Tema 02 Alcoholes y Fenoles Tdc
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APUNTES QUÍMICA ORGÁNICA II
PROF. TOMÁS DELGADO CASTRO 1
ALCOHOLES Y FENOLES.
1.- ALCOHOLES.
1.1.- DEFINICIÓN.
Los alcoholes son compuestos de fórmula general ROH, donde R es cualquier grupo alquilo, incluso
sustituido. El grupo puede ser primario, secundario o terciario; puede ser de cadena abierta o cíclica;
puede contener un doble enlace; un átomo de halógeno, un anillo aromático o grupos hidroxilos
adicionales. (Figura 1)
ciclohexanol
C
CH3
OH
CH3CH3 CH2 CH CH2OH
OH
OHCH2 CH2
OHCl
CH2CH2
OHOH
CH
OH
2-metil-2-propanol alcohol t-butílico t-butanol
2-propen-1-olalcohol alílico
fenilmetanolalcohol bencílico
2-cloroetanoletilénclorhidrina
1,2,3-propanotriol glicerol
Figura 1: Ejemplo de alcoholes.
Todos los alcoholes contienen el grupo hidroxilo (-OH), el cual, al ser su grupo funcional determina las
propiedades características de esta familia. (Figura 2) Las variaciones en la estructura del grupo R
pueden afectar a la velocidad de ciertas reacciones del alcohol, e incluso afectar, en algunos casos, al
tipo de reacción.
Figura 2: Potencial electrostático del metanol. El área cargada negativamente, que se encuentra en el átomo de oxígeno, se muestra en rojo mientras que el área cargada positivamente se muestra en azul, en este caso, el átomo de hidrógeno del hidroxilo y el grupo metilo.
APUNTES QUÍMICA ORGÁNICA II
PROF. TOMÁS DELGADO CASTRO 2
1.2.- CLASIFICACIÓN.
Los compuestos con un grupo hidroxilo directamente unido a un anillo aromático no son alcoholes, sino
fenoles, que difieren de los alcoholes en algunas de sus propiedades tanto físicas como químicas. Sin
embargo, comparten algunas reacciones químicas.
Clasificamos un átomo de carbono como primario, secundario o terciario según el número de otros
carbonos unidos a él. Un alcohol se clasifica de acuerdo con el tipo de carbono que sea portador del
grupo –OH en alcoholes primarios si está unido a un carbono primario; alcoholes secundarios si está
unido a un carbono secundario; y alcoholes terciarios si está unido a un carbono terciario, como se
muestra en la Figura 3.
CR OH
RH
RH
R
R
CR OH
H
CR OH
alcohol primario (1º)
alcohol secundario (2º)
alcohol terciario (3º)
= alquilo o arilo
Figura 3: Estructura general de alcoholes primarios, secundarios y terciarios.
La reacción de oxidación, que afecta directamente a los átomos de hidrogeno unidos al carbono portador
del grupo –OH, sigue un curso enteramente diferente para cada clase de alcohol. Sin embargo, los
alcoholes de distintas clases suelen diferir sólo en la velocidad o en el mecanismo de la reacción, pero
de una forma congruente con su estructura. Ciertos sustituyentes afectan a la reactividad de tal manera
que hacen aparecer a un alcohol de una clase como si fuera un miembro de otra. Por ejemplo, la
presencia de –Cl en el 1-cloro-2-propanol hace que este alcohol secundario actúa como un alcohol
primario. Este efecto del cloro se atribuye a su poderosa tendencia a atraer electrones lo que lo hace
más reactivo frente a la oxidación. Existen otras variaciones en las propiedades de los alcoholes que son
congruentes con las estructuras implicadas.
1.3.- NOMENCLATURA.
Los alcoholes se denominan utilizando dos sistemas principales. Para los alcoholes simples se emplea
nombres comunes. Un nombre común consiste sencillamente en el nombre del grupo alquilo con la
terminación ico y precedido por la palabra alcohol. (Figura 4)
CH3
CH3CHCH
3CH
3CHCH
2CH
3CH
2-C-CH
3
CH2
O2N CHCH
3OH
OH
OH
OH
OH
CH3
CH3
OH
alcohol metílico alcohol isopropílico alcohol isobutílico alcohol t-pentílico
alcohol p-nitrobencílico alcohol -feniletílico
Figura 4: Ejemplos de nombres comunes de alcoholes simples.
El sistema más versátil es, evidentemente, el IUPAC; cuyas reglas son:
a.- Como estructura de referencia, se elige la cadena carbonada continua más larga que contenga el
grupo –OH; se considera a continuación que el compuesto se deriva de esta estructura por reemplazo de
hidrógenos por diversos grupos sustituyentes. La estructura de referencia se nombra como etanol,
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propanol, butanol, etc., dependiendo del número de átomos de carbono; cada nombre se deriva
agregando al nombre del alcano correspondiente la terminación ol final.
b.- Mediante un número se indica la posición del grupo –OH en la cadena de referencia, utilizando el
número más bajo posible para este propósito.
c.- Las posiciones de los demás grupos se indican por números en la cadena principal.
Algunos ejemplos se muestran en la Figura 5.
CH3CH
2CH
2CH
3CHCH
2Br CH
2CH
2
CH3
OHOH
OH
OH OH HO
1-propanol 2-feniletanol cis-1,2-ciclopentanodiol1-bromo-2-propanol 2-metilciclopentanol
Figura 5: Nombres IUPAC de algunos alcoholes.
Un alcohol con un doble enlace se denomina como un alqueno, utilizando números para indicar las
posiciones del doble enlace y del grupo hidroxilo (Figura 6)
OH
OH
OH
2-propen-1-ol R-3-buten-2-ol R-3-ciclohexenol
Figura 6: Nombres IUPAC de alcoholes insaturados.
Observe que –ol tiene prioridad sobre –eno; -ol aparece al final del nombre y tiene el número más
pequeño
1.4.- PROPIEDADES FÍSICAS.
Las propiedades físicas de un alcohol se comprenden mejor si se toma en cuenta que, estructuralmente,
un alcohol es un compuesto de un alcano y agua. Es decir, se puede considerar como la molécula de
agua en que un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo alquilo. Así, contiene un grupo
lipofílico, el grupo alquilo, y un grupo hidroxilo que es hidrofílico. De estas dos unidades estructurales,
el grupo –OH da a los alcoholes sus propiedades físicas características, y el alquilo es el que las
modifica, dependiendo de su tamaño y forma.
En el agua el ángulo del enlace H-O-H es de 104,5º y el ángulo que forman los dos pares de electrones
no compartidos es de 114º. Estos ángulos de enlace se pueden explicar admitiendo una hibridación sp3
en el átomo de oxígeno. Ahora bien, no hay ninguna razón para que un átomo (oxígeno, nitrógeno,
carbono, etc) forme un conjunto de orbitales híbridos equivalentes cuando no todos los orbitales se van a
utilizar del mismo modo. En el agua los orbitales híbridos sp3 que se van a emplear en los enlaces con
los átomos de hidrógeno tienen un menor carácter s, lo que explica la disminución del ángulo de enlace
tetraédrico desde 109.5º a 104.5º. Por otra parte, los dos orbitales híbridos sp3, que contienen a los dos
pares de electrones no enlazantes, tienen un mayor carácter s, lo que explica el aumento del ángulo de
enlace desde 109,5º a 114º. El aumento del ángulo de enlace entre los pares de electrones no
compartidos tiene un efecto estabilizante al disminuir la repulsión electrónica entre los mismos. En el
metanol el ángulo del enlace C-O-H es de 108,9º. Este ángulo es mayor que en el agua debido a la
presencia del grupo metilo, mucho más voluminoso que el átomo de hidrógeno, que contrarresta el
efecto de compresión del ángulo de enlace que provocan los dos pares de electrones no enlazantes. Las
longitudes de enlace O-H son aproximadamente las mismas en el agua que en los alcoholes, pero la
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distancia de enlace C-O es bastante mayor (1,43 Å) debido al mayor radio covalente del carbono en
comparación con el del hidrógeno. (Figura 7)
H
O
H CH3
O
H
: :0,96 A
104,5°
114°
°
agua metanol
: :0,96 A
108,9°
110°
°1,43 A°
Figura 7: Estructura del agua y del metanol que muestran los ángulos de enlace y longitudes de enlace.
El grupo –OH es muy polar y, lo que es más importante, es capaz de establecer puentes de hidrógeno:
con sus moléculas compañeras, con otras moléculas neutras y polares como el agua y con aniones.
También solvata los cationes mediante los pares de electrones del oxígeno (Figura 8)
R
H
O
H
OH
R
R
O H R O
H
R
O
H
R
OO
R
H
H
R O
H
H
O
O
R
H
A- C+RO
R
H
R O
H
H
O
O
R
H
I II
III IV
Figura 8: Puentes de hidrógeno entre dos moléculas de alcohol (I), de alcohol y agua (II), de alcohol y un anión (III). Solvatación de un alcohol y un catión (IV).
En la Figura 9 se muestra los potenciales electrostáticos de moléculas de etanol mostrando la
interacción de puentes de hidrógeno entre los extremos negativos (el átomo de oxígeno, en rojo) de una
molécula de etanol y los extremos positivos (el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo, en azul) de otra
molécula de etanol. Este puente de hidrógeno es una de las interacciones más fuertes dentro de las
fuerzas atractivas dipolo-dipolo.
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Figura 9: Potencial electrostático de moléculas de etanol mostrando el puente de hidrógeno.
Las propiedades físicas (Tabla 1) muestran algunos de los efectos de estos puentes de hidrógeno.
