) Es común la presencia de estrabismo ya que los músculos comprometidos de preferenciason el recto inferior y el recto medial.
e) La miopatía orbitaria restrictiva puede ponerse en evidencia por la limitación de los mo-vimientos oculares y a veces puede producir hipertensión ocular al mover los ojos.
f) Otro signo común es la incapacidad de la convergencia ocular al efectuar la prueba deacomodación (signo de Moebius)
g) La compresión del nervio óptico provoca trastorno en los reflejos pupilares, en la agude-za visual y en la visión de los colores.
h) Signo de Stellwag parpadeo incompleto e infrecuente.
i) Signo de Grove resistencia al intentar llevar hacia abajo el párpado retraído.
j) Signo de Goffroy ausencia de pliegues en la frente al llevar la mirada hacia arriba
k) Signop de Jellinek: temblor en los párpados cuando el paciente está con los párpados ce-rrados.
l) Signo de Gatalá: los pacientes duermen con los ojos abiertos.
La mayoría de los pacientes con oftalmopatía tiroidea está hipertiroideo, pero 20% pueden estareutiroideos. Se la puede observar en la tiroiditis de Hashimoto, en el cáncer de tiroides y en la irra-diación del cuello. En los hipertiroideos suele ser simultáneo a la patología tiroidea o a lo sumo apa-recen dentro de los 18 meses de su aparición. Se puede corregir con medicación el problema tiroi-deo pero la oftalmopatía puede seguir avanzando.
El tratamiento con iodo 131 radiactivo provoca en 15% de los casos el agravamiento de la oftalmo-patía tiroidea al aumentar la liberación de antígenos tiroideos. Sólo 3% de los tratados con metima-zol empeoran la oftalmopatía. Si se trata al paciente antes y después del radioiodo con dosis bajasde corticoides hay menor probabilidad de agravamiento de la oftalmopatía.
Estadíos
1. Disconfort ocular, edema y leve proptosis
2. Retracción parpebral, edema conjuntival, dolor ocular y proptosis moderada
3. Trastorno de la motilidad ocular con diplopía, quemosis y proptosis marcada
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4. Disfunción del nervio óptico, pérdida de la agudeza visual y de la visión de los colores.
Diagnóstico diferencial
a) celulitis orbitaria infecciosa
b) fístula carótido-cavernosa
c) síndrome inflamatorio orbitario (tienen dolor, evolución más rápida, mayor compromisodel recto externo, afecta tendones)
d) linfoma orbitario
e) amiloidosis
f) metástasis orbitarias
g) sarcoidosis
h) acromegalia
La oftalmopatía tiroidea se asocia a miastenia gravis, enfermedad de Addison, vitiligo, y anemiaperniciosa. Tienen una mayor incidencia de enterocolitis a Yersinia. Los fumadores tienen mayorriesgo de padecerla. La pioglitazona puede aumentar el exoftalmos al producir proliferación de losadipocitos de la orbita.
METODOLOGIA DE ESTUDIO
T4 libre-T3 libre- TSH
Anticuerpos antitiroideos
Ecografía de órbita
Tomografía o resonancia magnética de órbita con cortes axiales y coronales: permite ver el agran-damiento de los músculos orbitarios y la compresión del nervio óptico.
TRATAMIENTO
a) Corregir las anomalías de la tiroides
b) Dejar de fumar
c) Lágrimas artificiales
d) Dormir con cabecera a 30º (disminuye el edema matinal)
e) Parches o anteojos para suprimir la visión de un ojo si hay diplopía.
f) Pulsos intravenosos de metilprednisolona si hay compresión del nerivo óptico
g) Octeotride oral
h) Pentoxifilina oral
i) Radiación orbitaria con 1500 a 200 cGy fraccionada en 10 días con esteroides la primerasemana de tratamiento: puede complicarse con cataratas, retinopatías, neuropatía del ner-vio óptico.
j) Descompresión quirúrgicas se realiza en 5% de los casos en al fase fibrótica
k) Cirugía de corrección del estrabismo
l) Cirugía de elongación parpebral.
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20SINDROME HIPOTIROIDEO
Este síndrome se produce cuando hay un descenso de los niveles circulantes de hormona tiroidea.Es un cuadro muy común, afecta a 18 pacientes /1000, y en la población añosa puede afectar hastael 3% de las mujeres. Es altamente más frecuente en mujeres que en hombres.
Cuadro clínico
Los principales síntomas son
1- Debilidad marcada (99%)
2- Piel seca o aspera (97%)
3- Letargo (91%)
4- Habla lenta (79%)
5- Edema facial (90%)
6- Gran sensibilidad al frío (89%)
7- Piel fría (83%)
8- Escasa sudoración (89%)
9- Macroglosia (82%)
10- Pelo ralo y seco (76%)
11- Constipación (61%)
Es muy frecuente el aumento de peso, la voz ronca y la sordera.
Los reflejos osteotendinosos son lentos, y ello se observa en particular en el reflejo aquileano altomarlo con el paciente apoyado en ambas rodillas sobre una silla (sensibilidad del 82% para hacerel diagnóstico).
Tienen bradicardia con tendencia a la hipotensión, pueden tener edema pero sin Godet por depósitosubcutáneo de mucopolisacáridos. Tienen tendencia a la hipoventilación.
La ideación es muy lenta.
Presentan pérdida de la cola de las cejas.
El hipotiroidismo produce hipercolesterolemia con aumento del colesterol tipo LDL, ello favorecelos procesos ateroscleróticos con aumento de incidencia de angor, infarto agudo de miocardio ystroke.
Causas de hipotiroidismo
1- Déficit de iodo en la dieta
2- Cirugía con ablación de la tiroides
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3- Destrucción de tejido tiroideo con I131
4- Enfermedad de Hashimoto
5- Secuela de radiación del cuello
6- Por deficiencia de TSH hipofisaria
7- Por deficiencia de TRH hipotalámica
8- Abandono de medicación tiroidea
Diagnostico diferencial
1- Demencia
2- Depresión
Metodología de estudio
Dosaje de T4 libre, T3 libre y TSH : la TSH está aumentada si el hipotiroidismo es de causa tiroideay estará disminuida si es de causa hipofisaria o hipotalámica.
Ecografia tiroidea.
Centellograma tiroideo con I131.
Anticuerpos tiroideos: antiperoxidasa, antitiroglobulina para confirmar enfermedad de Hashimoto.
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21TIROIDES Y DEFICIENCIA DE IODO EN LA DIETA
La enfermedad tiroidea por déficit de iodo de la dieta produce como consecuencia bocio endémicoy en los niños cretinismo con retardo mental y aumento de la mortalidad perinatal. Ademas del cre-tinismo como grado mayor de deterioro mental, se han descrito grados menores de deterioro cogni-tivo que influyen en una mala performance estudiantil, disminución de la capacidad intelectual ymenor capacidad para el trabajo. Se calcula que unos 2000 millones de personas pueden sufrir dedéficit de iodo en la dieta en el mundo.
El bocio se considera endémico cuando afecta a más del 10% de la población de un área determina-da. Se produce por bajo contenido de iodo en la dieta o por consumo de determinadas sustanciasbociógenas. Actualmente se considera como cifra máxima aceptable un 5% de bocios en la pobla-ción. La carencia de iodo se clasifica según los niveles de iodo excretado en orina en:
a) insuficiencia leve 50-99 µg/l de orina
b) insuficiencia moderada 20 a 49 µg/l de orina
c) insuficiencia grave menor de 20 µg/l de orina
Las zonas con bocio endémico en el mundo son: los Himalayas, Los Andes, La zona de los grandeslagos de Canadá y EEUU, Los Alpes, las areas montañosas de China, el este y el centro de Africa.En Argentina son zonas bociógenas las provincias de Jujuy, Salta, Tucumán, Catamarca, La Rioja,San Juan, Mendoza, Formosa, Misiones y Corrientes. También hay mucho bocio en Chile al pie delos Andes y en Bolivia. En Brasil hay alta incidencia en el Matto Grosso, Minas Gerais, Paraná, SaoPablo y Rio de Janeiro.
En las áreas con severa deficiencia de iodo el bocio aparece en edades tempranas y llega a un picoen la pubertad, siendo su prevalencia mayor en mujeres. El requerimiento mínimo diario de iodo esde 65 µg por día, pero dichos requerimientos aumentan en la embarazada, en la pubertad y en lalactancia.
Para evitar la aparición de estas alteraciones se ha implementado en todo el mundo y en la Argenti-na leyes para agregar iodo a la sal de mesa en forma obligatoria.
Hay además zonas en las cuales se consumen vegetales que pueden tener una acción bociógena co-mo papas dulces, o cassana.
Cuando ocurre déficit de iodo aumenta la síntesis de T3 ya que ésta es 3 a 4 veces más potente quela T4 y contiene sólo ¾ partes del iodo que tiene la T4. Hay también una mayor conversión periféri-ca de T4 a T3. Ello provoca un patrón con T4 disminuida, T3 aumentada y TSH aumentada. En loscasos severos tanto la T4, como la T3 y la TSH están disminuidas. Ocurre una hiperplasia generali-zada del epitelio tiroideo con hipertrofia celular y disminución de los espacios foliculares. Luegolos folículos se llenan de coloide y se distienden, y si estos cambios se mantienen en el tiempo pue-den formarse nódulos tiroideos calientes o fríos. Puede haber además áreas de necrosis y reparaciónfibrótica con aparición de septos fibróticos con un bocio multinodular como resultado final. Podriahaber un mayor riesgo de cáncer tiroideo sobre todo del tipo anaplásico y folicular.
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Cuando el bocio tiene un gran tamaño puede provocar síntomas compresivos sobre la tráquea e in-vadir el mediastino anterior, en casos raros puede provocar un sindrome de la vena cava superiorcon circulación colateral venosa en la pared del tórax.
El cretinismo endémico es una secuela de la deficiencia severa de iodo en la dieta materna lo queprovoca un impedimento del normal desarrollo intrauterino. El niño nace con retardo mental, tras-tornos de la audición y del habla, y de la marcha y la posicion de pie con ulteriores transtornos en sucrecimiento.
El tratamiento más eficaz del déficit de yodo de la dieta es la iodinización de la sal de mesa conioduro de potasio 1 parte en 10000 a 1 parte en 200000 de sal. El proceso es barato su costo es de 5centavos de dólar por persona por año. También se puede administrar aceite vegetal iodinizado, oinyecciones oleosas con iodo por vía intramuscular.
En casos raros la administración de iodo en la sal puede producir hipertiroidismo por la presencia denódulos tiroideos autonómicos.
Para reducir el bocio en un paciente adulto se debe tratar con ioduro de potasio y con levo- tiroxinasimultáneamente.
La cirugía de la tiroides puede ser necesaria por malignidad, por fenómenos compresivos o por porcausas estéticas. Se puede recurrir a tiroidectomías total o parcial. Luego de la cirugía una vez re-puesto el iodo se evalúa si además requieren administración de T4.
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22TIROIDITIS DE HASHIMOTO
Es una tiroiditis linfocitaria crónica de etiología autoinmune. Tiene un componente hereditario apa-rentemente por genes dominantes. Cursa con períodos de remisiones y reagudizaciones sucesivas,espontáneas, y librada a su evolución natural, culmina provocando un hipotiroidismo, siendo laprimera causa de esta afección. Esta enfermedad fue descripta por Hashimoto en el año 1912.
Si bien lo habitual es que la enfermedad progrese lenta e inexorablemente al hipotiroidismo, en al-gunos casos en los estadíos iniciales la destrucción folicular de causa inmunológica puede provocarun periodo de hipertiroidismo conocido con el nombre de Hashitoxicosis.
EPIDEMIOLOGIA
Es la más frecuente de las tiroiditis, pudiendo afectar hasta el 2 % de la población; Es más fre-cuente en la mujer (relación 5 a 20/1) que en varones, y entre los 30 y 50 años de edad; aunque rara,se la ha descripto en niñas desde los 4 años y sería la causa del 40% de los bocios en la adolescen-cia.
Existiría una predisposición genética para sufrir la tiroiditis de Hashimoto, que se heredaría en for-ma autosómica dominante. Se la ha asociado a otras enfermedades autoinmunes com el lupus eri-tematoso sistémico, la artritis reumatoidea, la anemia perniciosa, la diabetes mellitus y el síndromede Sjögren.
CUADRO CLÍNICO
Lo habitual es un síndrome hipotiroideo acompañado de un bocio. En general, el bocio es de tama-ño moderado. Se ha mencionado un aumento de volumen glandular entre dos o cinco veces el nor-mal. Su consistencia puede ser blanda, normal o dura. Es frecuente palpar aumento de consistenciaen los bordes de los polos inferiores. No suele acompañarse de síntomas locales de comprensión.Pueden presentar zonas nodulares dominantes obligando a su punción para descartar malignidadtiroidea. Una complicación rara de la enfermedad es la evolución al linfoma tiroideo que es máscomún en mujeres con enfermedad de varios años de evolución, por lo común entre los 60 y los 80años.
ETIOPATOGENIA
El primer evento sería la activación de los linfocitos T CD4 (helper) específicos contra antígenostiroideos. Dos hipótesis tratan de explicar esta activación: a) una infección por virus o bacterias quecontendrían proteínas similares a las tiroideas, o b) las células tiroideas en los pacientes con enfer-medades autoinmunes tiroideas, tienen la capacidad de expresar los complejos mayores de histo-compatibilidad (HLA-DR, HLA-DP y HLA-DQ) lo que no ocurre en los sanos. Estos serían necesa-rios para que la propia célula tiroidea presente sus proteínas intracelulares a los CD4. Una vez acti-vados los linfocitos CD 4 estimulan a los linfocitos B que fabrican anticuerpos antitiroideos.
Los principales antígenos de la glándula son la tiroglobulina, el antígeno microsomal identificadocomo la peroxidasa tiroidea y el receptor de TSH.
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El hipotiroidismo se debería a la acción destructiva de los CD8 sobre la célula tiroidea y en menormedida a la inhibición de la acción de la peroxidasa y bloqueo del receptor de TSH.
Se ha observado una elevada prevalencia de HLA-DR3 y HLA-DR5 en estos pacientes.
Es necesario recordar que la embarazada portadora de tiroiditis crónica autoinmune transmite alfeto, por vía transplacentaria, anticuerpos inhibidores de la TSH fetal. Por lo tanto, ese recién naci-do puede presentar un hipotiroidismo autoinmune transitorio.
El antígeno contra el cual se produce la reacción inmune sería la peroxidasa tiroidea y los anticuer-pos anti-fracción microsomal ejercerían una acción citotóxica inhibiendo la función tiroidea. Otrosanticuerpos importantes por el grado de disfunción que provocan, serían detonantes del agranda-miento tiroideo o de su evolución a la atrofia. Se trataría de anticuerpos estimulante o inhibidores dela unión de la TSH con su receptor.
Se considera que la presencia de anticuerpos antitiroglobulina es un marcador precoz de esta evolu-ción, un 78 % de las tiroiditis de Hashimoto presentan este anticuerpo.
En la mitad de los casos, el bocio no se reduce con el tratamiento debido a que el tejido tiroideo hasido reemplazado por un infiltrado celular con posterior fibrosis. El bocio es, en la tiroiditis deHashimoto, de presentación muy variable: puede ser un bocio difuso, simétrico (indoloro o sensi-ble), firme o elástico, con superficie lisa, irregular, uni o multi-nodular.
La presencia de bocio le pone el sello de enfermedad de Hashimoto, pero si cursa sin bocio se lollama hipotiroidismo idiopático o tiroiditis atrófica.
La tiroiditis de Hashimoto puede permanecer en estado funcional de eutiroidismo o por acción deinmunoglobulinas A tiroestimulantes puede presentarse con un hipertiroidismo transitorio llamadoHashi-tirotoxicosis, para ulteriormente progresar hacia un hipotiroidismo subclínico (con pocossignos y síntomas), o bien a un franco hipotiroidismo. La hipofunción no siempre es permanente,puede cursar con remisiones espontáneas y recrudecimientos. En ocasiones los anticuerpos puedenparecer indetectables y la tirotrofina (TSH) oscila y hasta puede normalizarse.
Los anticuerpos antiperoxidasa aumentan más precozmente y, en muchos casos, suelen ser la únicamanifestación de autoinmunidad tiroidea
ANATOMIA PATOLÓGICA
Se distinguen dos tipos histológicos: la forma fibrosa y la oxífila. Macroscópicamente, la glándulaes pálida y de consistencia firme; al microscopio muestra una combinación variable de infiltraciónlinfoidea, obliteración de folículos y fibrosis, con destrucción de células epiteliales y agrandamientode las restantes, con cambios oxifílicos en su citoplasma, configurando las casi patognomónicascélulas de Askanazy.
En la forma oxifílica (la más frecuente) se observa predominio de la infiltración linfoidea, formandoverdaderos folículos linfoides con centro germinativo.
En la forma fibrosa, además de la fibrosis abundante, se suelen encontrar infiltrados a predominiode células plasmáticas.
Existen asociaciones de la enfermedad de Hashimoto dignas de consideración como la presencia denódulos paratiroideos sólidos e hipoecogénicos, sin alteraciones del metabolismo fosfocálcico. Laenfermedad puede asociarse además a hiperparatiroidismo. Aunque poco frecuente, la asociación detiroiditis de Hashimoto con el lupus eritematoso sistémico está bien establecida. La enfermedad deSjögren se asocia también a tiroiditis de Hashimoto. Se ha descrito la presencia de depósitos deIgA, IgG e IgM y C3 en la membrana basal de la dermis, con depósito de mucina en la dermis(“mucinosis papilonoludar de Gold”). Se trata de lesiones muy infiltrativas, poco inflamatorias, porun depósito intenso de mucopolisacáridos ácidos en la dermis.
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Hay cáncer de tiroides asociado a tiroiditis de Hashimoto en el 13,4 % de los carcinomas operados.
METODOLOGIA DE ESTUDIO
Los anticuerpos que permiten confirmar el diagnóstico están dirigidos contra los anticuerpos micro-somales en título mayor a 1:6400 o contra la peroxidasa tiroidea en título mayor de 200 UI por mi-lilitro. Puede haber anticuerpos contra la tiroglobulina y contra el receptor de la TSH. La captacióncentellográfica en la enfermedad de Hashimoto es variable puede estar disminuida, aumentada onormal, lo más común es una captación en parches, la ecografía tiroidea muestra una glandula au-mentada con patrón difusamente hipogénico en la mayoria de las pacientes. Ecográficamente latiroiditis de Hashimoto suele presentar un agrandamiento no homogéneo de la glándula, por la pre-sencia de micronodulos en correlación con los niveles séricos de anticuerpos. Esa micronodulacióntiene un 94% de valor predictivo positivo para el diagnóstico de tiroiditis de Hashimoto. La puncióntiroidea con aguja fina es un método altamente sensible y específico para arribar al diagnóstico.
TRATAMIENTO
Actualmente no hay tratamiento específico para la tiroiditis de Hashimoto. La tiroiditis de Hashi-moto suele tener como consecuencia el hipotiroidismo (glándula tiroides hipofuncionante), enfer-medad que puede tratarse con la terapia de reemplazo hormonal (administración de hormona de latiroides). La terapia de reemplazo hormonal generalmente alivia el trastorno del bocio. Sin embar-go, si el bocio no mejora, una cirugía podría ser necesaria. La deficiencia de la hormona tiroidea sepuede desarrollar en una etapa tardía y la terapia de reemplazo con la hormona tiroidea (levotiroxi-na) se realiza si hay deficiencia de la hormona o se puede administrar si hay evidencia de insufi-ciencia tiroidea leve (como en el caso de TSH elevada), también conocida como hipotiroidismosubclínico. Si no hay evidencia de deficiencia de la hormona tiroidea, el tratamiento se puede limi-tar a la observación periódica por parte del médico. En las formas con bocio difuso se administrahormona tiroidea en dosis supresiva, se obtiene en general, una reducción del 30% del bocio en el60 a 90% de los enfermos. El hipotiroidismo clínico sin bocio debe ser tratado con dosis que nor-malicen la TSH. El hipotiroidismo subclínico debe ser tratado con igual criterio, pero hay quienesprefieren solo controlarlos y tratarlos si aparecen signos de hipotiroidismo o la TSH supero las10mU por litro
TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL
La tiroxina actúa en forma lenta, comienza su acción a las 48 hs. y llega a su máximo en 7-8 díaspara agotar su efecto en 30 días. La triiodotironina comienza a actuar a las 6 hs. y llega al máximo alas 48 agotándose a la semana. De estas características surge que para el tratamiento de un hipoti-roidismo establecido crónico es suficiente con la tiroxina mientras que para un coma hipotiroideoestá indicada la triiodotironina. En cuanto a las dosis debe considerarse que la producción diaria deT4 es de alrededor de 100 µg y la T3 de 25 µg. También debe tenerse en cuenta la situación clínicadel paciente y la etiología del hipotiroidismo. En cuanto a la situación clínica debe considerarse queen el anciano frecuentemente existe ateroesclerosis coronaria y que en cierta forma el hipometabo-lismo del déficit glandular lo protege de la agravación de la cardiopatía isquémica por lo que el tra-tamiento debe iniciarse con dosis bajas y aumentarlas muy lentamente hasta llegar al eutiroidismosin por ello llevar una cardiopatía hasta entonces asintomática a etapa sintomática descompensada.Lo mismo para la insuficiencia cardíaca y las arritmias. En todo caso, si el eutitroidismo significaaparición de angor o su rebeldía al tratamiento es preferible dejar al paciente con cierto grado dehipotiroidismo. En el caso de hipotiroidismo secundario, es conveniente, antes de iniciar la admi-nistración de hormona tiroidea, administrar cortisol unos pocos días previamente para evitar que sedesencadene una crisis suprarrenal. En el hipotiroideo crónico, estable, sin cardiopatía, se inicia eltratamiento con 50 microgramos diarios de tiroxina en una sola toma controlándolo cada 10 días yaumentando la dosis en 25 µg hasta llegar a 100 a 150 µg. La tiroxina viene en comprimidos con25-50 y 100 µg de la droga (Levotiroxina de Laboratorios Glaxo). También existe el preparado T4
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de Laboratorios Montpellier en que un comprimido con 100 ug. está dividido en cuatro porcionescon 25 µg cada uno. Los parámetros a controlar son el peso, frecuencia del pulso y concentracióndel colesterol y CPK en sangre. Luego del mes de iniciado el tratamiento se solicita un dosaje deTSH y T4 en plasma para ajustar la dosis. En caso de antecedentes de infarto de miocardio, anginade pecho, arritmias o insuficiencia cardíaca, se debe comenzar con 12,5 µg. de la hormona modifi-cándola cada quince días en la misma proporción y no pasando de 75 a 100 µg. de dosis total diaria.No tiene objeto utilizar triodotironina pues su corta acción exige varias tomas diarias lo cual exponeal olvido de tomas e incomodidad que llevan al abandono del tratamiento. Algunas personas prefie-ren utilizar un preparado con T3 y T4 para conseguir un efecto que al comenzar rápido, se mantengatodo el día con una sola toma pero no supera a la tiroxina sola en sus efectos beneficiosos y es máscara porque tiene las dos hormonas en el comprimido. Además, vuelve más difícil la dosificación decada una de ellas.
El preparado existente es el Levotrin (Glaxo) que tiene 10 µg. de T3 y 90 µg de T4. La dosis reco-mendada al comienzo del tratamiento es de 1- 2 comprimidos diarios.
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23NODULO TIROIDEO
El nódulo tiroideo es una zona de crecimiento focalizado en la glándula tiroidea, puede ser único omúltiple. Se detectan en 7% de la población a la palpación, pero ecográficamente dicha cifra puedeaumentar hasta el 30% de la población. De ellos el 23% asienta en tiroides multinodulares. Sólo el5% de los nódulos son malignos. Son cuatro veces más frecuentes en mujeres que en varones, y sonmás comunes en zonas con deficiencia de iodo.
La mayoría de los nódulos son asintomáticos. Menos del 1% se acompaña de síndrome hipertiroi-deo. Es rara la hemorragia espontánea dentro del quiste lo que puede producir una sensación depresión en el cuello. A la palpación debe determinarse su consistencia blanda, gomosa o dura, sunúmero (único o múltiples) si son móviles o fijos. Es difícil palpar nódulos de menos de 1cm. El50% de los nódulos detectados por ecografía no se detectan a la palpación. La sospecha de cáncer seincrementa si: a) se trata de un varón b) el nódulo es duro y fijo, c) si hay adenomegalias en el cue-llo d) si hay ronquera. La presencia de disfonía se produce por compresión del nervio laríngeo recu-rrente. Puede presentar disfagia.
Las causas que pueden producir nódulos se clasifican en:
adenomas: se han descrito diferentes tipos de tumores benignos como el adenoma ma-crofolicular, el microfolicular, el embrional, el adenoma de células de Hurthle, el ade-noma atípico, el adenoma con papilas y el adenoma en anillo de sello.
Cáncer tiroideo
Linfoma tiroideo
Quiste tiroideo: simple o tumor quístico/sólido
Nódulo coloideo en un bocio multinodular
Tiroiditis subaguda
Enfermedad de Hashimoto
Enfermedad granulomatosa en la tiroides
Quiste dermoideo
Agenesia unilateral de la tiroides (puede simular un nódulo)
La forma de presentación clínica más habitual de las neoplasias tiroideas, benignas y malignas, es laaparición de un nodulo tiroideo que ocurre hasta en el 75-90% de los carcinomas, aunque sólo el 5-15% de los nodulos únicos sin antecedentes de irradiación y el 20-25% de los que han sido irradiadosson malignos.
METODOLOGÍA DIAGNÓSTICA
Dado que la mayoría de los nódulos solitarios que aparecen fríos en una gammagrafía son benignos(quistes coloides o adenomas no funcionantes), en la actualidad se desaconseja esta prueba como
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primer paso en la investigación del nódulo tiroideo. Se recordará siempre que la mayoría de loscánceres tiroideos (99%) aparecen como nódulos frios.
Si se considera imprescindible el dosaje de T3, T4 y TSH para ver el grado de funcionamiento de laglándula y solicitar una ecografía cervical que nos permite ver el número de nódulos, su ubicación ysi son sólidos o quísticos. Aunque en la práctica clínica el proceso diagnóstico incluye unos nivelesde TSH y una ecografía cervical, la prueba que ofrece la mayor rentabilidad diagnóstica es la pun-ción aspiración del nódulo con aguja fina (PAAF) y constituye el primer paso sobre el que se sus-tenta la actitud ante el nódulo tiroideo solitario para determinar su benignidad o malignidad.
1. PAAF: Ésta es una técnica segura, sencilla, indolora, de bajo coste y alta fiabilidad a la quese le reconoce una sensibilidad del 83 al 99% y una especificidad del 70 al 90%. En numerosas oca-siones, el diagnóstico citológico es concluyente (bocio coloide, carcinomas papilar, medular y ana-plásico) y, en algunos casos, la práctica de la PAAF puede ser terapéutica ya que consigue hacerdesaparecer entre el 20 y el 65% de las lesiones quísticas. La limitación más importante de la explo-ración es su falta de especificidad para diferenciar los tumores foliculares benignos de los malignos.Los falsos negativos (cánceres no detectados van del 1 al 10%, y los falsos positivos (patología be-nigna informada como maligna va del 1 al 8%). La sensibilidad del método es de 70 al 98% y suespecificad va del 72% al 100%. La biopsia debe ser guiada mediante ecografía y se la clasifica enbenigna, maligna, sospechosa o indeterminada. La mayoría de los falsos positivos son enfermedadde Hashimoto. En las lesiones con abundante celularidad o foliculares, es necesario demostrar lainvasión vascular para separar las lesiones malignas de las benignas.
2. ECOGRAFIA TIROIDEA: el método morfológico más sensible para el estudio de laglándula, no es en absoluto específica para diagnosticar benignidad o malignidad. Mediante supráctica se pueden diferenciar las lesiones quísticas de las sólidas, pero la valoración de los quistestiroideos debe hacerse con reservas, ya que el 1-7% de ellos son malignos, con mayor frecuenciacarcinomas papilares. Permite al hacer estudios seriados en el tiempo detectar el aumento de tamañode un nódulo lo que es alta sospecha de malignidad.
3. GAMMAGRAFIA TIROIDEA: permite la clasificación de los nódulos tiroideos, segúnsu capacidad para captar el radioisótopo, en nódulos "fríos" o no captantes (80-85%), isocaptantes(15%) o hipercaptantes (5%). Los tumores malignos suelen ser "fríos", aunque se han descrito casosde carcinomas foliculares isocaptantes o incluso hipercaptantes, pero sólo el 10-20% de los nódulos"fríos" son malignos y muchas de las lesiones no neoplásicas y de las neoplasias benignas se mani-fiestan también como un nódulo frío.
4. PRUEBAS DE LABORATORIO: carecen de utilidad en la diferenciación entre los nó-dulos tiroideos malignos y benignos. La función tiroidea suele ser normal y los marcadores tumo-rales carecen de interés, excepto la calcitonina y el antígeno carcinoembrionario en los pacientescon carcinoma medular.
ALTA SOSPECHA DE MALIGNIDAD
Historia familiar de cáncer tiroideo.
Edad inferior a 20 años o superior a 65 años.
Sexo masculino
Antecedentes de irradiación cervical en la infancia o adolescencia.
Nódulo único o dominante.
Nódulo mayor de 4cm de diámetro (alta sospecha).
Aparición reciente.
Crecimiento rápido (alta sospecha).
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Consistencia pétrea (alta sospecha).
Presencia de adenopatías cervicales (alta sospecha).
Signos y síntomas de compresión. (alta sospecha).
Invasión de otras estructuras cervicales (alta sospecha).
Metástasis a distancia (alta sospecha).
Nódulo frío por gammagrafía (alta sospecha).
Normofuncion tiroidea.
Nódulo sólido o mixto por ecografía (alta sospecha).
Reaparición de un quiste tras punción-aspiración.
Crecimiento a pesar del tratamiento con levotiroxina.
TRATAMIENTO
Existen tres alternativas de tratamiento:
Las ventajas de la cirugía son una reducción rápida de tamaño y la posibilidad de obtener un diag-nóstico histológico certero. Las desventajas son el riesgo quirúrgico asociado, que incluye hasta un1% de hipoparatiroidismo y de parálisis de cuerda vocal cada uno, y el riesgo común a todas lascirugías (sangrados, infección de herida operatoria, anestesia, etc.). A esto debe agregarse el hipoti-roidismo post quirúrgico que es variable dependiendo del porcentaje de glándula que se extraiga.Otra de las desventajas de la cirugía es la alta tasa de recurrencias, que se describe entre 5 y 40%.Se consideran pasibles de cirugía los nódulos con punción biopsia maligna, y los nódulos con pun-ción biopsia con resultados indeterminados sobre todo si son fríos a la captación del radioiodo. Laslesiones quísticas recurrentes luego de la punción biopsia deben ser operadas. Los nódulos en losniños deben ser resecados por su alto porcentaje de malignidad 14 al 40%.
La terapia de supresión con levotiroxina se fundamenta en el hecho de que al suprimir la TSH seatrofia la glándula tiroides. Dado que existen evidencias de que los nódulos simples dependen enparte de TSH, se cree que al suprimirla, el nódulo debería disminuir de tamaño. La dosis de Levoti-roxina es la necesaria para llevar la TSH a un nivel de
0,1µU/mL, habitualmente con 2,2 µg/día durante seis a 12 meses.. El problema de esta terapia esque posee una efectividad discutible y no está exenta de efectos adversos. Estos son principalmentea nivel óseo y cardiovascular. Requiere seguimiento estrecho del paciente cada 6 meses.,
El Radioiodo ha sido tradicionalmente usado para el tratamiento del hipertiroidismo y el cáncer detiroides, pero se usa cada vez más para el tratamiento de nódulos simples. También se usa en losque presentan tumores localmente invasivos o con metástasis ganglionares.
En la embarazada se puede hacer la biopsia y se pude diferir la cirugía postparto o efectuarla en lasegunda parte del embarazo.
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24CANCER DE TIROIDES
El cáncer de tiroides es poco frecuente, pero su incidencia está aumentando, sobre todo a expensasdel tipo papilar mientras que en los otros tipos su incidencia está disminuyendo. Los tumores tiroi-deos se originan en las células foliculares a excepción del carcinoma medular de tiroides que seorigina en las células parafoliculares que secretan calcitonina. Tienen mal pronóstico el cáncer ana-plásico por su indiferenciación y el medular de tiroides por su resistencia a los tratamientos. Lostumores bien diferenciados como el papilar y el folicular suelen tener buen pronóstico aunque ten-gan compromiso ganglionar o metastático ya que las metástasis suelen ser sensibles al I131 radiac-tivo.
El cáncer de tiroides es más frecuente después de los 50 años, pero puede haber casos a edades pre-coces a partir de los 20 años. En jóvenes es mucho más común en mujeres, pero más allá de los 50años la incidencia hombre-mujer tiende a emparejarse. El pronóstico en los hombres es peor.
Las frecuencias relativas y los índices de mortalidad para cada uno de estos tipos histológicos decáncer de tiroides son:
Tipo Histol. Frecuencia Relativa(%)
Mortalidad a 20 anos(%)
Papilar 75% 8%
Folicular 20% 30%
Hürthle 4% 35 %
Medular 6% 25%
Anaplásico 8% > 95%
FACTORES PREDISPONENTES AL CÁNCER TIROIDEO
Los pacientes que han recibido radiación durante la lactancia y la niñez paratratar afecciones benignas de la cabeza y el cuello, como corren un riesgo máselevado de sufrir de cáncer y otras anomalías tiroideas. En este grupo de pa-cientes las neoplasias malignas tiroideas comienzan a aparecer tan pronto como5 años después de la radiación o pueden surgir hasta 20 años o más después deesta.
Las personas con antecedente de bocio crónico tienen un mayor riesgo de desa-rrollar cáncer tiroideo.
Historia familiar de enfermedad tiroidea
El cáncer tiroideo es más común en el género femenino.
Las personas de raza asiática tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer tiroideo.
ETIOPATOGENIA
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La radiación externa del cuello antes de los 15 o 20 años de edad aumenta el riesgo de desarrollarcarcinoma papilar. La incidencia de cáncer aumenta de forma lineal con la dosis de radiación recibida. Elriesgo de carcinoma no aumenta en los pacientes que han recibido Iodo 131 para el diagnóstico o el tra-miento de otras enfermedades tiroideas.
Las concentraciones elevadas de TSH influyen en el desarrollo de algunos de los carcinomas hallados enbocios dishormonogénicos. Además, cuando la ingesta de iodo es baja, existe un aumento relativo delporcentaje de carcinomas foliculares y anaplásicos y una disminución de los papilares.
El 3% de los carcinomas papilares y algunos foliculares pueden tener un componente hereditario. En elsíndrome de Gardner (poliposis adenomatosa familiar) existe un riesgo 160 veces mayor que en la po-blación general de desarrollar carcinomas tiroideos papilares, especialmente en mujeres de menos de 35años de edad. También existen con frecuencia tumores tiroideos (benignos y malignos) en la enfermedadde Cowden (hamartomas múltiples), en el síndrome de Peutz-Jeghers y en la ataxia-telangiectasia, y sehan descrito familias con carcinomas papilares aislados.
Se ha intentado relacionar la aparición de cáncer de tiroides con otras enfermedades tiroideas, como laenfermedad de Graves-Basedow y varias tiroiditis, sin haberse demostrado la existencia de ninguna rela-ción entre ellas, excepto en el caso del linfoma tiroideo. Los pacientes con tiroiditis de Hashimoto pre-sentan un riesgo de 67 a 80 veces superior que la población general para el desarrollo de linfoma tiroi-deo.
El hecho de haberse detectado mutaciones o hiperexpresiones de oncogenes en neoplasias tiroideas be-nignas y malignas apoya la teoría de existencia de un proceso evolutivo que, a partir de una neoplasiabenigna, produciría un carcinoma diferenciado y finalizaría con la evolución a carcinoma indiferenciado.
CARCINOMAS TIROIDEOS BIEN DIFERENCIADOS.CARCINOMA PAPILAR
Es el tipo más común de cáncer de tiroides, constituyen entre el 50 y 70 % de todos los tipos decáncer de tiroides. Ocurre frecuentemente en mujeres, entre los 30 y 40 años. y es el tipo de cáncerpredominante en niños y en pacientes que han sufrido de radiación a la cabeza y cuello previamente(en este grupo el cáncer tiende a ser multifocal con metástasis linfática temprana). Este tumor me-tastatiza de forma precoz en los ganglios linfáticos cervicales. Por el contrario, las metástasis por víahematógena son raras. Es una neoplasia rara en zonas con bocio endémico por déficit de yodo.
El carcinoma papilar es un tumor bien diferenciado, no encapsulado y que forma papilas con un tallofibrovascular. Suele ser sólido, pero puede ser quístico. Sus células son cuboides, de tamaño uniforme ycon núcleos en vidrio esmerilado que son un rasgo clave para el diagnóstico histológico. Con frecuenciase observan calcificaciones (cuerpos de psamoma) e inclusiones citoplasmáticas intranucleares. En el 20-80% de los casos es multicéntrico. Las variantes histológicas de este carcinoma son la forma folicular,la esclerosante difusa, la de células altas y la de células columnares. En más del 50% de los casos, alre-dedor del tumor existe tiroiditis linfocitaria focal.
La clínica suele consistir en la aparición de un nódulo único, indoloro y de crecimiento lento. En oca-siones se aprecian también adenopatías cervicales (hasta en el 30% de los casos) que pueden ser la únicamanifestación de la enfermedad.
El 85% de los pacientes con carcinoma papilar intratiroideo tiene una tasa de mortalidad a 25 añosdel 1%. Alrededor de un 10% o más de los pacientes con cáncer papilar intratiroideo tendrán recidi-va. Afortunadamente, ésta generalmente se presenta como agrandamiento de los ganglios linfáticosen el cuello y no representa peligro de vida. Estas recidivas generalmente se eliminan por vía qui-rúrgica.
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El pronóstico no es tan bueno en los pacientes en que el cáncer se ha propagado a través de la cáp-sula fibrosa que rodea la glándula tiroidea hasta los tejidos del cuello, sin el compromiso del gan-glio linfático que mencionáramos anteriormente. En un porcentaje muy pequeño de pacientes (alre-dedor del 5%), el cáncer eventualmente se propaga a través del torrente sanguíneo hacia sitios dis-tantes, particularmente los pulmones y los huesos. Estos sitios distantes (metástasis) pueden a me-nudo tratarse exitosamente con iodo radiactivo.
Los pacientes jóvenes menores de 20 años tienen un riesgo un poco más alto de propagación a lospulmones. El pronóstico tampoco es tan bueno para los mayores de 50 años y los que tienen tumo-res más grandes (particularmente mayores de 3.5 a 4 cm).
El carcinoma papilar es el de mejor pronóstico. Los pacientes que fallecen por su causa (menos del10%) lo hacen en los 10 primeros años de evolución. El microcarcinoma (inferior a 1cm) tiene mejorpronóstico. Al valorar el pronóstico de esta neoplasia hay que recordar que, en fases avanzadas, puedetransformarse en cáncer tiroideo anaplásica.