Nombre Fórmula P.f. (ºC) P.eb. (ºC) Solubilidad (g/100 mL)
metanol CH3OH -97 64.5 ∞
etanol CH3CH2OH -115 78.3 ∞
propanol CH3CH2CH2OH -126 97 ∞
butanol CH3CH2CH2CH2OH -90 118 7.9
pentanol CH3CH2CH2CH2CH2OH -78.5 138 2.3
hexanol CH3CH2CH2 CH2CH2CH2OH -52 156.5 0.6
heptanol CH3CH2CH2 CH2CH2CH2CH2OH -34 176 0.2
octanol CH3(CH2)6CH2OH -15 195 0.05
decanol CH3(CH2)8CH2OH 6 228
dodecanol CH3(CH2)10CH2OH 24
tetradecanol CH3(CH2)12CH2OH 38
isopropanol (CH3)2CHOH -86 82.5 ∞
isobutanol (CH3)2CHCH2OH -108 108 10.0
sec-butanol CH3CH2CH(CH3)OH -114 99.5 12.5
terc-butanol (CH3)3COH 25.5 83 ∞
isopentanol (CH3)2CHCH2CH2OH -117 132 2
ciclopentanol Ciclo-C5H9OH 140
ciclohexanol Ciclo-C6H11OH 24 161.5
etilenglicol CH2OHCH2OH -16 197 ∞
propilenglicol CH3CH2OHCH2OH 187 ∞
glicerol CH2OHCHOHCH2OH 18 290 ∞
pentaeritrol (CH2OH)4C 260 6
Tabla 1: Propiedades físicas de alcoholes.
Entre los hidrocarburos, los factores que determinan puntos de ebullición suelen ser principalmente el
peso molecular y la forma, lo que es de esperar de moléculas que se mantienen unidas esencialmente por
fuerzas de Van der Waals. Los alcoholes también muestran un aumento del punto de ebullición al
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aumentar el número de átomos de carbono y una disminución del mismo con la ramificación. Al
aumentar la cadena aumentan las interacciones entre las cadenas hidrocarbonadas. Así, alcoholes de
cadenas con más 12 átomos de carbono son sólidos a temperatura ambiente. Al aumentar la ramificación
de las cadenas hidrocarbonadas, también disminuyen las interacciones entre éstas lo que provoca que el
punto de ebullición sea menor. Sin embargo, lo notable es el punto de ebullición tan elevado de los
alcoholes, que como se muestran en la Tabla 2 son mucho más altos que los de hidrocarburos del
mismo peso molecular e, incluso, más altos que los de muchos otros compuestos de polaridad
considerable. Esto se debe a que los alcoholes, como el agua, son líquidos asociados: sus puntos de
ebullición anormalmente elevados se deben a la mayor energía necesaria para romper los puentes de
hidrógeno que mantienen unidas las moléculas. A pesar de que los éteres y aldehídos contienen
oxígeno, sólo tienen hidrógeno enlazado con carbono, por lo que no son suficientemente positivos como
para enlazarse apreciablemente con el oxígeno.
Nombre Fórmula P.M. (g/mol) Momento dipolar (D) P.eb. (ºC)
pentano CH3(CH2)3CH2OH 72 0 36
dietiléter CH3CH2OCH2CH3 74 1.18 35
1-cloropropano CH3CH2CH2Cl 79 2.10 47
butiraldehido CH3CH2CH2CHO 72 2.72 76
butanol CH3CH2CH2CH2OH 74 1.63 118
Tabla 2: Comparación del punto de ebullición del butanol con compuestos de peso molecular y polaridad similares.
La espectroscopia infrarroja ha desempeñado un papel fundamental en el estudio de la asociación por
puentes de hidrógeno. En solución diluida en un disolvente no polar, como el tetracloruro de carbono
(o en fase gaseosa), en la que la asociación molecular es mínima, el etanol, por ejemplo, presenta una
banda de alargamiento O-H a 3640 cm –1
. A medida que aumenta la concentración de etanol, esta banda
es reemplazada gradualmente por otra más ancha a 3350 cm –1.
La unión del hidrógeno al segundo
oxígeno debilita el enlace O-H, por lo que disminuye la energía y, en consecuencia, la frecuencia de
vibración.
El comportamiento de los alcoholes como solutos también refleja la tendencia a formar puentes de
hidrógeno. En marcado contraste con los hidrocarburos, los alcoholes inferiores son miscibles con agua.
Puesto que las moléculas de los alcoholes se mantienen unidas por el mismo tipo de fuerzas
intermoleculares que las de agua, puede haber mezclas de las dos clases de moléculas. La energía
necesaria para romper un puente de hidrógeno entre dos moléculas de agua o dos de alcohol, es
proporcionada por la formación de un puente de hidrógeno entre una molécula de agua y otra de alcohol.
Los alcoholes ramificados de bajo peso molecular también son muy solubles. Esto se debe a que las
ramificaciones disminuyen las interacciones de las cadenas hidrocarbonadas lo que facilita que las
moléculas de solvente puedan meterse entre ellas aumentando la esfera de solvatación. Sin embargo,
esto es cierto sólo para los alcoholes inferiores, en los que el grupo hidrófilo-OH constituye una parte
considerable de la molécula (Figura 10)
APUNTES QUÍMICA ORGÁNICA II
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C
H
H
H
CH3
O H
S
S
S
S
S
S
S
CH
H
O H
S
S
S
S
S
S
CH O H
S
S
S
S
S
SS
CH3
CH3
CH3
S
C O H
S
S
S
S
S
S
CH3
CH3S
I
II
Figura 10: I) Solvatación de alcoholes con agua. II) Potencial electrostático que muestra la solvatación del etanol por moléculas de agua mediante puentes de hidrógeno.
A medida que el grupo lipofílico aumenta de tamaño, disminuye la solubilidad en agua debido a que
aumentan las interacciones entre las cadenas hidrocarbonadas impidiendo que las moléculas de agua
pueda meterse entre ellas. Para fines prácticos, el límite entre solubilidad e insolubilidad en agua se
encuentra entre los cuatro y cinco átomos de carbono para alcoholes primarios normales (Figura 11)
CH3CH
2CH
2CH
2CH
2CH
2CH
2CH
2
CH3CH
2CH
2CH
2CH
2CH
2CH
2CH
2
CH3CH
2CH
2
H
H
C
H
H
H
O H
S
S
S
S
S
S
S
C
H
H
O H
S
S
S
S
S
S
S
S
S
metanolsolubilidad infinita
butanolsolubilidad 7.9 g/100mL
octanolsolubilidad 0.05 g/100mL
O
O
S S
Figura 11: Solubilidad en agua de alcoholes de tamaño de cadena creciente.
Los alcoholes polihidroxilados proporcionan más de un lugar por molécula para formar puentes de
hidrógeno, lo que se refleja en sus propiedades. El diol más sencillo, el 1,2-etanodiol (etilenglicol),
hierve a 197º C. Los glicoles inferiores son miscibles con agua, y los que tienen hasta siete átomos de
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carbono presentan una solubilidad apreciable en ella. (El etilenglicol debe su uso como anticongelante a
su elevado punto de ebullición, su bajo punto de congelación y su alta solubilidad en agua.)
A su vez, los alcoholes son utilizados también como solventes. Por medio de sus grupos alquilo
lipofílicos, pueden disolver compuestos no iónicos, como sustratos orgánicos. A través de sus grupos -
OH pueden disolver compuestos iónicos, como reactivos inorgánicos. Como solventes próticos solvatan
fuertemente a los aniones, especialmente por medio de puentes de hidrógeno; solvatan a los cationes a
través de los pares electrónicos no compartidos del oxígeno. Como solventes, los alcoholes distan
mucho de ser inocentes espectadores. Su oxígeno es básico y nucleofílico. En la eliminación del tipo
E1, los alcoholes actúan como base y como disolvente. En la sustitución nucleofílica, los alcoholes
pueden actuar como nucleófilo en las reacciones SN2 y prestar asistencia nucleofílica para la formación
de intermediarios catiónicos.
1.5.- PROPIEDADES QUÍMICAS. ACIDEZ DE LOS ALCOHOLES.
Al igual que el protón del hidroxilo del agua, el protón del hidroxilo de un alcohol es débilmente ácido.
Una base fuerte puede sustraer el protón del hidroxilo de un alcohol para generar un alcóxido (Figura
12)
R O H R O..
..+ B: ..
..+ B:: H
- +
alcohol base alcóxido
ácido base conjugada
Figura 12: Reacción ácido-base de los alcoholes.
La constante de disociación de un alcohol queda definida por el siguiente equilibrio:
R O H R O..
..+ H2O ..
..+: H3O
- +Ka
Ka = [ RO- ][ H3O
+ ]
[ ROH ]
La constante de disociación ácida de los alcoholes varía según su estructura desde aproximadamente
10-16
para el metanol hasta aproximadamente 10-19
para la mayor parte de los alcoholes terciarios. La
acidez de los alcoholes disminuye a medida que aumenta el grado de sustitución en el resto alquílico
debido al efecto dador de electrones de los grupos alquilo lo que hace más fuerte el enlace O-H y, por lo
tanto, disminuye la acidez. (Figura 12)
HHH
OH
CH3
HH
OH
CH3
CH3
H
OH
CH3
CH3
CH3
OH
Variación de la acidez de los alcoholes con el grado de sustitución
> > >
Figura 12: Efecto del grado de sustitución en el pKa de los alcoholes.
En la Tabla 3 se indican los valores de pKa, medidos en disolución acuosa, de los alcoholes anteriores.
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Compuesto Fórmula pKa
Agua H2O 14,0
Metanol CH3OH 15,2
Etanol CH3CH2OH 15,9
Isopropanol (CH3)2CHOH 17,1
t-Butanol (CH3)3COH 18,0
Tabla 3: pKa del agua y de alcoholes de bajo peso molecular.
Este orden de acidez en disolución también se explica mediante el diferente grado de solvatación de la
base conjugada del alcohol, el ión alcóxido. La solvatación tiene un efecto estabilizante sobre el anión
alcóxido de manera que cuanto más solvatado esté el anión más desplazado hacia la derecha estará el
equilibrio ácido-base. El anión metóxido, la base conjugada del metanol, es relativamente pequeño y se
rodea de un número relativamente elevado de moléculas de agua de solvatación. De esta forma la
densidad electrónica asociada al átomo de oxígeno se reparte entre las moléculas de agua de solvatación
y la especie se estabiliza (Figura 13)
H
OH
HH
H
O
HH
B:
S
BH + +-
S
S
S
S
S
S
S
metanol ión metóxido
fácil de solvatar Figura 13: Solvatación del ión metóxido.
El anión t-butóxido es mucho más voluminoso que el anión metóxido y la aproximación de las
moléculas de agua del disolvente al átomo de oxígeno que transporta la carga negativa se ve muy
impedida (Figura 14)
CH3
OH
CH3
CH3
CH3
O
CH3
CH3
B:
S
BH + +-
S
S
S
S
t-butanol ión t-butóxido
difícil de solvatar Figura 14: Solvatación del ión t-butóxido.
En consecuencia, el anión t–butóxido está menos solvatado que el anión metóxido; la carga negativa del
anión t-butóxido solvatado está menos repartida que en el anión metóxido solvatado y por tanto el anión
t-butóxido se estabiliza menos por solvatación. El equilibrio ácido-base del t-butanol se desplaza menos
a la derecha que en el metanol y como consecuencia el t-butanol es un ácido más débil que el metanol.
La sustitución de átomos de hidrógeno por átomos de halógeno, que son atractores de electrones,
aumenta la acidez de los alcoholes, al disminuir la densidad electrónica entre el oxígeno y el hidrógeno
del grupo hidroxilo. Por ejemplo, el 2,2,2-trifluoroetanol (CF3CH2OH, pKa=12,8) es más de mil veces
más ácido que el etanol (pKa = 15,9), porque el anión trifluroetóxido está más estabilizado que el
etóxido debido al efecto atrayente sobre la carga negativa que ejercen los átomos de halógeno (Figura
15)
APUNTES QUÍMICA ORGÁNICA II
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CH3CH2OH + H2O CH3CH2O- + H3O
+ pKa = 15,9
CF3CH2OH + H2O CF3CH2O- + H3O
+ pKa = 12,8
Figura 15: Equilibrio ácido-base de alcoholes halogenados.
En la Tabla 4 se comparan las constantes de disociación ácida de algunos alcoholes.
Alcohol Fórmula pKa
Metanol CH3OH 15,2
Etanol CH3CH2OH 15,9
2-cloroetanol ClCH2CH2OH 14,3
2,2,2-trifluoroetanol CF3CH2OH 12,4
Isopropanol (CH3)2CHOH 17,1
t-butanol (CH3)3COH 18,0
Ciclohexanol C6H11OH 18,0
Fenol C6H5OH 10,0
Agua H2O 14,0
Ácido acético CH3COOH 4,8
Ácido clorhídrico HCl -2,2
Tabla 4: pKa de alcoholes en comparación con otras especies ácidas.
Los alcóxidos metálicos derivados de metanol y etanol se suelen generar mediante la reacción del
correspondiente alcohol con sodio metálico (Figura 16)
R O H R O..
..+ Na ..
..+: 1/2 H2
- +Na
Figura 16: Obtención de alcóxidos mediante sodio metálico que se utilizan como nucleófilos o como bases en las reacciones de sustitución nucleofílica o de eliminación, respectivamente.
Con estos dos alcoholes primarios, metanol y etanol, la reacción con el sodio metálico es relativamente
rápida. Los alcoholes secundarios reaccionan más lentamente que los primarios. Con los alcoholes
terciarios, como el t-butanol, la reacción con el sodio es muy lenta y por ello se emplea potasio, más
reactivo que el sodio, para generar el anión t-butóxido.
La reacción de alcoholes con hidruros metálicos, como NaH o KH, también permite transformar
cuantitativamente a los alcoholes en los correspondientes alcóxidos (Figura 17)
R O H R O..
..+ NaH ..
..+: H2
- +Na
THF
Figura 17: Obtención de alcóxidos usando hidruro de sodio.
1.6.-SÍNTESIS DE ALCOHOLES.
1.6.1.- HIDRATACIÓN DE ALQUENOS.
Cuando un alqueno reacciona con agua en presencia de un catalizador fuertemente ácido se obtiene un
alcohol. A este proceso se le denomina reacción de hidratación de alquenos porque formalmente se
agregan los elementos del agua (un átomo de hidrógeno H y un grupo hidroxilo OH) al doble enlace
(Figura 18)
APUNTES QUÍMICA ORGÁNICA II
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C C C C
H OH
+ H2OH+
Figura 18: Reacción de hidratación de alquenos con agua catalizada por ácidos.
En las reacciones de hidratación de alquenos se emplean ácidos fuertes no nucleofílicos, como el H2SO4
o el H3PO4. La reacción es un equilibrio y para aumentar la producción del alcohol (desplazamiento del
equilibrio hacia los productos) se agrega un exceso de agua a la reacción. El mecanismo de la reacción
consta de tres pasos.
1º paso: protonación del doble enlace:
C C H O
H
H
H
C C H O H+¨
+ +
¨+
..
Este paso es idéntico al primer paso de la adición de HBr, HCl o HI. El protón del ácido se une a uno de
los dos carbonos del doble enlace, generando un carbocatión en el carbono vecino. Generalmente ataca
al carbono menos sustituido de manera de dejar un carbocatión más sustituido. Es decir, es una reacción
tipo Markovnikov. Al formarse el carbocatión hay posibilidad de reordenamiento de carbocationes
(reacción de transposición).
2º paso: ataque nucleofílico del agua al carbocatión estable:
H
C C H O H
H
C C
H
O H+
¨
+..
+:
El agua es el disolvente de la reacción y por tanto es la especie que tiene más probabilidad de colisionar
con el carbocatión. Debido al par de electrones no enlazantes del oxígeno, el agua actúa como nucleófilo
uniéndose al carbocatión estable.
3º paso: pérdida del protón del grupo hidroxilo:
H O H
H
C C
H
O H H
C C
O H
H O H
H
+¨ ¨
++
+ ¨
: :
¨
En el tercer paso se produce la transferencia de protón desde el alcohol protonado a una molécula de
agua, regenerándose el catalizador que se ha consumido en el primer paso.
Un ejemplo de la hidratación de alquenos se muestra en la Figura 19.
APUNTES QUÍMICA ORGÁNICA II
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H O H
CH3
C
CH3
C H CH3
CH3
C
CH3
C H CH3
OH H
CH3
C
CH3
C H CH3
H OH
+..
¨+
se observa no se observa
H+
Figura 19: Adición tipo Markovnikov de agua a un doble enlace.
El gran problema de la hidratación de alquenos es la posibilidad de reordenamiento de carbocationes. La
Figura 20 muestra un ejemplo al respecto.
CH3
CH3
CH3
H3O+
CH3
CH3
OH
CH3
CH CH2CH CH3
Figura 20: Hidratación de alqueno con reordenamiento. Nótese que el grupo hidroxilo no está unido a ningún
átomo de carbono del doble enlace.
Muchos alquenos no se hidratan fácilmente en ácidos acuosos diluidos debido a que son poco solubles
en el medio de reacción. En otros casos el equilibrio favorece al alqueno en vez de al alcohol. Para
favorecer el proceso de hidratación con orientación Markovnikov se pueden emplear dos métodos
eficientes.
1.6.2.- HIDRATACIÓN CON ÁCIDO SULFÚRICO SEGUIDA DE HIDRÓLISIS DEL SULFATO DE
ALQUILO.
La reacción general se muestra en la Figura 21.
C C
H
C C
O SO3H
H2SO
4
H2 O
H
C C
O H
+
¨: :
¨
Figura 21: Hidratación de alqueno con ácido sulfúrico acuoso.
El mecanismo del proceso implica la protonación del doble enlace por parte del ácido sulfúrico
concentrado. El carbocatión resultante reacciona con el único nucleófilo disponible en el medio que es el
anión bisulfato HSO4-1
. El bisulfato es un nucleófilo débil pero su falta de reactividad queda
compensada por la elevada electrofilia del carbocatión. El ataque del bisulfato genera un sulfato ácido
de alquilo (un éster de ácido sulfúrico). La reacción sigue la orientación Markovnikov. El mecanismo
consta de tres pasos
1º paso: protonación del doble enlace:
HCH
3
C
CH3
C H CH3
CH3
C
CH3
C H CH3
H O S
O
O
OH H O S
O
O
OH¨
+..
:+¨
-+
El protón del ácido sulfúrico se une al carbono menos sustituido del doble enlace formando el
carbocatión más estable respectivo.
APUNTES QUÍMICA ORGÁNICA II
PROF. TOMÁS DELGADO CASTRO 13
2º paso: ataque nucleofílico del bisulfato al carbocatión estable:
HCH
3
C
CH3
C H CH3
CH3
C
CH3
C H CH3
O H
S OO
OH
H O S
O
O
OH+..
:
¨
-
: :
sulfato ácido de alquilo
+
El bisulfato, un nucleófilo débil pero presente en alta concentración, ataca al carbocatión formando un
sulfato ácido de alquilo.
3º paso: hidrólisis del sulfato ácido de alquilo con formación del alcohol respectivo:
CH3
C
CH3
C H CH3
OH H
CH3
C
CH3
C H CH3
O H
S OO
OH
O S
O
O
OHH+..
H2O+¨: :
El sulfato ácido de alquilo se convierte en el alcohol mediante ebullición en agua.
1.6.3.- OXIMERCURIACIÓN-DESMERCURIACIÓN.
Los alquenos reaccionan con acetato de mercurio en una mezcla de THF y agua para producir
compuestos hidroxialquilmercúricos. Estos organocompuestos pueden ser reducidos a alcoholes con
NaBH4, un agente reductor dador de iones hidruro (H-). La reacción consta de un primer paso de
oximercuriación y un segundo de desmercuriación reductiva. Ambas etapas pueden ser llevadas a
cabo en el mismo recipiente y ambas reacciones ocurren rápidamente a temperatura ambiente o por
debajo de ésta. La primera etapa, usualmente se completa en el espacio de 20 segundos a 10 minutos, la
segunda etapa normalmente requiere como máximo de 1 hora. La reacción total produce alcoholes con
altos rendimientos, generalmente por encima del 90 %. La reacción de adición es del tipo Markovnikov
y no hay reordenamiento de carbocationes involucrado.