CARCINOMA FOLICULAR
El cáncer folicular constituye alrededor del 10-15 % de los casos de cáncer de tiroides y tiende aocurrir en pacientes un poco mayores que los que tienen carcinoma papilar, comúnmente en muje-res mayores de 50 años. Es típico de zonas con bocio endémico. Los antecedentes de irradiación cervi-cal son poco frecuentes.
La diferenciación entre un adenoma folicular y un carcinoma es difícil y los criterios de malignidad sonestructurales: la infiltración de la cápsula y del parénquima tiroideo adyacente y la invasión de los vasos.A veces, las células oncocíticas pueden llegar a ser el patrón dominante del tumor (carcinoma de célulasde Hürthle).
Aunque el cáncer folicular de tiroides se considera generalmente más agresivo que el cáncer papi-lar, no siempre es así. Aproximadamente 1/3 de los pacientes tienen un carcinoma folicular míni-mamente invasivo. Por el contrario, cuando el cáncer folicular invade a los vasos sanguíneos, elpronóstico es peor y es común la propagación a los pulmones y los huesos. En general, el pronósti-co es mejor en pacientes más jóvenes que en los mayores de 50 años.
Muy raramente puede cursar con hipertiroidismo. Pueden palparse adenopatías cervicales únicamente enel 4-6% de los pacientes.
El pronóstico del carcinoma folicular es peor que el del papilar. Las supervivencias globales a 10 añosson del 65-75%, aunque en las lesiones mínimamente invasivas llega al 86% y no supera el 44% en lostumores más invasivos. El peor pronóstico de este tumor podría estar en relación con la edad mayor delos pacientes y con la extensión, mayor en el momento del diagnóstico, más que con la histología.
CARCINOMA DE CÉLULAS DE HURTHLE
Es una forma más agresiva de cáncer folicular, suele aparecer en personas mayores de 60 años deedad. Este tipo representa alrededor de 4% de los cánceres de tiroides. Su pronóstico es peor que elcarcinoma folicular típico debido a que sus células no captan el iodo radioactivo.
CARCINOMA TIROIDEOS POBREMENTE DIFERENCIADOS
CARCINOMA INSULAR
Es un tumor folicular con comportamiento biológico intermedio entre el carcinoma folicular y el ana-plásico. La edad de aparición más frecuente de este carcinoma es entre 50 y 60 años. Suele presentar-se como un tumor sólido y grande, de más de 5 cm, en el momento del diagnóstico, y está formado poruna acumulación de células microfoliculares que forman ínsulas. Con mucha frecuencia existe infiltra-ción capsular y vascular y necrosis intratumoral. Ya en el momento del diagnóstico, los pacientes sue-
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len presentar extensión local y metástasis óseas, pulmonares y cerebrales, lo que refleja la gran agresi-vidad del tumor.
CARCINOMAS TIROIDEOS INDIFERENCIADOS
CARCINOMA ANAPLÁSICO
El cáncer anaplásico o indiferenciado de tiroides es raro, predomina en mujerres mayores de 60años y es más frecuente en áreas de bocio endémico. Es la forma más agresiva de cáncer tiroideo y esel que menos responde al tratamiento. En muchos casos existe el antecedente de enfermedad nodularde larga evolución.
La clínica de este carcinoma se caracteriza por la aparición de un tumor cervical que crece muy rápida-mente y que invade estructuras próximas produciendo la sintomatología característica de disfonía, dis-nea y disfagia. La masa, de consistencia pétrea, se palpa adherida a los planos superficiales y profundosy puede también detectarse la presencia de adenopatías. En raras ocasiones, la destrucción de la glándulapuede causar hipotiroidismo.
El carcinoma anaplásico tiene muy mal pronóstico con una supervivencia media de 6-12 meses.
CARCINOMA TIROIDEOS DE CELULAS PARAFOLICULARES (CARCINOMA MEDULARDE TIROIDES)El carcinoma medular de tiroides es relativamente poco común (alrededor del 5-10% del total decánceres de tiroides). Puede aparecer a cualquier edad, aunque en su forma esporádica (75-80% de loscasos) es más frecuente en la quinta década de la vida, mientras que las formas familiares aparecen enedades más tempranas. Su frecuencia es algo superior en la mujer (1,3:1) y su pronóstico, peor que elde los carcinomas diferenciados y mejor que el del anaplásico. El carcinoma medular se origina enlas células parafoliculares de la glándula tiroidea que producen calcitonina. El carcinoma medularmetastatiza fácil y precozmente por vía linfática y también por vía hemática.
La clínica consiste en la aparición de uno o más nódulos tiroideos firmes, indoloros y de creci-miento lento y «fríos» en la gammagrafía, que pueden acompañarse de adenopatías cervicales. El ha-llazgo inicial puede ser una metástasis en pulmón, hígado o hueso. Raramente, el cáncer medular pue-de provocar síntomas debido a la producción de sustancias paraneoplásicas endocrinas que puedenprovocar diarrea severa o Cushing paraneoplásico.
El pronóstico es en general excelente en pacientes con carcinoma medular familiar sin otros tumo-res y en MEN II a. La perspectiva nos es generalmente tan buena en los pacientes con MEN II bmientras que los carcinomas nedulares no familiares están en un término medio entre los anteriores.Cuando el tumor ha crecido a través de la pared de la tiroides y hacia los tejidos circundantes (ex-tratiroideo) o se propagó a través de la sangre a sitios distantes, el pronóstico es reservado.
Forma familiar del carcinoma medular de tiroides
Por lo menos el 20% de los pacientes con Carcinoma medular de tiroides presentan una forma here-ditaria de la enfermedad. La presencia de este tumor en ambos lóbulos de la glándula tiroides puedeconstituir una clave importante para apuntar a la forma familiar de la enfermedad. Los tumores fa-miliares suelen ser multifocales y se inician en la infancia, con hiperplasia de células C, situación pre-maligna que puede persistir durante años.
Hay 3 tipos diferentes de cáncer de tiroides medular hereditario, dos de los cuales se asocian aotros tumores de glándulas endocrinas.
El primer tipo se denomina Neoplasia Endocrina Múltiple (o MEN) II a.
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Sus características son: cáncer de tiroides medular, generalmente bilateral; feocromocitoma, hiper-paratiroidismo. Aunque el MEN II a es relativamente poco frecuente, reconocerlo es de suma im-portancia porque puede ser peligroso o aún letal practicar una cirugía de tiroides cuando está pre-sente un feocromocitoma cuya existencia no se sospechaba. Cuando se diagnostica carcinoma me-dular por biopsia por punción, debe hacerse un análisis de adrenalina y sus metabolitos en unamuestra de orina de 24 horas antes de la cirugía.
Una forma más rara aparece en la Neoplasia Endocrina Múltiple II b (MEN II b) que incluye:carcinoma medular de tiroides, feocromocitomas, el cuerpo toma una forma particular (piernas lar-gas y delgadas, así como múltiples neuromas o tumores de nervios en los labios, la lengua, los ojosy el tracto intestinal).
La tercera variedad de cáncer medular hereditario se denomina Familiar sin otros tumores asocia-dos.
Hay mutaciones en un gen denominado RET en casi todos los pacientes con MEN II a y MEN II b yen alrededor del 85% de los pacientes con cáncer medular familiar. El RET puede detectarse me-diante material genético de las células sanguíneas. Si se encuentra una mutación del RET, los fami-liares en primer grado deben ser examinados, buscándose la misma mutación. Cuando se la descu-bre en un miembro de la familia, generalmente se recomienda cirugía aunque cuando la glándulatiroidea parezca normal. En el 96% de los pacientes con remoción preventiva de glándula tiroideapor presentar una mutación del RET se encuentra cáncer medular o su precursor, denominado hi-perplasia de células C. Los familiares en primer grado de un portador de cáncer medular tiroideodeben efectuar un examen de calcitonina en sangre. Un nivel elevado de calcitonina generalmentesignifica que ya existe cáncer medular o un precursor premaligno (hiperplasia de células C). Losniveles de calcitonina se pueden dosar después de estimulación con calcio intravenoso o de penta-gastrina.
El pronóstico del carcinoma medular es peor que el del papilar y folicular, pero mucho mejor que el delanaplásico, y depende de la precocidad del diagnóstico. La supervivencia es del 80% a los 5 años y del60% a los 10. En los casos familiares, con la identificación temprana de los portadores de las mutacio-nes del protooncogén RET y la actuación terapéutica en fase de hiperplasia de células C, el pronósticode estos pacientes ha mejorado enormemente. El carcinoma medular de peor pronóstico es el que formaparte de la MEN 2B.
LINFOMA TIROIDEO
Aunque el linfoma de tiroides constituye sólo alrededor del 4% de todos los cánceres de tiroides, haaumentado su frecuencia en las últimas décadas. Es más frecuente en la mujer. La mayoría de lospacientes con linfoma de tiroides tienen tiroiditis de Hashimoto. Se presenta como una masa cervi-cal no dolorosa de crecimiento rápido, de una consistencia firme o elástica. Se observan signos pre-coces de compresión y de afección ganglionar local. Puede aparecer hipotiroidismo por destruccióndel parénquima tiroideo normal. El tratamiento estará a cargo del hematólogo. El pronóstico del linfomatiroideo depende de su variedad histológica y de la existencia o no de extensión extratiroidea, si bien engeneral presenta una buena respuesta al tratamiento con radioterapia y quimioterapia. La variedad de«células pequeñas» presenta mejor pronóstico.
METODOLOGÍA DIAGNÓSTICA EN EL CÁNCER TIROIDEO
Ecografía: La ecografía permite detectar nódulos y quistes tiroideos y determinar su tamaño y suubicación. El hallazgo de pequeñas calcificaciones internas en una lesión sospechosa aumenta lasospecha de malignidad.
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Centellografía tiroidea: Los nódulos tiroideos pueden ser clasificados como: "fríos", "tibios" o"calientes", basados en el grado en que captan el radioisótopo. Cerca del 80% de los nódulos sonfríos, pero menos del 20% de los nódulos fríos son malignos.
Aproximadamente, el 10% de los nódulos son tibios en la centellografía tiroidea, pero solamente el10% de ellos son malignos. Sólo el 5% de los nódulos son calientes y cerca del 1% de ellos sonmalignos.
Punción biopsia con aguja fina: Los pacientes con sospecha de cáncer tiroideo deben efectuar unapunción biopsia con aguja fina de la glándula, ya que este estudio permite obtener material histoló-gico para definir si se trata o no de una neoplasia maligna.
La punción con aguja fina está indicada para
1) los nódulos solitarios palpables los nódulos palpables dominantes en los bocios multinodula-res
2) incidentalomas tiroideos de 10 mm o más grandes
3) nódulos agrandados, quistes y nódulos linfáticos sospechosos.
Se requiere la guía ecográfica para la biopsia de los nódulos no palpables.
Un citopatólogo experimentado debería interpretar los resultados de la punción. Los resultados de labiopsia son descritos como benignos (70%), malignos (4%), sospechosos de malignidad (10%) o nodiagnósticos (16%). Las lesiones categorizadas como benignas incluyen nódulos coloideos, quistesy tiroiditis.
La mayoría de las series han hallado que la punción con aguja fina tiene una sensibilidad para elcáncer tiroideo del 65%-98%, una especificidad del 72%-100%, un valor predicitivo positivo del50%-96%, una tasa de falsos-negativos del 1%-11% y una tasa de falsos-positivos del 0%-7%. Lacerteza global para lesiones malignas y benignas es de alrededor del 95%. El punción fácilmenteidentifica los cánceres papilares y medulares como malignos.
La discriminación de los cánceres anaplásicos de las metástasis puede ser dificultosa, pero la pun-ción con aguja fina suele detectar a ambos como malignos Las lesiones sospechosas de malignidadson usualmente neoplasias foliculares, neoplasias de células de Hürthle o linfomas.
La PAAF no diferencia con precisión entre neoplasias malignas foliculares y neoplasias de célulasde Hürthle benignas o malignas. Por ello cuando son informados por el patólogo se recurre a la ti-roidectomía (sólo 20% de estas lesiones son malignas)
Tomografía por emisión de positrones: tiene una sensibilidad entre el 75% y el 90% para detectarcáncer tiroideo y una especificidad del 90%. Puede ser de ayuda en cánceres tiroideos recurrentes,pobremente diferenciados y con radiocaptación negativa.
EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO
Se consideran factores de mal pronóstico la edad inferior a 16 años o superior a 45, algunos subtiposhistológicos del carcinoma papilar (columnar, esclerosante difuso y de células altas) y del folicular (po-bremente diferenciado, ampliamente invasivo y, para algunos autores, el carcinoma de células de Hür-thle) y la existencia de extensión de la enfermedad fuera de la cápsula tiroidea.
Una de las clasificaciones más utilizada de los estadios de las neoplasias tiroideas es la propuesta por elAmerican Joint Committee on Cáncer/Union Internationale Contre le Cáncer:
Se considera T1 un tumor menor o igual a 1 cm de tamaño.
Se considera T2 un tumor entre 1,1 a 4 cm de tamaño.
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Se considera T3 un tumor mayor de 4 cm
Se considera T4 un tumor con invasión directa que atraviesa toda la cápsula tiroidea.
N1 con metástasis ganglionares
M1 con metástasis a distancia.
CARCINOMAS DIFERENCIADOS
• Estadio I: En mayores de 45 años, cualquier T y cualquier N, M0
En mayores de 45 años, T 1 , N0, M0.
• Estadio II: En mayores de 45 años, cualquier T, cualquier N, M 1
En mayores de 45 años, T2-3, N0, M0
• Estadio III: En mayores de 45 años, T4 o N1, M0
• Estadio IV: En mayores de 45 años, cualquier T, cualquier N, M1
CARCINOMAS ANAPLASICOS (a cualquier edad)
• Estadio IV: Cualquier T, N,M
CARCINOMAS MEDULARES ( a cualquier edad)
• Estadio I: T1
• Estadio II: T2-T4
• Estadio III: Cualquier T , N y M1
Los pacientes clasificados en los estadios I y II tienen una supervivencia del 95-98% a los 15 años ydel 95% a los 30. En el estadio III, la supervivencia, en los pacientes sometidos a tratamientos más agresi-vos, es del 83% a los 10 años, y en el IV es sólo del 25% a los 10 años.
TRATAMIENTO.
El tratamiento para el cáncer de la tiroides puede implicar un acercamiento que combina cirugía, eliodo radiactivo y la radioterapia, dependiendo de la etapa y del tipo de cáncer de la tiroides.
El tratamiento quirúrgico busca la exéresis de la totalidad del tejido neoplásico o, si esto no es posible,extirpar la máxima cantidad de tumor.
Se indica la cirugía cuando los resultados de la PAAF son:
1. Compatibles con una malignidad o alta sospecha de la misma
2. En todos los pacientes con nódulo único y menos de 20 años de edad
3. En los hombres de más de 40 años de edad con nódulo único sólido y frío;
4. Nódulo con la existencia de antecedentes de irradiación cervical;
5. Nódulo con signos o síntomas de compresión;
6. Nódulos quísticos o mixtos que recidivan tras dos «vaciamientos» por PAAF;
7. En todo nódulo de más de 4 cm de diámetro por razones cosméticas.
En los carcinomas diferenciados, el tratamiento de elección es la tiroidectomía bilateral total o casi totalque, en el carcinoma papilar, se acompaña siempre de la disección de los ganglios linfáticos del com-partimiento central del cuello y en general, del vaciamiento de las cadenas ganglionares afectas. Las ac-titudes más conservadoras, como la hemitiroidectomía, dificultan el seguimiento posterior de los pa-
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cientes, por lo que únicamente son válidas en los carcinomas papilares unifocales y de tamaño inferior a1 cm. Cuando se produce el hallazgo casual de un carcinoma diferenciado en un tiroides extirpado porotro motivo se recomienda la reintervención quirúrgica para completar la tiroidectomía (en los 7 díassiguientes a la primera intervención)
La práctica de la biopsia operatoria para decidir la extensión de la cirugía puede ser útil en el carcino-ma papilar pero no suele ofrecer más información que la citología en los carcinomas foliculares en losque la malignidad se establece por criterios de invasión capsular o vascular.
En el carcinoma medular, incluso en la hiperplasia de células C, se debe practicar siempre la tiroidec-tomía total. Debido a la alta incidencia (50%) de afección de los ganglios linfáticos del compartimientocentral del cuello se recomienda su disección profiláctica. Siempre se deben revisar los ganglios delcompartimiento lateral y, si están afectos, practicar la linfadenectomía. Algunos autores recomiendanpracticar la tiroidectomía profiláctica en todos los familiares portadores de la mutación del protoonco-gén RET entre los 5 y los 7 años de edad. En los pacientes afectos de MEN debe descartarse la existen-cia de feocromocitoma antes de realizar cualquier acto quirúrgico.
En el carcinoma anaplásico, la cirugía suele ser poco útil, pues casi nunca es posible realizar una resec-ción amplia del tumor. Muchas veces resulta necesario practicar intervenciones paliativas.
La tiroidectomía no es útil en el tratamiento del linfoma tiroideo.
Las complicaciones de la tiroidectomía son poco frecuentes en manos de un cirujano experto y consistenen hemorragias locales, lesiones de los nervios recurrentes e hipoparatiroidismos transitorios y definiti-vos.
Iodo radiactivo 131
Se utilizan dosis de radioiodo mucho mayores que las que se usan en los estudios centellográficostiroideos. Si hay células tiroideas tumorales funcionantes las mismas captan el radioisotopo y sondestruidas. Los tumores pobremente diferenciados no suelen captar el radioisotopo limitando así suutilidad. Las indicaciones incluyen tumores con características de alto riesgo tales como:
Tumores de tamaños de > 1.5 centímetros
Invasión del cáncer a través de la cápsula de la tiroides
Invasión de los tejidos peritiroideos.
Extensión a los ganglios linfáticos
Metástasis a distancia
Tumor tiroideo recurrente.
Radioterapia externa: Los carcinomas tiroideos epiteliales no responden al tratamiento con radioterapiaexterna, por lo que ésta sólo se utiliza con fines paliativos y en las metástasis a distancia. Sí resulta muyútil este tipo de terapéutica, asociada a la quimioterapia, en el tratamiento de los linfornas tiroideos, asicomo en cánceres anaplásicos o en la enfermedad de la tiroides que ha progresado a pesar de la tera-pia con radioisótopos.
Los citostáticos, excepto en el linfoma, son también de escasa utilidad, aunque pueden administrarse confinalidad paliativa y en pacientes con neoplasia diseminada.
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25SINDROME DE CUSHING
El síndrome de Cushing se produce como consecuencia de una exposición excesiva y prolongada ala acción de las hormonas glucocorticoides. El síndrome de Cushing exógeno se debe a la adminis-tración de glucocorticoides naturales o sintéticos o de ACTH exógena y es la causa más frecuentedel síndrome.
En las formas endógenas el síndrome de Cushing puede deberse a la presencia de un tumor hipofi-sario secretor de ACTH (Enfermedad de Cushing, que es la causa más común de Cushing endóge-no) o por un aumento de la secreción de cortisol por adenoma, carcinoma o hiperplasia suprarrenal.También existen cuadros de Cushing paraneoplásicos asociados a tumores que fabrican ACTH so-bre todo de origen pulmonar.
CLASIFICACIÓN DEL SINDROME DE CUSHING
SÍNDROME DE CUSHING DEPENDIENTE DE ACTHEnfermedad de Cushing hipofisaria (70% casos)
Enfermedad de cushing asociada a síndrome de MEN-1 (muy raro)
Síndrome de Cushing por ACTH ectópica (15% de los casos )
Síndrome de Cushing por CRH ectópica (muy raro)
SÍNDROME DE CUSHING NO DEPENDIENTE DE LA ACTHAdenomas y Carcinomas suprarrenales 15% de los casos
Displasia suprarrenal micronodular familiar muy rara
Hiperplasia suprarrenal dependiente del GIP muy rara
Hiperplasia nodular por síndrome de Mc Cune-Albright (muy raro)
SÍNDROME DE CUSHING POR ADMINISTRACIÓN EXÓGENA DE CORTICOIDES OACTHENFERMEDAD DE CUSHING
La enfermedad de Cushing es la causa más frecuente de síndrome de Cushing Se produce comoconsecuencia de hipersecreción crónica de ACTH hipofisaria por una adenoma hipofisario, queorigina una hiperplasia suprarrenal bilateral con secreción excesiva de cortisol, pero también deandrógenos suprarrenales y 11-DOCA.
En más del 90% de los casos de enfermedad de Cushing se demuestra la existencia de un adenomahipofisario, que corresponde a un microadenoma en más del 50%. Es muy raro que este tumor hipo-fisario que produce Cushing sea maligno. Es también rara su asociación con un síndrome de la silla
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turca vacía primaria. Igualmente rara es su presentación como parte del síndrome de neoplasia en-docrina múltiple (MEN) tipo 1 (3,6% de los casos en alguna serie).
En la mayoría de los casos se trata de microadenoma (menor a 10 mm de diámetro) que suele sercromófobo, aunque también los hay basófilos o acidófilos, con diferentes grados de inmunorreacti-vidad para ACTH y otros péptidos derivados de la POMC. Son relativamente insensibles a la dexa-metasona, con frecuencia cursan con hiperprolactinemia (a veces pueden producir GH) y puedenresponder al tratamiento con bromocriptina.
La enfermedad de Cushing es más frecuente en las mujeres que en los varones, con una relación8:1, suele aparecer entre los 20 y los 40 años. En el 20% o más de los pacientes puede desarrollarseuna hiperplasia suprarrenal micronodular o macronodular debido a la estimulación prolongada conACTH que a veces puede convertirse en autónoma.
Se denomina síndrome de Nelson a la aparición de tumores hipofisarios que fabrican exceso deACTH luego de efectuada una suprarrenalectomía por un Cushing de causa suprarrenal. Ello ocurreen un 20% de casos en adultos y más de un 50% en niños.
CUSHING PARANEOPLÁSICO
Una amplia variedad de tumores pueden producir ACTH y desencadenan un síndrome de Cushing.En el 50% de los casos se trata de carcinomas pulmonares de células pequeñas. A la inversa, sólo el2,8% de los cánceres de pulmón cursa con síndrome de Cushing. Los más frecuentes son los tumo-res carcinoides de cualquier localización, los carcinomas bronquiales de célula pequeña (oat cell),los feocromocitomas y paragangliomas, tumores de timo, páncreas, ovario y el carcinoma medularde tiroides.
CAUSAS SUPRARRENALES DE SINDROME DE CUSHING
Entre las causas suprarrenales de Cushing, en los niños menores de 7 años, el carcinoma suprarre-nal constituye la causa más frecuente; en los adultos, los adenomas y carcinomas presentan una in-cidencia similar, y su prevalencia es más alta en las mujeres que en los varones. Alrededor del 95%de los carcinomas suprarrenales son funcionantes; el 50% produce predominantemente cortisol; el30%, andrógenos; el 12%, estradiol, y un pequeño porcentaje cursa con hipopotasemia y secreciónaumentada de aldosterona u otros mineralcorticoides. La distinción entre adenoma y carcinoma biendiferenciado es difícil. Como criterios de carcinoma se aceptan la invasión vascular, la presencia demitosis atípicas y de menos de un 25% de células claras, arquitectura difusa y necrosis. (ver capítulode incidentaloma y carcinoma suprarrenal)
La enfermedad suprarrenal nodular pigmentada o displasia suprarrenal micronodular es unaenfermedad peripuberal que se puede presentar sola o como un síndrome llamado complejo deCarney, constituido por la aparición de mixomas cardíacos, tumores endócrinos funcionantes corti-cosuprarrenales, testiculares (tumores de células de Sertoli) e hipofisarios, schwannomas y lesionescutáneas tipo léntigos y nevos azules, especialmente en región centrofacial. Estos pacientes poseeninmunoglobulinas circulantes que estimularían el receptor de ACTH de la suprarrenal induciendoun hipercorticismo. Los nódulos suprarrenales que presentan miden 1-5 mm de diámetro y estánformados por células hipertróficas que contienen numerosos gránulos de pigmento oscuro.
En el síndrome de McCune-Albright se ha descrito la aparición de cuadros de hipercorticismo porla formación de nódulos autonómos. (ver capítulo correspondiente).
Recientemente se han descrito casos de síndrome de Cushing por hiperplasia suprarrenal nodularno dependiente de la ACTH y en los que la secreción de cortisol está estimulado por el polipéptidoinhibidor gástrico, con relación con la ingesta. El polipéptido inhibidor gástrico ejercería su efecto através de receptores específicos expresados ectópicamente en la membrana citoplasmática de las
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células cortico-suprarrenales. Las concentraciones de ACTH son indetectables y en estos pacientespuede desarrollarse una insuficiencia suprarrenal en situaciones de ayuno prolongado.
CUADRO CLINICO
La obesidad constituye un signo muy frecuente. Habitualmente es de localización centrípeta y abar-ca el tronco, el abdomen, la cara y el cuello. Es mucho más intensa en los niños que en los adultos.La facies de estos pacientes aparece redondeada (facies de luna llena) y rubicunda. El cuello parecemás ancho y corto por acumulación de grasa y hay depósitos de grasa en las regiones supraclavicu-lares y dorsocervical, la zona supraclavicular parece como almohadillada y en la parte posterior delcuello hay una “giba de búfalo”. En general tienen aumento de peso y de apetito, pero a veces haypoco apetito pero persistencia del peso elevado. El incremento de peso podría estar relacionado conel efecto hiperglucemiante del exceso de cortisol que produce un aumento de la insulina que esti-mularía la lipogénesis. Es típico de la obesidad del Cushing que los brazos y las piernas del pacientepermanecen delgados (ello permite diferenciarlo de un obeso común)
Tienen debilidad muscular, atribuible a una miopatía esteroide proximal de extremidades superiorese inferiores, a veces con afección adicional de los músculos glúteos. En los pacientes con síndromede Cushing producido por ACTH ectópica, la miopatía puede llegar a ser muy intensa, agravada porla frecuente hipopotasemia, que produce debilidad muscular.
La piel aparece muy adelgazada por pérdida de tejido graso subcutáneo. Se observan estrías cutá-neas de color rojo violáceo localizadas sobre todo en la parte inferior del abdomen, en caderas, enmamas y en la cara interna superior de los brazos, en las axilas y en los muslos. Son más frecuentese intensas en los pacientes jóvenes.
El Cushing produce púrpura de causa vascular por una excesiva fragilidad capilar debido a la alte-ración del colágeno del intersticio. Son frecuentes las equimosis y los hematomas, que aparecen contraumatismos mínimos. Las heridas suelen ser difíciles de cerrar y es característica su evolucióntórpida, con lenta cicatrización.
En los casos de síndrome de Cushing que cursan con secreción aumentada de ACTH y de otrospéptidos más pequeños con actividad melanotrópica se produce un aumento de pigmentación cutá-nea, especialmente en las zonas expuestas a la luz. La hiperpigmentación suele ser más intensa enlos casos de producción ectópica. La hiperpigmentación se debe a que la molécula de la cual derivala ACTH también produce la hormona melanocito estimulante.
LA HIPERPIGMENTACIÓN ESTÁ AUSENTE EN LOS CASOS DE CUSHING DE ORIGENSUPRARRENAL
En las mujeres y en presencia de un exceso de andrógenos, la enfermedad de Cushing y algunoscarcinomas suprarrenales pueden cursar con seborrea, acné e hirsutismo.
En la mujer con síndrome de Cushing la oligomenorrea y la amenorrea son frecuentes y se relacio-nan probablemente con una inhibición de las gonadotropinas por parte de los andrógenos suprarre-nales excesivos.
Los pacientes con síndrome de Cushing tiene hipertensión arterial moderada, con renina baja. Ellose debe a que el cortisol en gran cantidad tiene cierto efecto mineralocorticoide y provoca retenciónde Na+ y de agua a nivel del túbulo colector renal, dicha retención sódica aumenta la tensión arte-rial
La presencia de edemas es más frecuente en los casos de síndrome de Cushing por producción ectó-pica de ACTH, en los que suele haber una combinación de aumentos de secreción de cortisol, corti-costerona y 11-DOCA.
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El exceso de cortisol produce cuadros psiquiátricos con depresión, labilidad emocional, irritabilidada veces acompañada de ansiedad, accesos de pánico e incluso cuadros paranoicos. A veces hemosvisto cuadros de apatía y negativismo. No es raro el insomnio, relacionado con la elevación noctur-na del cortisol.
Hay intolerancia a la glucosa, a veces con hiperglucemia en ayunas e hiperinsulinismo, y apariciónde clínica de polidipsia y poliuria. La diabetes mellitus franca se encuentra en el 10-15% de los pa-cientes (diabetes metaesteroidea de Houssay).
La osteoporosis es común, aun en los pacientes jóvenes. En la displasia suprarrenal micronodular, laosteoporosis puede ser muy intensa, con aplastamientos vertebrales, así como fracturas costales o deotra localización por traumatismos mínimos. Pueden tener necrosis vascular de la cabeza femoral ohumeral. La absorción intestinal del calcio está disminuida, y hay hipercalciuria que facilita la for-mación de cálculos urinarios.
En el hemograma suelen tener poliglobulia, leucocitosis con neutrofilia, ausencia de eosinófilos ybasófilos y linfopenia. El corticoide tiene un efecto linfocitolítico por ello provoca inmunosupresióny facilita la aparición de infecciones.
En niños hay un retraso del crecimiento y de la maduración ósea. Además de su acción catabólica,los glucocorticoides disminuyen la respuesta a la GH en varios tejidos.
METODOLOGIA DIAGNÓSTICA
El exceso de corticoides produce leucocitosis con neutrofilia y eosinopenia; hiperglucemia o diabe-tes franca. Por sus efectos mineralcorticoides, puede haber alcalosis metabólica hipopotasémica conhipocloremia.
La hipersecreción de cortisol de los pacientes con síndrome de Cushing no es permanente sino dis-continua, por ello las determinaciones aisladas de cortisol y de ACTH tienen escaso valor diagnós-tico. Debemos por ello recurrir necesariamente a pruebas de estimulación de la secreción hormonal.
Los pacientes con síndrome de Cushing presentan aumento de los niveles plasmáticos y urinarios decortisol y de sus metabolitos en orina (17 OH-esteroides) de forma variable, excepto en el produci-do por la administración exógena de corticoides diferentes de la hidrocortisona en los que estarándisminuidos. En el carcinoma suprarrenal es frecuente que aumente el sulfato de DHEA en plasmay los 17 cetoesteroides en orina.
Se pueden efectuar pruebas adicionales como:
Cortisoluria 24h (excreción de cortisol libre en orina de un día completo) se considera positivacuando es mayor del límite normal (varía según los laboratorios entre 100 y 140 µg/día). Si el valorobtenido es tres veces superior al límite máximo, se puede proceder al diagnóstico definitivo desíndrome de Cushing.
Test 1mg de dexametasona de Nugent (supresión con 1mg de dexametasona).
Se administra 1mg de dexametasona entre las 23 y 24h del día anterior y se realiza una determina-ción del cortisol plasmático a la mañana siguiente en ayunas. La falta de supresión por debajo de unlímite (clásicamente 5 µg/dl, actualmente <1,8 µg/dl) hace
esta prueba positiva
Cortisol en saliva: se realiza entre las 23 y 24 horas. Su elevación por encima del límite del labo-ratorio se ha demostrado útil como screening en estudios recientes, aunque su validez no se ha rea-lizado de forma universal.
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Test 2 mg de dexametasona de Liddle débil (test largo de supresión débil): se realiza adminis-trando 0,5 mg/6h durante 48 h, es decir, 2mg/día durante 2 días. Clásicamente se establece el diag-nóstico definitivo de sindrome de Cushing cuando el cortisol plasmático no suprime adecuadamente
Cortisol nocturno: fisiológicamente, el cortisol plasmático entre las 23 y 24 horas se encuentrasuprimido. La comprobación de este hecho descarta el síndrome de Cushing, y la falta de supresiónlo confirma.
Determinación de los niveles de ACTH: en los síndromes de Cushing por tumores suprarrenalesproductores de cortisol y en la displasia micronodular las concentraciones de ACTH son indetecta-bles (menos de 5 pg/mL). En cambio los pacientes con tumores hipofisarios o con secreción ectópi-ca tumoral de ACTH suelen tener niveles elevados de ACTH. Los valores suelen ser más altoscuando existe producción ectópica tumoral que en la enfermedad de Cushing. Se tendrá en cuentaque a veces los tumores fabrican fragmentos de ACTH que pueden no ser detectados en el inmu-noanálisis.
La prueba de estimulación con CRH (corticoliberina) es útil para la evaluación etiológica delsíndrome de Cushing. La ACTH hipofisaria en la enfermedad de Cushing responde exageradamentea la estimulación, mientras que no hay respuesta en los tumores suprarrenales, ni tampoco suelehaberla en los síndromes de Cushing por producción ectópica tumoral de ACTH.
Prueba de inhibición con 2 mg de dexametasona: consiste en administrar 2 mg de dexametasonados días seguidos por la noche a las 23 hs. Se la considera una prueba excelente para determinar lacausa final del síndrome de Cushing. En el de origen hipofisario con esa dosis se consigue inhibir laproducción de ACTH y cortisol, mientras que esto no se logra en tumores suprarrenales o en la se-creción ectópica tumoral. Sólo en el 10% de los pacientes con síndrome de producción ectópica deACTH se puede observar inhibición.
Prueba de estimulación con metopirona: en la enfermedad de Cushing provoca una respuestaexagerada, en tanto que en los casos de producción ectópica tumoral de ACTH no hay respuesta oésta es sólo parcial en algunos casos.
Test de 8 mg de dexametasona de Liddle fuerte (test largo de supresión fuerte): Se realiza con2 mg/6h durante 48 h (8 mg/d durante 2 días). Es una prueba útil para diferenciar los pacientes conmicroadenoma hipofisario secretor de ACTH. Se considera una respuesta positiva cuando el cortisolen orina o plasma se reduce por debajo del 90% de su valor basal tras la administración de la DXM.También es posible realizar esta prueba con monodosis intravenosa de 8 mg nocturno de DXM. Lasneoplasias suprarrenales, los macroadenomas hipofisarios productores de ACTH y los tumores pro-ductores de ACTH ectópica no suprimen, aunque existen excepciones como es el caso de algunoscarcinoides.
En los pacientes con síndrome de Cushing por ACTH ectópica se tendrá en cuenta que a veces elhipercorticismo puede preceder en muchos meses e, incluso, en años el diagnóstico de la neoplasia.
La resonacia magnética de la silla turca es es muy superior a la tomografía computada para la iden-tificación de adenomas hipofisarios secretores de ACTH. La administración de gadolinio facilita ladiferenciación del tejido adenomatoso del normal y permite identificar tumores de 3-4 mm de diá-metro. A pesar de ello, sólo se detectan con la resonancia magnética nuclear el 40% de los casos.
Si existe alta sospecha clínica se puede practicar una cateterización selectiva simultánea y bilateralde los senos petrosos inferiores. Se mide la ACTH en los senos petrosos y se compara con la medi-ción en la sangre periférica.Si el gradiente entre las concentraciones de ACTH en senos petrosos yen sangre periférica es superior o igual a 2 en las muestras basales puede aceptarse que la ACTH esde origen hipofisario con una precisión del 95%.
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La tomografía computada abdominal, y la resonancia magnética son útiles para diagnosticar tumo-res suprarrenales, que suelen ser detectables debido a que su tamaño es grande, generalmente supe-rior a 2 cm. Los carcinomas pueden ser de mayor tamaño en el momento del diagnóstico. En amboscasos la glándula contralateral es funcionalmente atrófica, pero en los procedimientos de imagenaparece muchas veces de tamaño normal.
La gammagrafía con yodo-metil-norcolesterol diferencia a los adenomas de las hiperplasias nodula-res, ya que en los adenomas sólo se visualizará la suprarenal no tumoral. Es raro que el carcinomasuprarrenal y aún las metástasis suprarrenales capten intensamente el iodocolesterol. También seutiliza a la gammagrafía para localizar tejido suprarrenal ectópico o restos suprarrenales después desuprarrenalectomía bilateral.
En caso de producción ectópica de ACTH de origen tumoral se solicitará una tomografia de tóraxque permite visualizar pulmón y timo. Si no se encuentra el tumor responsable de la secreción sepuede solicitar una gammagrafía con octreótido (un análogo de somatostatina) marcado con 111In o123I, dado que estos tumores a menudo son ricos en receptores de somatostatina. Esta exploración,además de localizar el tumor primario, indica la extensión de la lesión y su potencial respuesta tera-péutica a estos fármacos.
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE CUSHING
El tratamiento ideal consiste en extirpar el adenoma hipofisario por vía transesfenoidal. Con estatécnica se consigue curar al 75% de los casos. Si el adenoma no puede ser identificado pero hay altacerteza de su origen hipofisario se puede recurrir a una hipofisectomía total aunque la suprarrena-lectomía total bilateral es una opción terapéutica útil y segura en estos casos.
Cuando se trata de un macroadenoma, las tasas de curación son del 50% o inferiores. La presencia ola ausencia de extensión extraselar constituye el principal determinante del pronóstico.
En el postoperatorio hipofisario aparece una insuficiencia suprarrenal que se utiliza como criteriopara predecir el resultado del tratamiento. Aquellos pacientes con insuficiencia suprarrenal prolon-gada tienen mayores posibilidades de presentar una curación definitiva. El hallazgo de concentra-ciones normales de cortisol después de la intervención indica siempre resección incompleta y riesgocasi seguro de recidiva. La enfermedad de Cushing puede recidivar después de más de 8 años deltratamiento, lo que exige practicar revisiones periódicas.
La irradiación hipofisaria también se ha utilizado durante muchos años como tratamiento inicial,especialmente en niños y adolescentes. Algunos autores han conseguido en niños hasta un 80% decuraciones, pero sólo un 15% en adultos y además los efectos beneficiosos puede demorarse más de1 o 2 años. Durante este período, la enfermedad puede controlarse con tratamiento médico. Unaimportante desventaja de esta terapéutica es el desarrollo de hipopituitarismo.
El tratamiento médico puede estar indicado como preparación a la cirugía hipofisaria o suprarrenalen pacientes en los que el hipercorticismo es muy intenso. También mientras se espera la apariciónde los efectos beneficiosos del tratamiento radioterápico y en aquellos enfermos en los que ha fraca-sado el tratamiento quirúrgico o no son candidatos a la cirugía.
Se pueden emplear fármacos que disminuyen los niveles de ACTH como la ciproheptadina, el acidovalproico, bromocriptina y análogos de la somatostatina de larga duración, entre los que el octreóti-do es el de elección. Todos estos fármacos pueden disminuir los niveles de ACTH, pero es excep-cional que controlen por completo el hipercorticismo.
También pueden emplearse fármacos que interfieren en la esteroidogénesis. Esta inhibición es muyeficaz y puede llegar a provocar insuficiencia suprarrenal. (vide infra).
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TRATAMIENTO DEL SINDROME DE CUSHING POR ENFERMEDAD SUPRARRENAL
Los adenomas suprarrenales unilaterales se extirpan; Como la glándula contralateral está inhibidapor hiperproducción hormonal hay que suplementarlos con corticoides durante algunos meses luegode la cirugía.