La reacción consta de dos pasos.
1º paso: oximercuriación del doble enlace.
Ésta se lleva a cabo tratando el alqueno con Hg(OCOCH3)2 (acetato de mercurio Hg(OAc)2) en un
disolvente orgánico que contiene agua. La estequiometría de este proceso se muestra en la Figura 22.
C C
OH
C C
HgOAc
H2 OHg(OAc)
2AcOH++ +
Figura 22: Reacción general de oximercuriación.
El mecanismo de la oximercuriación es el siguiente:
a.- La disolución del acetato de mercurio provoca su disociación parcial generándose un ión mercurio
cargado positivamente que es el electrófilo del proceso.
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CH3
O
OHg
O
O
CH3
CH3
O
OHg
O
O
CH3
+
acetato de mercurio ión acetato ión mercurio
+-
b.- El ión mercurio, electrofílico, resulta atacado por el doble enlace dando lugar a un ión mercurinio
cíclico, que es un catión organometálico con un anillo de tres miembros.
C C HgO
O
CH3
Hg
CC
O
O
CH3
++
ión mercurinio cíclico
+
A pesar de que se puede formular al ión mercurinio intermedio como un catión cíclico, en realidad tiene
una considerable carga positiva sobre el átomo de carbono más sustituido. Los cálculos indican que los
carbocationes puenteados como éstos que se forman en la reacción, retienen mucho la carga positiva en
la porción del mercurio. Sólo una pequeña porción de la carga positiva reside en el átomo de carbono
más sustituido. La carga es suficientemente grande para responder por la adición tipo Markovnikov
observada, pero es demasiado pequeña para permitir reordenamientos del esqueleto carbonado que
tienen lugar en los carbocationes más completamente desarrollados como en el caso de la hidratación de
alquenos catalizada por ácidos.
c.- El agua, el nucleófilo del proceso, ataca al ión mercurinio para formar un alcohol organomercúrico.
El ataque es por la cara opuesta al ión mercurio (adición tipo anti). El agua ataca al carbono más
sustituido, es decir, el que tiene mayor carácter de carbocatión en el ión mercurinio intermediario.
H
O H
H2 O
Hg
O
O
CH3
Hg
O
OCH3
H
O
Hg
O
OCH3
C C CC CC+
+
+
- H +
2º paso: desmercuriación.
El segundo paso de este método de hidratación es la desmercuriación reductiva. Para ello, el alcohol
organomercúrico se hace reaccionar con borohidruro de sodio (NaBH4), un agente reductor, lo que
convierte al compuesto organometálico en el alcohol. La reacción ajustada de este proceso se muestra en
la Figura 23.
C C
HgOAc
OH
NaBH4 C C
H
OH
NaB(OH)4
+4 44+ OH - + 4+ AcO-Hg +
Figura 23: Reacción general de desmercuriación.
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El mecanismo de la desmercuriación es el siguiente:
a.- ataque de un ión hidruro al carbono enlazado al mercurio.
La desmercuriación se explica mediante el ataque de un ión hidruro, proporcionado por el NaBH4, al
carbono en que está unido el mercurio. Este ataque nucleofílico genera mercurio y el anión acetato.
Hg
O
OCH3
CC
H
OH B H
H
H
CC
H
OH+
-Na+ + BH3 + Na OAc + Hg
El mecanismo para el reemplazo del grupo acetoximercúrico por hidrógeno no está bien esclarecido. Se
piensa que radicales pueden estar involucrados en el proceso. A pesar de que la reacción de
oximercuriación es altamente estereoselectiva, la reacción de desmercuriación no lo es.
En la Figura 24 se ejemplifica el curso estereoquímico de la reacción de oximercuriación-
desmercuriación.
Hg(OAc)2C C
H
CH3
CH3CH
2
CH3
C C
H
CH3
CH3CH
2
CH3
C C
CH3
CH3CH
2
CH3
H
Hg
OAc
C C
H
CH3
CH3CH
2
CH3
OH
Hg
OAc
Hg
OAc
Hg
OAc
C CCH
3
CH3CH
2
CH3
HOH
C C
H
CH3
CH3CH
2
CH3
OH
H
C CCH
3
CH3CH
2
CH3
HOH
H
+
cis-3-metil-2-penteno
++
H2O
+
NaBH4 / OH-
+
(R) y (S)-3-metil-3-pentanol
Figura 24: Curso estereoquímico de la reacción de oximercuriación-desmercuriación.
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1.6.4.- HIDROBORACIÓN-OXIDACIÓN.
La hidroboración-oxidación es un método para la hidratación anti-Markovnikov de alquenos. La
obtención del 3-metil-2-butanol o el 2-metilciclohexanol por hidratación del 2-metil-2-buteno o del 1-
metilciclohexeno, respectivamente, no se pude conseguir mediante los métodos descritos anteriormente
de hidratación catalizada por ácidos o mediante el proceso de oximercuriación-desmercuriación (Figura
25)
CH3
CH3
H
CH3
CH3
CH3
H
CH3
H OH
CH3
CH3
OH
H
1-metilciclohexeno 2-metilciclohexanol
?
2-metil-2-buteno 3-metil-2-butanol
?
Figura 25: Alcoholes anti-Markovnikov.
Estos alcoholes se pueden obtener empleando un proceso en dos etapas, una primera denominada
hidroboración, lo que genera un trialquiborano, seguida de una reacción de oxidación del
trialquilborano con peróxido de hidrógeno (H2O2) en medio básico.
Como reactivo para la hidroboración de alquenos se puede emplear el diborano (B2H6), un dímero
compuesto de dos moléculas de borano (BH3). El enlace del diborano no es común y se puede describir
mediante enlaces con tres centros con protones entre ellos. El diborano está en equilibrio con una
pequeña cantidad de borano, BH3 (Figura 26)
BH
H
H
H
B
H
H
B
H
H
H +
H
BH
H
diborano (B2H6) borano (BH3)
Figura 26: Equilibrio entre el diborano y el borano.
El diborano es un gas tóxico, inflamable y explosivo y por tanto poco práctico para su manipulación en
los laboratorios. En su lugar se suele emplear el complejo borano-tetrahidrofurano (BH3·THF). Este
complejo reacciona como el diborano y tiene la ventaja de que sus disoluciones se manejan con mucha
más facilidad. Es por tanto el reactivo que se emplea comúnmente en las reacciones de síntesis orgánica
cuando se desean efectuar reacciones de hidroboración (Figura 27)
O O B
H
H
H
2 :: + B2H6 2 :+ -
tetrahidrfurano (THF) diborano complejo borano-THF
Figura 27: Formación del complejo borano-tetrahidrofurano.
El borano (BH3) es un compuesto deficiente en electrones porque el átomo de boro está rodeado de tres
pares de electrones y un orbital p vacío. Por lo tanto, el BH3 es un ácido de Lewis fuerte y un electrófilo
fuerte capaz de agregarse a un doble enlace rico en electrones (Figura 28)
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B HH
H
orbital p vacio
Figura 28: Representación del orbital p vacío del boro, dando cuenta de sus propiedades como ácido de Lewis.
La reacción consta de dos pasos
1º paso: hidroboración.
a.- La reacción de hidroboración del doble enlace tiene lugar en un paso concertado. Es una reacción
regioselectiva puesto que el átomo de boro del BH3 se une al carbono menos sustituido del doble enlace
y al mismo tiempo uno de los átomos de hidrógeno del BH3 se adiciona al otro carbono del doble
enlace. En la Figura 29 se muestra la hidroboración del 1-metilciclopenteno.
CH3
H
B
H
HH
CH3
H
BH
H H
H
B
CH3
HH H
Figura 29: Hidroboración del 1-metilciclopenteno.
b.- En el estado de transición de la reacción, cuando el boro del BH3 comienza a unirse a uno de los
átomos de carbono del doble enlace se empieza a generar una carga positiva parcial sobre el otro átomo
de carbono del doble enlace. Se generan así dos posibles estados de transición, uno de los cuales será
más estable mientras más estabilizada esté la carga positiva sobre el átomo de carbono. El estado de
transición más estable es aquel en que la carga positiva está en el carbono más sustituido (Figura 30)
H
HB H
CH3
H
HH
H B
CH3 H
H
B
CH3
HH H
estado de transición más estable
estado de transición menos estable
Figura 30: Formación de los dos posibles estados de transición en la hidroboración del 1-metilciclopenteno.
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Este estado de transición también está favorecido en términos de efecto estérico. El complejo BH3-THF
es bastante voluminoso por lo cual el boro se enlazará al carbono que presenta menos impedimento
estérico, es decir, el carbono menos sustituido. Así, el estado de transición más estable será aquel en que
el átomo de boro se une al carbono menos sustituido del doble enlace.
c.- Al mismo tiempo que la densidad electrónica del doble enlace comienza a atacar al átomo de
boro de la molécula de BH3, uno de los átomos de hidrógeno del borano comienza a formar un enlace
con el otro átomo de carbono del alqueno formándose un alquilborano (Figura 31)
HCH3
HH
H B
H
HH
B
CH3
H
Figura 31: Formación del alquilborano proveniente del estado de transición más estable.
Cada uno de los enlaces B-H del borano puede agregarse a un doble enlace de una molécula de alqueno.
La primera adición forma un alquilborano, la segunda un dialquilborano y la tercera un trialquilborano.
Por lo tanto, cada molécula del borano se une a tres moléculas de alqueno formando el trialquilborano
correspondiente (Figura 32)
H
CH3
H
HH
B
H
CH3
CH3
H
CH3
H
CH3
H
H
H
HB
Figura 32: Formación del trialquilborano.