El carcinoma suprarrenal se extirpa preferentemente por vía abdominal
En la hiperplasia suprarrenal y cuando no se pueden resecar se recurre a drogas que controlan elexceso de glucocorticoides como:
Metopirona: es un inhibidor de la 11 hidroxilasa. Se utiliza a una dosis de 250 a 500 mg tres vecespor día. Se la usa en casos de tumores con secreción ectópica de ACTH y en enfermedad deCushlng en comblnación con radioterapia o cirugía. La dosis máxima es de 4,5 g . La inhibiclon dela 11 hidroxilasa aumenta a los precursores androgénicos y mineralocorticoides produciendo hirsu-tismo, acné e hipertensión en 33% de casos. Puede producir náuseas y mareos e hipokalemia.
Aminoglutetimida: bloquea la transformación del colesterol en la 5 delta pregnenolona. Se usan250 mg 4 veces por día a 2 g por día. Puede producir insuficiencia suprarrenal e hipoaldosteronis-mo.
Mitotano: se usa 250 mg 4 veces por día, se aumenta luego la dosis a 2 g por dia. Inhibe la esteroi-deogénesis actuando sobre las 11 y 18 hidroxi lasas y sobre la 3ßdeshldrogenasa. La dosis máximaes de 12 g por día logrando remisión en 83% de los casos. Sólo un tercio de los pacientes mantienenla remisión al suspender la droga. La droga tiene una vida media prolongada.
Produce náuseas, vómitos y diarrea si se aumenta bruscamente la dosis. Provoca trastornos de lamarcha, vértigo, mareos, confusión, trastornos del lenguaje, astenla, ginecomastia, rash cutáneo,hiperlipidemla, hipoglucemia y aumento de las enzimas hepáticas. Produce abortos espontáneos yes teratogénica persistiendo sus efectos varios años. La droga puede dar resultados falsamente dis-minuidos de 17 OH cortlcosteroides en orina.
Ketoconazol: bloquea la esteroideogénesis sobre todo a nivel de la 20-22 desmolasa. Se usan 600 a1200 mg por día. Puede producir hepatitis medicamentosa. Puede producir hipogonadismo. Puedeusarse durante años.
El tratamiento de los tumores suprarrenales es quirúrgico. El abordaje quirúrgico se realiza en gene-ral por lumbotomía, y más recientemente se ha desarrollado la suprarrenalectomía por vía laparos-cópica. La extirpación de un adenoma implica el 100% de curaciones, persistiendo durante un tiem-po prolongado una insuficiencia suprarrenal por atrofia de la glándula contralateral, que requieretratamiento sustitutivo hasta que se recupera la función normal. Debido al riesgo de aparición de unsíndrome de Nelson se aconseja la irradiación hipofisaria antes de proceder a la suprarrenalectomía.En algunos casos aparecen recidivas después de la intervención debido a la presencia de tejido su-prarrenal accesorio o bien a restos dejados en la intervención, más frecuentes en el lado derecho.
El tratamiento del carcinoma suprarrenal se tratará en el capítulo de Indidentalomas y carcinomasuprarrenal.
El tratamiento del síndrome de producción ectópica de ACTH consiste, siempre que sea posible, enla extirpación del tumor responsable. Con raras excepciones, entre las que se encuentran los carci-noides bronquiales, en la mayoría de los casos, el tumor es inoperable en el momento del diagnósti-co. Cuando esto ocurre, se recurre a la quimioterapia y/o la radioterapia. El hipercorticismo puedecontrolarse con tratamiento médico: el ketoconazol y la metopirona son los fármacos más utiliza-dos, de forma aislada o combinados. Si el tumor tiene receptores de somatostatina demostradosgammagráficamente, pueden emplearse análogos de somatostatina (octreótido, lanreótido), sobretodo en los tumores carcinoides. En los pacientes en los que el tumor no se puede localizar se em-
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plean fármacos inhibidores de la esteroidogénesis. Cuando el hipercorticismo no se logra controlarmédicamente se realizará una suprarrenalectomía total bilateral.
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26INSUFICIENCIA SUPRARRENAL CRONICA (ADDISON)
La enfermedad fue descrita por Thomas Addison en 1855. Se produce por la destrucción progresivade ambas suprarrenales, lo que ocasiona una producción deficiente de cortisol, aldosterona y hor-monas sexuales fabricadas por la corteza suprarrenal. Los síntomas aparecen cuando la glándulaestá destruida en un 90%. Las dos causas más comunes de la enfermedad son la adrenalitas autoin-mune y la destrucción de la suprarrenal por tuberculosis. La enfermedad puede producirse a cual-quier edad y sin prevalencia sexual.
En la actualidad la causa más frecuente es una atrofia idiopática, mediada por un mecanismo au-toinmune. Un 50% de los pacientes tienen anticuerpos anti-adrenales, y se cree que la destrucciónautoinmune sería secundaria a la acción de los linfocitos T citotóxicos. Algunos anticuerpos causaninsuficiencia adrenal por bloqueo de la unión de la ACTH a sus receptores. Un porcentaje de estospacientes tienen multiples patologías endocrinas autoinmunes como tiroiditis linfocítica crónica,fallo ovárico prematuro, diabetes mellitus tipo 1, e hipo / hipertiroidismo. La presencia de más dedos de estos desórdenes endócrinos autoinmunes configuran el síndrome poliglandular autoinmunetipo II. Es frecuente la asociación de otras enfermedades autoinmunes como anemia perniciosa,vitiligo, alopecia, enfermedad celíaca y miastenia gravis.
Las glándulas adrenales son tuberculosis (20%), aunque también por histoplasmosis, coccidiodio-micosis, paracoccidiodomicosis y criptococosis.
La hemorragia bilateral en ambas suprarrenales se ha descrito como complicación de la sepsis ymeningitis a Meningococo (síndrome de Waterhouse-Friedericksen). También ha sido descrito enotros cuadros sépticos y secundario a excesiva anticoagulación.
Son frecuentes las metástasis de cáncer de células pequeñas en las suprarrenales, si son bilateralespueden producir insuficiencia suprarrenal.
En pacientes con SIDA la sospecha clínica de insuficiencia adrenal debe ser alta. El citomegalovi-rus se encuentra regularmente relacionado con las glándulas adrenales causando el llamado cuadrode adrenalitis necrotizante por citomegalovirus. También se han reportado casos de afectación porMycobacterium avium intracellulare, Criptococo, y el sarcoma de Kaposi. Ciertos medicamentoscomo rifampicina, difenilfenitoína, ketoconazol, megestrol y opiáceos pueden causar o potenciar lainsuficiencia adrenal. Pacientes anticoagulados y con estados de hipercoagulabilidad (como el sín-drome antifosfolipídico) pueden cursar con hemorragias e infartos adrenales.
Insuficiencia adrenocortical primaria:
1. Adrenalitis autoimmune
2. Adrenalitis tuberculosa
3. Adrenalitis por micosis profundas
4. Adrenalitis virales (HIV y citomegalovirus)
5. Metástasis en la suprarrenal; pulmón, mama, estómago y linfomas
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6. Hemorragia adrenal bilateral: por sepsis, por meningococo, por anticoagulantes por trauma-tismos graves.
7. Trombosis adrenales: Lupus eritematoso sistémico, Panarteritis nodosa. Síndrome antifos-folipídico, Traumas.
8. Inducida por drogas: mitotane, aminoglutetimida, trilostane, ketoconazol, etomidate, rifam-picina, ciproterone acetate
9) Enfermedades infiltrativas de la adrenal: sarcoidosis, amiloidosis, hemocromatosis, histio-citosis.
10) Neonatales: Síndrome de Cushing maternal, Traumas al momento del nacimiento.
11) Genéticas:Adrenoleucodistrofia, Hipoplasia congénita adrenal, Síndromes familiares de re-sistencia a ACTH, Deficiencia glucocorticoidea familiar, síndrome Triple A (Acalasia, Ala-crimia, insuficiencia Adrenal), Síndrome de Kearns-Sayre, Hiperplasia adrenal congénita,síndrome de Smith-Lemli-Opitz.
Insuficiencia adrenocortical secundaria
1) Tumor pituitario o metastásico.
2) Craneofaringioma.
3) Cirugía o irradiación de la pituitaria.
4) Hipofisitis linfocítica.
5) Sarcoidosis
6) Histiocitosis
7) Síndrome de la silla turca vacía.
8) Tumores hipotalámicos.
9) Abandono de la terapia esteroidea.
10) Síndrome de Sheehan.
11) Trauma craneal, lesiones del tallo pituitario
12) Cirugía de la pituitaria por adenomas.
CUADRO CLINICO
La insuficiencia adrenocortical causada por la destrucción gradual adrenal se caracteriza por uncuadro progresivo de fatiga, debilidad, anorexia, náuseas, vómitos, pérdida de peso, pigmentacióncutánea y mucosa, hipotensión y, de manera ocasional, hipoglucemia.
La astenia es el síntoma cardinal. Al comienzo sólo se manifiesta frente a las situaciones de stress,cuando la enfermedad evoluciona se vuelve continua y se hace obligatorio el reposo en cama. Pue-den tener a veces mialgias y artralgias.
La hiperpigmentación puede estar presente o ausente. Comúnmente aparece como un bronceadoamarronado difuso o un oscurecimiento de la piel en zonas como los codos o los pliegues de lasmanos o en áreas que normalmente están pigmentadas, como la areola del pezón. También puedeencontrarse parches negro-azulados que pueden aparecer en las membranas mucosas. Se ha des-cripto el desarrollo de pecas oscuras y de áreas regulares de vitiligo paradojal. El bronceado persis-tente luego de la exposición solar puede representar un signo temprano de la enfermedad.
La hipotensión, que se acentúa con los cambios de posición, puede encontrarse en el rango de los80/50 mmHg e incluso más baja. Tienen hipotensión ortostática. Se produce por la pérdida renal deagua y sal por la falta de mineralocorticoides
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Por la hiponatremia y la acidosis metabólica presentan náuseas, vómitos y anorexia. Por la acidosismetabólica pueden tener dolor abdominal severo por abdomen agudo médico por irritación perito-neal. La acidosis se produce porque para excretar hidrogeniones hace falta cortisol. Es una acidosiscon anion gap normal.
Se ha descrito la presencia de diarrea y esteatorrea. Presentan una excesiva tendencia a ingerir ali-mentos salados. Presentan frecuentes caries.
Puede haber cambios en la personalidad, usualmente se presenta como una excesiva irritabilidad oexcesiva calma. Se han descrito casos que pueden confundir con depresión severa y psicosis. Pue-den ocurrir alteraciones en los órganos de los sentidos (el gusto, el olfato y la audición) que suelenser reversibles con el tratamiento de la enfermedad.
El vello axilar y púbico en las mujeres se puede ver disminuído debido a la pérdida de los andróge-nos adrenales. Se ha descrito menopausia prematura (por su asociación con ooforitis autoinmune),pueden tener disminución de la libido y alteraciones menstruales.
A veces la enfermedad se detecta por la aparición de una crisis addisoniana (insuficiencia suprarre-nal aguda, ver en el apartado de lo agudo)
SINTOMAS DE ADDISON PRIMARIO
Astenia 99%
Pigmentación cutánea 97%
Disminución de peso 96%
Anorexia, náuseas y vómitos 90%
Hipotensión 87%
Pigmentación de las mucosas 80%
Dolor abdominal 34%
Apetencia por la sal 22%
Constipación 20%
Sincope 16%
Vitiligo 9%
DIFERENCIAS CLINICAS ENTRE INSUFICIENCIA SUPRARRENAL CRÓNICAPRIMARIA Y SECUNDARIA
Cuando la insuficiencia suprarrenal se produce por una causa hipofisaria o hipotalámica no hay hi-perpigmentación, y suele ser mayor la tendencia a la hipoglucemia y menor la tendencia a la hipo-tensión (ya que el sistema renina angiotensina aldosterona puede ejercer sus efectos sobre la adre-nal). Por supuesto los niveles de ACTH estarán reducidos en la circulación.
METODOLOGICA DE ESTUDIO
En las fases iniciales de la destrucción gradual de las glándulas adrenales puede no hallarse cambiosen los estudios de los parámetros de laboratorio de rutina. Aunque puede verse una disminución delas reservas adrenales (esto quieres decir que, mientras los niveles basales de esteroides son norma-les, ante el estrés el nivel de los mismos no aumenta lo esperado). Se puede poner de manifiesto alrealizar un test de estimulación con ACTH en esta etapa observando un aumento subnormal e inclu-so ningún aumento en absoluto de cortisol.
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En etapas más avanzadas de la destrucción adrenal los niveles de sodio, cloro y bicarbonato en sue-ro están reducidos y el potasio sérico se encuentra aumentado.
La hiponatremia se debe tanto a una pérdida de sodio por orina (debido al déficit de aldosterona)como a un movimiento del mismo hacia el compartimiento intracelular. Esta pérdida extravasculardel sodio depleciona el volumen de fluido extracelular acentuando la hipotensión. Se encuentranniveles elevados de vasopresina y angiotensina II en plasma que contribuyen a la hiponatremia através de una disminución del clearence de agua libre.
La hiperkalemia se debe a la combinación entre la deficiencia de aldosterona, el daño en la filtra-ción glomerular y la acidosis.
Los niveles de cortisol y aldosterona están por debajo de lo normal y no aumentan luego de la ad-ministración de ACTH.
En algunos pacientes, entre el 10 al 20%, se presenta por causas que no se conocen aún una mode-rada hipercalcemia.
El electrocardiograma muestra cambios inespecíficos y el electroencefalograma, una reducción ydisminución generalizada.
También se puede encontrar anemia normocítica, linfocitosis relativa y eosinofilia moderada.
TEST ESPECIFICOS PARA ASEVERAR EL DIAGNÓSTICO
1- Test de estimulación con ACTH: Se miden los niveles basales de cortisol en sangre y en orinade 24 hs. Luego se mide los niveles de cortisol a los 60 minutos después de la administración de250 µg cosintropina por vía intramuscular o intravenosa. La respuesta esperada en una personanormal es que los niveles de cortisol superen los 18 µg/dl.
2- Dosaje de los niveles de aldosterona: en la insufiencia hipofisaria de AC TH los niveles dealdosterona son normales (5ng/dl), lo que no ocurre con una deficiencia primaria de la adrenal.
3- Dosaje de los niveles de ACTH en plasma: en los casos primarios la ACTH plasmática estáelevada debido a la pérdida del normal feedback cortisol-hipotálamo-pituitaria, mientras que enla insuficiencia secundaria los niveles plasmáticos de ACTH son bajos o inapropiadamentenormales.
4- Prueba 3-días de ACTH: Se inyecta por infusión i.v. 250 mg de ACTH sintética a lo largo de 8horas durante tres días y diariamente se recogen muestras de suero y de orina de 24 horas. Enenfermedad de Addison, las concentraciones séricas de cortisol son de menos de 20 mg/dl (553nmoles/L) y los 17-OH-corticosteroides urinarios están bajos. En la insuficiencia adrenocorticalsecundaria, el cortisol sérico está elevado (35 mg/dl o 948 nmoles/L) y los 17-OH-corticosteroides urinarios están elevados al final del tercer día.
En una radiografía de abdomen podemos detectar calcificaciones en las adrenales, ello es común enla tuberculosis adrenal.
TRATAMIENTO
La terapia de reemplazo deberá corregir las deficiencias tanto de glucocorticoides como de minera-locorticoides. Se utiliza hidrocortisona a una dosis entre 20 a 30 mg/día. Se debe tomar con las co-midas o, en su defecto, con leche o antiácidos porque esta droga aumenta la acidez gástrica y tam-bién causa daño directo tóxico sobre la mucosa gástrica. Para simular el ritmo fisiológico adrenal,dos tercios de la dosis se toman por la mañana y el resto durante el atardecer. Algunos pacientesrefieren insomnio, irritabilidad, excitación mental durante el inicio del tratamiento, puede evaluarsereducir la dosis en estos casos. Pacientes diabéticos e hipertensos también necesitan dosis menores.
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En cambio, los pacientes que reciben drogas anticonvulsivantes y los obesos requieren un incre-mento de las dosis.
Puede ser necesario además agregar un mineralocorticoide, 0,05 a 0,1 mg de fludrocortisona pordía. Los pacientes deben ser instruidos en mantener una ingesta de sodio en por lo menos 3 a 4 gpor día.
En las mujeres con insuficiencia adrenal, los niveles de andrógenos son bajos. Algunos estudioscreen que el reemplazo diario con DHEA 25 a 50 mg, vía oral puede mejorar la calidad de vida y ladensidad mineral ósea.
Ante situaciones de stress o cuadros febriles es necesario llegar a una dosis entre 75 a 150 mg pordia de hidrocortisona. Si el stress es severo se tratará al paciente como si fuera una insuficienciasuprarrenal aguda.
El paciente requiere una educación adecuada a cerca de su enfermedad. Además debe llevar consigosiempre una identificación que indique su condición en casos de emergencia. La tarjeta deberíaalertar al personal de emergencia a cerca de la necesidad de inyectar 100 mg de cortisol si su porta-dor se encuentra severamente dañado o con imposibilidad de responder preguntas. Es esencial queincluya datos como el nombre del médico y su número de teléfono, y un número de teléfono ynombre de un pariente cercano. Cuando se encuentre viajando, una forma de cortisol inyectabledebería llevar consigo ante emergencias. Debería educarse al paciente para que este sepa como in-crementar su medicación en períodos de estrés o infecciones del tracto respiratorio superior. Laatención médica inmediata es requerida ante la ocurrencia de infecciones severas, vómitos y dia-rreas ya que estas pueden desencadenar una crisis addisoniana.
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27FEOCROMOCITOMA
El feocromocitoma es un tumor poco frecuente (menos del 1% de los hipertensos) que produce,secreta catecolaminas. La mayoría de los feocromocitomas se localiza en la médula adrenal, aunqueen 10% de los casos su localización puede estar fuera de la suprarrenal en los ganglios simpáticosde abdomen y tórax, y a lo largo de la aorta abdominal en el órgano de Zuckerland. Se han descritofeocromocitomas en la vejiga en los cuales los síntomas paroxísticos se desencadenan con la mic-ción. Son raros los feocromocitomas localizados en la vena cava inferior, y en las cavidades cardía-cas sobre todo en el septum interventricular y en la aurícula izquierda.
En adultos, el 80% de los feocromocitomas son unilaterales, fundamentalmente derechos el 10%bilaterales, y otro 10% extraadrenales. El 10% de los intraadrenales y el 30% de los de localizaciónextraadrenal son malignos.. La malignidad viene determinada por la invasión regional y las metás-tasis a distancia que pueden ocurrir mucho después del comienzo del cuadro. Las metástasis máscomunes con a hueso y a hígado.
Existen casos de feocromocitoma familiar (5% de los casos) con herencia autosómica dominante ypuede aparecer solo o asociado a neoplasias endócrinas múltiples tipo MEN II (ver capítulo corres-pondiente a neoplasias endocrinas múltiples), también se asocian a hemangiomatosis cerebelosa-retiniana de von Hippel-Lindau o neurofibromatosis de von Recklinghausen tipo 1. Estudios re-cientes indican que 25% de los pacientes con feocromocitoma tienen una forma hereditaria de laenfermedad. Los factores que apuntan hacia la enfermedad familiar son bilateralidad y multicentri-cidad (en el interior de la glándula suprarrenal y en otros sitios) y aparición antes de los 30 años.
FISIOPATOLOGIA
Los feocromocitomas sintetizan y almacenan catecolaminas pero en ellos la liberación de catecola-minas no se produce por estimulación nerviosa. La liberación de catecolaminas pueden estar enrelación con los cambios en el flujo sanguíneo y la necrosis dentro del tumor. La mayoría segregannoradrenalina y adrenalina. También almacenan y segregan opioides endógenos, somatostatina,polipéptido intestinal y calcitonina, lo que puede contribuir a las manifestaciones clínicas.
En muy raras ocasiones segregan ACTH, por lo que se debería descartar feocromocitoma comocausa de secreción ectópica de ACTH. La asociación (feocromocitoma-secreción de ACTH) tieneuna mortalidad muy alta (hasta un 57%).
La adrenalina produce vasoconstricción (mediada por receptores alfa), vasodilatación (beta2) y au-mento en la frecuencia de contracción y fuerza contráctil miocárdica (beta1). La noradrenalina pro-duce vasoconstricción generalizada, con incremento de la presión arterial sistólica y diastólica. Elgasto cardíaco y la frecuencia puede disminuir o no alterarse, pero las resistencias vasculares seincrementan. La adrenalina causa vasoconstricción generalizada en muchos lechos vasculares, ytambién vasodilatación en otros. Aumenta la presión arterial sistólica con aumento del gasto cardia-co, y no altera o disminuye la presión arterial diastólica. El perfil hemodinámico del feocromocito-ma depende del tipo de catecolamina secretado.
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Las catecolaminas suprimen (alfa 2) y estimulan (Beta 2) la liberación de insulina. In vivo predo-mina el efecto supresor. Estimulan también el glucagón (beta), la hormona del crecimiento (alfa) yla secreción de renina (beta 1).
La adrenalina eleva las concentraciones de glucosa en sangre y disminuye su utilización, disminu-yendo también la captación por los tejidos periféricos, ambos efectos mediados por receptores alfa ybeta. También aumenta la concentración de lactato en sangre por estimulación de la glucogenolisisy glicolisis, con aumento del consumo de oxígeno.
La mayor parte de los feocromocitomas extrasuprarrenales sólo secretan noradrenalina. Raras ve-ces, los feocromocitomas producen únicamente adrenalina, en especial si están relacionados conuna neoplasia endocrina múltiple (multiple endocrine neoplasia, MEN). En los tumores que produ-cen adrenalina pueden predominar los efectos metabólicos y los mediados por los receptores beta.
En los feocromocitomas malignos suele estar elevada la liberación de dopamina y ácido homova-nílico.
MANIFESTACIONES CLINICAS
El feocromocitoma es más frecuente en jóvenes y en edad media, con ligera predominancia feme-nina. La causa de consulta más frecuente es la crisis hipertensiva paroxística y la hipertensión arte-rial que no responde al tratamiento. Con menos frecuencia se presenta con hipotensión o shock enrelación con algún trauma o cirugía. Debe sospecharse en pacientes que presentan la tríada de hi-pertensión, con cefalea, sudoración profusa y/o palpitaciones, en el 90% de los casos.
La hipertensión arterial en el 60% de los casos se presenta de forma sostenida, pero con gran fre-cuencia hay labilidad tensional. La mitad de pacientes tienen crisis o paroxismos hipertensivos.
Los paroxismos o crisis se presentan con síntomas similares en cada ataque. Los episodios puedenesporádicos, pero suelen ser más frecuentes a medida que pasa el tiempo. Las crisis son de iniciobrusco y duran minutos a horas. La presión arterial está muy elevada y puede aparecer sudoración,palidez sobretodo en la cara, entumecimiento y frialdad de pies y manos, palpitaciones y cefaleas.Puede existir dolor en tórax o abdomen, náuseas y vómitos. Se suelen presentar taquicardias oarritmias. La crisis se puede desencadenar por palpación intensa de las visceras abdominales. Elestrés psicológico no suele provocar la crisis. Son comunes las palpitaciones, ansiedad y temblorescuando el tumor produce gran cantidad de adrenalina. También en estos pacientes puede existir uncuadro clínico similar al shock séptico, con hipotensión, más que con hipertensión por la intensavasodilatación periférica.
Los paroxismos pueden desencadenarse con opiáceos, histamina, relajantes musculares como elatracurio, el glucagón, o con fármacos que liberan directamente catecolaminas, o que activan demanera indirecta las aminas simpáticomiméticas. Las drogas que bloquean la recaptación neuronalde catecolaminas, como los antidepresivos tricíclicos o la venlafaxina pueden aumentar los sínto-mas.
Con frecuencia presentan síntomas y signos de aumento del metabolismo basal, como sudación pro-fusa y pérdida de peso ligera o moderada. Se produce por aumento de la temperatura por aumentodel metabolismo debido a las catecolaminas asociado a una disminución de la disipación del calorpor la vasoconstricción.
La hipotensión ortostática se debe a la reducción del volumen del plasma y a que los reflejos sim-páticos están amortiguados. Ello predispone a la hipotensión y al shock si estos pacientes deben seroperados. En algunos pacientes, la hipotensión es propiciada por la secreción de adrenomedulina,un péptido hipotensor.
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Se ha descrito la aparición de taquicardia sinusal, bradicardia sinusal, arritmias supraventriculares yextrasístoles ventriculares. Puede ocurrir angina e infarto de miocardio agudo incluso en ausenciade coronariopatía. Estos fenómenos isquémicos pueden estar condicionados por un mayor consumode oxígeno por el miocardio y, quizá, por un espasmo coronario por los altos niveles de catecola-minas circulantes
Pueden tener bradicardia refleja y ritmo de escape nodal, no sólo durante las crisis hipertensivas,sino también en las intercrisis, presentándose una alta tasa de variabilidad en la frecuencia cardíaca,expresión de un aumento de actividad vagal (a diferencia de los pacientes con hipertensión prima-ria).
Es común la hipertrofia de ventrículo izquierdo por la hipertensión arterial, que suele ser concéntri-ca y simétrica, a veces simula una miocardiopatía hipertrófica obstructiva.
Estos pacientes pueden tener infarto agudo de miocardio en ausencia de enfermedad coronaria.
Se ha descrito casos con distress respiratorio del adulto por aumento de la presión pulmonar hi-drostática con constricción de los vasos postcapilares y de los canales linfáticos y aumento de lapermeabilidad de la microcirculación.
En la crisis de hipertensión arterial pueden presentarse encefalopatía hipertensiva o accidente cere-brovascular.
Puede existir rabdomiolisis, con fallo renal mioglobinúrico, que se puede desencadenar por extre-ma vasoconstricción e isquemia muscular.
Más de la mitad de los pacientes presenta intolerancia a los carbohidratos debida a inhibición de lasecreción de insulina y a estimulación de la liberación de glucosa por el hígado. .
El feocromocitoma localizado en la pared de la vejiga puede producir crisis hipertensivas típicas enel momento de la micción. La mitad de los pacientes tienen hematuria y con frecuencia el tumor sevisualiza en la cistoscopía.
METODOLOGIA DE ESTUDIO
Tienen un hematocrito elevado, debido a la disminución del volumen plasmático. Raramente eritro-citosis verdadera por producción de eritropoyetina en el propio tumor.
En ocasiones aparece hipercalcemia por secreción ectópica de parathormona.
La fiebre y elevación de la velocidad de sedimentación globular se produce por la liberación de in-terleukina 6.
Encontramos hiperglucemia , con glucosuria. La intolerancia a la glucosa se produce por aumentoen la gluconeogénesis, glicolisis y lipolisis, sí como inhibición de la secreción de insulina por lascatecolaminas.
Es frecuente encontrar acidosis láctica, que puede originar clínica de dolor abdominal, letargia eincluso llegar hasta el coma cuando es severa.
La producción de ACTH ectópica, si ocurre, puede producir alcalosis hipokaliémica.
CONFIRMACION DIAGNOSTICA
Catecolaminas en plasma: se puede efectuar el dosaje de adrenalina y noradrenalina en plasma,siendo lo ideal que la muestra se obtenga durante una crisis. El paciente debe estar en posición su-pina al menos 15 minutos antes de la muestra, encontrarse en ayunas, sin medicación, sin haberfumado ni tomado cafeína previamente. Se deben medir niveles plasmáticos basales y también du-rante los paroxismos hipertensivos. La determinación de catecolaminas en plasma sólo tiene 4% defalsos positivos.
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Dosaje de catecolaminas post administración de clonidina: una elevación de catecolaminasplasmáticas puede corresponder a un hiperadrenergia central. Por esto se recomienda que un pa-ciente con estado hiperadrenérgico se tome una muestra basal y una después de 3 horas de haberrecibido clonidina (0,300 µg por vía oral). En las hiperadrenergias centrales el segundo valor decatecolaminas retorna a niveles basales mientras en el feocromocitoma éstas permanecen elevadas.
Dosaje de metanefrina y acido vainillín mandélico en orina: el diagnóstico se establece demos-trando el aumento de eliminación de catecolaminas o de sus metabolitos en una única muestra deorina de 24 h, siempre que el paciente sea hipertenso o tenga síntomas en el momento de recoger lamuestra. Las catecolaminas en orina tienen 20% de falsos positivos. La sustancia que se dosa enorina es el ácido vainillín mandélico que es un metabolito de las catecolaminas en orina. Tambiénse puede dosar en orina los niveles de metanefrina. .
En todas las determinaciones urinarias conviene tener en cuenta los siguientes puntos: 1) es mejoranalizar una muestra de orina de 24 h. 2) En la medida de lo posible, la muestra debe recogerse conel paciente en reposo, sin tomar medicamentos, y sin haberse sometido recientemente a una explo-ración radiográfica con contraste. En caso de que no convenga suspender todos los medicamentos,se evitarán al menos aquellos fármacos que interfieren en el análisis 3) Durante el tiempo que seestá recogiendo la orina, ésta debe conservarse refrigerada y acidificada. 4) hay algunas restriccio-nes dietéticas mínimas que deben observarse el día de obstencion de la muestra. 5) la precisión delos análisis aumenta si se comienza a recoger la orina de 24 h durante una crisis hipertensiva.
La excreción de metanefrinas (niveles superiores normales 1,3 mg de metanefrinas totales en orinade 24h) se ve incrementada tanto por las catecolaminas exógenas como endógenas, así como conel tratamiento con IMAOS. El propanolol también puede causar un aumento espúreo de secreciónde metanefrinas.
El Acido Vanilmandélico (niveles normales en orina de 24 horas de hasta 7,0 mg) se ve menosafectado por las catecolaminas exógenas y endógenas pero puede incrementarse con la ingesta dealgunas medicaciones, como la carbidopa .
Si el tumor faabrica dopamina exclusivamente hay que medir ácido homovalínico.. Si produce sóloadrenalina, el tumor está confinado a la glándula suprarrenal. La elevación urinaria de noradrenali-na menor que la de adrenalina sugiere un origen extraadrenal, ya que la adrenalina sólo es fabricadapor enzimas que se encuentran en la médula suprarrenal.
Prueba de provocación con glucagón: a veces es necesario provocar una crisis con una inyecciónintravenosa de glucagón, que causa liberación de catecolaminas del tejido tumoral. Este examen esriesgoso y sólo debe realizarse si se cuenta con regitina, el alfabloqueador de uso parental que per-mite abortar rápidamete la crisis hipertensiva.
Radiografía de abdomen: puede mostrar una masa calcificada.
Tomografia computada o resonancia magnética abdominal: para la localización del tumor serecurre a la tomografía axial computada o a la resonancia magnética. La mayoría de los feocromo-citomas presentan alta intensidad de señal en T2.
Angiografía: puede ser útil cuando el tumor no se localiza con el TAC ni la Resonancia NuclearMagnética, aunque nunca es una técnica de primera elección. Es útil en las masas intraadrenales yextradrenales que derivan su aporte sanguíneo de la aorta . En ocasiones se ha utilizado la cateteri-zación de la vena cava para obtener determinaciones plasmáticas de catecolaminas. La angiografíapuede ser potencialmente peligrosa y desencadenar una crisis, por lo que nunca se debe realizarhasta que el bloqueo alfa esté completo. El mapeo venoso de catecolaminas desde las venas yugula-res al nacimiento de cava inferior es otra técnica utilizada para la localización de estos tumores
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Centellograma con meta-iodo-benzil-guanidina (MIBG), marcada con I131 o I123:: es unatécnica útil ya que este análogo de la guanetidina se concentra en el tumor con lo que nos suministralocalización. Aproximadamente el 86% de pacientes con feocromocitoma tienen un resultado po-sitivo. Permite detectar los extraadrenales y las metástasis.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
a. Hipertensión arterial severa, refractaria o maligna
b. Retirada brusca de beta bloqueantes o clonidina
c. Hipertensión relacionada con ingesta de IMAO
d. Ingesta de sustancias simpaticomiméticas (anfetaminas, cocaína)
e. Cefaleas vasculares paroxísticas
f. Aneurisma de la arteria basilar
g. Tumor cerebral
h. Convulsiones atípicas diencefálicas
i. Hiperactividad autónoma en lesiones de médula espinal
j. Angina de pecho
k. Angina de la mesentérica
l. Fibrosis retroperitoneal
m. Crisis o tormenta tiroidea
n. Ataque de pánico.
TRATAMIENTO.
El tratamiento del feocromocitoma es la resección quirúrgica del tumor.
Dicha cirugía es de alto reisgo, y es necesario una preparación preoperatorio muy rigurosa del pa-ciente para evitar las crisis o paroxismos en quirófano.
Es necesario reestablecer el volumen de líquido extracelular , con soluciones salinas y hemoderiva-dos en las 12 o 24 horas precirugía.
Se debe realizar un bloqueo alfa adrenérgico con fenoxibenzamina a dosis de 10-20 mg , 3 o 4 ve-ces al día , durante 1 o 2 semanas antes de la cirugía, en dosis crecientes hasta que desaparezcan losparoxismos y sea controlada la tensión arterial. La fenoxibenzamina bloquea los receptores alfa deforma no competitiva, siendo difícil que la liberación de catecolaminas sobrepase ese bloqueo. Esun bloqueante alfa 1 postsináptico y un alfa 2 bloqueante presináptico, por lo que puede producirhipotensión ortostática y taquicardia refleja y prolongar la hipotensión postoperatoria. Otro blo-queante alfa adrenérgico selectivo alfa 1 antagonista es el prazosin, que no produce taquicardiarefleja y presenta una duración de acción más corta, por lo que permite un mayor ajuste de la dosisy disminuye la hipotensión que se produce en el postoperatorio. Se utiliza a dosis 2-5 mg, 2 vecesal día, y se puede aumentar hasta 20 mg.
Se pueden utilizar betabloqueantes si aparecen taquicardias o arritmias, aunque nunca se deben uti-lizar sin iniciar antes el bloqueo alfa, ya que pueden producir una respuesta paradójica e inducir unacrisis presora, además podrían desencadenar fallo cardiaco. La dosis puede ser 10 mg 3-4 vecesal día de propanolol vía oral o 1-2 mg intravenosos. Pueden utilizarse otros como el atenolol. Ellabetalol (bloqueante alfa y beta) es muy efectivo en el control de la tensión arterial y de las mani-
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festaciones clínicas. La dosis inicial puede ser de 100mg , 4 veces al día y se puede aumentar hasta800-1600 mg diarios .
Los bloqueantes de los canales del calcio son fármacos útiles en el control de la tensión arterial yno suelen producir hipotensión ortostática. Son muy útiles en pacientes normotensivos que tienencrisis. Como ventaja adicional previenen el espasmo coronario y la miocardiopatía. La nifedipinase usa a dosis de 40-60 mg diarios. Tanto el verapamil como el diltiazem son útiles.
Las crisis hipertensivas que ocurren intraoperatorias deben ser tratadas con fentolamina a dosis debolos de 2 a 5 mg, o nitroprusiato de sodio. El feocromocitoma es un tumor muy vascularizado porlo que es probable que se produzca un sangrado intraoperatorio importante durante la resección delmismo, por lo que se debe hacer una reposición intensa con hemoderivados tanto en el preoperato-rio como intra y postoperatoriamente.
Algunas de las drogas que se utilizan, como los relajantes musculares para adaptar al paciente a laventilación mecánica pueden ser peligrosas, como sucede con los relajantes musculares que pre-sentan agonismo colinérgico , los que liberan histamina (ej atracurio), o los que inducen accionessimpáticomiméticas indirectas (ej. pancuronio), por lo que preferiblemente se debería utilizar Vecu-ronio
El problema postoperatorio principal es la hipotensión, que se produce por incremento de la capa-citancia venosa y por los efectos residuales de los bloqueantes alfa preoperatorios. Lo fundamentales la replección generosa de volumen. También constituye un problema postoperatorio la hipoglu-cemia , que puede ocasionar clínica de letargia y somnolencia y es debida al hiperinsulinismo derebote que se produce al cesar el efecto inhibitorio de las catecolaminas sobre la insulina. Puedepersistir acidosis metabólica severa por acúmulo de lactato.
Las catecolaminas plasmáticas presentan una caída rápida en el postoperatorio, debido a su cortavida media, aunque la completa normalización en plasma y orina de sus metabolitos puede tardaralgunas semanas. La mayoría de los pacientes consiguen volver a cifras normales de tensión arte-rial, aunque una mínima parte se mantiene hipertenso.
Para el feocromocitoma maligno sin posibilidad de resección quirúrgica se ha propuesto tratamientocon alfametiltirosina, radioterapia o MIBG marcado con I131 por su capacidad para ser captada porlas células cromafines. La metirosina inhibe a la hidroxilasa de tirosina, disminuye la producción decatecolaminas por el tumor
Con frecuencia, los feocromocitomas malignos recidivan en el retroperitoneo, y las metástasis apa-recen sobre todo en hueso y pulmón. La supervivencia a los cinco años después de la extirpaciónquirúrgica suele ser >95% y las recidivas ocurren en menos de 10% de los casos. En el caso delfeocromocitoma maligno, la tasa de supervivencia a cinco años es menor de 50%.
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28ALDOSTERONA
La corteza adrenal fabrica dos mineralocorticoides: la aldosterona y la desoxicorticosterona. Laaldosterona es producida por las células de la pars glomerular de la corteza suprarrenal, en cambiola desoxicorticosterona se produce por las células de la zona fasciculada y glomerular. La desoxi-corticosterona sería un potente mineralocorticoide y el más dependiente de la acción de la ACTH.
La enzima que permite sintetizar aldosterona a partir de la 18 hidroxi corticosterona es la 18 oxida-sa, cuyo gen se ubica en el cromosoma 8.
La aldosterona actúa disminuyendo la excreción de sodio y aumentando la excreción de potasio enel riñón, glándulas salivales, sudoríparas y colon. Los efectos ocurren a nivel renal en el túbulocontorneado distal y en el colector cortical. Se han postulado ciertos efectos de la aldosterona a ni-vel del SNC, en particular manteniendo la indemnidad de las neuronas del giro dentado.
Regulacion de la secreción de aldosterona
La angiotensina II es el principal estímulo para la síntesis y excreción de aldosterona. La angioten-sina II se fija a receptores de superficie de las células de la pars glomerular de la adrenal, y dichaunión genera un aumento de la síntesis de pregnenolona a partir del colesterol, lo que indirecta-mente aumenta la producción de aldosterona. En caso de dieta con restricción sódica habría un au-mento específico de la aldosterona sintetasa que cataliza el último paso de la formación de la al-dosterona.
Existirían sistemas tisulares productores de renina-angiotensina en las glándulas salivales, testículo,ovario, músculo liso, hipófisis, cerebro y corteza adrenal. Estos sistemas ejercerían efecto en la pro-ducción adrenal de aldosterona.
La ACTH juega un rol fundamentalmente permisivo en dicha secreción.
La serotonina aumenta los niveles de aldosterona, efecto que puede ser bloqueado con antagonistasde la serotonina
La endotelina es un estimulador menos potente de la secrecion de aldosterona.
Dentro de los inhibidores de la secreción, debemos considerar al:
Factor natriurético atrial: es un potente inhibidor de la secreción estimulada de aldosterona con me-nores efectos en su secreción basal.
Dopamina: es un inhibidor directo de la secreción de aldosterona.
Acciones celulares de la aldosterona
1. Entrada de sodio a la célula renal del túbulo colector: la aldosterona estimula a) la síntesis deuna proteína que provoca la activación aguda de los canales de Na+ preexistentes en la membranacelular apical b) retardo en la síntesis de una segunda proteína que estabiliza los canales preexis-tentes c) produce la síntesis de nuevos canales para el sodio. Dichos pasos estarían precedidos porun aumento intracelular de calcio y probable activación de fosfolipasas.
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2. Salida de sodio de la célula tubular renal a la circulación: la aldosterona estimula la transcrip-ción de la ATPasa Na+-K+ dependiente de la membrana basolateral del túbulo renal que bombea elsodio a la circulación.
3. Salida de K+ de la célula tubular renal: se explica por sus efectos sobre la ATPasa Na+-K+ yel voltaje transepitelial resultante a nivel celular. Una vez dentro de la celula el K+ sale hacia la luzrenal por gradiente electroquímico. En casos de hiperkalemia sostenida la aldosterona podría indu-cir un aumento de canales de K+ en la membrana apical.
4. Acidificación de la orina
Los efectos de la aldosterona se hacen sentir en celulas intercaladas de los conductos colectoresmedulares que contienen altos niveles de anhidrasa carbónica. Los protones generados por estascélulas salen de la membrana apical por la actividad de una ATPasa cuya actividad se duplica conlos mineralocorticoides. Estaría acoplada a un intercambiador Cl/HCO3 de la membrana basolateraltambién regulado por la aldosterona. La aldosterona aumenta en horas el número de bombas deprotones aumentando la excreción de H+ en 3 horas.
En el túbulo colector cortical en cambio la mayor eliminación de protones se produciría porque alcaptar al Na+, la luz tubular quedaría más electronegativa favoreciendo la salida pasiva de protones.Ello explicaría porque en el sindrome de Conn con hipersecreción de aldosterona hay alcalosis me-tabólica.
Drogas que inducen un exceso de mineralocorticoides1. Regaliz y acido glicirricico: la raiz de Glycyrrhiza glabra han sido usados en medicina por
mas de 5000 años. Esta droga activaría al receptor de la aldosterona provocando hiperaldoste-ronismo. El mecanismo intrínseco de acción sería una potente inhibición de la 11 ß deshidro-genasa, lo que potenciaría los efectos mineralocorticoides de los glucocorticoides.
2. Carbenoxolona: es un hemisuccinato derivado del ácido glicírricico con efectos adversos si-milares.
3. Altas dosis de hidrocortisona, 9 alfa fludrocortisol, 9 alfa fluoroprednisolona, se utilizan enforma tópica en rinitis y eczema.
Drogas que inhiben la produccion de aldosterona1. Ciclosporina: bloquea la producción de aldosterona inducida por la angiotensina II. Inhibe el
crecimiento y la capacidad esteroideogénica de las células adrenales.
2. Heparina: inhibe la síntesis de aldosterona por efecto tóxico directo en la zona glomerulosa.
3. Bloqueantes cálcicos: inhiben la produccion de aldosterona inhibiendo el aumento intracelulardel calcio
4. Bloqueantes beta: disminuyen el estímulo simpático para secretar renina.
5. Inhibidores de la prostaglandin-sintetasa: bloquean la producción de pgE2 que estimula laproducción de renina
6. Inhibidores de la enzima convertidora
7. Espironolactona: es un antagonista del receptor mineralocorticoide e inhibe la biosíntesis dealdosterona.
8. Agonista dopaminérgicos: inhiben la secreción de aldosterona.
9. Drogas utilizadas en el tratamiento del Cushing: aminoglutetimida, metopirona y mitotano.
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29HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO
(SINDROME DE CONN)
El síndrome de hiperaldosteronismo primario se refiere a un grupo de trastornos en los cuales hayuna producción excesiva de aldosterona, en la corteza adrenal, independiente de la estimulaciónnormal. Esta secreción excesiva de hormona mineralocorticoide produce hipertensión arterial y seacompaña de supresión de renina plasmática, expansión del sodio corporal total y tendencia a lahipokalemia.
Las causas que pueden producirlo son:
Adenoma suprarrenal productor de aldosterona
Hiperplasis bilateral suprarrenal idiopática
Hiperplasia unilateral suprarrenal
Carcinoma suprarrenal productor de aldosterona
Hiperaldosteronismo familiar remediable con corticoides (raro)
Hiperaldosteronismo familiar tipo II (raro)
Las dos primeras causas constituyen más del 90% de los casos.
Actualmente se estima que el 8% de los pacientes con hipertensión arterial tienen síndrome deConn.
FISIOPATOLOGIA
En el hiperaldosteronismo primario la producción excesiva de aldosterona tiene varias característi-cas importantes:
La secreción de aldosterona no responde necesariamente ante los efectos inhibito-rios de niveles bajos de potasio sérico, ni a la expansión de volumen ni a una in-gesta de sodio aumentada.
Se asocia a supresión de la renina plasmática.
La producción de aldosterona es parcialmente autónoma y está influenciada deforma importante por la ACTH, cuando se trata de un adenoma suprarrenal.
Gran parte de los pacientes han perdido su respuesta normal a la angiotensina II(en un 20% de los pacientes se conserva dicha respuesta).
La hiperplasia bilateral idiopática se comporta fisiopatológicamente como una exageración de lonormal, secretando grandes cantidades de aldosterona en respuesta a angiotensina II desde ambasglándulas. La hiperplasia idiopática bilateral se caracteriza por hiperplasia difusa y focal entremez-clada con pequeños nódulos córticosuprarrenales. Es predominante en los hombres y generalmentese presenta a edades más tardías que el aldosteronoma.
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El adenoma adrenal generalmente es <2 cm de diámetro, se localiza más en la glándula izquierdaque en la derecha. Afecta con mayor frecuencia a mujeres que a hombres durante la cuarta y quintadécada de vida. En la orina de estos pacientes se pueden encontrar 18-hidroxicortisol y 18-oxocortisol. Hay 2 tipos de aldosteronoma, los que responden a corticotropina y los que responden aangiotensina II.
Es muy raro que un carcinoma suprarrenal se presente con síntomas de hiperaldosteronismo.
Las consecuencias fisiopatológicas del exceso de aldosterona son múltiples:
Al comienzo la hipertensión es secundaria a retención de sodio pero con el paso del tiempo hay unescape de este mecanismo.
El exceso intracelular de Na+ produce una aumento del Ca++ en la célula muscular lisa y ello ex-plicaría el aumento de la resistencia periférica y la persistencia de la hipertensión a largo plazo.
Los pacientes presentan además hipokalemia, hipercalciuria y alcalosis metabólica
El exceso de aldosterona provocaría cierta fibrosis cardiaca, con hipertrofia ventricular izquierda einflamación vascular.
CUADRO CLINICO
Hipertensión arterial: La hipertensión del hiperaldosteronismo primario suele ser más severa y sumanejo requiere generalmente múltiples medicamentos, sin lograr obtener una respuesta adecuada.La mayoría de los pacientes tiene hipertensión diastólica, que puede ser muy grave, y cefalea. Esprobable que la hipertensión se deba al aumento de la reabsorción de sodio y a la expansión del vo-lumen de líquido extracelular.
Hipopotasemia: no siempre está presente. Puede producir debilidad muscular, constipación, poliu-ria y lasitud, cuando es severa puede producir necrosis muscular y parálisis ascendente con cuadri-plejía. Los signos electrocardiográficos de la hipopotasiemia consisten en la aparición de onda U ,arritmias cardíacas y extrasístoles. La hipopotasemia explica que el paciente se presente en alcalosismetabólica. A veces la enfermedad se detecta porque por alguna razón les dan diuréticos y se pro-duce una hipopotasemia muy severa.
Hipertrofia ventricular izquierda: Existen signos electrocardiográficos y radiográficos de hiper-trofia ventricular izquierda secundarios a la hipertensión. Sin embargo, la hipertrofia ventricularizquierda es desproporcionada respecto del nivel de la presión sanguínea cuando se compararonindividuos con hipertensión esencial. Se cree que la aldosterona estimula la fibrosis del miocardio yla hipertrofia.
Otras alteraciones vasculares: las alteraciones estructurales de la circulación cerebral, de los vasosretinianos y de los riñones son más frecuentes de lo que cabría predecir por el nivel y la duración dela hipertensión. Hasta 50% de los pacientes con hiperaldosteronismo primario tienen proteinuria yla frecuencia de insuficiencia renal llega a 15%. Por tanto, es probable que el exceso de aldosteronainduzca daños en el aparato cardiovascular independientemente de sus efectos sobre la presión arte-rial.
METODOLOGIA DE ESTUDIO
La hipopotasemia puede ser intensa (inferior a 3 meql/L) indicando que la pérdida del potasio cor-poral rebasa los 300 meq/día. En las formas leves los niveles de potasio pueden ser normales.
Hay alcalosis metabólica y elevación del bicarbonato sérico debidas a la pérdida de hidrogenionespor la orina y a su paso al interior de las células con déficit de potasio. La alcalosis se perpetúa porla falta de potasio, lo cual aumenta la capacidad del túbulo contorneado proximal para reabsorber elbicarbonato filtrado.
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Si la hipopotasiemia es intensa, también descienden los niveles séricos de magnesio.
La prueba nocturna de concentración de la orina demuestra la incapacidad renal para aumentar ladensidad urinaria, probablemente como consecuencia de la hipopotasemia.
El pH urinario es neutro o alcalino, debido a la secreción excesiva de iones de amonio y bicarbonatopara compensar la alcalosis metabólica.
PRUEBAS DE ALTA SOSPECHA
Dosaje de aldosterona en sangre mayor de 15 ng/dl
Actividad renínica en plasma: Una actividad renínica en plasma >100 (independiente de la postu-ra y a pesar del uso de varios medicamentos antihipertensivos) es altamente específica y sensi-ble.para el diagnóstico de hiperaldosteronismo primario.
El cociente entre la aldosterona sérica y la actividad de la renina plasmática es unaherramienta muy útil de detección sistemática. Un cociente elevado (>30) cuandola aldosterona se expresa en ng/100 ml y la actividad de renina plasmática enng/ml/h, sugiere fuertemente secreción autónoma de aldosterona.
Esta prueba (el cociente) debe ser realizada a todo hipertenso que presente hipokalemia espontáneao inducida por diuréticos, en todo paciente con incidentaloma suprarrenal, a todo paciente hiperten-so refractario o con historia familiar de hipertensión severa.
La medición debe realizarse durante la mañana y después de 30 minutos de que el paciente hayapermanecido sentado lo que es fundamental para no incurrir en errores de interpretación.
Se debe tomar en cuenta que los diuréticos, los bloqueadores de canales de calcio, los antagonistasde la aldosterona, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los bloqueadores de losreceptores de angiotensina II y los beta bloqueantes alteran los resultados de la prueba por ello loideal es suspender estas drogas 2 a 3 semanas antes efectuar la prueba.
Si es indispensable que el paciente está medicado se pueden usar alfa bloqueadores como la doxa-sosina o amlodipina o nifedipina.
Test de carga salina intravenosa: se administran 2 litros de solución salina normal en un periodode 4 horas: si la aldosterona plasmática luego de la infusión es mayor de 5 ng/dl implica que es unhiperaldosteronismo primario confirmado.
Si se desmotró un hiperaldosteronismo primario, ¿éste es un adenoma o una hiperplasia?, y si esadenoma ¿a qué lado está localizado?
Disponemos de métodos de imágenes y test funcionales.
La TAC con cortes finos permite encontrar lesiones tan pequeñas como de 5 mm, pero no menores.Cuando el diagnóstico de hiperaldosteronismo primario está demostrado, la presencia de un tumorsuprarrenal en la TAC confirma el diagnóstico de Adenoma (tumor de Conn) y además su localiza-ción, permitiendo planificar el tratamiento quirúrgico. En el mismo paciente, un TAC normal pro-bablemente habla de una Hiperplasia Suprarrenal, condición no operable, pero también de un tumorpequeño que quedó bajo los límites de resolución de la TAC. En esas circunstancias otros estudiosfuncionales pueden ser útiles.
Si la TAC es negativa, con el cateterismo percutáneo transfemoral de ambas venas suprarre-nales y la toma de muestras de sangre se puede demostrar una elevación al doble o al triple de lasconcentraciones plasmáticas de aldosterona en el lado afectado. En los casos de hiperaldosteronis-mo secundario a hiperplasia no se encuentran diferencias entre un lado y el otro. En los pacientescon adenoma, el cociente aldosterona/cortisol se lateraliza hacia el lado de la lesión.
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DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
1. Con el hiperaldosteronismo secundario, son estados de aumento de la aldosterona secun-darios a la elevación de la renina, ello ocurre en la insuficiencia cardíaca izquierda ycongestiva, en la hipertensión portal e insuficiencia hepática, en el síndrome nefrótico,en la enteropatía perdedora de proteínas y en la desnutrición proteica grave (kwa-shiorkor). En todos estos casos hay edemas con Na+ en orina muy bajo.
2. Adenomas que secretan desoxicorticosterona. Estos pacientes presentan niveles bajos deactividad plasmática de la renina, pero las concentraciones de aldosterona son normaleso bajas, lo que sugiere el diagnóstico de un exceso de mineralocorticoides debido a unahormona distinta a la aldosterona.
3. Hiperaldosteronismos hereditarios (Ver capítulo de patología genética)
TRATAMIENTO
El exceso de aldosterona tiene efectos deletéreos cardiovasculares independientes de la hiperten-sión, por lo que un antagonista de su acción debe formar parte del tratamiento. Se utiliza la espiro-nolactona que es un inhibidor competitivo de la unión de la aldosterona a su receptor en el túbulocolector renal. Su uso está indicado en el tratamiento a largo plazo de los pacientes con hiperplasiaadrenal bilateral, o en aquellos con aldosteronoma, que no desean cirugía o cuyo riesgo quirúrgicoes demasiado alto. Además, se utiliza durante el preoperatorio de aquellos pacientes con hiperal-dosteronismo primario que requieren cirugía. Las dosis usuales oscilan entre 100 a 200 mg por día.
Solamente un 50% de los pacientes se controlan con monoterapia con espironolactona por lo que enmuchos casos hay que agregar más agentes antihipertensivos. La primera elección sería la nifedipi-na 30 mg por día, y la segunda elección podría ser el irbesartán.
El adenoma se trata con extirpación quirúrgica, las semanas previas a la cirugía debe recibir espiro-nolactona 400 a 600 mg por día.
En la hiperplasia suprarrenal se prefiere el amiloride 10 a 40 mg por día asociado a nifedipina, estaúltima disminuye el aflujo de calcio necesario para la síntesis de aldosterona mediada por la angio-tensina tipo II.
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30HIPOALDOSTERONISMO
La deficiencia de aldosteroan puede deberse a:
Enfermedad de Addison
Tratamiento crónico con heparina
Hiperplasia suprarrenal congénita
Del paciente crítico (internado en UTI)
Hipoaldosteronismo hiporreninémico
Pseudohipoaldosteronismo.
El tratamiento crónico con heparina inhibe la secreción suprarrenal de aldosterona produciendo elcuadro clinico.
En el caso de la hiperplasia suprarrenal congénita se presenta sólo en los casos con déficit de la me-til-oxidasa tipo 2.
El hipoaldosteronismo hiporreninémico (acidosis renal tubular tipo IV) será tratado en el tomo co-rrespondiente a enfermedades renales.
Pseudohipoaldosteronismos
Se producen por fallas en el receptor sobre el cual ejerce sus efectos la aldosterona.
El gen del receptor de la aldosterona se localiza en el cromosoma 4. Este receptor se expresa en eltúbulo colector renal, las glándulas sudoríparas y salivales, y el colon estimulando la retención deNa+ y agua y la pérdida de K+. Hay dos tipos de pseudohipoaldosteronismo:
Tipo 1: es una forma que se detecta en la lactancia tienen severa pérdida de sal con hiponatremia,hiperkalemia, falta de crecimiento y requieren administración de sal para su control. Cursan conaumento de la aldosterona y de la renina. Hay dos variantes, a) autosómica dominante que afectasólo al riñón y se produce por defecto del propio receptor de la aldosterona. B) una variante recesivacon mutación del gen que regula el canal de pasaje del sodio (cromosoma 16), esta forma afectariñón, colon, glándulas sudoríparas y pulmón.
Tipo 2: tienen una falta de respuesta tubular parcial a la acción de la aldosterona, el mecanismo esdesconocido. Tienen hiperpotasemia, hipertensión arterial, acidosis metabólica, aldosterona normalo elevada y renina disminuida.
Tratamiento farmacológico del hipoaldosteronismo
Se administra fludrocortisona 0,2 mg/día, en casos muy severos puede requerirse hasta 1 mg/día. Lahiperkalemia que acompaña a estos cuadros puede tratarse con diuréticos.
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31PARATHORMONA
La parathormona (PTH) es una hormona polipeptídica de 84 aminoácidos, y un PM de 9300, sinte-tizada en las paratiroides. El gen que codifica su síntesis se ubica en el brazo corto del cromosoma11. Su actividad biológica reside en la porción amino terminal. La hipocalcemia estimula la libera-ción de la hormona y si es prolongada estimula además la síntesis de la hormona con hipertrofia dela glándula. Su vida media en sangre es de 2 a 4 minutos removiéndose en riñón e hígado el 90%deella.
La hormona es sintetizada como una prehormona llamada preproparathormona de 115 aminoacidos,la cual, por la pérdida de un fragmento de 25 aminoácidos, se transforma de proparathormona en elREG. La proparathormona es transportada al aparato de Golgi donde es convertida en parathormonapor el clivaje de seis aminoácidos. Los gránulos con la hormona se almacenan aguardando para suliberación la existencia de hipocalcemia.
FUNCIONES DE LA PARATHORMONA
La función primaria de la hormona es mantener constante la concentración extracelular de calcio.Para ello, ejerce acciones tanto en la captación intestinal como en la excreción corporal del calcio yen el depósito y movilización de calcio del hueso.
EFECTOS RENALES DE LA PTH
a) Estimula la reabsorción de calcio en el túbulo contorneado distal, asa de Henle y tubo co-lector (éste último sería el sitio principal de su acción). Ello ocurriría a través de un intercam-biador de Na+/Ca++ (que sería estimulado por la hormona) acoplado a una ATPasa Na+/K+ quemantiene el gradiente transmembrana de Na+. Este intercambiador está ubicado en la membranabasolateral de la célula tubular. Por la presencia de la PTH el calcio es captado desde la luz porlos canales de calcio.
b) Inhibe la reabsorción renal de fosfatos: la PTH inhibe la reabsorción de fosfato en el túbulocontorneado proximal, frenando a un cotransportador Na+/fosfato de la membrana apical de lacélula renal.
c) Estimula la síntesis de vitamina D: la PTH es un inductor de la 1 alfa hidrolasa del túbulocontorneado proximal aumentando la síntesis renal de 1,25 diOHcolecalciferol. También lahormona disminuye los niveles de la 24 hidroxilasa que inactiva al 1,25 diOHcolecalciferol.
d) La PTH reduce la excreción renal de magnesio
e) La PTH aumenta la excreción de agua, y bicarbonato, disminuyendo la excreción de H+.
EFECTOS OSEOS DE LA PTH
a) sobre los osteoclastos: la parathormona estimula la reabsorción ósea por los osteoclastos, au-menta la velocidad de su diferenciación a partir de células mesenquimáticas indiferenciadas yprolonga la vida media de los mismos. La PTH se uniría a receptores en los precursores de lososteoclastos de la médula ósea. También se ha postulado una acción paracrina donde, estimu-
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lando al osteoblasto, se liberarían factores que reclutarÍan nuevos osteoclastos o activarían a lososteoclastos maduros. Se atribuyó dicha acción a la IL-6 y al GM-CSF.
b) sobre los osteoblastos: los osteoblastos tienen receptores con alta afinidad por la parathormona,y la unión con ella provoca un aumento del AMPc, del inositol trifosfato, del calcio, del poten-cial transmembrana y del diacilglicerol y un aumento del pH intracelular. En el osteoblasto seestimula el transporte de glucosa y aminoácidos, la síntesis de ARN, proteínas y del citoesque-leto.
EFECTOS INTESTINALES DE LA PTH
Las acciones intestinales de la parathormona son indirectas a través de su efecto sobre el 1,25 OHD. Habría además un efecto directo de la PTH a nivel intestinal estimulando la absorción de calcio.
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE PARATHORMONA
La síntesis está regulada por la concentración de calcio en sangre. La hipocalcemia aumenta la sín-tesis, la liberación de la hormona y aumenta el número de células paratiroideas. Los altos niveles decalcio circulantes inhiben su síntesis. El calcio extracelular regularía la transcripción del gen de laPTH. La secreción es mucho más sensible a la hipocalcemia que a la hipercalcemia. En la falla re-nal, la hipocalcemia y los bajos niveles de vitamina D provocan un aumento en la producción dePTH. Existe un mecanismo intracelular que degrada la hormona ya formada en caso de hipercalce-mia.
Muchos datos avalan que habría un sensor de los niveles plasmáticos de calcio en la membrana ce-lular de la célula paratiroidea. El aumento del calcio extracelular provoca la estimulación de la sín-tesis de IP3, un aumento en el calcio ionizado intracelular y un estímulo en la producción de AMPc. El aumento intracelular del calcio podría disminuir la secreción de PTH.
Los factores que pueden interferir con la producción de parathormona son:
a) litio: los pacientes tratados con litio por enfermedad maníaco-depresiva pueden tener un corri-miento hacia la derecha del set point (nivel de calcio en que la secreción es la mitad del máxi-mo). Ello explicaría la hipercalcemia y las elevaciones de la PTH en pacientes tratados con estadroga.
b) magnesio: el aumento de la magnesemia inhibe la secreción de PTH y su caída la estimula.
c) El 1,25 diOH D disminuye la secreción de PTH actuando a nivel génico.
d) fosfatos: son un poderoso estimulante de la secreción de PTH, aparentemente por la caída de losniveles de calcio ionizado producido por la administración de fosfato.
Interacción de la parathormona con su receptor
La unión de la PTH con su receptor produce un aumento de AMPc, de inositol fosfato y del calciointracelular. El receptor de la PTH tiene entre 585 a 594 aminoácidos y es una proteína ubicada enla membrana plasmática. Los glucocorticoides incrementan el número de receptores de la PTH. Enla falla renal, por los altos niveles circulantes de PTH hay down regulation de los receptores dePTH.
El AMPc media los efectos renales de la hormona, si hay excreción de AMPc en la orina ello nosindica indirectamente que hay síntesis de PTH.
Uso farmacológico de la parathormona
Se la utiliza en pruebas diagnósticas del hipoparatiroidismo por resistencia del receptor de la hor-mona, se la administra en una dosis de 200 U por vía intravenosa. Los pacientes con el defecto en elreceptor no aumentan las concentraciones de calcio en plasma.
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32HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO
Esta enfermedad se produce por un exceso de liberación de parathormona en la paratiroides. Lamayoría de los pacientes son asintomáticos y la enfermedad se detecta mediante la aparición de unahipercalcemia al pedir análisis de rutina de sangre. Se cree que la enfermedad es común pero clíni-camente se la detecta con poca frecuencia. Su prevalencia oscila en 2 casos por mil habitantes en lapoblación adulta. Su frecuencia es mayor en la séptima década de la vida y en mujeres postmeno-páusicas. Es 2 veces más frecuente en las mujeres que en los varones y cuando ocurre en niños pue-de formar parte del síndrome de neoplasia endócrina múltiple tipo I o II. (ver capítulo correspon-diente).
La causa más común de hiperparatiroidismo primario es la presencia de un adenoma paratiroideoúnico (85% de los casos) . Tan sólo en un 2-3% de los casos es debido a adenomas múltiples. Estosse localizan con mayor frecuencia en las paratiroides inferiores. A veces los adenomas tienen unalocalización ectópica no encontrándose en torno al lecho tiroideo, ello puede ocurrir en 8% de loscasos. Sólo en 1% de los casos el hiperparatiroidismo primario puede deberse a un carcinoma de laparatiroides.
En 12% de los casos, la causa es una hiperplasia de las paratiroides que puede presentarse en formaaislada o formando parte de un sindrome de neoplasia endócrina múltiple.
MANIFESTACIONES CLINICAS
La mayoría de los casos se detecta a partir de análisis de calcemia pedidos dentro de una rutina delaboratorio y son asintomáticos. (50% de los casos).
A veces, hay un hiperparatiroidismo que sólo en algunas ocasiones se manifiesta con hipercalcemia,pero en muchos casos aparece con calcemias normales.
En otros casos la enfermedad se detecta por la investigación de un paciente al que se presume por-tador de una neoplasia endocrina múltiple tipo I o II.
Las formas más severas con grave afectación ósea con osteitis fibrosa quística y litiasis renal cálcicasólo se encuentran en 10% de los casos.
Los sintomas más relevantes están producidos por la hipercalcemia e incluyen
a) Astenia (en relación con hiponatremia asociada a la hipercalcemia)
b) Anorexia con pérdida de peso (por la hiponatremia)
c) Inestabilidad del humor
d) Constipacion
e) Náuseas, vómitos (por la hiponatremia)
f) Hipertensión arterial (por aumento intravascular del calcio que produce vasoconstric-ción)
g) Encefalopatía (obnubilación, confusión, delirio y coma por la hiponatremia)
h) Dolor óseo (por excesiva reabsorción ósea)
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i) Ulcera gástrica (el exceso de calcio estimula la liberación de ácido clorhídrico)
j) Poliuria y polidipsia (por la excesiva pérdida renal de Na+ y agua)
k) Cólicos renales por litiasis cálcicas
l) Dolores articulares por condrocalcinosis
m) Debilidad muscular proximal
n) Trastornos cognitivos, depresión y psicosis
o) Pancreatitis
p) Prurito
La hipercalcemia provoca una pérdida aumentada renal de Na+ y de agua que produce deshidrata-ción e hiponatremia que pueden llegar a ser graves y severas.
MANIFESTACIONES ÓSEAS
A nivel óseo por la excesiva reabsorción ósea mediada por la parathormona hay osteopenia verte-bral y ósea generalizada, similar a un cuadro de osteoporosis.
Erosiones óseas en las falanges medias y terminales, mandibulas, hombro, clavícula, sacro y pubis.
Erosiones craneanas con imágenes en sacabocados.
La osteitis fibrosa quística está presente sólo en 5% de los casos
Puede haber fracturas espontáneas.
Los marcadores de formación ósea (fosfatasa alcalina ósea y osteocalcina aumentados) al igual quelos de reabsorción (hidroxiprolina aumentada) contribuyen al diagnóstico precoz.
MANIFESTACIONES RENALES
La hipercalcemia afecta a los tubulos renales produciendo una incapacidad renal para concentrar laorina lo que provoca poliuria con polidipsia, y excesiva pérdida de Na+ y de agua a nivel renal conriesgo de deshidratación e hiponatremia. Pueden ocurrir cólicos renales recidivantes por litiasis cál-cica. En casos severos puede ocurrir una nefritis intersticial por depósito de cristales de calcio connefrocalcinosis e insuficiencia renal crónica.
MANIFESTACIONES ARTICULARES.
El 12% de los pacientes presentan condrocalcinosis o pseudogota que puede provocar ataques agu-dos de artritis sobre todo en la rodilla.
Se han descrito fracturas subcondrales cerca de las articulaciones, sinovitis atraumáticas y periartri-tis calcificante.
Son frecuentes las calcificaciones ectópicas en los tendones lo que facilita la ruptura tendinosa.
MANIFESTACIONES NEUROMUSCULARES
Suelen tener debilidad muscular proximal de las extremidades inferiores, con hipotonía proximalsimétrica, atrofia muscular, hiperreflexia y fasciculaciones. Se trata de un proceso neuropático y labiopsia demuestra atrofia del tipo II de las fibras musculares y pueden tener alteraciones en el elec-tromiograma.
MANIFESTACIONES CARDIOLÓGICAS
Pueden presentar alteraciones del ECG (QT corto, T ancha y ST prolongado) lo que favorece laaparición de arritmias cardíacas.
MANIFESTACIONES PSIQUIATRICAS.
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Los cambios psiquiátricos son secundarios a la hipercalcemia pueden tener trastornos cognitivos,pesadillas, depresión y psicosis. Además por las alteraciones del Na+ y del agua (hiponatremia)pueden presentar encefalopatía en menos.
MANIFESTACIONES HEMATOLOGICAS
Pueden presentar una anemia severa resistente a la eritropoyetina.
En el examen fisico de estos pacientes sólo se puede palpar la tumoración paratiroidea en el 4% delos casos.
METODOLOGIA DE ESTUDIO
Calcemia elevada: se aconseja repetir varias veces el estudio hasta comprobar su existencia, ya quepuede ser intermitente. En general suele situarse entre 11 y 13 mg/dl pero las cifras pueden ser máselevadas. Los valores sumamente altos suelen asociarse a los infrecuentes carcinomas paratiroideos,ello es debido a que el tumor produce una proteína relacionada con la hormona paratiroidea quepuede ser medida en el suero. Existen casos de hiperparatiroidismo con calcemia normal, pera sudetección se recomienda el dosaje postprandial de la calcemia.
Fosfatemia disminuida: Es provocada por los altos niveles de parathormona. La hipofosfatemia esun dato diagnóstico menos específico que la hipercalcemia.
Hipercalciuria: su valor suele ser superior a 200 mg/24 h.
Fosfaturia elevada: es superior a 800 mg/24 h. El aclaramiento de fósforo unido a la creatinina estáelevado, siendo superior a 12 ml/mn.
Las fosfatasas alcalinas esta elevadas en las formas con signos óseos así como la citremia (por en-cima de 26 mg/dl) y la hidroxipolinuria.
Puede aparecer con frecuencia una acidosis metabólica hiperclorémica.
Niveles circulantes elevados de parathormona: es determinante para hacer el diagnóstico.
La tríada clásica diagnóstica del hiperparatiroidismo primario incluye: hipercal-cemia, hiper-PTH e hipofosforemia.
Ecografía tiroidea de alta resolución: permite detectar el aumento de tamaño de una o de variasde las paratiroides.
Gamagrafía con sestamibi marcado con TC99m permite detectar el aumento de tamaño de una ode varias de las paratiroides.
Se puede solicitar resonancia magnética del cuello.
TRATAMIENTO
Cada vez es mayor el número de pacientes asintomáticos que se diagnostican al pedir una rutina delaboratorio. Su seguimiento durante un período de 10 años ha confirmado que más del 75% persis-ten libres de sintomatología. En estos pacientes se aconseja realizar una determinación de calcemiasemestral y la excreción del calcio en orina 24 horas, estudios de función renal, urograma excretor,también se deben de hacer densitometrías oseas anualmente y una Rx de abdomen. No se ha de-mostrado la utilidad de restringir el calcio de la dieta, excepto en presencia de nefrolitiasis.
En cuanto al régimen de vida se les aconseja:
Evitar la deshidratación y la inmovilización.
No tomar fármacos que agraven la hipercalcemia (diuréticos tiacídicos, litio, etc.).
Actividad física moderada para evitar la reabsorción ósea.
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Control adecuado de la tensión arterial.
Mantener una ingesta moderada de calcio (1.000 mg/día). Una dieta baja en calciopuede incrementar la secreción de PTH y, al contrario, una dieta rica en calciopuede exacerbar la hipercalcemia o hipercalciuria. Se debe de restringir la ingestade calcio en paciente con elevadas concentraciones plasmáticas de calcitrol.
Durante el seguimiento de los hiperparatiroideos asintomáticos debe recomendarse la intervención:
a) si aparecen síntomas relacionados con el hiperparatiroidismo que afecten elesqueleto, el riñón o el aparato digestivo;
b) si hay un aumento sostenido del calcio sérico en más de 1,0 mg/dL por encimade la normalidad;
c) en presencia de una disminución de la creatinina superior al 30%
d) presencia de litiasis renal confirmada por radiología;
e) disminución significativa de la densidad ósea por densitometría osea.
f) episodio de hipercalcemia grave
g) hipercalciuria superior a los 400 mg en 24 h.
Los pacientes diagnosticados de hiperparatiroidismo primario y en los que la intervención se estimaoportuna, deben ser remitidos a un cirujano con experiencia en cirugía del cuello y paratiroides ca-paz de realizar la extirpación del adenoma. Si son varios adenomas se extirparán todos ellos, y si esuna hiperplasia paratiratiroidea se extirpan 3 de las 4 paratiroides.
Las complicaciones postquirurgicas incluyen la hipocalcemia transitoria que está presente en el85% de los casos. Se trata con administración de calcio intravenoso, y luego calcio oral y vitaminaD.
Se efectuarán dosajes de parathormona en el postoperatorio para controlar la eficacia del trata-miento quirurgico. Si permanece elevada ello indica que ha quedado tejido paratifoideo funcionan-te.
El síndrome de hambre de calcio del hueso es una complicación usual del postoperatorio, como elhueso tiende a captar una gran cantidad de calcio, ello puede generar hipocalcemia severa con mani-festaciones ostensibles de una grave tetania postoperatoria.
Las lesiones óseas de manos y cráneo producidas por la enfermedad retrogradan lentamente, sinllegar a la reparación completa, las lesiones vertebrales y dentarias lo hacen más lentamente aún.
Si el paciente no se puede intervenir y es necesario reducir la hipercalcemia, los fármacos recomen-dados son los bifosfonatos como el alendronato.
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33HIPOPARATIROIDISMO
El hipoparatiroidismo es un cuadro que se caracteriza por la disminución de la producción de para-thormona por las glándulas paratiroides, lo que produce un bajo nivel de calcio en la sangre.
La hormona paratiroidea regula el metabolismo del calcio, para que su concentración en la sangrepermanezca constante. Actúa directamente sobre la reabsorción de calcio en el hueso, sobre su ex-crección renal e, indirectamente a estimular la síntesis renal de 1,25 DiOHcolecalciferol (vitaminaD), aumenta la absorción de calcio que ocurre a nivel duodenal.
Su presentación y clínica características derivan principalmente de la hipocalcemia.
En la hipocalcemia aguda predominan los síntomas de irritación neuromuscular, parestesias, calam-bres, signos de tetania como espasmo carpopedal, signos de Chvostek y Trousseau, laringoespasmo,broncoespasmo, dolor abdominal e hiperreflexia generalizada. En casos más graves podremos ob-servar crisis convulsivas, alteraciones de la memoria, psicosis, alteraciones extrapiramidales y cam-bios electrocardiográficos.
En la hipocalcemia crónica, característica del hipoparatiroidismo, pueden aparecer cataratas, edemade la papila y pseudotumor cerebral; trastornos eléctricos cardíacos como prolongación del intervaloQ-T y alteraciones de la onda T, e insuficiencia cardíaca resistente al tratamiento convencional.Igualmente, son características las calcificaciones extraesqueléticas, como depósitos periarticulares,condrocalcinosis y pseudogota, así como calcificaciones de los ganglios basales con cuadro de co-reo-atetosis y calcificación de otras estructuras intracraneales. También, se puede observar altera-ciones dentarias que oscilan desde defectos de dentición hasta ausencia de piezas dentarias, o ane-mia macrocítica por deficiencia de vitamina B12.
Se ha descrito parkinsonismo, hemibalismo y distonías junto con crisis oculógiras en 5% de los pa-cientes con hipoparatiroidismo idiopático.
MANIFESTACIONES CLINICAS
Los síntomas que se presentan en el hipoparatiroidismo son los siguientes:
Hormigueo de labios, manos y pies
Calambres Musculares
Dolor en la cara, piernas y pies
Dolor Abdominal, abdomen agudo médico, pseudoobstrucción intestinal
Cabello Reseco
Uñas quebradizas
Piel seca y escamosa
Cataratas
Esmalte de los dientes debilitado en los niños
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Espasmos musculares (tetania) que pueden conducir a espasmos de la laringe,causando dificultad para respirar
Convulsiones
MANIFESTACIONES NEUROMUSCULARES
Los síntomas incluyen calambres espontáneos, o tras el esfuerzo, contracturas musculares, astenia amenudo intensa.
La crisis de tetania es un signo patognomónico de hipoparatiroidismo, localizándose esencialmenteen los miembros y en la cara. Estas crisis –que duran algunos minutos- comienzan por parestesias,hormigueos, entumecimiento y después parecen signos motores, fasciculaciones, contracturas, quedan lugar a aspectos típicos como manos de tocólogo, miembros inferiores en hiperextensión. Pue-den incluso aparecer signos dramáticos como son los espasmos bronquiales, laringoespasmo o unabdomen agudo médico. La exploración descubre un signo de Chvosteck, un signo de Trousseau yel electromiograma revela la presencia de múltiples signos, espontáneamente o tras isquemia o ta-quipnea.
Signo de Chvostek: se percute la zona anterior del oído, cuando existe hipocalcemia se producecontracción de los músculos de la cara que están inervados por el nervio facial. Es sencillo de hacerpero inespecífico y, además, puede aparecer en personas normales.
Signo de Trousseau: se coloca un manguito de presión inflado a 20 mm de Hg por encima de lapresión arterial sistólica durante tres minutos o más, si existe hipocalcemia los dedos de la mano seflexionarán: el pulgar se aproxima y el resto de los dedos se juntan entre sí, con las articulaciones delos dedos en extensión, se denomina mano de partero.
MANIFESTACIONES NEUROPSIQUIATRICAS
Las crisis convulsivas se ven especialmente en el joven. Tienen un humor inestable que a veces losconfunde con enfermos bipolares. Pueden tener depresión, ansiedad, irritabilidad con agresividad. Aveces pueden llegar a verdaderos cuadros psicóticos. El EEG en ocasiones detecta disrrítmias.
La hipocalcemia crónica produce un trastorno intelectual moderado con cambios en la personalidad,dificultades de concentración, pérdida de memoria, desorientación, apatía y alucinaciones.
Se ha descrito además parkinsonismo, corea, por la presencia de calcificaciones de los ganglios dela base.
MANIFESTACIONES CARDIOVASCULARES
Las anomalías del ECG incluyen modificaciones de la onda T, amplia, puntiaguda, simétrica y alar-gamiento del espacio QT.
Se ha descrito una miocardiopatia por hipocalcemia crónica que produce fallo cardíaco que sueleser refractario al tratamiento convencional, precisando la corrección de los valores del calcio previoal restablecimiento de la función cardíaca. La hipocalcemia ejerce un efecto inotrópico negativopero la corrección de los valores séricos de calcio y magnesio conduce a la normalización de la fun-ción cardíaca.CAUSAS DE HIPOPARATIROIDISMO
Las principlaes causas que explican su aparición son:
1- Agenesia de paratiroides
2- Extirpación quirúrgica de las paratiroides
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3- Destrucción paratiroides: metastasis, hemocromatosis, enfermedad de Wilson, de-posito de aluminio en la insuficiencia renal crónica, sarcoidosis.