2º paso: oxidación.
El segundo paso del proceso es la oxidación del trialquiborano con H2O2 en medio de NaOH acuoso.
Formalmente esta reacción sustituye el enlace C-B por el enlace C-OH. El mecanismo de la reacción
consta de tres pasos.
a.- El mecanismo inicia con la formación del anión hidroperóxido, por ionización del H2O2 en medio
básico:
H
O O
H
H
O O H+ OH - + OH-
¨
:
..
¨:
¨:
..:
anión hidroperóxido
APUNTES QUÍMICA ORGÁNICA II
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b.- El anión hidroperóxido (HOO-) es una especie nucleofílica y uno de sus pares electrónicos libres
llena el orbital p vacío del átomo de boro del trialquilborano, originando una especie tetraédrica de boro
que experimenta un proceso de transposición para formar el alcoxiborano como se indica en la Figura
33.
CH3
H
R R
B
H
H
OO
CH3
H
H
OO
RR
B
H
CH3
H
R
B
O
H
R
OH
-
¨
:..
:..
+
-
¨
:.. ..
transposición
+-
: :
: ¨
¨
Figura 33: Formación del alcoxiborano.
El proceso de adición de HOO-
seguido de transposición se repite dos veces más, dando lugar a un
trialcoxiborano o éster borónico (borato de trialquilo B(OR)3) (Figura 34)
CH3
H
RR
B
H
O
H
OO
CH3
H
OO
B
O
H
RR
-
¨:
..:
..
transposición
¨¨
¨
¨
¨:
::
Figura 34: Formación del trialcoxiborano.
La fuerza impulsora de este proceso es la formación de los enlaces B-O, relativamente fuertes.
c.- El exceso de NaOH provoca la hidrólisis del éster borónico dando lugar a ácido bórico (B(OH)3) y al
alcohol ROH (Figura 35)
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HO
CH3
H
OO
B
O
H
RR
CH3
H O
H
BOH
OHOH
CH3
H OH
H
HO
-
¨
:..:
+
+
¨
¨
¨
¨:
:
3-¨
..
:
: ¨
H2O
-:
¨
ácido bórico
trans-2-metilciclopentanol Figura 35: Hidrólisis del trialcoxiborano y formación del alcohol.
El proceso de hidratación del alqueno mediante el método de hidroboración-oxidación no sigue el
enunciado original de la regla de Markovnikov y por tanto al producto de la reacción se le denomina
alcohol anti-Markovnikov. Sin embargo, el proceso de hidroboración sí que sigue la comprensión del
razonamiento que hay detrás de esta regla, puesto que el átomo de boro electrofílico se adiciona al
extremo menos sustituido del doble enlace.
La adición simultánea de boro e hidrógeno al doble enlace conduce a una adición syn: los átomos de
boro y de hidrógeno se adicionan desde el mismo lado. Por ejemplo, la hidroboración–oxidación del 1-
metilciclopenteno proporciona estereoespecíficamente el trans-2-metilciclopentanol.
Por la combinación de características (orientación, estereoquímica y ausencia de transposiciones) la
hidroboración-oxidación adquiere su gran utilidad en síntesis: da un conjunto de alcoholes que no puede
obtenerse de alquenos por otros métodos y, por medio de estos alcoholes, proporciona una vía apropiada
para la obtención de otros miembros correspondientes de muchas familias químicas.
Los ejemplos empleados para describir los fundamentos de la hidroboración-oxidación necesariamente
han sido muy simples. En la práctica, una síntesis generalmente implica moléculas más complejas, pero
los principios son los mismos (Figura 36)
OH
C8H
17
OH
C8H
17
OHH
i) BH3 / THF
ii) H2O2 / OH-
colesterol colestano-3,6-diol
Figura 36: Síntesis de colestanodiol a partir de la hidroboración del colesterol.
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Gran parte de la utilidad de la hidroboración-oxidación radica en la orientación “poco común” de la
hidratación. El –OH simplemente pasa a ocupar la posición del boro en el alquilborano intermediario,
por lo que el producto final refleja la orientación del paso de la hidroboración.
1.6.5.- SÍNTESIS DE GRIGNARD DE ALCOHOLES.
Los reactivos organomagnesianos o reactivos de Grignard tiene la fórmula RMgX y que se
prepara por la reacción entre magnesio metálico y un halogenuro orgánico apropiado. Este
halogenuro puede ser de alquilo (1º, 2º ó 3º), de alilo, de arilalquilo (por ejemplo, bencilo) o arilo (fenilo
o fenilo sustituido) (Figura 37) El halógeno puede ser -CI, -Br o -I. (Los cloruros de arilmagnesio se
deben preparar en el éter cíclico tetrahidrofurano, en vez de en éter etílico.)
RX Mg+éter anhidro
R XMg
reactivo de Grignard Figura 37: Obtención general de los reactivos de Grignard.
Uno de los usos más importantes del reactivo de Grignard es su reacción con aldehídos y
cetonas. El enlace carbono-magnesio del reactivo de Grignard es muy polar, siendo negativo el
carbono en relación con el magnesio electropositivo. Luego, no es de sorprender que en la adición a
compuestos carbonílicos, la parte orgánica se una al carbono carbonílico y el magnesio al
oxígeno. El producto es la sal magnésica del alcohol débilmente ácido, que es fácilmente
convertible en el alcohol libre por la adición de un ácido más fuerte, el agua.
Debido a que el Mg(OH)X así formado es un material gelatinoso, difícil de manejar, se utiliza a
menudo un ácido mineral diluido (HCI, H2SO4) en vez de agua, de modo que se formen sales
magnésicas solubles en ésta (Figura 38)
C O MgX C OMgX
C O Mg(OH)X
Mg H2 O X
+
R1
R2
-+ +-
R3
+
R1
R2
R3
+-
H2O
R1
R2
R3
+2 -
H
H+
+
Figura 38: Reacción general de reactivos de Grignard con derivados carbonílicos. R1 y R2 pueden ser H, grupos alquilos o arilos; R3 puede ser grupos alquilos 1°, 2° o 3° o arilo.
Los reactivos de Grignard son los reactivos clásicos usados para estas síntesis. No obstante, se están
utilizando cada vez más los compuestos organolitiados, principalmente porque son menos propensos
a las reacciones colaterales indeseadas. Los organolitiados pueden ser preparados de la misma
manera que los reactivos de Grignard, por reacción del metal con halogenuros orgánicos. Por ser
APUNTES QUÍMICA ORGÁNICA II
PROF. TOMÁS DELGADO CASTRO 22
el litio más electropositivo que el magnesio, son más polares los enlaces carbono-litio que los
carbono-magnesio; el carbono es más negativo y más semejante a un carbanión y, en general, los
organolitiados son algo más reactivos que los reactivos de Grignard (Figura 39)
R X LiLi
Li X++-
Réter etílico
organolitiado
2
Figura 39: Obtención general de reactivos organolitiados.
Los organolitiados reaccionan con aldehídos y cetonas de la misma manera que los reactivos de
Grignard y dan el mismo tipo de productos. Consideramos esta reacción como una ampliación de la
síntesis de Grignard original. El método general se denomina síntesis de Grignard de alcoholes, y a
menudo se trata en función de los reactivos organomagnesianos. Se debe entender, sin embargo,
que la mayor parte de lo que se expone se explica a la síntesis análoga con organolitiados
(Figura 40)
C O C O
R
C O
R
OH
H2 O
Li Li
Li
Li
+
R1
R2
-+ +-
R3
+
R1
R2
+-
H2O
R1
R2
+1
H
H+
+
3
3
Figura 40: Reacción general de reactivos de organolitiados con derivados carbonílicos. R1 y R2 pueden ser H, grupos alquilos o arilos; R3 puede ser grupos alquilos 1°, 2° o 3° o arilo.
La importancia de la síntesis de Grignard está dada porque permite tomar dos moléculas orgánicas y
convertirlas en una más grande. Para hacer esto, se forma un enlace carbono-carbono entre el
carbono carbonílico del aldehído o cetona y el carbono del organometálico. Nuevamente se une un
carbono electrofílico con uno nucleofílico. El grupo carbonilo proporciona el carbono electrofílico y
el organometálico proporciona el carbono nucleofílico semejante a un carbanión. Además, la síntesis
de Grignard no sólo involucra la formación de un enlace carbono-carbono, sino que el producto
contiene un grupo funcional de gran versatilidad, el grupo OH. Por lo tanto, la síntesis de Grignard
puede ser un paso en la obtención de moléculas más complejas.
El tipo de alcohol que resulta de una síntesis de Grignard depende del compuesto carbonílico
empleado: el formaldehído, HCHO, proporciona alcoholes primarios; otros aldehídos, RCHO,
proporcionan alcoholes secundarios, y las cetonas, R2CO, proporcionan alcoholes terciarios
(Figura 41)
APUNTES QUÍMICA ORGÁNICA II
PROF. TOMÁS DELGADO CASTRO 23
C O C O C OMgBr MgBr
C O C O C OMgBr MgBr
C O C O C OMgBr MgBr
+
H
H
-+ +-
R3
H
H
R3
+- H2O
H
H
R3
HH+
formaldehido alcohol primario
+
R1
H
-+ +-
R3
R1
H
R3
+- H2O
R1
H
R3
HH+
aldehido alcohol secundario
+
R1
R2
-+ +-
R3
R1
R2
R3
+- H2O
R1
R2
R3
HH+
cetona alcohol terciario
Figura 41: Reacción general de reactivos de Grignard con derivados carbonílicos.
El carbono carbonílico es el que finalmente tiene el grupo -OH en el producto; en éste, el número
de hidrógenos define al alcohol primario, secundario o terciario (Figura 42)
C O
MgBrC O
H
H MgBr C O
H
H
C O
MgBrC OH MgBr C OH
C OMgBr
MgBr
C
O
C O
+
H
H
formaldehido bromuro de sec-butilmagnesio 2-metil-1-butanol
H2O
H+ H
+H
propanal bromuro de isobutilmagnesio 5-metil-3-hexanol
H2O
H+ H
H2O
H+H
+
bencil metil cetona bromuro de isopentilmagnesio 1-fenil-2,5-metil-2-hexanol
Figura 42: Síntesis de alcoholes con reactivos de Grignard.