4- Hipoparatiroidismo autoinmune
5- Irradiación en el cuello
6- Tratamientos con iodo
7- Hipermagnesemia
8- Sindromes por resistencia de los receptores periféricos a la PTH
9- Hipomagnesemia con hipoparatiroidismo funcional
El hipaparatiroidismo puede ser secundario a procedimientos quirúrgicos sobre paratiroides, tiroideso zona adyacente del cuello, que dañan la vascularización o las propias glándulas paratiroideas (ge-neralmente para el tratamiento de procesos tumorales). Es la causa más frecuente en la edad adulta.
También puede ocurrir el hipoparatiroidismo por destrucción de las paratiroides por invasión tumo-ral metástasica, radiación en la zona del cuello, o infiltración de la glándulas con amiloidosis, sífiliso tiroiditis de Riedel, enfermedades granulomatosas o intoxicación con aluminio crónica.
El hipoparatiroidismo autoinmune se suele presentar en niños o adultos jóvenes, aislado o formandoparte del síndrome poliglandular autoinmune tipo I (mutación de un gen regulador en el cromosoma21 de herencia autosómica recesiva, a menudo asociándose a enfermedad de Addison y candidiasismucocutánea). Se puede asociar ademas a anemia perniciosa.
La hipomagnesemia es una causa reversible de hipoparatiroidismo funcional ya que produce dismi-nución de la secreción de PTH, y además resistencia periférica a la acción de la parathormona.Siempre solicitar dosaje de Mg++ cuando se sospecha hipoparatiroidismo.
Puede haber hipoparatiroidismo por agenesia o aplasia de las paratiroides. Ello puede ser un hallaz-go aislado o asociarse a otras anomalías genéticas como ocurre en el síndrome de DiGeorge (displa-sia paratiroidea, hipoplasia tímica, deficiencia inmune, defectos cardíacos, malformaciones craneo-faciales y retraso mental) y el síndrome velocardiofacial, causados por una deleción del brazo largodel cromosoma 22. También se ha observado hipoparatiroidismo en neuromiopatías mitocondrialesy alteraciones genéticas del metabolismo de ácidos grasos.
Se han descrito raros defectos genéticos en los sensores de calcemia de las paratiroides y en la con-versión de preproparathormona en parathormona que pueden producir cuadros de hipoparatiroidis-mo familiar.
Puede deberse además a resistencia periférica a la acción de la parathormona, lo que se denominapseudohipoparatiroidismo. (Ver capítulo en endocrinopatías complejas).
ALTERACIONES BIOQUÍMICAS
Son característicos la disminución de los niveles séricos de calcio total e iónico, el fosfato séricoaumentado y los niveles séricos de PTH indetectables o inapropiadamente bajos.
La concentracion sérica de 1,25-dihidroxivitamina D suele ser baja en los casos no tratados, conniveles de 25-hidroxivitamina D normales. Solicitar siempre dosaje de magnesemia.
Los marcadores de remodelado óseo están disminuidos o son normales.
En la exploración funcional renal se observa aumento de la excreción fraccional del calcio, dismi-nución de la excreción urinaria de calcio en 24 horas y elevación de la reabsorción tubular renal defosforo, consecuencia de la deficiencia en los efectos renales de la PTH.
La ecografia de la tiroides permite visualizar la ausencia de las paratiroides.
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PRONOSTICO Y COMPLICACIONES
Si se hace un diagnóstico temprano, es probable que el pronóstico sea bueno. Sin embargo, loscambios en los dientes, el desarrollo de cataratas y las calcificaciones cerebrales son irreversibles.
La tetania puede llevar a una obstrucción respiratoria que puede requerir una traqueostomía.
El retardo en el crecimiento, la malformación de los dientes y el retardo en el desarrollo mentalpueden ocurrir si el hipoparatiroidismo se desarrolla durante la niñez.
TRATAMIENTO
El objetivo del tratamiento es restaurar el equilibrio del calcio y otros minerales en el organismo.
Requieren de por vida, el suministro de suplementos de carbonato de calcio oral y vitamina D. Sedeben medir regularmente los niveles en la sangre para asegurarse de que la dosis sea correcta. Serecomienda una dieta rica en calcio y baja en fósforo. El hipoparatiroidismo se trata con calcio oral(1 a 2 gramos calcio elemental diario) y en casos necesarios con vitamina D. Con este tratamientose pretende mantener la calcemia entre 8,4 y 9,4 mg/dl mientras se vigila la funcion renal y secomprueba que la excrecion urinaria de calcio sea inferior a 250 mg/dl. Cada mes deben determi-narse el calcio, el fosforo, la creatinina en sangre y orina, hasta obtener valores estables. A partir deentonces, es posible revisar al paciente cada 6 meses indicándole que debe consultar en caso desíntomas de intoxicación por vitamina D
En caso de un ataque potencialmente mortal con bajos niveles de calcio o tetania (contraccionesmusculares prolongadas), se administra gluconato de calcio por infusión intravenosa. Se deben to-mar precauciones para prevenir convulsiones y espasmos de la laringe. Una vez controlado el epi-sodio potencialmente mortal, el tratamiento continúa con medicamentos orales..
En los pacientes con hiperfosfatemia persistente puede ser conveniente restringir los fosfatos de ladieta, y usar quelantes de fosforo en el intestino, como el hidroxido de aluminio.
Estos pacientes no deben recibir anticonvulsivantes o furosemida ya que agravan la hipocalcemia.
Otra posibilidad es el transplante de glandulas paratiroides, ya sea como autotransplante durante elacto quirúrgico en los musculos del antebrazo o mediante criopreservacion para su posterior im-plantación.
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34HIPOGONADISMO MASCULINO PRIMARIO Y SECUNDARIO
La testosterona es fabricada en la célula de Leydig del intersticio del testículo. En los túbulos semi-níferos tienen lugar la espermatogénesis que requiere de la llegada de testosterona mediada por lacélula de Sertoli. La FSH y la LH hipofisarias controlan la producción espermática y la producciónde testosterona respectivamente. Las deficiencias testiculares se dividen en:
HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROFICO (con FSH disminuida)
1. Síndromes genéticos de causa hipotalámica como el hipogonadismo hipogonadotroficocongénito, el síndrome de Kallmann, el síndrome de Prader Willi, el síndrome de La-wrence-Moon y Biedl, el síndrome Moebius, el síndrome Leopard, el síndrome de Car-penter, la hipoplasia adrenal congénita ligada al cromosoma X
2. Panhipopituitarismo y lesiones hipotalámicas
3. Por supresión de la FSH y LH por déficit de 21 OH lasa, corioncarcinoma por exceso deGCH, tumores malignos adrenales, tumor de células de Leydig,
4. Déficit aislados de FSH y LH (muy raros)
Síndrome de Kallman: es un déficit de GnRH con anosmia e hiposmia, con agenesia o hipoplasiade los bulbos olfatorios, suelen tener ceguera al color y atropia óptica, fisura palatina, sordera, mal-formaciones renales, criptorquidia. Se produce porque las células productoras de gonadotrofinas nomigran de las placodas olfatorias.
Síndrome de Lawrence-Moon-Bardet y Biedl: se hereda en forma autosómica recesiva con obe-sidad , hexadactilia, braqui o sindactilia, 75% de los casos con déficit de la GnRH, con diabetesinsípida, con degeneración retiniana y ceguera.
Síndrome de Frölich o adiposo genital: tienen obesidad, hiperfagia, e hipogonadismo de causacentral por déficit de GnRH, por defecto en la leptina o en su receptor.
Síndrome de Prader Willi: tienen una lesión del cromosoma 15 con múltiples malformaciones,hipogonadismo hipogonadotrofico, hiperfagia, obesidad, retraso mental y diabetes del adulto a eda-des juveniles.
FALLA TESTICULAR PRIMARIA (con aumento del FSH)1- Síndrome de Klinefelter (XXY)
2- Criptorquidia
3- Síndrome Noonan
4- Anorquia congénita
5- Aplasia de celulas germinales
6- Orquitis infecciosas
7- Orquitis autoinmune
8- Distrofia muscular
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9- Trauma testicular
10- Torsión testicular con infarto testicular
11- Radiación testicular
12- Daño testicular en paraplÉjicos y cuadripléjicos
Las orquitis infecciosas pueden ser producidas por: parotiditis, HIV, toxoplasmosis, Criptococo,tuberculosis, citomegalovirus, lepra, sífilis, brucelosis, nocardiosis, salmonelosis, esquistosomiasis,filarias, gonococo.
DESORDENES SISTEMICOS QUE AFECTAN AL TESTICULO1- Edad muy avanzada
2- Stress
3- Anorexia nerviosa en varón
4- Enfermedad sistémica grave
5- Obesidad morbida
6- Hipertiroidismo
7- Diabetes mellitus
8- Drepanocitosis
9- Insuficiencia hepática por exceso estrógenos
10- Adrenoleucodistrofia
11- Atrofia muscular bulbar y espinal (enfermedad de Kennedy)
MEDICAMENTOS QUE AFECTAN AL TESTICULO
Las drogas que afectan al testiculo son : quimioterapia, cimetidina, espironolactona, amiodarona,flutamida, ketoconazol, finasteride, sulfasalazina.
METODOLOGIA DE ESTUDIO1- Dosaje de testosterona
2- Dosaje de estrógenos
3- Dosaje de FSH y LH
4- Espermograma
5- Prolactinemia
6- T3, T4 y TSH
7- GCH
8- Ecografía y ecodoppler testicular
9- Detección de anticuerpos antiesperma
10- TAC de la suprarrenal
11- RMN de silla turca
12- Cariotipo
13- Biopsia testicular.
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35ANDRÓGENOS
La testosterona es el andrógeno principal. Es sintetizada en el testiculo en las células de Leydigsiendo su secreción estimulada por la LH hipofisaria. La secreción comienza en la pubertad y conti-nua hasta la edad media de la vida luego los niveles descienden gradualmente. El 95% de la secre-ción de andrógenos es testicular, sólo el 5% proviene de la glándula suprarrenal como la dihidroe-piandrosterona, el sulfato de dihidroepiandrosterona, y la androstenediona. En las mujeres, tanto losovarios como las suprarrenales sintetizan pequeñas cantidades de testosterona
Hay una proteína plasmática producida por el hígado que es la encargada del transporte de la tes-tosterona. Un 30% de la testosterona circulante lo hace unida a la albúmina o a la transcortina, ysólo el 2% es libre y ejerce sus efectos. Los niveles de testosterona son más altos por la mañana ymás bajos al atardecer. Los dosajes por convención se hacen a las 8.00 A.M.
Un 4% de la testosterona circulante es convertido a dihidrotestosterona por la enzima 5 alfa reduc-tasa. Ello ocurre en próstata, piel e hígado. La dihidrotestosterona se une a la proteína receptora deandrógenos intracelular de manera más estrecha que la testosterona, y el complejo de dihidrotestos-terona-receptor es más estable que el de testosterona-receptor; de este modo se explica su mayorpotencia androgénica. La testosterona (pero no la dihidrotestosterona) se puede aromatizar haciaestradiol en diversos tejidos extraglandulares, vía que explica la mayor parte de la síntesis de estró-genos en varones y posmenopáusicas.
Un 0,2% de la testosterona es convertido a estrógenos por la acción de aromatasas. La aromatiza-ción intracerebral es un importante mediador de los efectos cerebrales ejercidos por la hormona enla función sexual y en la secreción de gonadotrofinas.
La testosterona es inactivada por el hígado, el riñón, el músculo y el tejido adiposo, siendo los me-tabolitos conjugados con glucurónico y excretados por la orina. Su rápida inactivación hepática ha-ce que sea inútil su uso por vía oral.
La testosterona o dihidrotestosterona se unen a una proteína receptora intracelular y el complejo dehormona-receptor se halla fijo, en el núcleo, a elementos reguladores de hormona específicos sobrelos cromosomas, y actúa para incrementar la síntesis de ARN y proteínas específicasLa testosteronay los andrógenos derivados ejercen sus efectos actuando sobre el receptor de la testosterona cuyogen está localizado en el cromosoma X y es una proteína de 919 aminoácidos.
La concentración plasmática de la testosterona en varones es relativamente alta durante tres perio-dos de la vida: en la fase de desarrollo embrionario (es esencial para que ocurra la diferenciaciónfenotípica masculina) , durante el periodo neonatal, y durante toda la vida sexual adulta.
En el transcurso de la etapa embrionaria, estas hormonas virilizan las vías urogenitales del embriónmasculino.formando el epidídimo, conducto deferente y vesículas seminales. La dihidrotestosteronacausa fusión y alargamiento del pliegue labioescrotal hasta originar el desarrollo de uretra, pene yescroto masculinos, así como virilización del seno urogenital hasta formar la próstata. El brote neo-natal de secreción de andrógenos podría estar relacionado con funciones vinculadas con el desarro-llo del sistema nervioso central.
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La secreción prepuberal mínima de andrógenos a partir de los testículos y la corteza suprarrenalsuprime la secreción de gonadotropinas pero en la pubertad la secreción de gonadotropinas se hacemenos sensible a la inhibición por retroalimentación, y los testículos empiezan a agrandarse pene yescroto empiezan a crecer, y aparece vello púbico. Al principio de la pubertad, las erecciones delpene, las eyaculaciones nocturnas son frecuentes.
Los andrógenos estimulan el crecimiento con incremento de la talla, así como el desarrollo de lamusculatura esquelética, lo cual contribuye a un incremento rápido del peso corporal.
La piel se hace más gruesa y tiende a ser grasosa debido a proliferación de glándulas sebáceas; estasúltimas muestran propensión a taponamiento e infección, lo cual predispone a generar acné. La gra-sa subcutánea se pierde y las venas son notorias bajo la piel. El vello axilar crece, y en tronco y ex-tremidades aparece vello en un patrón característico del varón. El crecimiento del vello de la barbay el cuerpo surge al término de los otros fenómenos propios de la pubertad
Se requiere testosterona para la espermatogénesis y la maduración de los espermatozoides. Los an-drógenos también controlan el crecimiento de las vesículas seminales y la próstata, y la función delas mismas
Al principio, el crecimiento de la laringe origina dificultades para ajustar el tono de la voz y mástarde desencadena profundización permanente de la misma. y es el último de los caracteres sexualessecundarios en aparecer.
Los andrógenos también pueden causar en parte la conducta agresiva y sexual de los varones.
Los andrógenos aumentan la síntesis proteica en el músculo ejerciendo un efecto anabólico. Au-mentan notoriamente la masa muscular, sobre todo en la cintura escapular.
En cuanto a los andrógenos en la mujer, varios estudios han encontrado que la frecuencia de rela-ciones sexuales en parejas aumentaba moderadamente cuando había un nivel máximo de testostero-na, las mujeres decían haber sentido más satisfacción e incluso un incremento del deseo sexual,pensamientos sexuales y provocación de la actividad.
Cuando los niveles de testosterona son normales, los varones pueden ser potentes y fértiles, vién-dose disminuida dicha capacidad en ausencia de testosterona. La testosterona no sólo afecta a laactividad sexual, sino que también es afectada por ella, en éste sentido los niveles de testosteronapueden verse incrementados por diversos factores, entre los que cabe destacar, por ejemplo, las ex-posiciones a imágenes o estímulos de contenido erótico, la anticipación de la actividad sexual.
USOS CLINICOS DE LOS ANDRÓGENOS
Se define el hipogonadismo masculino como niveles de testosterona por debajo de 200ng/dl (Vn300 a 1000 ng/dl) asociado a los siguientes síntomas: anemia, depresión, disminución de la densi-dad ósea, disminución de la vitalidad, de la sensación de bienestar o de la energia, disminución delamasa muscular o de la fuerza muscular, trastornos cognitivos, estado de fatiga fisica, disminuciónde la libido, disfunción erectirl, dificultad para alcanzar el orgasmo, disminución de la intensidad dela sensación de orgasmo, disminución de la sensación peneana sexual, tuforadas de calor.
El hipogonadismo puede ser primario cuando la falla es testicular o secundario cuando la falla es laproducción hipofisaria de hormonas FSH o LH que estimulan la producción testicular.
Los pacientes HIV positivos suelen presentarse con hipogonadismo primario.
Otros usos farmacológicos de la testosterona son:
a) en el tratamiento de la anemia aplasica
b) en la osteoporosis
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c) en el tratamiento del angioedema hereditario.
Es común el abuso de andrógenos en atletas o por deseo de incrementar la potencia sexual. Se hademostrado que no mejora la performance deportiva y puede provocar los riesgos inherentes al ex-ceso de androgenos.
Los efectos beneficiosos de la suplementación androgénica son:
a) Mejoria de la disfunciones sexuales, con mejoria de la libido
b) Mejoria en la composición osea con menor riesgo de fracturas
c) Mejoria de la masa muscular
d) Mejoria en la memoria espacial y verbal y en la sensación de bienestar general
e) En HIV positivos mejoria del bienestar general, libido, energia y fuerza muscular.
No hay pruebas de que la terapia sustitutiva con andrógenos provoque serios efectos a la salud. Peroen realidad no se han efectuado estudios doble ciego de muchos años de duración como para com-probarlo con certeza. Con respecto a los riesgos de cáncer de próstata y de hipertrofia próstaticabenigna no hay hasta ahora pruebas convincentes de su relación, aunque se recomienda cautela consu uso. No se han detectado claros efectos que incrementen el riesgo cardiovascular. Si es claro queestas drogas producen virilización en la mujer, pueden producir poliglobulia y toxicidad hepática sise administran por via oral (debe evitarse esta via de administración).
Los preparados orales como la metiltestosterona, la fluoximesterona y la oximetolona no son reco-mendables ya que producen ictericia colostatica, hepatocarcinoma y peliosis hepática.
EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANDRÓGENOS
Aumento de peso por mayor masa muscular
Mayor retención de liquido con riesgo de hipertensión arterial
Agrava la apnea del sueño
Virilización en la mujer
Acné y seborrea
Ginecomastia
Hirsutismo
Puede aumentar la tendencia al sangrado en el paciente anticoagulado
Puede aumentar los episodios migrañosos o epilépticos en pacientes sensibles alos esteroides sexuales
Aumenta las erecciones y puede producir cambios intolerables en la conducta se-xual en pacientes añosos.
TERAPEUTICA DE SUSTITUCIÓN CON ANDROGENOS
Dicha sustitución está indicada en los pacientes con: hipogonadismo, micropene neonatal, pubertadretrasada en el varón, ancianos con niveles bajos de testosterona, edema angioneurótico, anticon-cepción hormonal masculina, adelgazamiento y caquexia en pacientes HIV positivos y en las muje-res postmenopáusicas asociados a estrogenos para el tratamiento de la osteoporosis.
Se utiizan para el reemplazo hormonal androgénico:
Enantato y cipionato de testosterona 150 a 200 mg cada 12 a 21 días IM. A la semana de su apli-cación se deben medir los niveles de testosterona que deben ser normales.
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Parche transdérmico con 6 mg de testosterona por dia. Se aplica en el escroto , también hayparches no escrotales que suministran 2,5 a 5 mg por día. Se ha lanzado al mercado una testosteronaen gel que se absorbe por la piel con 5 a 10 g. Puede producir irritación cutánea.
El uncecanoato de testosterona IM 1g cada 6 semanas se absorbe por vía linfática evitando el pa-saje hepático.
La cliodextrina de testosterona se usa por vía subcutánea 15 md por día en dosis fraccionadas.
Los implantes de testosterona se colocan cada 4 a 6 meses. Se usan microfesferas de testosteronao 7 alfametil nortestosterona.
El gel tópico de dihidrotestosterona 10 g por día. No se transforma en estrógenos por aromatiza-ción, se ha indicado que disminuye el tamaño prostático.
El buciclato de testosterona se puede administrar intramuscular cada 12 a 24 semanas.
La sustitución androgénica está contraindicada en pacientes con antecedente de cáncer de mama ode próstata. El agrandamiento prostático es una complicación posible. Hay que controlar al pacientecon antígeno prostático específico y tacto rectal cada año mientras dure su administración.
Las drogas con actividad androgenica que se han utilizado como anabolicas deportivas son :
5 OH testosterona,
Propionato, enantato, cipronato o undecanoato de testosterona
Metenolona
Nandrolona, nandrolona decanoato
Metiltestosterona
Ferroximesterona
Oxandrolona
Oximetelona
Danazol
Noretandrolona
Etinilestrenol.
Mesterolona
Stanozalol
FORMULACIONES COMERCIALES DE ANDROGENOS
Nandrolona Deca Durabolin amp 50 y 200 mg
Testosterona Tetoviron depot ® 100 y 250 mg
Testosterona transdérmica gel 1% Androtag 50 mg cada 5g
Prasterona (asociado a polivitaminas) Longevital 5000 con 5 mg prasterona. YLongevital 10000 con 3 mg prasterona.
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36EL PACIENTE CON DISFUNCIÓN ERECTIL
Las causas que puede provocar una disfunción eréctil se clasifican en: vasculares, (arteriales y ve-nosas), hormonales, neurogénicas y psicológicas. Se considera que un 70% de las causas son orgá-nicas o medicamentosas y un 30% son psicológicas. En general cuanto más joven el paciente mayorla probabilidad de causas psicológicas. Si bien la incidencia de la disfunción eréctil aumenta con laedad, no es una consecuencia inevitable del envejecimiento, de hecho 33% de los pacientes mayoresde 70 años manifiestan no tener dificultades con la erección. Todos los pacientes con disfuncióneréctil tienen trastornos psicológicos asociados a su patología y se debe discriminar con cuidadocuando dichos factores son causas o cuando son consecuencia de su perturbación sexual.
Se tendrá en cuenta que no es la disfunción eréctil la única causa de trastorno sexual que puedentener los pacientes, ya que distinguiremos:
a) pacientes con patología del deseo sexual, el paciente no tiene deseos sexuales puede no ha-berlos tenido nunca (personalidades asexuadas) o haber perdido el deseo sexual por causasorgánicas o psicológicas.
b) El paciente puede tener problemas no con su erección sino con su eyaculación: eyaculaciónprecoz, eyaculación muy retardada, escaso líquido seminal en cada eyaculación por ejemplo.
Es muy importante aclarar estos problemas mediante el interrogatorio ya que sus soluciones nadatienen que ver con la administración de drogas que pueden mejorar la disfunción eréctil.
Las enfermedades que provocan mayor número de casos de disfunción erectil son:
a) Diabetes mellitus: por provocar neuropatía autonómica con afectación del mecanismo eréctily tener aterosclerosis severa por sus alteraciones en la macro y microvasculatura. Las conse-cuencias de la diabetes son más devastadoras en los pacientes con diabetes tipo I, de co-mienzo en la infancia o en la adolescencia ya que la neuropatía suele expresarse a edadestempranas alrededor de los 30 años de edad. En cambio en los diabéticos tipo II, como porlo general la enfermedad comienza entre los 45 a los 55 años, las alteraciones autonómicasde la erección suelen comenzar luego de los 70 años.
b) El paciente con compromiso aterosclerótico severo y difuso, por la coexistencia de múltiplesfactores de riesgo cardiovascular como la hipertensión arterial, las dislipidemias, sobre todohipercolesterolemia, los pacientes fumadores, sedentarios, diabéticos y obesos.
c) La insuficiencia renal, respiratoria, hepática o cardiaca severa
d) El hipogonadismo primario por carencia de testosterona
e) El hipogonadismo secundario por carencia de FSH y LH hipofisarias. Estas hormonas hipo-fisarias regulan la producción de espermatozoides y la síntesis de testosterona respectiva-mente.
f) La hiperprolactinemia por tumores de la hipofisis o farmacológica (sustancias que actuan enreceptores dopaminérgicos)
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g) El hipotiroidismo y el hipertiroidismo
h) El alcoholismo severo, por perturbación nerviosa y hormonal
i) Los fumadores severos
j) Los pacientes con accidentes cerebrovasculares
k) Los pacientes con lesiones medulares traumáticas o por enfermedad
l) La esclerosis múltiple si afecta la médula
m) La enfermedad de Peyronie del pene: es una fibrosis anormal del tejido peneano con incur-vaciones anormales y dolorosas del pene
n) El priapismo: son erecciones prolongadas y dolorosas del pene, se ven en los pacientes conleucemias. Pueden provocar gangrenas del pene
o) La depresión, el stress postraumático, los trastornos de ansiedad severos,y las psicosis
p) Los traumatismos pelvianos
q) La irradiación en la zona pelviana
r) La cirugía de la zona pelviana : cirugía de recto, de próstata. Lamentablemente estas opera-ciones suelen lesionar los nervios pudendos que llevan la información al pene para lograruna erección satisfactoria.
Los medicamentos que con mayor frecuencia producen disfunción eréctil son:
a) los diuréticos tiacídicos
b) La espironolactona
c) La alfa metil dopa
d) La clonidina
e) Los beta bloqueantes
f) Los antipsicóticos
g) Los antidepresivos tricíclicos
h) Los antidepresivos IMAO
i) Los antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina (paroxetina, sertralina, esci-talopram, fluoxetina)
j) La digoxina
k) Los antihistamínicos
l) Los bloqueantes H2 (cimetidina, ranitidina y famotidina)
m) El ketoconazol (inhibe a los andrógenos)
n) El fenobarbital, la difenilhidantoína y la carbamazepina
o) El genfibrozil y el clofibrate
p) Los estrógenos y los antiandrógenos usados en el tratamiento del cáncer de próstata.
q) La levodopa
r) El allopurinol
s) La indometacina.
Los pacientes con sobrepeso y con obesidad tienen una marcada incidencia mayor de disfuncióneréctil que se calcula en 34% de los casos.
En el interrogatorio del paciente son importantes algunas preguntas claves:
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a) Cuando experimentó por primera vez disfunción eréctil, y cuales fueron lospormenores ocurridos en dicha ocasión?
b) Con qué frecuencia ha tenido problemas de erección sexual al intentar tenerrelaciones sexuales
c) Es capaz de mantener la erección luego de la penetración?
d) Tiene erecciones matinales, o durante el sueño o durante la masturbación?
e) Su pareja sexual le ha manifestado su disconformidad con sus relaciones se-xuales, por problemas relacionados con la erección?
El interrogatorio de las causas psicológicas debe incluir preguntas acerca de eventos recientes quepueden haber alterado el psiquismo del paciente: duelos, divorcios, infidelidades, mudanzas, stresslaboral, pérdida de empleo, problemas económicos. En caso de ser necesario se puede recurrir alrecurso de enviar al paciente a entrevistas psicológicas y psiquiátricas y se evaluará si debe ser me-dicado por depresión por ejemplo.
En el exámen fisico se valorará el vello corporal y la voz (se tornan feminoides en el hipogonadis-mo), se palparán los pulsos periféricos y se buscarán soplos en el abdomen y en las arterias femo-rales (riesgo de oclusión arterial). Se tomará el reflejo anal y el bulbocavernoso, con los que inves-tigamos la indemnidad de la médula sacra, de donde parte la inervación que regula la erección. Enel reflejo anal, se estimula la piel de la zona perinal lo que provoca la contracción del esfínter anal siel nivel medular Sacro II está indemne, en el reflejo bulbo cavernoso se efectua un tacto rectal y conla otra mano se acaricia el glande, lo que provoca la contracción del esfínter anal que es percibidapor el dedo colocado en el recto. Se efectuará tacto rectal para evaluar la próstata y el tono del es-fínter rectal. Se deberá palpar el testículo y el pene para detectar fibrosis.
En los estudios de laboratorio se solicitará una rutina completa con examen de orina. Ella debe in-cluir hemograma completo, eritrosedimentación, glucemia en ayunas, colesterol total, HDL y LDL,triglicéridos, uremia, hepatograma completo.y se incluirán además determinaciones hormonales dehormonas tiroideas, testosterona, FSH. LH y prolactina.
Si luego de los pasos anteriores se cree que el paciente requiere aún mayor evaluación se puedenincluir estudios más sofisticados como:
a) Evaluación nocturna de la tumescencia peneana: se realiza durante dos polisomnografíasefectuadas en días separados. Parte de la premisa que en la impotencia de causa psicógena elpaciente mantiene la capacidad de tener erecciones nocturnas involuntarias que ocurren du-rante al fase del sueño REM (movimientos oculares rápidos que ocurren durante el sueñoprofundo). Se han diseñado dispositivos que permiten realizar este estudio en el hogar (Ri-giscan, de la Dacomed Corporation, USA).
b) Evaluación de la tumescencia peneana luego de estimulación visual con imágenes se-xuales y vibrotactil.
c) Inyección dentro del cuerpo cavernoso de sustancias vasoactivas. Sirven para descartarla causa vascular venosa por fallas en la venooclusión del cuerpo cavernoso (estos pacientestienen erección pero la pierden durante el transcurso del acto sexual). Las sustancias que seutilizan son la papaverina, la papaverina-fentolamina y la más usada es la prostaglandina E1.El efecto adverso de todas estas sustancias es la erección prolongada.
d) Ecodoppler color de los vasos peneanos: permite visualizar si las arterias no tienen oclu-siones y detectar fugas venosas. Se lo usa combinado a la prueba anterior. Si se detectan al-teraciones arteriales se debe completar con una arteriografía de la arteria pudenda interna.
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e) La cavernosografía se reserva para pacientes en los que se sospecha una fuga venosa pormalaoclusión venosa durante la erección.
f) Biopsias de cuerpo cavernoso: está en experimentación
g) Electromiograma del cuerpo cavernoso: está en experimentación.
h) Resonancia magnética cerebral para visualizar la hipofisis o de la médula permite descar-tar causas neurológicas e hipofisarias de la disfunción eréctil.
FARMACOLOGIA DE LA DISFUNCIÓN ERECTIL
SILDENAFIL
VIAGRA COMP 25 MG, 50 MG Y 100 MG
La erección peneana depende de la liberación de Óxido nítrico en el cuerpo cavernoso durante laestimulación sexual. El óxido nítrico activa a la enzima guanilato ciclasa lo que aumenta los nivelesde GMPc produciendo relajación del músculo liso del cuerpo cavernoso permitiendo la entrada desangre al mismo.
El sildenafil es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 especÍfica para la degradación delGMPc. Al inhibir su degradación aumenta sus niveles y su acción vasodilatadora persiste en eltiempo, manteniendo la erección.
Esta totalmente contraindicado su uso con nitratos ya que puede producir shock y sÍncope. No de-ben usarse drogas de adicciÓn que contengan nitratos como el nitrito de amilo o de butilo.
Antes de indicar la droga se debe evaluar el impacto y los riesgos que puede tener el paciente alreasumir su vida sexual, sobre todo en los cardiÓpatas. Por su intenso efecto vasodilatador puedeinducir hipotensión.
Los efectos adversos más comunes son cefaleas (15%), flush (10%), dispepsia (7%), y disturbiosvisuales con confusión de los colores verde/azul. Los trastornos visuales se producirían por su ac-ción inhibitoria sobre la fosfodiesterasa 6 de ubicación en los conos de la retina. Son más raros losmareos, diarrea y rash y la congestión nasal.
En casos raros se ha descrito una neuropatía isquémica óptica no arterítica anterior, lo que puedeproducir una pérdida súbita de la visión. No se debe usar la droga en pacientes con retinitis pig-mentosa.
En casos raros puede producir erecciones prolongadas de más de 6 hs o priapismo, si ello ocurredebe buscarse inmediata atención médica ya que puede provocar necrosis peneana. No debe serusado en pacientes con enfermedad de Peyronie, o con patologías que pueden per se dar priapismocomo leucemias, mielomas, drepanocitosis.
Debe usarse con mucho cuidado junto con otras drogas hipotensoras, como amlodipina, nifedipina,doxazosin o torazosin. Para utilizar junto a un bloqueante alfa se debe dejar transcurrir un intervalode por lo menos 4 horas entre ambas drogas.
Tiene un leve efecto antiagregante plaquetario.
En pacientes con estenosis aórtica o miocardiopatía hipertrófica, el descenso de la tensión arterialpuede inducir complicaciones, por ello se usará con mucho cuidado.
La droga se absorbe rápido por vía oral, se aconseja administrarla una hora a dos horas antes detener relaciones sexuales y su efecto dura 4 horas. Su biodisponibilidad es del 40%. Es metaboliza-da en el hígado por el citocromo 3 A4 . Los macrólidos, los azoles y la cimetidina aumentan susniveles plasmáticos. Eo ritonavir puede aumentar hasta 11 veces sus niveles plasmáticos por ello seevitará el uso conjunto de ambas drogas. El citocromo 2C9 tiene una incidencia menor en su meta-
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bolización. Su ingesta con comidas grasas retarda su absorción. El principal metabolito es el Ndesmetil sildenafil. Ambos tienen alta unión a proteinás. El metabolito tiene un perfil de acción si-milar y una potencia del 50% con respecto a la droga madre. El metabolito es responsable del 20%de los efectos. El 80% se elimina por materia fecal y 13% por orina. Se aconseja no consumir exce-so de alcohol durante su uso por los efectos vasodilatadores que el alcohol también posee.
VARDENAFIL
(LEVITRA ®)
COMP 2,5 MG, 5 MG, 10 MG Y 20 MG
Es similar al sildenafil. Se metaboliza en el hígado y tiene un metabolito activo con 28% de eficaciarespecto de la droga madre. Tiene similares efectos adversos, interacciones y se usa de manera si-milar
TADANAFIL
Cialis ® comp 5 mg, 10 mg, 20 mg
Su mecanismo de acción es similar al sildenafil, pero su efecto comienza a los 30 minutos de suingesta y dura hasta 36 horas luego de ser ingerido. Los efectos adversos y las interacciones medi-camentosas son las mismas que el sildenafil. Se agrega como nuevo efecto adverso dolor lumbar omuscular dentro de las 12 a 24 hs postingesta.
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37AMENORREA
La ausencia de actividad menstrual en la mujer puede deberse a causas primarias o secundarias.
Las amenorreas primarias son aquellas que se presentan en pacientes con caracteres sexuales secun-darios femeninos, mayores de 16 años que nunca menstruaron.
Las causas de amenorrea primaria incluyen:
a) síndrome de Turner (XO)
b) retraso en el crecimiento y retraso puberal
c) síndrome de Kallmann (ver capítulo respectivo)
d) síndrome de insensibilidad a los andrógenos
e) agenesia del conducto de Müller
f) himen imperforado
g) septum vaginal transverso
Las amenorreas secundarias se definen como la ausencia de menstruación por 3 meses en una mujerque usualmente tenía menstruaciones normales, o de 9 meses en una mujer que usualmente tieneuna oligomenorrea.
Las causas de amenorrea secundaria son:
a) embarazo
b) hipotiroidismo
c) hiperprolactinemia (Ver capítulo respectivo)
d) hipogonadismo hipergonadotrofico (con FSH elevada)
falla ovárica perimenopáusica
falla ovárica prematura
Dentro de las causas de falla ovárica a edad temprana se incluyen: la ooforitis autoin-mune
La secundaria a quimioterapia o radioterapia con daño ovárico, la galactosemia, elcompromiso del ovario por parotiditis, el déficit de 17OHlasa y pueden haber casosfamiliares de menopausia precoz.
e) hipogonadismo hipogonadotrofico (con FSH baja) por disminución de la GNRH
anorexia nerviosa
tumor del hipotálamo o hipófisis
enfermedad crónica severa (insuficiencia renal, hepática, respiratoria ycardíaca, HIV, diabetes, enfermedad inflamatoria intestinal.
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depresión o stress psíquico
radiación craneana
desnutrición
síndrome de Sheehan
f) por exceso de andrógenos circulantes
acromegalia
enfermedad de Cushing
tumor de ovario productor de andrógenos
tumor de suprarrenal productor de andrógenos
consumo de andrógenos
hiperplasia suprarrenal congénita
ovario poliquístico
g) Oclusiones adquiridas genitales
síndrome de Asherman (sinequias intrauterinas por curetaje o por infecciónprevia)
estenosis del cuello uterino (por fibrosis o por pólipos)
METODOLOGIA DE ESTUDIO DE LAS AMENORREAS
Se solicitarán los siguientes estudios:
1- Test de embarazo
2- T3 – T4- TSH
3- Prolactinemia
4- FSH y LH
5- RMN de silla turca
6- Ecografia transvaginal
7- Testosterona en sangre
8- DHEA en sangre
9- Glucemia y tolerancia oral a la glucosa
10- Cariotipo
OOFORITIS AUTOINMUNE
La ooforitis autoinmune produce una falla ovárica irreversible, afecta al 1% de las mujeres de 40años. A veces tienen un funcionamiento ovárico intermitente en 50% de los casos,pero sólo 5%pueden embarazarse. Se asocia con frecuencia a enfermedad de Hashimoto, adrenalitis autoinmuney diabetes tipo 1 autoinmune en 20 al 40% de los casos.
Se aconseja en casos de amenorrea derivación al ginecologo para su segui-miento y tratamiento.
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38GALACTORREA
La galactorrea es la descarga de leche o de secreción simil leche por la mama en ausencia de parto ymás allá de los seis meses postparto en una mujer que no está amamantando.
La secreción puede ser intermitente o persistente, abundante o escasa, espontánea o sólo luego de laestimulación del pezón o expresión del pecho. Puede ser uni o bilateral. Puede ocurrir en mujeres,hombres o niños.
Las causas de galactorrea son:
a) Prolactinomas
b) Drogas que estimulan la producción de prolactina: antipsicóticos, metoclopramida, sulpi-ride, inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, alfa metil dopa,codeína, morfina, heroína, cimetidina, verapamilo, y anticonceptivos orales.
c) Lesiones hipotalámicas (craneofaringioma, tumor hipofisario o hipotalámico, histiocitosis,metástasis en hipotálamo, tuberculosis, sarcoidosis, síndrome de la silla turca vacía)
d) Trauma hipotálamo-hipofisario
e) Hipotiroidismo- Hipertiroidismo (raro)
f) Insuficiencia renal crónica
g) Estimulación excesiva y frecuente del pezón
h) Estimulación neurógena: cirugía torácica, quemados torso, herpes zoster tórax, injuria me-dular
i) Estrés emocional crónico
j) Neoplasia endócrina múltiple tipo 1
k) Idiopático
Metodología de estudio
1- Test de embarazo y gonadotropina coriónica
2- T3- T4 y TSH
3- Uremia y creatininemia
4- Resonancia magnética de silla turca
5- Prolactinemia.
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39GINECOMASTIA
Es el aumento del tamaño de las mamas en el varón. Puede deberse a causas fisiológicas o patológi-cas.
A) Causas fisiológicas:
1- Neonatal: se produce por pasaje de estrógenos y progesterona provenientes de la ma-dre
2- Puberal se observa en 30% de los niños de 11 años y en 85% de los de 14 años, pue-de ser unilateral mas común del lado derecho. Se suele normalizar en un año.
3- Adulto, 25% en adultos jóvenes y 57% en adultos mayores. Se produciría por excesode actividad de la aromatasa del tejido adiposo, es más común en obesos.
B) Causas patológicas: suelen presentarse con una mama entre 2 a 5 cm, con dolor mamario y unaumento de tamaño progresivo a lo largo del tiempo.
1- Exceso de estrógenos exógenos
2- Tumor adrenal que fabrica estrógenos
3- Tumor testicular que fabrica estrógenos
4- Exceso de gonadotropina corionica
5- Aumento de la prolactina
6- Hipotiroidismo
7- Tumor mamario en el varón
8- Acromegalia
9- Hipertiroidismo
10- Síndrome de Cushing
11- Trauma local en la mama
12- Insuficiencia renal o insuficiencia hepática
13- Panhipopituitarismo
14- Antagonistas de los andrógenos: espironolactona, cimetidina, flutamida, progestáge-nos
15- Inhibidorres de la síntesis de esteroides: ketoconazol, metronidazol
16- Hipogonadismo primario o secundario
17- Resistencia total o parcial a los andrógenos
18- Tuberculosis y lepra
19- Diabetes
20- Familiar
21- Idiopática
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22- Secundario a drogas: isoniacida, etionamida, tiacetazona, griseofulvina, omeprazol,bloqueantes calcicos, beta bloqueantes, heparina, nitratos, quinidina, narcoticos, dia-zepam, captopril, amiodarona, difenilhidantoína.
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40HIRSUTISMO
Se define como la presencia de una cantidad excesiva de vello en la cara, cuerpo o miembros en unamujer a la que se considera inapropiada teniendo en cuenta su raza y su cultura.
Se lo diferencia del virilismo que puede acompañarlo y que se caracteriza por aumento de tamañodel clítoris, atrofia mamaria, alopecía frontal, pérdida de los contornos femeninos normales, ameno-rrea y voz ronca.
CAUSAS DE HIRSUTISMO
a) Síndrome del ovario poliquistico: es la causa más común de hirsutismo, tienen obesidad,hirsutismo, amenorrea o oligomenorrea y ovarios con múltiples quistes con cápsulasgruesas. Los ovarios fabrican un exceso de androstenendiona que se convierte en testos-terona. Tienen niveles continuamente elevados de LH con niveles muy bajos de FSH.
b) Hirsutismo familiar idiopático
c) Menopausia: sobre todo en labio superior y barba
d) Secundario a medicamentos: andrógenos, anabólicos, difenilhidantoína, diazóxido, mi-noxidil y glucocorticoides.
e) Anorexia nerviosa: por la presencia de lanugo sobre todo en la cara
f) Porfiria cutánea tarda
g) Síndrome de Cornelia de Lange
h) Acromegalia
i) Hipotiroidismo congénito o juvenil
j) Hiperplasia suprarrenal congénita
k) Síndrome de Cushing
l) Adenoma o carcinoma suprarrenal
m) Tumor ovárico que fabrica testosterona
METODOLOGIA DE ESTUDIO
Ecografia transvaginal
Dosaje de FSH y LH
Dosaje de testosterona
Tomografía computada abdominal y de silla turca
T3 T4 TSH
Dosaje de GH y pruebas de estimulación de su secreción
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LO COMPLEJOEN ENDOCRINOLOGIA
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1HIPOFISITIS
La hipofisitis es una enfermedad rara de la que se han descrito 4 tipos:
a) hipofisitis granulomatosa
b) hipofisitis xantocromatosa
c) hipofisitis necrotizante
d) hipofisitis linfocítica
La hipofisitis granulomatosa es rara, afecta a ambos sexos se presenta con náuseas, vómitos, dia-betes insípida e hiperprolactinemia. La hipófisis muestra un infiltrado con predominio de célulasmultinucleares gigantes e histiocitos rodeados de linfocitos T. Puede presentarse asociado a la hipo-fisitis linfocítica a veces.
La hipofisitis xantocromatosa ha sido descrita en pocos pacientes (menos de 10 casos en el mun-do). Es una hipófisis que presenta zonas quísticas de liquefacción infiltradas con histiocitos ricos engrasa y linfocitos. Estos pacientes pueden tener lesiones similares en vesícula, endometrio, oídomedio y mastoides y plexo coroideo, su causa se desconoce.
La hipofisistis necrotizante se ha reportado en un pequeño número de pacientes que presentan ne-crosis de la hipófisis rodeada de infiltrado linfoplasmocitario. Se ignora si es la evolución necroti-zante de las otras hipofisitis.
La hipofisitis linfocítica fue descrita en 1962 por Goudie y Pinkerton. Su diagnóstico antemortemcon biopsia hipofisaria transesfenoidal se logró recién en la década del 80. Se han descrito alrededorde 400 pacientes hasta ahora, la mayoría de los casos son de EEUU Japón, Canadá, Gran Bretaña yAlemania. Se observa en 1% de las biopsias quirúrgicas de la hipófisis.
Es más común en mujeres de alrededor de 35 años, los casos en varones fueron más tardíos entrelos 45 a 50 años. Un porcentaje significativo se manifiesta en el embarazo o postparto (57%) engeneral en los dos últimos meses del embarazo o en los dos primeros meses del postparto.
Los síntomas de presentación incluyen:
a) síntomas de compresión de silla turca: cefalea, hemianopsia homónima,disminución de agudeza visual, diplopía por compresión del seno cavernoso.
b) Hipopituitarismo con déficit de ACTH, TSH, prolactina, gonadotropinas
c) Diabetes insipida: por destrucción autoinmune de la neurohipófisis
d) Hiperprolactinemia que produce oligomenorrea, amenorrea y galactorreapor aumento de liberación de prolactina por la destrucción celular o por lapresencia de anticuerpos estimuladores de la secreción de prolactina.
e) Incidentaloma hipofisario (raro)
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ANATOMIA PATOLÓGICA
Hay infiltrado inflamatorio hipofisario con linfocitos. La enfermedad pasa por 3 etapas, edema hi-pofisario, inflamación y luego fibrosis. En 15% de los casos los linfocitos pueden formar verdade-ros folículos linfoides, tanto de linfocitos B como T. El infiltrado inflamatorio tiene también célulasplasmáticas, eosinófilos, macrófagos y neutrófilos. A veces en 50% de los casos hay fibrosis severay sólo 6% tienen necrosis focales. Se ha descrito la presencia de mastocitos perivasculares y de cé-lulas esteladas perifoliculares que actuarían como presentadoras de antígeno.
ENFERMEDADES AUTOINMUNES ASOCIADAS
Se ha descrito asociación con Hashimoto y enfermedad de Graves, síndrome poliglandular autoin-mune, lupus eritematoso sistémico, diabetes tipo 1, anemia perniciosa, artritis reumatoidea, vasculi-tis de Behçet, arteritis de la temporal, cirrosis biliar primaria.
METODOLOGIA DE ESTUDIO
Dosaje de ACTH, TSH, GH, FSH, LH, prolactina
Resonancia magnética de silla turca: se observa agrandamiento de la hipofisis, desplazamiento deltallo hipofisario, sin erosión del piso de la silla turca, homogeneidad de toda la hipófisis (normal-mente la neurohipofisis se ve más intensa). Hay un aumento difuso y homogeneo de la captación degadolinio por toda la adenohipofisis.
TRATAMIENTO
Si la sospecha clínica es importante se trata con meprednisona 60 mg por día, asociada a inmunosu-presores como la azatioprina 1-3 mg/kg/día. Luego de un mes se disminuyen lentamente los corti-coides.
Si hay síntomas compresivos o duda diagnóstica se puede efectuar cirugía transesfenoidal con des-compresión quirúrgica que al mismo tiempo permite toma de biopsia.
Terapia de reemplazo de las hormonas faltantes.
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2LESIONES DE LA ZONA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIA
En la clínica este grupo de pacientes puede tener cefaleas, trastornos de la visión (40% con hemia-nopsia bitemporal, 1/3 ceguera, escotomas), fallas hipofisarias por compresión del tallo hipofisario,invasión del seno cavernoso con lesión del III, IV, VI y V (ramas oftálmica y maxilar), obstruccióndel seno esfenoidal, invasión del lóbulo frontal o temporal, hipertermia (lesiones ubicadas en el hi-potálamo anterior y area preóptica, a veces por hemorragia dentro de la lesión, si es de apariciónaguda). Se ha descrito poiquilotermia en la cual la temperatura del cuerpo sigue a la del ambiente,hipotermia (ocurre por daño del núcleo posterior hipotalámico), trastornos del apetito con hiperfagiay obesidad o anorexia y afagia, trastornos de la sed, hipodipsia con hiperosmolaridad y diabetesinsípida, somnolencia, irritabilidad y trastornos del ritmo del sueño, hipogonadismo, cuadros psi-quiátricos con rabia, agresión, labilidad emocional y comportamiento antisocial, aumento de la fun-ción del sistema simpático con arritmias, hipertensión, taquicardia.
Las lesiones que solemos encontrar son:
Quistes (de Rathke, aracnoideo, epidermoideo, dermoideo)
Cordomas
Craneofaringiomas
Meningioma
Glioma
Hamartoma
Tumor de células germinales
Metástasis (47% mama, 20% pulmón, 6% digestivo y 6% próstata)
Linfoma, leucemia, mieloma
Aneurismas
Granulomas (sarcoidosis, TBC, histiocitosis, infecciones por hongos)
Sindrome de hipotermia periódica
Hipofisitis autoinmune
Granulomas de células gigantes
Síndrome de la silla turca vacía
SINDROME DE LA SILLA TURCA VACIA
Es un cuadro clínico en el cual los estudios por imágenes como la tomografía computada o la reso-nancia magnética encuentran que la hipofisis no rellena a la silla turca (en forma total o parcial). Enel espacio no ocupado de la silla turca se encuentra una prolongación del espacio subaracnoideolleno de líquido cefalorraquídeo. El cuadro puede ser:
Secundario a infarto, destrucción quirúrgica o radiante de la hipófisis, o administración previade bromoergocriptina.
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Primario: se cree que se produce porque el diafragma selar sería incompleto por causa congéni-ta, lo que permite que el líquido cefalorraquideo penetre en la silla. Las presiones pulsátiles dellíquido cefalorraquídeo pueden comprimir a la hipófisis y expandir a la silla turca que puedeverse agrandada. Ello puede ser más intenso aún si el paciente presenta hipertensión idiopáticadel líquido cefalorraquídeo (Pseudotumor cerebral). La silla turca vacía es más común en muje-res obesas.
En general, la función hipofisaria es normal, con pocos casos de compresión del tallo hipofisarioque pueden generar dificultad para la acción de las liberinas hipotalámicas. Puede haber así altera-ciones de las gonadotropinas o de la GH.
En la resonancia magnética la hipofisis se ve comprimida contra la cara inferior o posterior de lasilla turca.
Estos pacientes pueden tener dos complicaciones: a) defectos del campo visual si el quiasma ópticoes comprimido en la apertura del diafragma selar o b) rinorrea de líquido cefalorraquideo por aper-tura de las suturas óseas del suelo de la silla turca, siendo ambas complicaciones de resolución qui-rúrgica.
En la mayoría de los casos el síndrome de la silla turca vacía no requiere tratamiento.
CRANEOFARINGIOMA
Son tumores originados en restos embrionarios de la bolsa de Rathke, en general aparecen en lasegunda década de la vida. La mayoría son quísticos, sólo el 15% son sólidos. El tumor se originasobre la silla turca y a medida que crece comprime a la hipófisis, al hipotálamo y al quiasma óptico.Puede producir trastornos del campo visual, cefalea, hipertensión endocraneana, déficit de hormo-nas hipofisarias y aumento de la prolactina. Pueden presentar calcificaciones intratumorales en40% de los casos. Se confirma con resonancia magnética. Requieren extirpación quirúrgica y ra-dioterapia combinados. Si es necesario hay que reemplazar a las hormonas afectadas.
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3ALTERACIONES TIROIDEAS
EN PACIENTES CON ENFERMEDADES SISTEMICAS
Son alteraciones reversibles de los niveles de hormona tiroidea que ocurren por afecciones sistémi-cas en pacientes sin patología del eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo.
La alteración más común es la presencia de niveles disminuidos de T3 y aumento de los niveles derT3 (T3 reversa), a veces acompañado de T4 disminuida y la TSH con niveles variables. Cuandocesa la condición desencadenante los niveles de hormona retornan a la normalidad. El nivel de caídade la T4 se correlaciona con el pronóstico, si cae por debajo de 4 µg/dl fallece el 50%, si cae pordebajo de 2 µg/dl el 80%.
Causas
Gran quemado
Ayuno y desnutrición
Gran cirugía
Infarto agudo de miocardio los tres primeros días
Insuficiencia renal crónica
Síndrome nefrótico
Cirrosis (el hígado es el sitio periférico donde ocurre la mayor conversión de T4 aT3.)
Hepatitis agudas o crónicas
Infeccion sistémica
HIV
Trasplante de médula ósea
Cáncer
Hemorragia subaracnoidea
Depresión severa
Anorexia nerviosa
Fisiopatología
Se ha atribuido a diferentes factores, entre ellos
a) aumento de la producción de citoquinas: IL-1, IL-6, TNF e interferón beta que podríanafectar al hipotálamo y a la hipófisis, a la tiroglobulina y a las globulinas transportadoras dehormona tiroidea. Disminuye la actividad de la deiodinasa I, y disminuyen los efectos nu-cleares de la T3.
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b) Impedimento para la deiodinación periférica de T4 a T3 por disminución de la actividad dela deiodinasa tipo I.
c) Déficit de selenio y de NADPH en pacientes cirróticos lo que impide el normal funciona-miento de la deiodinasa I
d) Inhibición de la liberación de TRH y TSH
e) Disminución de la globulina transportadora de hormona tiroidea.
f) Disminución de la actividad de la 5-deiodinasa tisular con menor producción de T3 a partirde la T4 y menor ruptura de la rT3.
g) Inhibición del transporte de la hormona a través de la membrana plasmática.
h) Existencia de inhibidores de la unión de la tiroxina con las proteínas transportadoras.
METODOLOGIA DIAGNÓSTICA
Dosaje de T4, T3 libres y total. Dosaje de TSH, y de rT3.
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4HIPERTIROXINEMIA CON
HIPERTRIIODOTIROXINEMIA EUTIROIDEAS
Son pacientes con T4 total anormal en forma persistente o transitoria pero sin evidencia de enfer-medad tiroidea con T3 normal aumentada o disminuida.
Las causas que la producen son:
a) Hipertiroxinemia familiar disalbuminémica: son pacientes de origen hispano con una for-ma mutante de albúmina con mayor afinidad por la T4. se confirma con electroforesis.
b) Aumento del TBG, exceso de globulina transportadora de hormona tiroidea (estrógenos,heroína, metadona, clofibrato, 5-fluoruracilo)
c) TBPA en exceso
d) Amiodarona, acido iopanoico, ipodato, propanolol: bloquean la conversión periférica deT4 a T3.
e) Heparina
f) Resistencia periférica a la hormona tiroidea. Se hereda en forma autonómica dominante: lamayoría son eutiroideos pero pueden tener bocio, retraso de crecimiento, retraso mens-trual, hiperactividad y taquicardia en reposo.
g) Enfermedad sistémica: hiperemesis gravídica, hepatitis aguda y crónica, cirrosis, porfiriaintermitente aguda, HIV, psicosis aguda, tumor insular del páncreas,
h) Inmunoglobulinas anti T3 o anti T4
No requieren tratamiento
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5NEOPLASIAS ENDOCRINAS MÚLTIPLES (NEM)
Son tumores que involucran a dos o más glándulas endócrinas en un mismo paciente. Los tipos ce-lulares implicados en estos tumores tienen un precursor embriológico común en el neuroectodermo,con capacidad para captar y decarboxilar precursores amínicos: de ahí el nombre de células APUD(del inglés “Amine Precursor Uptake and Decarboxylation”).
Existen 2 formas principales de NEM denominadas como tipo 1 y 2, heredándose ambas en formaautosómica dominante. Su prevalencia se estima entre 20 y 200 por 1 millón de habitantes; sin em-bargo dado que su expresión es variable y los síntomas muchas veces son leves, es probable queesta prevalencia pueda ser mayor.
NEM TIPO 1 O SINDROME DE WERMER
Constituye un síndrome raro y capaz de producir la muerte de sus portadores. Corresponde a unaenfermedad autosómica dominante producida por mutaciones del gen supREsor de tumores llamadoMEN1. Se a localizado el locus de MEN tipo 1 en una region del cromosoma 11q13. Se presentacon la asociación de tumores ubicados en las Paratiroides, Pituitaria y Pancreáticos (enfermedad delas 3P). Además, se ha descrito la asociación de tumores corticales adrenales, carcinoides, angiofi-bromas faciales, colagenomas y lipomas.
Manifestaciones clínicas
Manifestaciones Paratiroideas
Se presentan con hiperparatiroidismo por una hiperplasia paratiroidea aunque tambien se han des-cripto adenomas. La indicación de la cirugía es similar a la de aquellos pacientes con hiperparatiroi-dismo primario esporádico. El estudio bioquímico revela la presencia de hipercalcemia moderada yPTH sérica elevada.
Manifestaciones Pancreáticas
La segunda manifestación más frecuente es la neoplasia de los islotes pancreáticos y suele presen-tarse simultáneamente con la afectación paratiroidea.
Los más comunes son los gastrinomas (50%) e insulinomas (33%) y, menos frecuentes, el glucago-noma, tumores productores de VIP (péptido intestinal vasoactivo) o de PP (polipéptido Pancreáti-co). Más raramente estos tumores insulares pueden sintetizar otros péptidos como ACTH, CRH yGHRH. Las neoplasias pancreáticas del MEN1 presentan características de malignidad en un 30%.(estos tumores insulares han sido descritos en el tomo de Hígado, vía biliar y páncreas)
Manifestaciones Hipofisarias
El tumor hipofisario se presenta en el 65% de las NEM 1. Estos tumores son multicéntricos, lo quedificulta el tratamiento quirúrgico.Aproximadamente 60% de estos tumores secretan prolactina,25% GH, 3% ACTH (es importante diferenciar la enfermedad de Cushing de la producción deACTH o CRH ectópico por otros tumores del MEN1 )y el resto son no funcionantes.
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Las manifestaciones clínicas dependerán del tamaño del tumor y de las hormonas secretadas. En lospacientes con NEM 1 que presentan tumores hipofisarios el tratamiento es quirúrgico y para lostumores hipofisarios productores de prolactina es satisfactorio el tratamiento con bromocriptina enla mayoría de los casos.
NEM TIPO 2
Es también una enfermedad autosómica dominante. El gen causante del síndrome es el proto-oncogen RET. Este síndrome se caracteriza por la presencia de carcinoma medular tiroideo en com-binación con feocromocitoma, hiperparatiroidismo y tumores ocasionales del tejido neuronal , mus-cular y del tejido conectivo.
La asociación de carcinoma medular de tiroides y feocromocitoma se puede dividir en dos síndro-mes principales:
El MEN 2 A, (síndrome de Sipple): es la variedad más frecuente (75%), que consiste en la asocia-ción de carcinoma medular de tiroides, hiperparatiroidismo (15-30%) y feocromocitoma (30- 50%).El cáncer medular de tiroides es la manifestación más frecuente. Esta neoplasia se localiza de formacaracterística en la unión del tercio superior y de los 2 tercios inferiores de cada lóbulo tiroideo.Este tumor suele aparecer en la infancia y comienza como una hiperplasia de células C. El feocro-mocitoma se presenta aproximadamente en el 50% de los pacientes con MEN 2A. Tiene 2 caracte-rísticas diferenciales del feocromocitoma aislado: con frecuencia es bilateral (50%) y produce mu-cha mas cantidad de adrenalina que de noradrenalina. El hiperparatiroidismo en general por hiper-plasia paratifoidea aparece en 15 al 20% de los pacientes.
A la vez existen dos subvariantes del MEN 2: el carcinoma medular tiroideo familiar y el MEN 2 Aasociado a amiloidosis tipo liquen cutáneo.
El MEN 2B (considerada de peor pronóstico): carcinoma medular de tiroides y feocromocitoma(30-50%), y se asocian a neuromas mucosos, ganglioneuromatosis intestinal y rasgos marfanoides.Tiene un carácter agresivo. Puede haber producido metástasis antes del año de edad. Los neuromasde la mucosa constituyen el rasgo más característico (punta de la lengua, párpados y tubo digesti-vo), y deben ser diferenciados de los neurofibromas que aparecen en la neurofibromatosis.
La manifestación más común y característica de las NEM 2 es la hiperplasia de las células C deltiroides (parafoliculares), la cual evoluciona hacia el cáncer medular del tiroides.
El feocromocitoma tiende a progresar lentamente de su precursor, la hiperplasia adrenal medular.Hay también una alta probabilidad de feocromocitoma bilateral a diferencia de los pacientes confeocomocitomas esporádicos. El feocromocitoma extra-adrenal (paragangliomas) es raro en NEM2.
METODOLOGIA DIAGNÓSTICA
El diagnóstico de hiperplasia de las células C o de carcinoma medular de tiroides se basa en la de-tección de cifras elevadas de calcitonina sérica basal o luego de la estimulación con pentagastrinay/o calcio iv. Otro marcador es la medición sérica del Antígeno Carcinoembrionario (CEA) el cualse correlaciona directamente con la des-diferenciación del tumor.
TRATAMIENTO
La tiroidectomía total y linfadenectomía cervical es el tratamiento mandatorio y la única manera decurar el cáncer medular tiroideo. Todo paciente con cáncer medular tiroideo debe evaluarse antes dela tiroidectomía ante la posibilidad de presentar un feocromocitoma; en el caso de encontrarlo, éstedebe ser removido primero.
También todo paciente con la forma aparentemente esporádica deberá realizar un estudio genéticopara descartar que se trate de una NEM 2 (mediante el estudio genético del proto-oncogén RET).
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La tiroidectomía profiláctica en edades tempranas, aún antes de los 15 años está indicada en todopaciente que presente la mutación del proto-oncogen RET.
La radioterapia no se recomienda, excepto cuando el tumor compromete las partes blandas del cue-llo (grasa, músculo). El radioiodo a diferencia de los otros cánceres diferenciados no presta utilidadalguna.
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6HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA
Es un grupo de desordenes causados por el déficit de alguna de las enzimas requeridas para la sínte-sis de cortisol a partir del colesterol en la corteza suprarrenal. La disminución de la producción decortisol provoca un aumento en la secreción de ACTH e hiperplasia de la corteza suprarrenal conhiperproducción de todos los esteroides cuya síntesis no está bloqueada. Ello puede tener comoconsecuencia que se facilite la producción y secreción de andrógenos suprarrenales, de mineralo-corticoides, o de ambos, dependiendo del lugar de bloqueo enzimático.
La hiperplasia suprarrenal congénita es el trastorno suprarrenal más frecuente de la lactancia y laniñez. El déficit enzimático parcial se puede expresar después de la adolescencia, sobre todo enmujeres con hirsutismo y oligomenorrea pero con mínima virilización. La hiperplasia suprarrenal decomienzo tardío puede ser la causa de entre 5 y 25% de los casos de hirsutismo y oligomenorrea enla mujer, dependiendo del tipo de población. La incidencia mundial de casos es de 1 en 1400 naci-dos vivos.
ETIOLOGIA
Se conocen 5 fallas enzimáticas, que se heredan de forma autosómica recesiva, que producen dis-minución de la síntesis de cortisol. Estas fallas pueden producir cuadros clínicos diferentes conanomalías de los genitales externos, con alteración o no del equilibrio hidroelectrolítico y manifes-taciones que pueden iniciarse a cualquier edad, desde etapa fetal a adulto.
El virilismo suprarrenal en el sexo femenino en el momento del nacimiento produce genitales exter-nos ambiguos (seudohermafroditismo femenino). La virilización comienza a partir del quinto mesde vida intrauterina. La niña recién nacida presenta aumento del tamaño del clítoris, fusión parcial ocompleta de los labios y, a veces, presencia de un seno urogenital. Si la fusión de los labios es casicompleta, la niña recién nacida tiene un fenotipo que semeja un pene con hipospadias.
En el período posnatal, la hiperplasia adrenal congénita se acompaña de virilización en las niñas yde precocidad isosexual en los varones. Los niveles excesivos de andrógenos dan lugar a un creci-miento acelerado, de forma que la edad ósea es superior a la cronológica. Como el cierre de las epí-fisis se acelera por el exceso androgénico, el crecimiento se detiene, pero el desarrollo del troncocontinúa. El aspecto del niño es el de corta estatura con tronco bien desarrollado.
Déficit de 20- 22 desmolasa ( hiperplasia lipoidea)
Es muy poco frecuente. Se produce por una falla en la conversión de colesterol a pregnenolona, conuna acumulación exagerada de lípidos y colesterol en la corteza suprarrenal y ausencia de todas lashormonas esteroides tanto en las suprarrenales como en las gónadas, el testículo no produce andró-genos y los varones nacen con genitales femeninos. La mayoría fallece por falta de mineralocorti-coides y glucocorticoides.
La lesión molecular de este desorden radica en la proteína denominada StAR (Steroidogenic AcuteRegulatory Protein) encargada de promover el flujo de colesterol al interior de la mitocondria, don-de es convertido a pregnenolona por el citocromo P450. El tratamiento de los sujetos afectados con-
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siste en la reposición de todas las hormonas deficitarias, en particular aquellas que tienen que vercon el metabolismo hidrosalino.
Déficit de 17 alfa - hidroxilasa
Es poco frecuente. Los pacientes presentan hipogonadismo, hipopotasemia e hipertensión. Como laproducción de cortisol está impedida se fabrican en exceso los precursores de los mineralocorticoi-des, causando alcalosis hipopotasémica, hipertensión y supresión de la actividad renina del plasma.Habitualmente está aumentada la producción de 11-desoxicorticosterona.
Como la hidroxilación de CYP17 es necesaria para la biosíntesis de andrógenos suprarrenales, tes-tosterona y estrógeno gonadales, este defecto se acompaña de inmadurez sexual, niveles elevadosde gonadotropinas en orina y descenso de la eliminación urinaria de 17-cetoesteroides. Las mujeressufren amenorrea primaria y ausencia de desarrollo de los caracteres sexuales secundarios.
A causa del déficit de producción de andrógenos, los varones tienen genitales externos ambiguos oun fenotipo femenino (seudohermafroditismo masculino). Los glucocorticoides exógenos puedencorregir el síndrome hipertensivo y el tratamiento con los esteroides gonadales adecuados normalizala maduración sexual.
Déficit de 3ß- hidroxiesteroide deshidrogenasa
En el déficit de 3 -HSD2 está alterada la conversión de pregnenolona en progesterona, de formaque queda bloqueada la síntesis de cortisol y de aldosterona, con desviación hacia la vía de los an-drógenos a través de la 17 -hidroxipregnenolona y la DHEA. Como la DHEA es un andrógeno dé-bil, y dado que este déficit enzimático se da también en la gónada, los genitales del feto masculinose virilizan de forma incompleta o quedan feminizados. En cambio, en la mujer, la hiperproducciónde DHEA puede causar una virilización parcial.
En las formas graves falla la producción de cortisol y aldosterona, lo que provoca insuficiencia su-prarrenal aguda y síntomas de pérdida de sal severa y temprana en el recién nacido y en el lactante.
Existe aumento de la pregnenolona, la 17- OH- pregnenolona y la dihidroepiandrosterona que es unandrógeno débil que viriliza moderadamente al feto femenino. En el testículo fetal no se produceandrostenodiona y testosterona, por lo tanto falla su masculinización. Los recién nacidos de ambossexos tendrán genitales ambigüos.
Algunos pacientes presentan formas leves, con mínima perdida de sal y alteración en genitales.
Diagnóstico formas severas: valores plasmáticos elevados de 17- OH-pregnenolona basales.
• Diagnóstico formas atenuadas: prueba de ACTH: aumento de la 17-OH-pregnenolona a los60 minutos.
Déficit de 11ß- hidroxilasa
Representa el 5% de las hiperplasias congénitas suprarrenales. Ocurren hipertensión e hipopota-siemia como consecuencia del trastorno de la conversión de 11-desoxicorticosterona en corticoste-rona, lo que provoca la acumulación de 11-desoxicorticosterona, un potente mineralocorticoide. Elgrado de hipertensión es variable. Los precursores de los esteroides se desvían hacia la vía androgé-nica.
• Feto femenino: virilización por aumento de andrógenos suprarrenales.
• Varón: virilización más tardía, en etapa de lactante.
• Diagnóstico: aumento desoxicortisol basal en formas severas, o después del estimulo conACTH en las formas leves.
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• Prueba ACTH: se inyecta ACTH de acción rápida (Cortosyn) 25 mg EV y se mide cortisolen el plasma 60 minutos después.
• Causa de HTA con renina baja.
Las cuatro deficiencias descritas previamente se tratan con cortisol en dosis fi-siológicas y se agregan mineralocorticoides sólo en caso de pérdida de sal.
Déficit de 21- hidroxilasa
Es la causa más frecuente de hiperplasia suprarrenal congénita (90 %). Además del déficit de corti-sol, en aproximadamente un tercio de los pacientes existe disminución de la secreción de aldostero-na. Por tanto, produce virilismo suprarrenal con o sin tendencia a la pérdida de sal como conse-cuencia del déficit de aldosterona.
La falla enzimática impide el paso de progesterona y 17-OH-progesterona a DOC y desoxicortisol,disminuye la síntesis de cortisol y aldosterona y hay hiperproducción de 17- OH-progesterona y deandrógenos suprarrenales que son los responsables de la virilización de la mujer y de seudopubertadprematura en el varón.
El gen de la 21-OH se ubica en el brazo corto del cromosoma 6. Se han descrito numerosas muta-ciones, pero para que se manifieste clínicamente la deficiencia, la mutación debe ser homocigota.
Se divide por su cuadro clinico de presentación en formas clasicas y no clasicas.
Formas clásicas:
a) Perdedora de sal por deficiencia de aldosterona
• En el recién nacido masculino encontramos genitales normales ( 80 %) o macrogenito-somía ( 20 %), más perdida de sal a partir de la segunda semana de vida.
• En el recién nacido de sexo femenino se produce un síndrome de virilización, más crisisde pérdida de sal.
b) No perdedora de sal :
• Sexo femenino: síndrome de virilización, se inicia entre el primer año de vida y la pu-bertad.
• Sexo masculino: seudopubertad temprana (con testículos infantiles), que se inicia entreel primer año de vida y la pubertad.
Formas no clásicas:
• De comienzo tardío: en ambos sexos se inicia en edad peripuberal o pospuberal con sig-nos clínicos y de laboratorio de hiperandrogenismo.
• Críptica: hiperandrogenismo en el laboratorio, sin manifestaciones clínicas, esto se ex-plica por una menor sensibilidad de la célula efectora a los andrógenos
TRATAMIENTO EN GENERAL DE LAS HIPERPLASIAS ADRENALES CONGÉNITAS
El tratamiento de estos pacientes requiere la administración diaria de glucocorticoides para suprimirla secreción hipofisaria de ACTH. La prednisona es el fármaco preferido debido a su bajo coste y suvida media de duración intermedia, salvo en el caso de los lactantes, a quienes se les administrahidrocortisona. Los adultos con hiperplasia suprarrenal de comienzo tardío deben tomar en el mo-mento de acostarse una dosis única de un glucocorticoide de acción prolongada o intermedia, a lamenor posología que baste para suprimir la secreción hipofisaria de ACTH. Los análisis repetidos
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de 17-cetoesteroides urinarios, sulfato de DHEA plasmático y precursores de la biosíntesis de corti-sol dirigen la pauta de dosificación. También se deben vigilar de cerca el crecimiento y la madura-ción del esqueleto, porque el tratamiento restitutivo con exceso de glucocorticoides retrasa el creci-miento.
La asesoría genética se recomienda para padres con antecedentes familiares de hiperplasia suprarre-nal congénita (de cualquier tipo) o para familias con un niño que padezca esta condición.
El diagnóstico prenatal está disponible para algunas formas de hiperplasia suprarrenal congénita.Este se logra en el primer trimestre del embarazo a través de una muestra de la vellosidad coriónica,y en el segundo trimestre, con la medición de hormonas tales como 17-hidroxiprogesterona en ellíquido amniótico.
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7ENFERMEDADES GENETICAS DE LOS
GLUCOCORTICOIDES Y MINERALOCORTICOIDES
GLUCOCORTICOIDESA) DÉFICIT AISLADO DE GLUCOCORTICOIDES
Es una enfermedad autosómica recesiva rara secundaria a una mutación del receptor de ACTH. Ha-bitualmente, la función mineralocorticoide es normal. La insuficiencia suprarrenal se manifiesta enel transcurso de los dos primeros años de vida habitualmente en forma de hiperpigmentación, con-vulsiones, episodios frecuentes de hipoglucemia o combinaciones de los mismos. En algunos pa-cientes la insuficiencia suprarrenal se combina con acalasia y falta de lágrimas, el llamado síndromede Allgrove o de la triple A (adrenal insufficiency, acalasia, alacrima). Sin embargo, en algunospacientes con síndrome de la triple A no se han identificado mutaciones del receptor de ACTH, loque sugiere que se debe a una anomalía genética diferente.
B) HIPOPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA
Es un trastorno raro ligado al cromosoma X que se debe a una mutación del gen DAX1. Este gencodifica un receptor nuclear que desempeña un papel importante en el desarrollo de la corteza su-prarrenal y en el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal. Por tanto, los pacientes presentan signos ysíntomas secundarios a deficiencias de los tres esteroides suprarrenales principales (cortisol, aldos-terona y andrógenos suprarrenales), así como déficit de gonadotropinas.
C) RESISTENCIA AL CORTISOL POR DEFECTO DE SU RECEPTOR
Es una causa poco frecuente de hipercortisolismo sin estigmas cushingoides debida a mutacionesdel receptor de glucocorticoides. La resistencia es incompleta porque los pacientes no presentansignos de insuficiencia suprarrenal.
D) ADRENOLEUCODISTROFIA
La adrenoleucodistrofia causa desmielinización grave y muerte prematura en los niños, y la adre-nomieloneuropatía se relaciona con una neuropatía motora y sensitiva con paraplejía espástica enlos adultos; ambos trastornos se acompañan de niveles circulantes elevados de ácidos grasos de ca-dena muy larga y provocan insuficiencia suprarrenal. Las mutaciones autosómicas recesivas en elgen de la proteína esteroidogénica reguladora aguda (steroidogenic acute regulatory, STAR) causahiperplasia suprarrenal lipoidea congénita que se caracteriza por insuficiencia suprarrenal y esteroi-dogénesis gonadal defectuosa. Como gen de la proteína STAR media el transporte del colesterol alinterior de la mitocondria, las mutaciones de la proteína causan una acumulación masiva de lípidosen las células productoras de esteroides, que es tóxica para la célula.
E) RESISTENCIA FAMILIAR A LOS CORTICOIDES
También hay que conocer los casos poco frecuentes de hipercorticismo endógeno familiar, caracte-rizados por un aumento de las concentraciones de cortisol y ACTH plasmáticos, una excreción uri-
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naria de cortisol libre elevada y una inhibición insuficiente con 1 mg de dexametasona, todo ello enausencia de manifestaciones típicas de síndrome de Cushing. Estos pacientes presentan un ritmocircadiano normal, si bien con valores altos, y una respuesta normal de cortisol a la hipoglucemiainsulínica.
La administración de dexametasona en dosis elevadas normaliza los valores de ACTH, cortisol yandrógenos, y recientemente se ha podido establecer que se trata de situaciones de resistencia fami-liar a los glucocorticoides.
MINERALOCORTICOIDES
Hipermineralocorticismo
a) con actividad de renina plasmática baja
Déficit de la 11 o 17 OH lasa: Raras veces el hipermineralocorticismo se debe a un trastorno de labiosíntesis del cortisol, en concreto de la 11 o 17-hidroxilación. Los niveles de ACTH están eleva-dos, con el consiguiente aumento de la producción del mineralocorticoide 11-desoxicorticosterona.La hipertensión y la hipopotasiemia se corrigen con la administración de glucocorticoides. El diag-nóstico definitivo se realiza constatando una elevación de los precursores de la biosíntesis del corti-sol en la sangre o la orina, o demostrando de forma directa el defecto genético.
Hiperaldosteronismo corregible con glucocorticoides: Estos pacientes tienen niveles de aldoste-rona normales o ligeramente elevados que no se suprimen en respuesta a la administración de solu-ción salina pero sí responden a dos días de tratamiento con dexametasona (2 mg/día). El trastorno sehereda como rasgo autosómico dominante. Ocurre porque el gen promotor de la 11 -hidroxilasa(sometido a control de la ACTH) se fusiona con la secuencia codificadora de la sintasa de aldoste-rona. Se debe buscar este trastorno en los sujetos con supresión de la actividad de la renina plasmá-tica e hipertensión de comienzo juvenil Los individuos afectados de hiperaldosteronismo corregiblecon glucocorticoides sufren tempranamente accidentes vasculares cerebrales de tipo hemorrágico.El tratamiento se basa en la administración de glucocorticoides o antimineralocorticoides, comoespironolactona, triamtereno o amilorida. Sólo se deben emplear glucocorticoides a dosis bajas, conel fin de evitar un síndrome de Cushing yatrógeno. A menudo es necesario el tratamiento combina-do.
b) con actividad de renina plasmática elevada
El síndrome de Bartter se caracteriza por hiperaldosteronismo grave (alcalosis hipopotasiémica)con aumentos moderados o intensos de la actividad de renina e hipercalciuria, pero con presión arte-rial normal y sin edemas; este trastorno suele iniciarse en la infancia. La biopsia renal muestra hi-perplasia yuxtaglomerular. El síndrome de Bartter se debe a una mutación del gen cotransportadorde Na+-K+-2Cl- renal. La patogenia implica un trastorno de la conservación renal de sodio o decloruro. Se cree que la pérdida renal de sodio estimula la secreción de renina y la producción dealdosterona. El hiperaldosteronismo produce disminución de potasio, y la hipopotasiemia aumentatodavía más la producción de prostaglandinas y la actividad de la renina plasmática. En algunoscasos, la hipopotasemia se potencia por un defecto de la conservación renal del potasio.
El síndrome de Gitelman es un rasgo autosómico recesivo que se caracteriza por pérdida de sal porlos riñones. La consecuencia es la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, comosucede en el síndrome de Bartter. Como resultado los individuos afectados presentan tensión arterialbaja, hipopotasiemia, hipomagnesemia y bicarbonato sérico elevado. A diferencia de lo que sucedeen el síndrome de Bartter, la eliminación urinaria de calcio está disminuida. El síndrome de Gitel-man se debe a mutaciones con pérdida de función en el cotransportador renal de Na+-Cl- sensible alas tiazidas.
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El síndrome de Liddle es un raro trastorno autosómico dominante que imita un hiperaldosteronis-mo. El defecto radica en los genes que codifican las subunidades beta o eta del canal de sodio epi-telial. Tanto la renina como la aldosterona se encuentran bajas, debido a la activación constitutivadel canal de sodio y al exceso de reabsorción de sodio en el túbulo renal.
El síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides es una causa autosómica recesiva rara dehipopotasiemia e hipertensión por déficit de 11-HSD II, en el cual el cortisol no se puede convertiren cortisona y por tanto se une al receptor mineralocorticoide y actúa como un mineralocorticoide.Los pacientes se pueden identificar demostrando un aumento del cociente cortisol/cortisona en orinao por análisis genético. Estos enfermos se tratan con pequeñas dosis de dexametasona. Aunque éstaes un potente glucocorticoide que suprime la ACTH y la producción endógena de cortisol, tienemenos afinidad por el receptor de mineralocorticoides que el cortisol.