APUNTES QUÍMICA ORGÁNICA II
PROF. TOMÁS DELGADO CASTRO 24
La síntesis de alcoholes terciarios también es posible al hacer reaccionar un reactivo de Grignard con un
éster metílico o etílico. Este alcohol terciario tiene la particularidad de que tiene dos grupos alquilos
iguales provenientes del resto alquílico del organometálico (Figura 43)
OR
O
MgBr
OMgBr
ROMgBr
O
ROH
H
R1 R22R1
R2
R2 +H2O / H+
R1
R2
R2 +
A
O
OEtMgBr
OMgBr
OH
+
H2O / H+
- EtOH
B
Figura 43: A) Reacción de ésteres con reactivos de Grignard. B) Síntesis de un alcohol terciario a partir de un éster.
Una síntesis relacionada emplea óxido de etileno u oxirano para la obtención de alcoholes
primarios que contienen dos carbonos más que el reactivo de Grignard. También aquí el
grupo orgánico se une al carbono, y el magnesio, al oxígeno, esta vez con ruptura de un enlace
carbono-oxígeno en un anillo de tres átomos muy tensionado (Figura 44)
H
MgBr
MgBr
RH2C CH2
O
+H2C CH2
O
R
H2C CH2
O
R
H2O / H+
óxido de etileno
u oxirano
alcohol primario con dos carbonos añadidos
Figura 44: Reacción general de oxirano con reactivos de Grignard.
Un ejemplo de esta reacción se muestra en la Figura 45.
HBrMg
Br O OMg BrMg OH2O / H+
éter etílico
Figura 45: Síntesis de alcohol primario a partir de oxirano y un reactivo de Grignard.
Al igual que sus contrapartes alquílicas, tanto los alquenil y alquinillitio como los reactivos de
Grignard se pueden adicionar a aldehídos y cetonas para producir alcoholes (Figura 46)
APUNTES QUÍMICA ORGÁNICA II
PROF. TOMÁS DELGADO CASTRO 25
MgBr
MgBr
O
O
O
O
MgBr
MgBr
O
O
O
O
R1 R2
R CH CH Li
R CH CH
+
éter
R1R2
R CH CH
Li
R1R2
R CH CH
H2O / H+ R1R2
CH CH
H
R1 R2
R C C Li
R C C
+
éter
R1R2
R C C
Li
R1R2
R C C
H2O / H+ R1R2
C C
H
R
R
Figura 46: Reacciones generales para la síntesis de alcoholes insaturados a partir de compuestos carbonílicos
y organometálicos insaturados.
Por consiguiente, se forman compuestos que contienen -OH y un segundo grupo muy reactivo, un doble
o un triple enlace carbono-carbono. Un ejemplo de cada uno se muestra en la Figura 47.
MgBr
O O O
O OMgBr O
Liéter
Li H2O / H+ H
etinillitio 2-metil-3-butin-2-ol
+
+éter H2O / H+
H
bromuro de propenilmagnesio 4-metil-2-hepten-4-ol Figura 47: Síntesis de alquenil y alquinil alcoholes a partir de compuestos carbonílicos y organometálicos
insaturados.
1.6.6.- HIDRÓLISIS DE HALOGENUROS DE ALQUILO
La hidrólisis de halogenuros de alquilo es muy limitada como método de síntesis de alcoholes, puesto
que éstos generalmente son de mayor disponibilidad que los halogenuros correspondientes; de hecho, el
mejor método general para preparar halogenuros de alquilo es a partir de alcoholes. Sin embargo, la
síntesis del alcohol bencílico a partir de tolueno es un ejemplo de una aplicación útil de este proceso
(Figura 48) CH
3
Cl2
CH2
Cl CH2
OH
h, calor
NaOH ac.
tolueno cloruro de bencilo alcohol bencílico
Figura 48: Síntesis de alcohol bencílico a partir de un halogenuro de alquilo.
APUNTES QUÍMICA ORGÁNICA II
PROF. TOMÁS DELGADO CASTRO 26
Para aquellos halogenuros que pueden sufrir eliminación, debe ser considerada siempre como una
posible reacción colateral.
1.6.7.- REDUCCIÓN DE COMPUESTOS CARBONÍLICOS.
El método más generalizado para producir alcoholes es la reducción de compuestos carbonílicos:
O
H
OH
R1 R2
[ H ]
R1R2
[ H ] es un agente reductor
Una reducción orgánica es una reacción en la cual se incrementa el contenido de hidrógeno o
disminuye el de oxígeno, nitrógeno o halógeno de una molécula. A la inversa, una oxidación orgánica
es una reacción en la cual disminuye el contenido de hidrógeno o se incrementa el de oxígeno, nitrógeno
o halógeno de una molécula.
Se dispone de muchos reactivos para reducir cetonas y aldehídos a alcoholes, pero usualmente se elige
el borohidruro de sodio, NaBH4, debido a la seguridad y la facilidad de su manejo. Este compuesto es
un sólido cristalino blanco que se puede manipular y pesar sin peligro en atmósfera abierta y usar en
agua o en solución alcohólica. Suelen obtenerse altos rendimientos de alcohol. El hidruro de aluminio
y litio, LiAlH4, es un polvo blanco soluble en éter y tetrahidrofurano, es otro agente reductor que se usa
algunas veces para reducción de cetonas y aldehídos. Si bien es más potente y reactivo que el NaBH4, el
LiAlH4 es también peligroso, y debe ser manejado por con sumo cuidado. Reacciona violentamente con
el agua, se descompone cuando se calienta a más de 125ºC. No obstante estos inconvenientes, el LiAlH4
es un reactivo en extremo valioso y se usa a diario en cientos de laboratorios.
Los ésteres y los ácidos carboxílicos pueden reducirse para formar alcoholes primarios. Estas reacciones
son más difíciles que las reducciones correspondientes de aldehídos y cetonas. Por ejemplo, el
borohidruro de sodio reduce lentamente los ésteres y no reduce los ácidos. Así, las reducciones de los
ésteres y los ácidos carboxílicos usualmente se realizan con hidruro de litio y aluminio. El mecanismo
de la reducción es similar tanto para el NaBH4 como para el LiAlH4. La Figura 49 muestra el
mecanismo de reducción de carbonilos de aldehidos y cetonas.
O
B H
H
H
H
Al
H
H
H
H
H
O BH3
H
OAlH3
H
H
H
OH
R1R2
Na
Li+
-
+
-
R1
R2
- Na+
R1
R2
-Li
+
RO
H2O
RO
R1
R2
Figura 49: Reducción de aldehidos y cetonas con NaBH4 y LiAlH4.
APUNTES QUÍMICA ORGÁNICA II
PROF. TOMÁS DELGADO CASTRO 27
Los ésteres y ácidos carboxílicos se reducen por medio de LiAlH4 con alto rendimiento como lo indican
en la Figura 50. Sin embargo, se prefiere reducir ésteres ya que los ácidos, debido al protón, consumen
gran parte del reductor en su reacción ácido-base.
O
H
Al
H
H
H
H
AlH3
H
H
H
O
OR
O
OR
Al
H
H
H
H
AlH3
H
H
O
H
H
O
RO
ROH
R1
Li+
-
R1
-Li
+
RO
R1
R1
:..
R1
Li+
-
-Li+
alcohol 1º
ésteraldehido
+-
+
Figura 50: Reducción de ésteres y ácidos carboxílicos con LiAlH4. El aldehido intermediario no se aísla debido a que es más reactivo que el éster y adiciona rápidamente otra molécula del reductor, obteniéndose un alcohol
primario.
Un caso particular de reducción de ésteres es la reducción de ésteres cíclicos o lactonas con LiAlH4
para generar dioles. Las lactonas pueden ser - o -lactonas dependiendo si el átomo de oxígeno unido
al carbonilo está en el carbono 4 () o 5 () de la cadena principal. Las estructuras de estas lactonas se
muestran en la Figura 51.
O
O
O
O
-lactona -lactona
Figura 51: Estructuras de la - o -lactonas.
La reducción de las -lactonas produce 1,4-dioles mientras que la reducción de las -lactonas produce
1,5-dioles. Los otros carbonos del anillo pueden tener distintas sustituciones. Un ejemplo se muestra en
la Figura 52.
Alcoholes alílicos pueden ser obtenidos a partir de aldehidos y cetonas -insaturados utilizando
NaBH4 o de ésteres -insaturados con LiAlH4 como reductores. Ambos reductores no son capaces de
reducir dobles enlaces carbono-carbono, reduciendo sólo el grupo carbonilo. La reducción catalítica
reduce tanto el carbonilo como el doble enlace de estos sistemas (Figura 53)
APUNTES QUÍMICA ORGÁNICA II
PROF. TOMÁS DELGADO CASTRO 28
Al
H
H
H
H
AlH3
AlH3
O
O
O
O
H
O
O
H
O
O
AlH3
AlH3
H
O
O
H
O
O
Al
H
H
H
H
H
H
O
O
H
H
O
O
ROH
H
H
O
O
H
H
O
O
H
H
H
H
Li+
-
Li+
-
-
Li+
Li+
-
-
Li+
Li+
-
-
-
-
-
1,5-diol
1,4-diol
Figura 52: Reducción de una - y una -lactona.
O
OEt
OH
O OHOH
i) LiAlH4 / THF
ii) i-PrOH / H2O
i) NaBH4 / éter
ii) i-PrOH / H2O
H2 / Pd / C
Figura 53: Reducción selectiva en sistema carbonílicos -insaturados.
APUNTES QUÍMICA ORGÁNICA II
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1.6.8.- HIDROXILACIÓN DE ALQUENOS. FORMACIÓN DE 1,2-DIOLES.