Disminución de la producción de los mineralocorticoides
En los pacientes con un defecto de la biosíntesis de aldosterona, la transformación de corticosteronaen aldosterona está perturbada, debido a una mutación del gen de la sintasa de aldosterona(CYP11B2). Estos pacientes muestran disminución o ausencia de secreción de aldosterona, niveleselevados de renina plasmática y niveles altos de intermediarios de la biosíntesis de aldosterona(corticosterona y 18-hidroxicorticosterona).
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8INCIDENTALOMA Y CARCINOMA SUPRARRENAL
INCIDENTALOMA SUPRARRENALSe denomina incidentaloma suprarrenal a una masa suprarrenal descubierta de casualidad al efec-tuar una tomografía abdominal en un paciente que puede estar asintomático y no tener manifesta-ciones hormonales relacionadas con la suprarrenal. En general se detectan si miden más de 0,5 cm ycorresponden al 0,5 al 1% de todas las tomografías abdominales. El 80% son no funcionantes y be-nignos. Son más frecuentes en mujeres y en edad avanzada.
CAUSAS
Adenoma suprarrenal
Hiperplasia nodular
Carcinoma suprarrenal
Feocromocitoma
Ganglioneuroma
Ganglioneuroblastoma
Metástasis (pulmón, mama, linfoma, leucemia)
Causas raras (mielolipoma, neurofibroma, hamartoma, teratoma, amiloidosis,xantomatosis, quiste).
CUADRO CLINICO
Pueden fabricar cortisol y producir un síndrome de Cushing
Pueden fabricar aldosterona y producir un síndrome de Conn
Puede ser un feocromocitoma y fabricar noradrenalina y adrenalina.
Los tumores de mayor tamaño tienen mayor probabilidad de ser malignos (mayores de 4 cm).Otros indicios de malignidad están dados por la presencia de márgenes irregulares, aumento dela captación del contraste con zonas heterogéneas en su interior, y ganglios cercanos aumenta-dos de tamaño.
Los carcinomas tienden a producir virilización o a producir estrógenos.
METODOLOGIA DE ESTUDIO
Dosaje de cortisol y pruebas de estimulación del Cushing
Dosaje de aldosterona y de renina
Dosaje de catecolaminas y de ácido vainillín mandélico en orina
Resonancia magnética de la adrenal
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Biopsia laparoscópica adrenal (si se sospecha un tumor metastásico, si se lo considera tumor adre-nal primario se prefiere la cirugía).
Si es un feocromocitoma directamente va a remoción quirúrgica.
CARCINOMA SUPRARRENALSólo 1 de cada 1500 tumores adrenales es maligno. Tienen mayor incidencia en los primeros 10años de vida y luego entre los 40 y 50 años. No se sabe porqué razón hay alta incidencia de estostumores en el sur de Brasil.
Hay casos relacionados con patología genética como el síndrome de Gardner, el síndrome de Be-ckwith-Wiedemann, NEM tipo 1, SLBA síndrome (sarcoma, mama, pulmón y cancer adrenal) y elsíndrome de Li-Fraumeni.
Histológicamente se los clasifica en:
Adenocarcinoma suprarrenal
Linfoma primario suprarrenal
Sarcoma primario suprarrenal
Feocromocitoma maligno
Metástasis (mama, pulmón, riñón, ovario, melanoma, linfoma y leucemia).
A veces hay tumores con cuadros histológicos mixtos.
Los carcinomas suprarrenales se dividen en tres grupos
a) no funcionales 40% de los casos: se presentan con pérdida de peso, fiebre, dolor abdominal ylumbar, o síntomas por las metástasis.
b) Funcionales
En adultos 40% tienen Cushing y 30% síndrome virilizantes.
En niños 80% síndromes virilizantes o pubertad precoz, 6% tienen Cushing, y se han descritotumores femenizantes e hiperaldosteronismo tumoral.
c) Linfoma primario suprarrenal: se presenta con insuficiencia suprarrenal e hipercalcemia.
Se han descrito cuadros endócrínos combinados en el 35% de los casos.
Pueden presentar la sintomatología tipica de los feocromocitomas. Y se ha descrito poliglobulia ehipoglucemia.
METODOLOGIA DE ESTUDIO
Rutina completa
Test de supresión con dexametasona con medición del cortisol.
Dosaje de ACTH y Dihidroepiandrosterona
Dosaje de dihidroepiandotenona, androstenediona y testosterona.
Dosaje de estrona y de estriol plasmático
Dosaje de catecolaminas en plasma y ácido vainillín mandélico en orina
Dosaje de potasio, renina y aldosterona.
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Resonancia magnética nuclear: se observa una masa adrenal de bordes irregulares con adenomega-lias contigüas. Las lesiones malignas tardan más de 5 minutos en eliminar el contraste. En la RMNen T2 los cánceres tienen una densidad alta o intermedia, con gadolinio captan rápido el contrastepero lo eliminan lentamente. En la tomografía abdominal los tumores malignos tienen valores deatenuación mayores de 20 UH. En la tomografía se consideran signos de malignidad: forma irregu-lar y mayor de 4 cm, calcificación intralesional, lesión heterogénea por necrosis o hemorragia in-tratumoral, invasión de órganos cercanos.
Sólo se efectúa biopsia de la masa adrenal si el paciente se sabe portador de un tumor primario paraconfirmar que es una metástasis de dicho tumor. Antes de biopsiar siempre descartar el feocromo-citoma (la punción puede desencadenar una crisis fatal)
En la biopsia se pueden efectuar tinciones para detectar marcadores neuroendócrinos para confirmarel origen en la médula adrenal.
Estadíos
T1: tumor menor de 5 cm sin invasión local
T2: tumor mayor de 5 cm sin invasión local
T3: invasión local sin invasión de órganos adyacentes
T4: invasión de órganos adyacentes.
N0 sin ganglios regionales positivos
N1 con ganglios regionales positivos
M0 sin metástasis a distancia
M1 con metástasis a distancia
Estadío 1 T1 N0 M0
Estadío 2 T2 N0 M0
Estadío 3 T1o R2 con N1 M0 o T3 NO M0
Estadío 4 T3 N1, cualquier T con M1
TRATAMIENTO
Siempre que se pueda tratamiento quirúrgico, aún para las recidivas locales
En la quimioterapia se utilizan las siguientes drogas:
a) Mitotano: inhibe el funcionalismo suprarrenal pero no destruye a las células tumorales. Inhibepasos de la síntesis de colesterol. Permite controlar el 75% de los casos funcionantes. Se ad-ministra en forma continua 10 a 20 g por día, aumentando la dosis en forma progresiva.
b) Estreptozotocina: se ha administrado asociada al mitotano con mejores resultados de calidadde vida y de sobrevida
c) Se han utilizado además cisplatino, ciclofosfamida, adriamicina, 5-fluoruracilo, etopóxido.
d) Para manejar el Cushing se usa ketoconazol, metopirona, aminoglutetimida, mifepristona,etomidato intravenoso.
e) Para manejar los efectos androgénicos se ha usado ketoconazol, espirolactona, cimetidina,además de los antiandrógenos usados en el cáncer de próstata.
f) Radioterapia se usa como paliativa.
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El tumor metastatiza a pulmón, hígado, hueso y ganglios. Es frecuente la invasión por contigüidadde riñón, vena cava inferior, e hígado (a partir de la suprarrenal derecha)
PRONOSTICO
Los funcionales suelen ser detectados en forma más precoz, con 35% de sobrevida a 5 años, pero sila resección quirúrgica fue eficaz, pueden llegar al 45%. Los casos pediátricos al 70%.
Si el tumor tiene receptores estrogénicos positivos tiene peor pronóstico.
Los tumores recurrentes o que aparecen en el embarazo tienen mal pronóstico.
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9SINDROME DE MCCUNE-ALBRIGHT
Y SINDROME DE CARNEY
SINDROME DE MCCUNE-ALBRIGHTEs una rara enfermedad de origen genético que afecta a los huesos y a la piel, pudiendo además,producir cambios hormonales y adelantar la pubertad.
La alteración genética se localiza en el brazo largo del cromosoma 20 (20q13.2), en el gen llamadoGNAS1, implicado en la codificación de las llamadas proteínas G, involucradas en el desarrollo delas estructuras músculo-esqueléticas y hormonales. La mutación es en mosaicismo, o sea, que lamutación se encuentra al azar en todas o sólo en algunas células. Además de que no es hereditaria,la mutación se produce al azar en la formación del embrión. Los niños que sufren de esta enferme-dad, presentan un cuadro de displasia fibrosa, lo que causa malformaciones en los huesos, estasmalformaciones pueden llevar a un crecimiento anormal del cráneo, provocando sordera y ceguera,además de problemas de estética (malformaciones en la cara).
Se presenta en forma esporádica, en ambos sexos; con los siguientes síntomas:
La displasia fibrosa poliostótica está caracterizada por lesiones óseas múltiples que causanfracturas y deformidades, con inicio antes de los diez años de edad y afección de cualquier zona;el patrón observado es de erosión multilocular.
Las lesiones cutáneas hiperpigmentadas son planas, únicas o múltiples, color “café con le-che”, de bordes irregulares y que no rebasan la línea media; son frecuentes en las regiones lum-bar y sacra.
Las disfunciones endocrinas que pueden observarse son: Pubertad precoz independiente degonadotropinas, hipertiroidismo, hipersecreción de hormona de crecimiento, hiperprolactinemiae hipercortisolismo.
Ante la sospecha de esta afección se solicitará T3, T4, TSH, GH, prolactina, Cortisol y ACTH, ra-diografías oseas y estudio genético.
El tratamiento consiste en controlar los niveles hormonales, ya sea ingiriendo medicamentos, o me-diante una cirugía de extirpación (en el caso de que se asocie con gigantismo, se pueden extraer lasglándulas suprarrenales). Generalmente la longevidad no se ve gravemente afectada, sin embargo,las posibles complicaciones (sordera, ceguera, malformaciones faciales) pueden causar un deterioroen la calidad de vida del paciente.
SINDROME DE CARNEYEs una enfermedad autosómica dominante caracterizada por la presencia de varias lesiones tumora-les: leiomiosarcoma gástrico + condromas pulmonares + paragangliomas extraadrenales funcio-nantes. Pueden tener además mixomas cutáneos, mucosos y cardíacos. En la piel presentan lesiones
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pigmentadas y en los ojos lesiones pigmentadas conjuntivales y mixomas parpebrales. A nivel en-dócrino suelen presentar acromegalia, enfermedad cortical suprarrenal nodular pigmentada, cáncertiroideo o múltiples nódulos tiroideos, cistoadenoma de ovario, tumor calcificante de células deSertoli testicular. Pueden tener schwannomas y osteocondromixomas.
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10PSEUDO-CUSHING
Se trata de pacientes que presentan clínicamente alguno de los síntomas o signos del síndrome deCushing o alguna de sus anormalidades de laboratoio pero que verdaderamente no tienen un sín-drome de Cushing.
Ha sido descrito en:
a) situaciones de stress severo sostenido en el tiempo
b) alcoholismo
c) abstinencia alcohólica
d) depresión, pánico , psicosis
e) diabetes mal controlada
f) falla renal (raro)
g) resistencia del receptor de glucocorticoides
h) polidipsia psicógena y diabetes insípida
i) ingesta oculta de corticoides.
El diagnóstico diferencial será con la obesidad, el síndrome metabolico X,
El déficit de GH del adulto, la lipodistrofia del HIV medicado con inhibidores de la proteasas y elovario poliquístico.
En el caso de la depresión, los pacientes tienen niveles elevados de CRH, ello provoca una aumentode ACTH e hipertrofia adrenal con aumento del cortisol. Hay una inhibición hipofisaria de la pro-ducción ACTH por feed back negativo. A diferencia del síndrome de Cushing aquí hay aumento dela CRH, (en el síndrome de Cushing está disminuida). La depresion del Pseudo Cushing suele seragitada o ansiosa.
En el alcoholismo hay un aumento de la CRH con una disminución de la hipofisis por la suprensióngenerada por los corticoides producidos en la adrenal. La poca respuesta hipofisaria podria ser pordown regulation de los receptores de CRH. Habría además un aumento del cortisol libre por que elalcohol impide la ligadura del cortisol a la proteína transportadora de cortisol. Tambien presentanuna disminución del metabolismo hepático del colesterol. Otro posible mecanismo, no demostrado,sería que el alcohol ejerciera un efecto estimulador sobre el GIP.
METODOLOGIA DE ESTUDIO
1- Test nocturno de cortisol en plasma: se mide a media noche el cortisol en suero, en el sín-drome de Cushing estará elevado, en el pseudo Cushing no.
2- Dosaje de cortisol en saliva a las 11 pm: está elevado en el síndrome de Cushing pero no elpseudo Cushing. Lo recolecta el paciente en su hogar
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3- Test combinado con dexametasona y CRH. Se administra 0,5 mg cada 6 hs de dexametaso-na comenzando a las 12 de la noche. A las 8 hs de la mañana del última día se administra in-travenosa 1 ug/kg de CRH. A los 15 minutos se mide el cortisol en plasma si es mayor de 1,4ug/dl es síndrome de Cushing. Tiene una sensibilidad del 100%
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11HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO Y TERCIARIO
HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO
Es una hipercalcemia por exceso de hormona paratiroidea en general secundario a una insuficienciarenal crónica. La insuficiencia renal crónica produce una disminución de la producción renal devitamina D (1,25 diOH-colecalciferol), esta sustancia es la que regula la absorción de calcio queocurre a nivel duodenal. Por ello, su ausencia produce defecto en la absorción cálcica e hipocalce-mia. Dicha hipocalcemia estimula la secreción de parathormona y produce una hiperplasia reaccio-nal de las paratiroides provocando el hiperparatiroidismo secundario. Los niveles elevados de fos-fatos usuales en la insuficiencia renal crónica contribuyen además a agravar la hipocalcemia
Las lesiones crónicas óseas secundarias al hiperparatiroidismo vienen a agravar las lesiones óseaspropias de la insuficiencia renal crónica (osteoporosis, osteomalacia y en niños raquitismo) forman-do parte del sindrome de osteodistrofia renal (Ver tomo de enfermedades renales).
Son causas menos comunes:
1- síndromes de deficiencia de vitamina D o calcio de la dieta
2- malabsorción de calcio o de vitamina D.
3- fármacos que inducen raquitismo u osteomalacia como los anticonvulsivantes, la dife-nilhidantoína, el fenobarbital, la colestiramina.
4- hipomagnesemia crónica severa
5- raquitismo por resistencia periférica a la acción de la vitamina D
6- ingesta excesiva de compuestos de fosforo inorgánico.
CUADRO CLINICO
Se describen en su evolución clinica dos tres fases:
La fase I se caracteriza por insuficiencia renal discreta a moderada (creatinina sérica inferior a 3mg/dL), calcio y fósforo séricos normales, PTH discretamente aumentada, pero con evidencia his-tomorfométrica de hiperparatiroidismo.
En la fase II, los signos y síntomas están en relación con la hipocalcemia y la hiperfosforemia, laPTH se halla más elevada y hay deficiencia sérica de 1,25- (OH)2-D3 con instauración de osteo-malacia.
El tránsito a la fase III implica el desarrollo de hiperfosforemia intensa e hipercalcemia con osteo-distrofia renal;
La fase IV: la osteítis fibrosa quística y la osteomalacia se vuelven más evidentes, hay prurito ycalcificación de tejidos blandos.
METODOLOGIA DIAGNÓSTICA
Se efectuarán dosajes de calcemia, fosfatemia y PTH
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Se solicitará calciuria en orina de 24 horas.
Las radiografías de los huesos y la densitometría osea ayudan a detectar fracturas, pérdida ósea yreblandecimiento de los huesos
TRATAMIENTO
El HPT secundario en pacientes con IRC se puede evitar habitualmente con un buen trata-miento medico que incluye;
1. Una dieta baja en fosfato y la quelación del fósforo con carbonato de calcio o hidróxido dealuminio (en las comidas)
2. El mantenimiento de un balance cÁlcico positivo con complementos de calcio en la dietay con una concentración elevada de calcio (3,5mEq/l) en el paciente dializado.
3. El tratamiento con 1,25-Dihidroxivitamina D (0,25 a 1 ug vo cada 12hs)
Indicaciones del tratamiento Quirúrgico (Paratiroidectomía);• Algunos casos de calcifilaxia (necrosis isquemia de la piel o de los tejidos blandos asocia-
da con calcificaciones metastásicas)
• Calcificaciones extraesqueléticas asociada con hiperparatiroidismo significativo.
• Hipercalcemia grave persistente (una vez excluidas otras causas de hipercalcemia).
• Hiperparatiroidismo grave (PTH >1.000) a pesar de tratamiento medico máximo.
El tratamiento quirúrgico comprende:
1. una diálisis un día antes de la operación para corregir las anomalías electrolíticas y reducir laconcentración de potasio.
2. una Paratiroidectomía subtotal, dejando 50 -60 mg de glándula paratiroides hiperplasia con-firmada histológicamente y accesible (preferido) o Paratiroidectomía total y autotransplantede 15 piezas de 1mm en huecos musculares en el antebrazo.
La porción superior del timo debe extirparse en estos pacientes por que hasta el 15% tendrán unaquinta glándula paratiroidea hiperplásica.
En el postoperatorio: los pacientes tienden a desarrollar tetania debido al “hueso hambriento” y aun resto paratiroidea pequeño.
Debe tratarse con 1,25 dihidroxivitamina D (0,25 – 1ug cada 12hs) y complementos de calcio.
Las complicaciones incluyen: hemorragias, hipoparatiroidismo, lesión del nervio laríngeo recu-rrente, Hipocalcemia posquirúrgica, Persistencia de la hipercalcemia, infección e hiperpotasemiacon parada respiratoria.
Todas estas complicaciones son infrecuentes, excepto la hipocalcemia.
El pronóstico: tras una Paratiroidectomía satisfactoria es bueno el pronostico.
El dolor óseo y el prurito suelen desaparecer, y los pacientes quedan en buen estado general. Noobstante, debe corregirse el balance cálcico del paciente con complementos de vitamina D o de locontrario el hiperparatiroidismo recidivará.
HIPERPARATIROIDISMO TERCIARIO.Es un hiperparatiroidismo secundario en el cual la hiperplasia compensadora de las paratiroidesevoluciona a una producción autónoma de la glándula que no puede ser suprimida por la correcciónde la hipocalcemia farmacológicamente. El tratamiento es la extirpación de las paratiroides.
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12DEHIDROEPIANDROSTERONA (DHEA)
La corteza adrenal fabrica dihidroepiandrosterona y dihidroepiandrosterona-sulfato, declinando suproducción en forma progresiva con la edad. (a los 80 años se produce el 20% de lo que se fabrica alos 25 años). La DHEA es una sustancia con un débil efecto androgénico y su concentración vienesometida a una clara variación circadiana. Por su parte, la DHEA-S está estimulada por la cortico-tropina (ACTH)
La sulfatiación de la DHEA tiene lugar en la adrenal y en el hígado. En la glándula adrenal, en losfolículos pilosos, próstata, genitales externos, y tejido adiposo pequeñas cantidades de DHEA yDHEA sulfato son convertidos en andrógenos y estrógenos.
Existirian otros 5 receptores sobre los cuales la DHEA y su variante sulfatada ejercerían sus efectos.
Es antagonista del efecto del GABA
Potencia los efectos del glutamato en los receptores excitatorios del N metil aspartato.
Actuaría sobre un receptor nuclear propio llamado CAR
Actuaría en un receptor vascular endotelial produciendo vasodilatación
Actuaría sobre el receptor sigma 1 de neuroesteroides con un efecto antidepresivo.
Sus usos clínicos son:
En la insuficiencia suprarrenal se usan 50 mg por día lo que mejora el estado general, produce bie-nestar y mejora la sexualidad. Mejora la sensación de fatiga y el humor.
Mejora la resistencia a la insulina disminuyendo los niveles de colesterol, triglicéridos y LDL co-lesterol.
En pacientes con lupus eritematoso sistémico se lo utiliza para mejorar la astenia, ya que habitual-mente tienen niveles disminuidos de DHEA, aún antes de comenzar con cualquier tipo de trata-miento por su enfermedad.
Se utiliza en el tratamiento de la depresión como coadyuvante.
Disminuye la grasa visceral en obesos, ello se produciría porque reduce la relación de conversión dela cortisona a cortisol en el tejido adiposo. En 6 meses disminuye un 6 al 10% la grasa abdominal,disminuye la insulinemia y mejora la sensibilidad periférica a la insulina.
La administración de DHEA, tanto a hombres como a mujeres, produce un sentimiento de bienestar,con mejoría de la capacidad física y energía, y en algunos casos incluso, informan un aumento de lalibido. A medida que envejecemos la cantidad de DHEA producida por el cuerpo decae. Las perso-nas mayores muestran, a menudo, niveles de DHEA reducidos hasta el 90%. A causa de esto, dis-tintos científicos e investigadores consideran la DHEA como una potente sustancia para combatirlos efectos degenerativos del envejecimiento y, posiblemente, para incrementar la esperanza de vida
Los efectos adversos son: acné, palpitaciones y estados maníacos.
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13PSEUDOHIPOPARATIROIDISMO
Son pacientes que presentan resistencia a la acción periférica de la parathormona. Se hereda concarácter autosómico dominante. Tienen hipocalcemia, hiperfosfatemia y niveles plasmáticos dePTH aumentados sin que haya aumento del AMPc urinario y de la fosfaturia en respuesta a la ad-ministración de PTH.
Se han descrito tres tipos:
Tipo 1 A: muestran un fenotipo característico llamado osteodistrofia hereditaria de Albright conbaja estatura, obesidad, cara redonda, cuello corto, metacarpianos y metatarsianos cortos, calcifica-ciones u osificaciones subcutáneas y retardo mental. La causa es una mutación del gen que codificaa la alfa-Gs. Puden tener resistencia periférica a otras hormonas como TSH, glucagon y gonadotro-pinas.
Tipo 1 B: el defecto estaria causado por una anomalía directa en el receptor de la PTH. El gen alfa-Gs es normal, no se asocia a otras resistencias periféricas a la acción hormonal y no tienen fenotipode Albright.
Tipo 1 C: tienen una actividad alfa Gs normal, ocasionalmente pueden tener fenotipo de ALbright ya veces resistencia multihormonal. Se produce por defectos postreceptor de la PTH.
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14SINDROMES DE FRACASO PLURIGLANDULAR
Son pacientes que presentan insuficiencia de la producción de varias hormonas decausa autoinmune. Puede ser de evolución secuencial a lo largo del tiempo o simultá-nea.
Tipo 1: son pacientes que presentan candidiasis mucocutánea crónica, hipoparatiroi-dismo e insuficiencia suprarrenal por adrenalitis autoinmune. Se lo conoce con elnombre de síndrome de Whitaker, fue descrito en 1946 y se hereda en forma autosó-mica y recesiva. Tienen con mayor frecuencia HLA A28 y A3. La lesión responsablese ubica en el brazo corto del cromosoma 21. La mayoría de los casos descritos sonde Cerdeña, Finlandia y judios iraníes. Es 2,4 veces a 1 más frecuente en la mujer.Puede aparecer en la niñez, en la adolescencia o en adultos jóvenes antes de los 30años. El primer signo es la aparición en la juventud de una candidiasis refractaria depiel, uñas y mucosa oral o perianal. La colonización intestinal crónica con Cándidapuede producir diarrea crónica y hemorragias gastrointestinales y afectar al esófago.El 75% de los casos tienen hipoparatiroidismo antes de los 10 años con tetania o la-ringoespasmo. La insuficiencia suprarrenal aparece entre los 10 y los 30 años. Lasmujeres pueden presentar ooforitis autoinmune, irregularidad menstrual y poliquisto-sis ovárica. El 15% de los casos tienen anemia perniciosa. Pueden tener además hipo-plasia del esmalte dentario, distrofia ungueal, queratopatía y esclerosis de la membra-na timpánica, áreas de vitiligo y de alopecía. No es raro que presenten cirrosis biliarprimaria y Sjögren.
Pueden cursar con una miopatía no inflamatoria idiopática grave aún con insuficien-cia respiratoria. Se ha descrito también la aplasia de la serie roja e infertilidad en va-rones. También se puede asociar a diabetes autoinmune, hipogonadismo, anemia per-niciosa, síndrome de malabsorción, nefritis intersticial.
Tipo II: Es más común que el tipo 1 y se caracteriza por tener insuficiencia suprarre-nal, diabetes mellitus , tiroiditis linfocítica crónica o enfermedad de Graves. La ma-yoría de los casos comienzan con la insuficiencia suprarrenal (50%de los pacientes).Pueden tener vitiligo o alopecía. Se ha descrito además anemia perniciosa, enferme-dad celiaca, hipogonadismo con ooforitis o compromiso testicular, e hipofisisitis, ymiastenia gravis. Se hereda en forma poligénica, es más común en mujeres adultascon antígenos de histocompatibilidad DR3 y DR4
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15PARANEOPLASIAS ENDOCRINAS
Producción ectópica de ACTH: Se presenta asociada a tumores pulmonares, sobre todo del tipooat cell (60%), timo (15%), páncreas (10%), adenoma bronquial tipo carcinoide (4%), Se han des-crito casos aislados con feocromocitomas, tumores de parótida, ovario, próstata y riñón. Tienensíntomas sutiles: pérdida de peso, debilidad muscular generalizada por hipokalemia, miopatía este-roidea o neuro o miopatía tumoral, hiperpigmentación, edemas periféricos, hipertensión, hiperglu-cemias, acné e hirsutismo. En el laboratorio presentan alcalosis hipokalémica, con aumento de los17 hidroxi y 17 ceto esteroides en orina . Hay incapacidad para suprimir la producción de ACTHcon dosis elevadas de dexametasona. El ACTH en plasma no presenta variaciones de acuerdo alritmo circadiano. Algunos tumores fabrican en forma asociada endorfinas, MSH y encefalinas.
Producción ectópica de hormona de crecimiento y de GH-RF: Se ha descrito en tumores pul-monares adenocarcinomas y en carcinoides y tumores pancreáticos. Se lo ha relacionado con laproducción de osteoartropatía hipertrófica en pacientes con tumores pulmonares.
Producción ectópica de lactógeno placentario: Se lo ha descrito asociado a tumores pulmonares,produciendo ginecomastia. Hay casos en la literatura en linfomas, feocromocitomas, hepatomas yen cáncer de mama. Pueden asociarse a la producción de gonadotrofina coriónica y de fosfatasaalcalina de tipo placentario.
Producción ectópica de prolactina: se ha descrito en cáncer de pulmón y en carcinoma renal. Pue-de producir amenorrea y en varones pérdida de la libido con impotencia. Hay casos descritos encáncer de mama y próstata.
Producción ectópica de gonadotrofinas: se la encuentra en pacientes con tumores pulmonares.Podría producir ginecomastia por exceso de estrógenos. Se ha descrito además en hepatoblastoma,tumores del testículo y ovario, pineal, melanoma, etc. Producen tanto FSH como LH.
Producción ectópica de gonadotrofina coriónica: se secreta en aproximadamente un 15% de lostumores de mama, 21% de los ginecológicos, 10% de los pulmonares, y 18% de los gastrointesti-nales. Puede producir ginecomastia.
Producción ectópica de tirotrofina: se ha descrito su hiperproducción en tumores trofoblásticos,en cáncer epidermoide pulmonar y en mesoteliomas con un cuadro clínico de hipertiroidismo para-neoplásico. Se cree que la gonadotrofina coriónica de los tumores trofoblásticos tendría actividadestimulante del tiroides.
Sindrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética: (Ver capítulo correspondiente)
Hipoglucemias paraneoplásicas: (ver hipoglucemias)
Hipercalcemia asociada a tumores: puede deberse a 1) producción ectópica de PTH por el tumoro a una sustancia con efectos renales similares ( se lo ha descrito en cáncer de riñón, pulmón y lin-fomas) 2) se ha descrito hiperproducción de prostaglandinas con hipermovilización de calcio delhueso en pacientes con cáncer de riñón 3) producción de un factor activador del osteoclasto, que se
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ha descrito en el mieloma múltiple y en linfomas. 4) producción tumoral de 1,25 OH colecalciferol, ello se ha descrito en linfomas, melanoma y oat cell de pulmón.
Producción ectópica de calcitonina: se ha descrito en pacientes con cáncer de pulmón, colon,mama, páncreas y estómago.
Producción ectópica de eritropoyetina: sin ser ectópica se la ha descrito en tumores renales y enquistes renales con displasias. Se la ha encontrado en pacientes con hemangioblastomas cerebelosos(21%) leiomiomas uterinos (6%) tumor de la corteza suprarrenal (3%), de ovario (3%) hepatomas(2%) y feocromocitoma (1%).
Tumor productor de renina: se lo ha encontrado en tumores renales, pulmonares -tanto en oatcell, como en adenocarcinoma-, ovario, páncreas y hepatocarcinoma.
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16GLANDULA PINEAL - MELATONINA
La glándula pineal es una estructura pequeña de 100 a 150 mg. Su célula esencial es el pinealocito.La glándula está altamente vascularizada, y recibe inervación simpática del ganglio cervical supe-rior. Recibiría además estímulos nerviosos parasimpáticos y peptidérgicos. La principal función delos pinealocitos es trasducir la información de los ciclos diurno-nocturno para la organización de losritmos corporales. La melatonina (5 metoxi-N- acetiltriptamina) es la principal hormona producidapor la glándula pineal.
La mayor síntesis de melatonina ocurre durante la noche. La concentración circulante máxima de lahormona ocurre entre las 2.00 y 4.00 A.M. Cada individuo tiene un patrón individual de secreción.Existiría una relación con la temperatura corporal, cuyo nadir corresponde con el pico de melatoni-na.
Los antagonistas beta adrenérgicos suprimen la producción de melatonina en cambio la norepinefri-na y la serotonina estimulan la secreción.
Su ritmo de secreción comienza a las 6 a 8 semanas de vida y se incrementa hasta alcanzar un picoentre los 3 a 5 años. Declina luego de los 40 años con niveles muy bajos en los ancianos.
A dosis farmacológicas en el período preovulatorio podría aumentar el pico de LH inductor de laovulación mejorando la fertilidad. Pero la administración crónica de dosis muy altas mayores de300 mg por día suprime los picos de LH inhibiendo al ovulación.
En psiquiatría se ha tratado de relacionar a la hormona con la depresión, en particular con los tras-tornos de los ritmos circadianos presentes en los pacientes bipolares. Los antidepresivos aumentanlos niveles de la melatonina al aumentar los niveles de sus precursores triptofano y serotonina y alestimular a las catecolaminas.
La hormona actuaría en la retina, área hipotalámica anterior e hipófisis, área preóptica, amígdala yárea postrema. El sitio principal de acción es la pars tuberalis del hipotálamo. Existiría un receptorde la melatonina que induciría una inhibición de la producción del AMPc.
Se cree que parte de sus efectos estarían mediados por el receptor GABA-A, produciendo aumentode la entrada de cloro. En los tejidos efectores la melatonina provoca aumento del influjo de calciocon apertura de los canales de K+ lo que provoca hiperpolarización neuronal. Los tejidos efectoresno estarían permanentemente sensibles a sus efectos, sino en determinados momentos del día.
Se han identificado tres subtipos de receptores de melatonina ML-1, ML-2 y ML-3. El ML-1 seubica en los núcleos supraquiasmáticos y en la pars tuberalis y la retina. El ML-2 se ubica en lacorteza cerebral, hipotálamo, hipocampo, cerebelo, y el ML-3 se ubica en la propia glándula pineal.
Las concentraciones séricas de melatonina disminuyen con la edad y el comienzo de la secreción yel tiempo en que logra su pico están retrasados en los ancianos.
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Farmacocinética de la melatonina
Se administra por vía oral, el pico plasmático se logra en 1 hora y su vida media es de 40 minutos.La melatonina se metaboliza en el higado por 6 hidroxilación seguida de conjugación con sulfato oglucurónico. Su principal metabolito es la 6-sulfatomelatonina. La administrada en forma exógenatiene una vida metabólica corta de 20 a 60 minutos con un gran efecto de primer paso hepático y unpatrón bifásico de eliminación. La dosis usual es de 6 mg por noche.
Interacciones farmacológicas de la melatonina
Las drogas que aumentan la disponibilidad de la noradrenalina en el espacio sináptico como losantidepresivos, aumentan la secreción de melatonina. Los beta bloqueantes disminuyen los nivelesde melatonina.
La carbidopa interfiere con la síntesis de melatonina. Las benzodiacepinas reducen la concentraciónnocturna y aumentan los niveles diurnos lo que quizás explica el hang over matinal cuando se usanestas drogas.
El 5-metoxi-psoralen que se usa en el tratamiento de la psoriasis puede aumentar las concentracio-nes nocturnas de melatonina.
Usos terapéuticos de la melatonina
Se la utiliza sobre todo como:
a) Inductor del sueño: se la ha utilizado a dosis de 2 mg intranasal o entre 2 a 10 mg oral.Pueden inducir el sueño pero en forma menos eficaz que los hipnóticos convencionales.Tiene baja toxicidad y produciría sedación, ansiolisis, e hipotonía muscular.
b) Tratamiento de los cambios en el ritmo circadiano inducidos por el vuelo (jet-lag) o por eltrabajo nocturno: reduciria en 50% el tiempo necesario para adaptarse a dichos cambios.
c) Ceguera: un tercio de los ciegos con problema de insomnio se beneficiarían con la ingestade 5 mg de melatonina en el momento de acostarse. Se logra una establilización del comien-zo del sueño.
d) Insomnio por sueño con fase retardada:Lo padecen individuos que se duermen a horasmucho más tarde que las usuales y luego tienen somnolencia durante el día. Se usan 5 mg alas 22 hs, permitiendo adelantar la hora de sueño en forma significativa.
e) Se han postulado efectos beneficos sobre el sistema inmune, y en la evolucion de ciertos tu-mores.
Melatonina: Melatol ® comp 3 mg
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LO AGUDO ENENDOCRINOLOGIA
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1APOPLEJIA HIPOFISARIA
Es un cuadro agudo grave que se produce ante la hemorragia o infarto de la glándulahipofisis. Es común que ello ocurra en el contexto de un paciente portador de unadenoma hipofisario porque al crecer desmesuradamente la irrigación tiende a ser es-casa produciendo isquemia y necrosis tisular.
CAUSAS
Adenoma hipofisario
Administración de gonadoliberinas
Administración de corticoliberina en paciente con enfermedad deCushing
Tratamiento prolongado con bromocriptina
Trauma de cráneo
Quimioterapia en la leucemia mieloide aguda
En postopratorio de cirugía de by pass cardíaco
Durante el embarazo
Espasmo post parto de las arteriolas de la hipofisis anterior lo queprovoca síndrome de Sheehan (necrosis hipofisaria hemorrágica), ocu-rre en mujeres con hemorragia postparto severa en el 1 al 2% de loscasos
Radioterapia hipofisaria
CUADRO CLÍNICO
Cefalea súbita retroorbitaria unilateral, luego generalizada
Diplopía por compresión de los pares III, IV y VI en el seno cavernoso, el más co-múnmente afectado es el par III.
Náuseas y vómitos por hipertensión endocraneana
Cambios en el campo visual (hemianopsias o cuadraptopsias)
Ptosis parpebral
Dolor facial o pérdida de la sensibilidad facial por compresión del trigémino en elseno cavernoso
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Dolor al mover el ojo, pérdida unilateral de la visión, escotoma central.
Síndrome de Claude Bernard Horner
Accidente cerebrovascular por compresión del sifón carotídeo contra las apófisis cli-noides.
Meningismo
Trastornos del sensorio con obnubilación, confusión, estupor o coma
Hipertermia o hipotermia por lesión hipotalámica.
FISIOPATOLOGIA
En general el crecimiento progresivo de un tumor hipofisario comprime el tallo hipo-fisario y compromete su irrigación, Además el crecimiento del tejido tumoral puedesuperar la capacidad de irrigación del mismo provocando infarto y necrosis. Se puedeencontrar en 10% de los adenomas hipofisarios. Es más frecuente en mujeres de 40 a60 años.
METODOLOGIA DE ESTUDIO
Resonancia magnética de la silla turca: si hay hemorragia en la hipofisis,se observalos tres primeros días como una zona isointensa o hipotintensa en T1 e hipointensa enT2.
En los casos de isquemia se observa una hipofisis aumentada de tamaño con un anilloperiférico rodeándola más intenso (signo del anillo hipofisario).
TRATAMIENTO
Corticoides, hidrocortisona 300mg por día intravenoso
Interconsulta a neurocirugía para evaluar si requiere cirugía de urgencia
Terapia de reemplazo hormonal de aquellas hormonas de las cuales se carezca si sesupera el cuadro agudo.
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2TORMENTA TIROIDEA
Se define como un cuadro de alta gravedad desencadenado por un exceso de niveles circulantes dehormona tiroidea, que puede poner en peligro la vida del paciente. Se presenta en 1 al 2% de lospacientes hipertiroideos, es más frecuente en mujeres entre la 3era y la 7ma década. Tiene unamortalidad del 20%
Etiología
Enfermedad de Graves
Bocio tóxico nodular
Adenoma tóxico
Inducido por iodo
Por dosis excesiva de hormona tiroidea
Tirotoxicosis facticia
Tiroiditis postparto
Carcinoma de tiroides
Exceso de TSG o hGC
Tiroidismo apático
Hipertiroidismo neonatal
Postoperatorio tiroideo con mala preparación prequirúrgica
Factores desencadenantes
Los principales factores desencadenantes son las infecciones y la cirugía tiroidea o extratiroidea. Escomún que aparezca en el perioperatorio en respuesta a infección, trauma, anestesia o cirugía. Elmayor riesgo existe en el paciente con hipertiroidismo no diagnosticado que va a ser sometido aanestesia para cirugía mayor o menor no tiroidea o con una preparación preoperatoria inadecuadapara una cirugía de tiroides. Su presentación es más usual durante el transoperatorio y primeras 18horas del postoperatorio en cirugía de urgencia con una mortalidad de 20%.
Otros factores desencadenantes pueden ser:
Abandono de tratamiento antitiroideo
Administración de fármacos con iodo o radioiodo
Contrastes radiológicos
Amiodarona
Ingesta de hormonas tiroideas
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Ingesta de simpaticomiméticos
Otros procesos intercurrentes:
Insuficiencia cardíaca
Accidente cerebrovascular
Tromboembolismo pulmonar
Isquemia intestinal
Cetoacidosis diabética
Hipoglucemia
Traumatismos
Parto y cesárea
Toxemia gravídica
Palpación tiroidea enérgica en paciente con enf. de Graves
CUADRO CLINICO
La tormenta tiroidea generalmente comienza de manera súbita como una acentuación de los sínto-mas de hiperfunción tiroidea, lo que lleva a un estado catabólico con aumento del consumo de oxí-geno e hipertonía simpática.
Típicamente se describe la tríada de: hipertermia, taquicardia y alteración del estado mental conagitación severa por encefalopatía en más.
Es frecuente la presentación con manifestaciones en la esfera cardiovascular; con arritmias diversascomo la taquicardia sinusal, fibrilación auricular, taquicardia supraventricular y extrasístoles ventri-culares, puede existir hipertensión sistólica y agravamiento bien de una insuficiencia cardiaca pre-via o de una cardiopatía isquémica subyacente. Pueden parecer taquicardias ventriculares y muertesúbita.
Las manifestaciones neurológicas incluyen síntomas de afectación del sistema nervioso central co-mo agitación, delirio, psicosis franca, conductas bizarras y violentas llegando en algunos casos acuadros de estupor y coma.
También pueden presentar debilidad generalizada, miopatía proximal, temblor fino distal, mioclo-nías, coreoatetosis e hiperreflexia.
Los pacientes presentan nerviosismo, labilidad emocional e insomnio, suele existir intolerancia alcalor, hiperhidrosis, piel roja caliente y húmeda.
Las manifestaciones digestivas son náuseas, vómitos y diarreas, incluso disfunción hepatocelularcon ictericia o abdomen agudo.
La temperatura corporal puede ser muy alta, aún superior a los 40ºC por la presencia de hipertermiapor aumento de la producción de calor a nivel tisular, superando los mecanismos compensatorios dedisipación del calor.
Junto a las demás manifestaciones citadas, pueden existir hallazgos relacionados con la enfermedadtiroidea subyacente como la presencia de bocio con soplo a la auscultación de la tiroides, oftalmo-patía tiroidea y dermopatía del tipo de mixedema en la enfermedad de Graves.
En raras ocasiones el cuadro clínico es más sutil con apatía, postración, incluso coma, sin elevacióno elevación mínima de la temperatura, ocurriendo en personas mayores, el llamado hipertiroidismoapático. Se ha descrito formas de presentación como síndrome de fracaso multiorgánico.
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La descompensación final ocurre por insuficiencia cardiaca, arritmias con muerte subita, insuficien-cia respiratoria y shock por acidosis metabólica. La mortalidad es del 20%.
METODOLOGIA DIAGNÓSTICA
Presentan las siguientes alteraciones del laboratorio:
Leucocitosis en 50% de los casos con linfocitosis y neutropenia (11% y 22%)
La uremia suele estar aumentada
El cortisol suele estar disminuidota que presentan cierto grado de insuficiencia suprarrenal porlos elevados requerimientos tisulares.
- Anemia ligera, leucocitosis, neutrofilia, Colesterol normal o disminuido
- Hipercalcemia moderada
- Hiperglucemia
- Proteinuria
- Alteración de enzimas hepática
- Acidosis metabólica (por perdida de HCO3 por diarrea)
Obtener hemocultivos y cultivo de todo material sospechoso.
- Incremento de T3 y T4, con niveles muy bajos de TSH
- Incremento de Tiroglobulina
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Un diagnostico diferencial muy importante es con la sepsis.
Debe hacerse diagnóstico diferencial con hipertermia maligna, síndrome neuroléptico maligno, feo-cromocitomay locura atropínica.
TRATAMIENTO DE LA TORMENTA TIROIDEA
El tratamiento debe instaurarse lo más precozmente posible. Lo ideal es que sea tratado en Unidadde cuidados intensivos con monitoreo cardíaco continuo.
Tratamiento de la hipertermia: el paciente debe permanecer acostado, sin ropa y con la cabecerade la cama a 30º. Se inserta un termómetro rectal para controlar en forma continua la evolución dela temperatura. Se puede humedecer al paciente en forma constante con spray con agua helada, yventiladores para mantener su temperatura por debajo de 39ºC. Otro método consiste en la inmer-sión en agua con hielo hasta que la temperatura esté por debajo de 39ºC. Se deben evitar los escalo-fríos ya que aumentan la temperatura con el uso de benzodiacepinas. Otras maneras de lograr elenfriamiento son: colocar packs de hielo a los costados y por encima del paciente, lavado gástricocon agua helada y renovar el líquido de lavado cada 10 minutos, lavado rectal con agua helada, co-locar un catéter en el peritoneo e instilar suero destroxado frio 1000 ml y removerlo cada 15 minu-tos. Se debe chequear que no aparezca coagulación intravascular diseminada lo que es frecuente. Encasos desesperantes en los que no se consigue el control con las medidas anteriores se puede recu-rrir a la asistencia respiratoria mecánica con respiración jet con aire frío y a la hemodiálisis contrabaño enfriado.
Reposición hidroelectrolítica. Estos pacientes precisan de una reposición mediante fluidoterapiaintravenosa. En general con administración de entre 3 a 5 litros en 24 horas, evitando la sobrecargade volumen en pacientes afectos de insuficiencia cardíaca y teniendo en cuenta los iones séricos,especialmente si existen vómitos y diarreas.
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Glucosa, vitaminas, oxígeno complementario. Deben administrarse cantidades suficientes de glu-cosa y de vitaminas hidrosolubles, sobre todo tiamina por infusión intravenosa ya que en la crisistirotóxica se produce una rápida depleción del glucógeno hepático, así como de vitaminas.
Glucocorticoides. El hipertiroidismo se asocia a aumento en la utilización y disminución en la vidamedia de los glucocorticoides, sugiriendo la posibilidad de insuficiencia adrenal durante la tormentatiroidea, por lo que se utiliza hidrocortisona por vía intravenosa a una dosis inicial de 300 mg segui-da de 100 mg/8 horas, con posteriores reducciones de dosis según la mejoría del paciente. Los glu-cocorticoides están indicados por la mayor demanda de estas hormonas y por la disminución de lareserva suprarrenal, debido a un incremento del catabolismo del cortisol, además tienen un efectoinhibidor sobre la conversión periférica de T4 a T3.
Si hay focos infecciosos evidentes requieren tratamiento antibiotico. Si quedan dudas entre crisistirotóxica y sepsis se puede recurrir a la diferencia entre la presion arterial y venosa de oxigeno queestá pinzada o disminuida en caso de sepsis, pero no en la tormenta tiroidea.
Frenar la síntesis de hormonas tiroideas:
De los fármacos antitiroideos el propiltiouracilo es el fármaco de elección ya que bloquea a la pero-xidasa tiroidea frenando la síntesis de la hormona a nivel tiroideo y además inhibe la conversiónperiférica de T4 a T3. En la crisis tirotóxica deben emplearse a dosis elevadas. En caso de que elpaciente no tolere por vía oral pueden administrarse triturados por sonda nasogástrica o por víarectal. El tratamiento puede iniciarse con una dosis de carga, 600-1.000 mg y luego 200 a 400 mgcada 6 horas. En nuestro país no hay propiltioruacilo por lo cual utilizamos metimazol a una dosisde 60- 100 mg seguidos luego de de 20-40 mg cada 6 horas.
Estos fármacos están contraindicados en caso de antecedentes de agranulocitosis o hepatotoxicidadpor tionamidas, pudiendo ser usados si únicamente existen antecedentes de reacción cutánea. Elmetimazol está contraindicado en caso de hepatotoxicidad previa por tionamidas.
Disminuir la liberación de las hormonas tiroideas
Ioduros inorgánicos:Teniendo en cuenta que la administración de antitiroideos de síntesis tiene pocoefecto sobre la liberación de las hormonas tiroideas ya sintetizadas, el ioduro inorgánico adminis-trado en dosis altas tiene la propiedad de inhibir de forma aguda la proteolisis del coloide y la libe-ración de hormonas tiroideas. Además inhibe la síntesis hormonal por bloqueo de la organificación(efecto de Wolf-Chaikoff).
Deben administrarse una o dos horas después de los antitiroideos de síntesis para evitar que la so-brecarga de iodo aporte sustrato para la síntesis de más hormonas tiroideas. Generalmente son efi-caces dosis de ioduro oral o intravenoso de 0,2 g al día pudiendo utilizarse distintos preparados:
Solución yodo-yodurada (solución Lugol) de la que se administrarán ocho gotas cada 6 horas porvía oral; solución saturada de yoduro-potásico a dosis de cinco gotas cada 6 horas por vía oral. Si noes posible la vía oral puede utilizarse una solución de yoduro sódico por vía intravenosa a dosis de0,5 a 1 g cada 12 horas por infusión intravenosa lenta, como alternativa al yoduro sódico podríaadministrarse solución de lugol diez gotas añadidas a los líquidos intravenosos.
En caso de hipersensibilidad al iodo puede usarse litio que también tiene capacidad de inhibir laliberación de hormonas tiroideas, aunque por sus efectos secundarios y por la necesidad de monito-rizar sus niveles queda relegado a alternativa en los casos citados, se utiliza carbonato de litio a do-sis de 300 mg cada 6 horas ajustando posteriormente la dosis para mantener litemia por debajo de 1mEq/l. (Por tanto el litio es útil en personas que presentan reacción grave al iodo o en quienes nopueden tomar tionamidas)
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Inhibición de la conversión periférica de T4 a T3:
Los contrastes iodados (contrastes colecistográficos orales) producen una inhibición de la conver-sión periférica de T4 a T3, disminuyen rápidamente las concentraciones de hormonas tiroideas,pueden antagonizar la unión de las hormonas tiroideas a sus receptores en el núcleo celular blo-queando la acción de las mismas y además en el metabolismo de estos agentes se produce gran can-tidad de yodo libre, lo que por efecto de Wolf-Chaikoff puede inhibir la liberación de hormonastiroideas. Se utilizan preferentemente el ácido yopanoico y el ipodato sódico recomendándose unadosis de 1-2 g diarios por vía oral, tanto los preparados de yodo como los contrastes colecistográfi-cos deben suspenderse después de unos días, sobre todo si el paciente va a ser sometido posterior-mente a tratamiento con radioyodo.
Los glucocorticoides tienen la capacidad de inhibir la conversión periférica de T4 a T3, se utilizaránsegún las pautas ya descritas, debiendo reducirse y suspenderse en cuanto sea posible.
Acelerar la eliminación de las hormonas tiroideas circulantes:
Para ello se puede utilizar plasmaféresis, diálisis o hemoperfusión. Se han utilizado con el objetivode acelerar el aclaramiento plasmático de las hormonas. Su uso se reserva para aquellos pacientescon mala respuesta al tratamiento convencional y con importante deterioro clínico.
Inhibición de los efectos adrenérgicos de las hormonas tiroideas:
Una parte muy importante de los síntomas es debida a los efectos de la estimulación adrenérgica,por ello el uso de antagonistas adrenérgicos constituye un pilar esencial en el tratamiento de la crisistirotóxica. El propranolol, un bloqueador beta no selectivo, es el agente de elección ya que ademásbloquea la conversión periférica de T4 a T3. Se administra por vía oral si es posible a dosis de 40-80 mg cada cuatro a seis horas (dosis superior a la utilizada en el tratamiento del hipertiroidismo nocomplicado: 60-120 mg al día), si no es posible la vía oral, se administra por vía intravenosa a dosis0,5-1 mg cada 5 minutos, con monitorización del paciente, hasta alcanzar una reducción de la fre-cuencia cardíaca aceptable, continuándose entonces a dosis de 5-10 mg por hora. Debe utilizarsecon extrema precaución si existe insuficiencia cardíaca y están contraindicados en pacientes conasma o broncoespasmo.
Pueden usarse bloqueantes selectivos beta-1adrenérgicos: Atenolol a dosis de 50-100 mg cada 24horas, metoprolol a dosis de 100-400 mg cada 12 horas por vía oral o esmolol con una dosis de 500µ/kg en bolo intravenoso inicial seguido de una perfusión contínua de 50-150 µ/kg/min. En pacien-tes en los que los beta bloqueadores estén contraindicados se han recomendado el uso de otros fár-macos simpaticolíticos, entre ellos, reserpina a dosis de 2,5 a 5 mg cada 4-6 horas y guanetidina a 1-2 mg/kg/dia en dosis diarias divididas. Los agentes beta bloqueantes se mantendrán el tiempo quesea preciso hasta el control de la sintomatología adrenérgica.
Tratamiento definitivo del hipertiroidismo: Tras obtener la estabilización clínica del paciente,debe modificarse el tratamiento y plantear el tratamiento definitivo bien con radioiodo o con ciru-gía. Tanto en un caso como en otro será fundamental alcanzar la normofunción tiroidea para evitaruna segunda crisis. Los antitiroideos deberán mantenerse hasta el tratamiento definitivo a las dosiscomunes que para el carbimazol o metimazol es de alrededor de 30 mg al día y para el propiltioura-cilo de alrededor de 300 mg diarios. Si el paciente va a ser tratado con radioiodo puede necesitar eltratamiento con antitiroideos durante varios meses, sin derivados de yodo, para vaciar los depósitosde iodo y aumentar la eficacia del tratamiento, tras la administración del mismo se deben mantenerdurante tres a seis meses controlando periódicamente los niveles hormonales hasta verificar la efi-cacia del tratamiento definitivo. La cirugía ofrece la ventaja de poder aplicarse como tratamientodefinitivo de forma inmediata, estando indicada en bocios de gran tamaño, también se ha indicadocon éxito en pacientes ancianos en los que la crisis tirotóxica puede poner en peligro la vida, llegan-do a realizarse incluso antes de haber alcanzado el eutiroidismo.
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3PRECOMA HIPOTIROIDEO
Es un cuadro grave y agudo de deficiencia severa de la hormona tiroidea que aparece en pacientescon hipotiroidismo de larga data y no tratado ante una serie de factores desencadenantes. Es 6:1 máscomún en mujeres, sobre todo añosas. Suelen ser pacientes obesas con depósitos de mucopolisacá-ridos en la piel con facies abotagada, y es común que tengan voz ronca y sordera.
Los factores desencadenantes más comunes son:
a) Clima invernal con baja temperatura
b) Infecciones
c) Administración de hipnóticos, narcóticos, sedantes o anestésicos.
d) La insuficiencia cardíaca descompensada, los accidentes cerebrovasculares, los quemados,los politraumas, la hemorragia gastrointestinal pueden ser también desencadenantes.
e) Ciertos fármacos como la rifampicina, los beta bloqueantes, la amiodarona, el litio, la dife-nilhidantoína, o los diuréticos
CUADRO CLINICO
Las características clínicas salientes del cuadro son:
a) Encefalopatía hipotiroidea: comienza con letargo que es una tendencia incoercible al sueño.En casos más avanzados hay obnubilación, estupor o coma. Se cree que se produce por unamenor captación de glucosa y de oxígeno a nivel cerebral por la falta de hormona tiroidea.Además puede haber hiponatremia por síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiu-rética, que también puede producir alteraciones del sensorio si el Na+ es menor a 120 meq/l.
b) Bradicardia con disminución de la contractilidad cardíaca con bajo volumen minuto. La re-sistencia periférica está aumentada por los niveles bajos de T3. Pueden ocurrir cambios ines-pecíficos en el ST y en la onda T, bajo voltaje y arritmias ventriculares en el ECG. Hay au-mento de la permeabilidad capilar con edemas.
c) Hipoventilación con hipercapnia e hipoxemia que puede llegar a la insuficiencia respiratoria.A veces hay derrame pleural
d) Puede haber insuficiencia renal prerrenal por menor perfusión renal por el bajo volumen mi-nuto.
e) A nivel digestivo puede aparecer un ileo paralítico y menos comúnmente ascitis.
f) Hipotermia: a veces requiere para su registro la medición de la temperatura corporal centralcon un termómetro intraesofágico.
g) Tendencia a la hipotensión, al shock
h) Retención vesical
i) Piel pálida, seca, engrosada con equimosis
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j) Reflejos osteotendinosos lentos.
METODOLOGIA DE ESTUDIO
Se extrae sangre para efectuar mediciones de T3, T4 que suelen estar muy disminuidas y de TSHque suele estar aumentada (si la causa es tiroidea) y disminuida en los raros casos de causa hipotá-lamo-hipofisaria.
Ionograma plasmático: tienen hiponatremia
Aumento de la uremia y de la creatininemia
Aumento de la CPK de origen muscular
Hipoglucemia (sugiere la existencia de una insuficiencia suprarrenal asociada)
Gases en sangre: PCO2 aumentada y PO2 disminuida
Hemocultivos para descartar sepsis
Rutina completa
Rx de tórax
ECG y ecocardiograma
TRATAMIENTO
a) Debe ser tratado en Cuidados intensivos
b) Asistencia respiratoria mecánica si hay aumento de la PaCO2
c) Reposición de hormonas tiroideas
Por vía intravenosa 500 a 800 µg de T4 como dosis de carga y luego 50 a 100 µg por día demantenimiento.
Se puede agregar T3 intravenosa 10 a 20 µg cada 8 a 12 horas.
En Argentina no hay T4 ni T3 intravenosas, por ello se coloca una sonda nasogástrica y seadministran por vía digestiva
d) Como es frecuente la presencia de una insuficiencia suprarrenal concomitante se debe agre-gar siempre hidrocortisona 300 mg por día como dosis de stress.
e) Aumentar la temperatura corporal colocando al paciente en medio con temperatura agrada-ble y mantas. (evitar un recalentamiento intenso y rápido ya que puede producir vasodilata-ción y el corazón no aumenta el volumen minuto tan rápido lo que puede precipitar shock)
f) Buscar focos infecciosos y tratarlos
g) Corregir la hipoglucemia
h) Expandir si hay hipotensión, puede requerir apoyo inotrópico. La bradicardia puede ser ma-nejada con atropina o isoproterenol pero si no responde hay que colocar un marcapaso tran-sitorio.
Una vez superado el cuadro grave, el paciente continuará con reposición de hormona tiroidea T4 50a 150 µg por día. Los corticoides se suspenderán lentamente.
Aún con diagnóstico y tratamiento adecuado los pacientes tienen 25% de mortalidad. Si llega alcoma la mortalidad puede llegar al 50%. Son factores de mal pronóstico la hipotermia persistente, laedad avanzada, la bradicardia severa, la sepsis, el infarto agudo de miocardio, y la hipotensión.
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4ENCEFALOPATIA DE HASHIMOTO
La encefalopatía de Hashimoto se presenta con alteraciones del sensorio con deterioro en la aten-ción y en la cognición y cambios en la personalidad y en la conducta, tanto en más (excitación psi-comotriz) como en menos (letargo, obnubilación, confusión). La característica distintiva de la ence-falopatía de Hashimoto es la detección de anticuerpos antitiroideos.
Puede tener evolución progresiva (40% de los casos), o fluctuante con recaídas y remisiones (50%de los casos). El 80% de los pacientes presentan alteraciones de la memoria o del lenguaje), mien-tras en el 90-100% de los casos, se observaron cambios conductuales (conducta desorganizada ydescuido personal). Pueden tener síntomas psicóticos, como delirio de persecución y alucinacionesvisuales (30% de los pacientes); las alteraciones en el estado de ánimo (depresión o euforia) se en-contraron en el 10-20% de los casos.
Las convulsiones constituyen una manifestación frecuente de la encefalopatía de Hashimoto (60-70%) y consisten en episodios focales motores, tónico-clónicos generalizados y mioclónicos; puedeaparecer estado convulsivo y convulsiones parciales complejas.
Se describieron signos de foco neurológico en 30% de los casos, con deficiencias sensoriales ymotoras unilaterales por lo general de curso fluctuante. En un tercio de los pacientes se describieronmioclonías y temblores.
Son comunes los trastornos del sueño, como hipersomnolencia, insomnio y movimientos ocularesrápidos.
Se ha descrito además cefaleas, alteraciones en la marcha, ataxia, nistagmo, temblor palatino, mo-vimientos coreiformes y signos de compromiso cerebeloso.
Pueden tener síntomas sistémicos como malestar general, astenia, fiebre pero suelen ser poco fre-cuentes.
En el contexto del cuadro clínico, los títulos altos de anticuerpos antitiroideos, especialmente anti-cuerpos antimicrosómicos (anticuerpos antiperoxidasa) confirman el diagnóstico de encefalopatíade Hashimoto, ya que en casi el 100% de los casos se informó este hallazgo. El nivel de anticuerposantiperoxidasa no se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Los anticuerpos antitiroglobu-lina se encuentran presentes en aproximadamente el 70% de los pacientes
La función tiroidea suele ser normal en los aspectos clínico y bioquímico. La mayoría de los pa-cientes con encefalopatía de Hashimoto son clínicamente eutiroideos o subclínicamente hipotiroi-deos (niveles bajos de hormonas tiroideas sin signos clínicos) en más del 60% de los casos. Losinformes de hipotiroidismo clínico en la encefalopatía de Hashimoto varían entre el 0-20%, mien-tras que el hipertiroidismo subclínico o clínico es mucho menos frecuente (< 10%).
En el líquido cefalorraquídeo (LCR) se encuentra hiperproteinorraquia en el 80% de los casos ypleocitosis linfocitaria leve entre el 20% y 80%. La síntesis de IgG puede estar aumentada, aunquelas bandas oligoclonales de inmunoglobulinas después de la electroforesis en gel son infrecuentes.
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Los hallazgos electroencefalográficos son inespecíficos. Las alteraciones más frecuentes son ondaslentas asociadas con el proceso encefalopático, que por lo general reflejan la gravedad del cuadroclínico. Otros hallazgos comprenden ondas trifásicas y respuestas fotomiogénicas y también trastor-nos epilépticos.
En la mitad de los casos hay alteraciones en la tomografía computarizada como atrofia cerebral ge-neralizada y cambios en la sustancia blanca periventricular, así como alteraciones focales de la sus-tancia blanca subcortical. Se detectan anomalías similares en la resonancia magnética. Se han des-crito dos hallazgos más específicos, como incremento difuso de la señal en las imágenes ponderadasen T2 y recuperación de la inversión atenuada por líquido (fluid atenuated inversion recovery) en lasustancia blanca subcortical y cortical, con reforzamiento dural. Algunos de estos cambios suelenrevertir con el tratamiento con corticoides. La TC con emisión de fotón simple mostró patronesinespecíficos de disminución en el flujo sanguíneo cortical y de los ganglios basales. No se informa-ron alteraciones en la tomografía por emisión de positrones. La angiografía cerebral convencional yla angiografía por resonancia magnética generalmente no muestran anomalías.
La patogenia de la encefalopatía de Hashimoto se desconoce. Los vínculos con la enfermedad tiroi-dea autoinmune y otros trastornos autoinmunes y los anticuerpos asociados avalan un proceso in-munitario, al igual que la respuesta a los corticoides. Es probable que los anticuerpos antitiroideosno desempeñen un papel patogénico directo.
Los hallazgos anatomopatológicos pueden indicar desmielinización (que puede observarse en laresonancia magnética) con infiltrados linfocitarios perivasculares sin pérdida significativa de la in-tegridad axonal. Es posible que esta enfermedad pueda agruparse con las meningoencefalitis infla-matorias autoinmunes no vasculíticas que incluyen trastornos como las encefalitis límbicas para-neoplásicas y no paraneoplásicas y las encefalopatías asociadas con el LES y el síndrome deSjögren.
TRATAMIENTO
Casi todos los pacientes con encefalopatía de Hashimoto tienen buena respuesta a las altas dosis decorticoides 1-2 mg/kg de prednisolona. La terapia con corticoides casi siempre es eficaz, pero pue-den producirse recaídas si el tratamiento se interrumpe abruptamente y algunos pacientes requierencursos prolongados (más de 1 año). La mejoría clínica suele observarse en las primeras 4-6 semanasde tratamiento y luego la dosis de corticoides se disminuye lentamente. Ciertos pacientes con ence-falopatía de Hashimoto sólo tienen una respuesta parcial o son refractarios a los corticoides. Algu-nos datos indican que la azatioprina puede ser de utilidad en estos casos, casi siempre en combina-ción con los corticoides. Las inmunoglobulinas intravenosas y la plasmaféresis pueden ser eficacescomo tratamiento inicial o cuando los corticoides no son efectivos. Otros tratamientos, como ciclo-fosfamida y metotrexato, tuvieron un grado variable de eficacia.
Las convulsiones requieren medicación antiepiléptica y los síntomas neuropsiquiátricos, como psi-cosis persistente, pueden responder a los antipsicóticos atípicos como la olanzapina y la risperidona.
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5INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA
O CRISIS ADDISONIANA
La insuficiencia suprarrenal aguda o crisis addisoniana es una situación grave que requiere un trata-miento rápido y enérgico para evitar la muerte del paciente. Se produce debido a:
a) Pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria (la que con mayor frecuencia presenta crisisaddisonianas).
b) pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria o terciaria que interrumpen el tratamientosustitutivo con corticoides o que presentan una complicación intercurrente (infección grave,traumatismo quirúrgico, politrauma, situación de severo stress emocional) que aumenta sus re-querimientos de cortisol más allá de las dosis usuales.
c) pacientes portadores de una insuficiencia suprarrenal crónica no conocida que desarrollan unproceso intercurrente.
d) individuos previamente sanos en los que se produce una destrucción súbita y completa de lasglándulas suprarrenales secundaria a sepsis meningocócica, a coagulopatías con hemorragia su-prarrenal bilateral (apoplejía suprarrenal) o a suprarrenalectomía bilateral.
Etiología
La causa que con más frecuencia conduce a una crisis addisoniana es la supresión brusca del trata-miento corticoideo en pacientes con enfermedad de Addison, y la falta de adecuación del mismodurante una enfermedad intercurrente. La dosis usual de corticosteroides que consumen los pacien-tes addisonianos no tiene en cuenta que ante una intercurrencia debido al stress los requerimientosorgánicos de cortisol pueden aumentar mucho.
La crisis puede ocurrir en todo paciente tomador usual de dosis altas de corticoides que los suspen-da en forma brusca, ello se debe a que la estimulación hipofisaria de la glándula suprarrenal tardaalgunas semanas en reestablecerse.
Sin ser una causa común se recordará que la administración de ciertos fármacos puede desencadenaruna crisis adrenal. La aminoglutetimida la provoca al inhibir la conversión de colesterol a pregne-nolona, y el mitotane, por bloquear la producción de cortisol. El etiomidato (agente anestésico) yketoconazol (antifúngico) también interfieren con las enzimas mitocondriales adrenales. Ademásfármacos como la rifampicina, barbitúricos y difenilhidantoína son inductores enzimáticos hepáti-cos, que actúan aumentando el metabolismo de los corticosteroides y conduciendo a insuficienciaadrenocortical en pacientes con dosis de sustitución fijas.
En otras ocasiones la crisis addisoniana aparece por exacerbación brusca de una insuficiencia cróni-ca por adrenalitis autoinmune desencadenada por un proceso séptico o quirúrgico.
Sepsis, embolias, trombosis, traumatismos, coagulopatías, isquemia y otras situaciones, asociadas aun estrés intenso, pueden conducir a hemorragia adrenal bilateral. En niños este síndrome es conse-cuencia de sepsis meningocócica fulminante (síndrome de Waterhouse-Friderichsen), aunque tam-
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bién se han descrito endotoxemias por otros gérmenes gramnegativos. Neumococo, Haemophilusinfluenzae tipo B; en estos casos, los pacientes que sobreviven suelen presentar fallo adrenal per-manente. En el recién nacido puede producirse un cuadro de hemorragia adrenal unilateral secunda-ria a traumatismo obstétrico. También se produce hemorragia en el embarazo por trombosis idiopá-tica de las venas suprarrenales. En los adultos tratamientos con fármacos anticoagulantes o trastor-nos de la coagulación pueden ocasionar hemorragia adrenal bilateral. Debe descartarse el síndromede antifosfolípídico, caracterizado por múltiples trombosis arteriales y venosas, con anticuerposantifosfolípidos como el anticoagulante lúpico. Más raramente la trombosis de la vena suprarrenales secundaria a traumatismos en la espalda o como complicación de venografías.
Dentro de los procedimientos quirúrgicos, la adrenalectomía bilateral o bien unilateral por una masaadrenal aparentemente no funcionante pueden desencadenar un fallo adrenal agudo; en el últimocaso los pacientes pueden desarrollar de forma preoperatoria un síndrome de Cushing subclínicopor secreción autónoma de cortisol en cantidad insuficiente para producir los estigmas clínicos, perosuficiente para suprimir la adrenal contralateral.
Las metástasis tumorales pueden afectar a las suprarrenales por la rica vascularización y porque laelevada concentración de corticosteroides facilita la implantación tumoral. El 55% de los cánceresde mama, 48% de los melanomas malignos, 40% de pulmón, 24% de los linfomas y 15% de lasneoplasias malignas de estómago se asocian a metástasis suprarrenales. Requiere para su apariciónde la destrucción de más del 90% del tejido suprarrenal.
En pacientes críticos la insuficiencia corticosuprarrenal primaria es causada sobre todo por hemo-rragia adrenal bilateral, asociada o no a sepsis o infección concurrente por el virus de la inmunode-ficiencia humana.
El SIDA se asocia con una gran variedad de trastornos de la función adrenal pero sólo un 4% pre-sentan insuficiencia adrenal manifiesta. Es frecuente el hallazgo de necrosis adrenal en el examenpostmortem, en la adrenalitis por Citomegalovirus. Otros hallazgos comunes son la infección porMycobacterium avium, fibrosis e infartos, infecciones por Cryptococcus y Toxoplasma, y el sarco-ma de Kaposi.
Otras causas menos frecuentes de insuficiencia suprarrenal primaria que pueden complicarse concrisis addisonianas son la hemocromatosis, la amiloidosis, la destrucción granulomatosa por sarcoi-dosis o las infecciones fúngicas, como blastomicosis, coccidioidomicosis e infección por Histo-plasma capsulatum.
Entre las causas de insuficiencia primaria de origen genético figura, en primer lugar, el déficit fa-miliar de glucocorticoide, cuyo mecanismo parece consistir en un defecto del receptor de ACTH oun defecto postreceptor en la membrana adrenal; cursa con niveles de ACTH elevados, glucocorti-coides disminuidos y ausencia de respuesta a la inyección exógena de ACTH. Así mismo, la adre-noleucodistrofia, consistente en un defecto de la oxidación de los ácidos grasos saturados de cadenalarga, que ocasiona la acumulación de los mismos en el cerebro, glándulas adrenales y otros órga-nos, es otra causa genética de insuficiencia adrenal.
Como comienzo abrupto de insuficiencia suprarrenal secundaria cabe mencionar la necrosis hipofi-saria postparto (síndrome de Sheehan), la necrosis o hemorragia intrahipofisaria de macroadeno-mas, los traumatismos craneales y la cirugía hipofisaria o adrenal por síndrome de Cushing.
Manifestaciones clínicas
Por el déficit de aldosterona, se produce una excesiva pérdida renal de agua y sal con retenciónplasmática de potasio que estará elevado. Ello provoca hiponatremia y tendencia a la hipotensión,hipotensión ortostática, hipovolemia y shock hipovolémico. Además del déficit de aldosterona ladeficiencia de cortisol puede contribuir a la hipotensión al disminuir la sensibilidad vascular a la
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angiotensina II y a la norepinefrina. El shock responde más rápido y mejor a la administración dehidrocortisona que a la expansión.
Según el grado de la hiponatremia tendremos:
Na+ 130 meq/l astenia marcada, con Na+ de 125 meq/l anorexia, náuseas y vómitos, con Na+ me-nor de 120 meq/l letargo, obnubilación, confusión, estupor y coma. Con Na+ menor de 110 meq/lpueden tener signos de foco neurológico, Babinski, e hiperreflexia. Cuando el Na+ llega a 105meq/l pueden tener convulsiones. La muerte ocurre cuando el Na+ es menor de 100 meq/l.
Hay acidosis metabólica con anion gap normal, porque para que el riñón pueda excretar hidroge-niones hace falta la presencia de cortisol. Dicha acidosis puede provocar irritación de la serosa pe-ritoneal con dolor abdominal, por lo que el cuadro simula muchas veces un abdomen agudo (causade abdomen agudo médico)
Pueden tener fiebre es generalmente producida por una infección y ella puede ser exagerada por lahipocortisolemia. Se debe asumir que la fiebre indica infección, por lo que debe ser identificada ytratada. La combinación de fiebre y dolor abdominal, frecuentemente grave, puede conducir aldiagnóstico erróneo de abdomen agudo quirúrgico que puede terminar en una laparotomía catastró-fica.
La hipoglucemia es un hallazgo raro en la insuficiencia aguda de origen primario, siendo más co-mún en la secundaria, causada por déficit de corticotropina.
La hiperpigmentación cutánea o mucosa (por hipersecreción crónica de ACTH) sólo se encuentra sila crisis es una exacerbación de una insuficiencia adrenal crónica primaria, lo que ocurre en un 50%de los pacientes. Además en estos pacientes se agravan otras manifestaciones de la enfermedad deAddison como las náuseas, vómitos y el dolor abdominal, que se torna insoportable. Así mismo, seincrementa el estado de letargia.
Suelen tener además hipercalcemia leve a moderada, y eosinofilia
Por las manifestaciones digestivas se diferencian una variante emética, una coleriforme y una pseu-doperitonítica, según predomine una u otra sintomatología. Los vómitos se relacionan con la acido-sis y la hiponatremia y el dolor abdominal con la acidosis.
Neurologicamente se manifiesta con una encefalopatía addisoniana (que puede ser multicausal porla hiponatremia, la acidosis y la hipoglucemia). En raras ocasiones la presentación clínica puedeadoptar la forma seudomeningítica.
La hemorragia masiva con destrucción necrótica de ambas glándulas adrenales. Se presenta brus-camente y cursa en dolor abdominal o torácico, fiebre, náuseas, vómitos, síntomas psiquiátricos,extensas lesiones hemorrágicas en la piel, hipotensión, deshidratación, shock, cianosis, desorienta-ción, confusión, coma y muerte. Los hallazgos del laboratorio incluyen el descenso de la hemoglo-bina, hiponatremia, hiperpotasemia, leucocitosis, azotemia y acidosis. A pesar de un tratamientoadecuado existe una mortalidad del 40%-60%.
Se debe sospechar insuficiencia suprarrenal aguda ante la presencia de hipotensión inexplicable yresistente a catecolaminas (una resistencia relativa a la estimulación con agentes vasopresores einotrópicos pueden implicar insuficiencia renal oculta), sobre todo si el paciente tiene hiperpig-mentación, astenia, vitíligo, escaso bello axial o pubiano, hiponatremia con hipercaliemia.
El diagnóstico de crisis addisoniana es aún más difícil cuando ocurre en asociación con traumas,supresión de la ingesta de alcohol y el postoperatorio.
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Metodología diagnostica
La hiponatremia (descrita en 86% de los casos) y la hiperpotasemia (62%) sugieren el diagnósticopor deficiencia de mineralocorticoides en la insuficiencia suprarrenal primaria.
La hipercalcemia es un hallazgo raro en el Addison y es revertida con los glucocorticoides. Su me-canismo es desconocido.
Se describe también acidosis hiperclorémica porque para que el riñón pueda eliminar hidrogenioneshace falta que haya cortisol.
La hipoglucemia puede aparecer no tan frecentemente, por inhibición de la gluconeogenesis hepá-tica por el defecto de cortisol.
El diagnóstico hormonal se basa en pruebas dinámicas. Si el paciente y su condición clínica lo per-miten se recomienda la toma basal de cortisol y su estímulo con ACTH. La cuantificación aleatoriade cortisol no es útil a menos que su rango esté muy bajo (<5 µg/dl) durante un periodo de granestrés. La prueba crucial está en la incapacidad del cortisol para incrementarse arriba de 20 µg/dl(552 nmol/L) en treinta minutos después de la inyección intravenosa de ACTH sintética (Cosintro-pina).
En pacientes con insuficiencia adrenal primaria se aumenta la ACTH basal sérica (>52 pg/ml) loque no ocurre en la insuficiencia secundaria debida a enfermedades hipofisiarias o hipotalámicas.
Adicionalmente, la aldosterona puede medirse luego de la aplicación de ACTH basal, a los 30, y 60minutos, videnciándose falla en la elevación por encima de 4 ngr/ml, para pacientes con trastornoadrenal primario.
En caso de sospecha de apoplejía hipofisaria se practicará una RM o una TC craneal. Si la tomografíasuprarrenal tiene aumento de de las adrenales (>1cm) o depósito de calcio ello sugiere infección,hemorragia o metástasis. En la enfermedad autoinmune se visualizan atróficas y en las granuloma-tosas evolucionadas con calcificación difusa.
Asimismo, se obtendrán nuestras para realizar hemocultivo y urinocultivo.
Criterios pronósticos
Debemos citar en primer lugar como factor desfavorable una situación de shock establecido a pesarde una terapéutica adecuada. Así, un índice cardíaco inferior a 2,5 l/min/m2, una presión arterialsistólica inferior a 90 mmHg, la anuria, la acidosis metabólica y el fallo multiorgánico son criteriosde mal pronóstico. La evolución del estado mental a una situación de obnubilación y coma nos indi-can una situación avanzada.
Tratamiento
Se administrará inmediatamente una dosis diaria de 300 mg por día de hidrocortisona por vía intra-venosa. Dicha dosis se mantendrá mientras el paciente se encuentre en situación de stress severo. Ladosis se administra dividida cada 8 hs o en venoclisis continua a razón de 10 mg por hora. Cual elpaciente sale de la situación de stress dicha dosis se va bajando gradualmente. Una vez que la dosisde hidrocortisona descienda por debajo de 100 mg/día, en el caso de la insuficiencia suprarrenalprimaria, precisará sustitución de mineralocorticoides con 9-alfa-fluorocortisol de 0,05 a 0,2 mg/díaen una sola dosis. Luego pasará a las drogas orales usuales, en general la más usada es la mepredni-sona.
Se recomienda expandir al paciente con un adecuado aporte de Na+ para contribuir a la correcciónde la hipovolemia, la deshidratación y la hiponatremia. La reposión será rápida de 1 litro por horaen los pacientes hipotensos hasta que la tensión arterial sistolica alcance los 100 mmHg. En ancia-nos o pacientes con enfermedad cardíaca acompañante se precisa la monitorización de la presión
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venosa central (PVC), ya que ésta suele subir antes que la TA. Cuando la PVC con control horariosea mayor de 6 cmH2O se debe disminuir el ritmo de aporte a 500 ml/hora y mantenerlo hasta recu-perar tensiones o la PVC sea > 12 cmH2O. En este caso se pautará sueroterapia convencional. Elempleo de fármacos vasoconstrictores como la dopamina están indicados en condiciones extremascomo tratamiento coadyuvante de la sustitución volumétrica.
Si existe hipoglucemia severa es necesario administrar glucosa al 20%-25%.
En el caso de hiperpotsemia o acidosis severa se tratará de forma específica.
Prevención
A las personas que tienen la enfermedad de Addison se les debe enseñar a reconocer los signos deestrés potencial que pueden causar una crisis suprarrenal aguda. A la mayoría de las personas con laenfermedad de Addison se les debe enseñar cómo aplicarse ellas mismas, de manera urgente, unainyección de hidrocortisona o a aumentar sus dosis de prednisona oral en momentos de estrés.
Es muy importante para las personas que tienen la enfermedad de Addison llevar siempre una tar-jeta de identificación médica que establezca el tipo de medicamento y la dosis adecuada que se ne-cesita en caso de emergencia.
Nunca se debe olvidar el medicamento y en caso de no poder retenerlo debido al vómito, se debebuscar asistencia médica.
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La presente edición deMedicina Interna Endócrina
se terminó de imprimir enUNIVERSITAS – JORGE SARMIENTO EDITOR
en el mes de Marzo del año dos mil once
Impreso en la Ciudad de Córdoba de la NuevaAndalucía. República Argentina
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