1.6.8.1.- HIDROXILACIÓN syn. OBTENCIÓN DE 1,2-DIOLES cis.
El tetróxido de osmio (OsO4) se adiciona al doble enlace de los alquenos para formar un osmiato
cíclico. El éster de osmiato se transforma en un 1,2-diol (glicol) mediante reacción con sulfito sódico
(Na2SO3) acuoso (Figura 54)
C
COs
OO
O O
Os
OO
O O
C
C
Na2SO
3 OH
OH
C
CH
2OsO
4
H2O
+
1,2-dioltetróxido de osmio
Figura 54: Síntesis de 1,2-dioles a partir de alquenos con tetróxido de osmio.
La ruptura y formación de enlaces en el proceso de adición del OsO4 tiene lugar de forma concertada.
Los dos enlaces carbono-oxígeno se forman simultáneamente y, por tanto, se añaden a la misma cara del
doble enlace dando lugar a productos con estereoquímica syn (Figura 55)
H H
H
O
H
O
O O
H
OH
H
OH
CH2CH
3H
CH2CH
3 H
CH2CH
3
H
CH2CH
3H
O
O
O
O
CH2CH
3
H
CH2CH
3H
OH
OH
OsO4
Os
H2O
Na2SO3
cis-1,2-ciclohexanodiol
OsO4
Os
H2O
Na2SO3
trans-3-hexeno (3 R, 4R)-3,4-hexanodiol
Figura 55: Estereoquímica de la hidroxilación de alquenos con tetróxido de osmio.
La dihidroxilación de alquenos también se puede conseguir mediante la reacción con una disolución
acuosa básica diluida y fría de permanganato de potasio (KMnO4). El anión permanganato se adiciona
al doble enlace mediante un mecanismo similar al del OsO4, formando un éster cíclico que resulta
hidrolizado en el medio acuoso básico (Figura 56)
APUNTES QUÍMICA ORGÁNICA II
PROF. TOMÁS DELGADO CASTRO 30
CH3
CH3
CH3
O
CH3
O
O O
CH3
OH
CH3
OH
MnO4 -
Mn
H2O
cis-1,2-dimetil-1,2-ciclohexanodiol
-
NaOH
Figura 56: Estereoquímica de la hidroxilación de alquenos con permanganato de potasio.
La oxidación con permanganato proporciona un ensayo químico sencillo para detectar la presencia de un
alqueno. Cuando el alqueno se adiciona a una disolución acuosa de permanganato de potasio de color
morado de la solución cambia a marrón debido a la formación del MnO2. La oxidación con
permanganato es la base de una prueba analítica útil conocida como test de Baeyer.
1.6.8.2.- HIDROXILACIÓN anti. OBTENCIÓN DE 1,2-DIOLES trans.
El uso de peroxiácidos como el ácido peroxifórmico, peroxibenzoico (PBA) o m-cloroperbenzoico
(MCPBA) en diclorometano o cloroformo como solvente y posterior hidrólisis ácida o básica permite
obtener dioles vecinales trans. La reacción se lleva a cabo dejando durante unas horas el alqueno con
una solución del peroxiácido, y luego calentando con agua el producto para hidrolizar ciertos
compuestos intermediarios. El mecanismo de la reacción consta de dos pasos fundamentales.
1º paso: formación del epóxido.
El peroxiácido reacciona con el alqueno formando un compuesto cíclico oxigenado de tres miembros
denominado generalmente epóxido, un éter cíclico bastante reactivo a nucleófilos debido a la tensión
angular del anillo de tres miembros. Este paso se muestra en la Figura 57.
O
O
O
Cl
H
O
O
Cl
H
O +
MCPBA epóxido
CH2Cl2
Figura 57: Epoxidación de alqueno con ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA)
2º paso: apertura del epóxido y formación del 1,2-diol.
La apertura del epóxido se puede llevar a cabo en medio ácido o en medio básico. Para este caso
particular ambos procedimientos llevan al mismo producto.
La apertura en medio ácido procede mediante la formación de un intermediario oxonio el cual adiciona
una molécula de agua. Dos posibles estados de transición son posibles: en ambos los carbonos del
epóxido tienen una baja densidad electrónica. Sin embargo, el estado de transición en que la baja
densidad electrónica está en el carbono más sustituido es más probable debido al efecto estabilizador de
los grupos alquilo. Por ello, la molécula de agua ataca al carbono más sustituido y por la cara opuesta al
átomo de oxígeno generando un trans-1,2-diol. El mecanismo de la reacción se muestra en la Figura
58A. El mecanismo de apertura en medio básico es algo diferente. El oxígeno del epóxido actúa como
grupo saliente y el ión hidróxido como nucleófilo. El ión hidróxido ataca al epóxido de manera de
favorecer la apertura del anillo. El mecanismo de apertura corresponde a una SN2 por lo tanto el
nucleófilo ataca preferentemente al carbono del epóxido menos sustituido y lo hace por la cara opuesta
al grupo saliente, lo que resulta en la formación del trans-1,2-diol. Este mecanismo en medio básico se
muestra en la Figura 58B. La hidroxilación de alquenos es el método más importante para la síntesis de
1,2-dioles, con la característica especial de que permite el control estereoquímico mediante la elección
del reactivo.
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O
H
O
H
H
O
H
H
H2O
O
H
H
H
O
HH
O
H
H
O
H
O
HH
O
H
H
OH
O
H
O
H
O
H
O
H
O
H
O
H
O
H
O
H
O
H
H
H2O
H+
+
+
trans-1,2-diol
ión oxonio
+ H2O
estado de transición más estable
estado de transición menos estable
- H+
OH-
estado de transición más estable
estado de transición menos estable
a
b-
H2O
A
B
trans-1,2-diol
Figura 58: A) Apertura del epóxido con agua en medio ácido. B) Apertura del epóxido con agua en medio básico
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1.6.9.- FORMACIÓN DE HALOHIDRINAS.
Cuando un alqueno reacciona con un halógeno en presencia de un disolvente nucleofílico, como el agua,
el producto de la reacción contiene un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo en átomos de carbono
adyacentes. A estos compuestos se les denomina genéricamente halohidrinas (bromohidrina,
clorohidrina, yodohidrina). En estas reacciones el ión halogenonio intermedio resulta atacado por el
nucleófilo agua, puesto que al ser el agua el solvente es la especie nucleofílica que tendrá más
probabilidad de atacar al ión halogenonio, y en consecuencia el producto de la reacción incorpora el
grupo OH. El agua ataca al carbono más sustituido debido a que forma el estado de transición más
estable al igual que en la apertura del epóxido en medio ácido. La orientación del proceso de formación
de halohidrinas es Markovnikov y la estereoquímica es anti, como se muestra en la Figura 59. El
mecanismo del proceso es similar al de la reacción de halogenación, pero con la diferencia que el
nucleófilo del proceso es el H2O, en lugar de un ión haluro.
CH3
H
H
H
Cl2
CH3
HHH
Cl
OH2
CH3
HH
H Cl
H2O
CH3
HH
H Cl
OH
CH3 H
HH
Cl
OH2
CH3
HH
HCl
H2O
CH3
HH
HCl
OH
+
+
+
a b
a b
+
+
+
ab
- H+- H+
+
enantiómeros
Figura 59: Mecanismo de formación de clorohidrinas con cloro en agua.
APUNTES QUÍMICA ORGÁNICA II
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1.7.- REACIONES QUÍMICAS DE LOS ALCOHOLES.
1.7.1.- OXIDACIÓN DE ALCOHOLES.
La oxidación de los alcoholes es una reacción orgánica muy común porque, según el tipo de alcohol y el
oxidante empleado, los alcoholes se pueden convertirse en aldehídos, en cetonas o en ácidos
carboxílicos. La oxidación de un alcohol se consigue cuando el número de enlaces C-O aumenta en el
átomo de carbono hidroxílico (C-OH). A continuación, se comparan los distintos estados de oxidación
que pueden adquirir los alcoholes primarios, secundarios y terciarios.
HR
OH
HHR
O
OHR
O
HR
OH
RRR
O
RR
OH
R
[ O ] [ O ]
alcohol 1º aldehido ácido carboxílico
[ O ]
[ O ]
alcohol 2º cetona
alcohol 3º
no hay reacción
Figura 60: Oxidación de alcoholes 1º, 2º y 3º y diferencias en los productos.
La oxidación de alcoholes primarios proporciona ácidos carboxílicos. A pesar de que se forma un
aldehido en una primera oxidación, éste es aún más reactivo frente a la oxidación y pasa directamente al
ácido carboxílico correspondiente. La oxidación de alcoholes secundarios proporciona cetonas y los
alcoholes terciarios son inertes a la oxidación normal. Hay que hacer notar que tanto los alcoholes 2º
como 3º se oxidan a ácidos carboxílicos con rompimiento de enlaces C-C a altas temperaturas y medio
fuertemente ácido.
Uno de los oxidantes más empleados para efectuar oxidaciones es el ácido crómico. El ácido crómico
se prepara disolviendo dicromato sódico o potásico en una mezcla de ácido sulfúrico y agua. El
agente de oxidación es probablemente el ácido crómico (H2CrO4), o bien el cromato ácido, HCrO4-
NaO Cr
O
O Cr
O
ONa
O O
OH Cr
O
OH
O
+ H2O H2SO4+ 2 Na2SO4+
La oxidación de los alcoholes también se puede conseguir utilizando el reactivo CrO3 en una solución
acuosa diluida de ácido sulfúrico.
OH Cr
O
OH
O
CrO3
OH Cr
O
O
O
+ H2O
H2SO4 -
óxido crómico ácido crómico ión cromato ácido
+ H +
El mecanismo de la oxidación de un alcohol implica primero la formación de un éster del ácido
crómico (un cromato de alquilo). A continuación, se produce una reacción de eliminación en el
APUNTES QUÍMICA ORGÁNICA II
PROF. TOMÁS DELGADO CASTRO 34
cromato que origina el compuesto carbonílico (aldehido o cetona). La reacción de eliminación es similar
mecanísticamente al proceso de eliminación E2 (Figura 61A). En el caso del aldehído, la presencia de
agua en medio ácido produce el hidrato del aldehído, el cual reacciona como un alcohol con el ácido
crómico produciendo el ácido carboxílico (Figura 61B)
H
R
OHH OH Cr
O
OH
OH
R
OH Cr
O
OH
O
H
R
OH Cr
O
OH
O
R
O
HCr
O
OHO
R
O
H
R
O
H
R
OH
H
R
OH
H
OH Cr
O
OH
O
H
R
OOH Cr
O
OH
O
R
OOHCr
O
OHO
- H2O
-
+
éster alquilcrómico
H2O + + H3O++
(R)(R)
(R) (R)
A
B
H2O H+
H+
H H2O
+- H+
HHO
hidrato de aldehido
- H2O
H2O
-
+ H3O++
Figura 61: A) Oxidación de alcoholes 1º y 2º. La primera etapa de oxidación del alcohol 1º lleva a aldehido mientras que el 2º lleva a cetona. B) Oxidación del aldehido vía la formación del hidrato de aldehido.
El cromo (IV) que se forma en el proceso de oxidación continua reaccionando para dar la forma
reducida estable cromo (III), proceso que involucra pasos de transferencia de electrones aún no
determinados. Tanto el dicromato de sodio como el ácido crómico son de color naranja, mientras que le
ión crómico es de color azul verdoso. El cambio de color observado en las reacciones con el ácido
crómico se puede emplear como ensayo de la presencia de un alcohol oxidable.
La oxidación de un alcohol primario conduce a ácidos carboxílicos. Muchos agentes oxidantes no son
quimioselectivos porque no permiten parar la oxidación de un alcohol primario en la etapa de aldehído.
Para conseguir la oxidación controlada de alcoholes primarios a aldehídos se deben emplear otros
oxidantes basados en Cr(VI), como el reactivo de Collins, que es un complejo de CrO3 con dos
moléculas de piridina, o el clorocromato de piridinio (PCC), que es una versión del anterior pero
APUNTES QUÍMICA ORGÁNICA II
PROF. TOMÁS DELGADO CASTRO 35
mucho más soluble en diclorometano (CH2Cl2). Como no hay presencia de agua en el medio no se
forma el hidrato del aldehido evitándose de esta forma la posterior oxidación a ácido carboxílico
(Figura 62)
N
CrO3
N CrO3:
2
. : . . HCl
reactivo de Collins clorocromato de piridinio
Figura 62: Estructuras del reactivo de Collins y del clorocromato de piridinio (PCC).
En la Figura 63 se indican dos ejemplos de síntesis de aldehídos mediante oxidación quimioselectiva de
alcoholes primarios.
CH3(CH
2)5
CH2Cl
2
CH3(CH
2)5CH
2OH CHO
OH O
HCH
2Cl
2
PCC
PCC
Figura 63: Ejemplos de obtención de aldehidos a partir de alcoholes 1º con PCC.
El cambio de color que se produce cuando el cromo VI (naranja) se reduce al cromo III (verde) es la
base de la prueba del análisis del aliento. Se ha demostrado que existe una relación directa entre la
concentración del alcohol en sangre y el alcohol que exhalan los pulmones. El paso de un volumen
definido de aire a través de un tubo que contiene ión cromato (cromo (VI) de color naranja) causa la
oxidación del etanol (CH3CH2OH) a ácido acético (CH3COOH) y la reducción del cromo (VI) a
cromo (III), de color verde. Cuanto mayor es la concentración del alcohol en el aliento, mayor es la
distancia que el color verde avanza en el tubo.
CH3CH
2OH CH
3COOH+ Cr (VI) Cr (III)+
El Alco-Check es el desarrollo del tubo Alcotest utilizado desde hace décadas por la policia. Si el aire
exhalado contiene alcohol, el relleno del tubo se colorea de amarillo a verde. Cuando se alcanza el valor
límite correspondiente a una concentración de alcohol en sangre de 0,5 ‰ o 0,8 ‰ la persona es
declarada en estado severo de ebriedad e imposibilitada de manejar o realizar algún trabajo.
Alco-Check Alcotest
APUNTES QUÍMICA ORGÁNICA II
PROF. TOMÁS DELGADO CASTRO 36
También, es el método utilizado en el Servicio Médico Legal para determinar la alcoholemia. En este
caso se hace mediante una retrotitulación de una disolución de dicromato de potasio en presencia de
ácido sulfúrico con sulfato ferroso amoniacal hasta viraje de la disolución de verde a café rojizo. De
acuerdo al gasto de disolución de sulfato ferroso y haciendo la diferencia con la cantidad de dicromato
inicial se determina la cantidad de alcohol de la muestra y eso da el grado de alcohol en la sangre.
1.7.2- ALCOHOLES COMO NUCLEÓFILOS Y ELECTRÓFILOS.
Los alcoholes son compuestos químicos muy empleados en síntesis orgánica ya que se pueden
transformar en otros grupos funcionales aprovechando su carácter nucleofílico o aprovechando su
carácter electrofílico.
1.7.2.1.- ALCOHOLES Y ALCÓXIDOS COMO NUCLEÓFILOS.
Un alcohol es un nucleófilo débil y tiende a reaccionar con especies electrofílicas muy reactivas, como
los carbocationes, tal y como ocurre en las reacciones SN1 o en las reacciones de hidratación de
alquenos (Figura 64)
R O
H
R O
H
R O+ - H +
C:.. +
C..
C..
¨
Figura 64: Alcoholes como nucleófilos frente a carbocationes (SN1)
Por otra parte, el alcohol puede convertirse en un ión alcóxido, mucho más nucleofílico, que puede
atacar a electrófilos débiles y por tanto participar en reacciones SN2 (Figura 65)
R OX
R O X
R O- X -
C:..
C..
C..
¨¨
-
¨
Figura 65: Alcóxidos como nucleófilos frente a haluros de alquilo (SN2)
1.7.3.- ALCOHOLES COMO ELECTRÓFILOS.
Un alcohol es un mal electrófilo porque el grupo hidroxilo, muy básico, es un mal grupo saliente. Para
convertir a los alcoholes en especies electrofílicas hay que transformar el grupo OH en un buen grupo
saliente. En la Figura 65 se muestra que el alcohol se convierte en un derivado, simbolizado como ROZ.
Para que este derivado pueda ser atacado por un nucleófilo el grupo Z debe ser electrón-atrayente,
porque de esta forma el grupo saliente (ZO-) es muy poco básico (Figura 66)
R OH R O R Nu + :..
¨
-..
¨Z
Nu: ..
¨ZO
alcohol derivado del alcohol
Figura 66: Formación de derivados de alcoholes en reacciones SN2
Una forma de activar a los alcoholes en el proceso SN2 consiste en convertirlos en sulfonatos (ésteres
de ácidos sulfónicos, Z=RSO2). Estos ésteres sulfónicos se obtienen mediante la reacción de los
alcoholes con los correspondientes cloruros de ácidos sulfónicos. En la Figura 67 se muestran las
estructuras del ácido p-toluensulfónico y del ácido metanosulfónico así como la de sus
APUNTES QUÍMICA ORGÁNICA II
PROF. TOMÁS DELGADO CASTRO 37
correspondientes cloruros: el cloruro de p-toluensulfonilo, denominado también cloruro de tosilo
(Ts), y el cloruro de metanosulfonilo, denominado también cloruro de mesilo (Ms).
RO
R OH
CH3
S
O
O
OH
SOCl2
ClCH3
S
O
O
CH3
S
O
O
RO
R OH
CH3
S
O
O
OH
SOCl2
ClCH3
S
O
O
CH3
S
O
O
..
¨..
¨
ác. p-toluenosulfónico cloruro de tosilo tosilato de alquilo (TsOR)
..
¨..
¨
ác. metanosulfónico cloruro de mesilo mesilato de alquilo (MsOR)
Figura 67: Formación de tosilato y mesilato de alquilo a partir de alcoholes y el cloruro de ácido sulfónico correspondiente.
Los alcoholes se transforman en sulfonatos (tosilatos o mesilatos) mediante la reacción con cloruro de
tosilo (TsCl) o de cloruro de mesilo (MsCl) en una disolución de piridina. La piridina cumple un doble
papel: por una parte es el disolvente de la reacción y por otra es la base que neutraliza el HCl que se
forma en el proceso. El mecanismo para la formación de tosilatos se muestra en la Figura 68.
RO
H
RO
H
CH3
S
O
O
Cl CH3
S
O
O
Cl
RO
H
CH3
S
O
O
N
ROCH3
S
O
O
N
H
..
¨
..
¨
:
-
+
.. +..++
Figura 68: Formación de tosilato en presencia de piridina (C5H5N) La piridina neutraliza el HCl que se forma generando cloruro de piridinio.
Los grupos tosilato y mesilato son excelentes grupos saliente porque son muy poco básicos. Su carga
negativa se encuentra deslocalizada sobre tres átomos de oxígeno. En la Figura 69 se representa una
reacción SN2 sobre un mesilato de alquilo con indicación de las estructuras resonantes del anión
mesilato que ponen de manifiesto la eficiente deslocalización de la carga negativa.
CH3
S
O
O
O R CH3
S
O
O
O CH3
S
O
O
O CH3
S
O
O
O
..
¨
-: :
::
Nu: ..
¨
: :
::
:R Nu +
-
..
¨
: :
::
¨
-
..
¨
: :
::
¨ Figura 69: Sustitución nucleofílica del mesilato. Nótese que la carga negativa del anión mesilato se encuentra
deslocalizada entre los tres átomos de oxígeno.
APUNTES QUÍMICA ORGÁNICA II
PROF. TOMÁS DELGADO CASTRO 38
Otra forma más simple de convertir un grupo hidroxilo en un buen grupo saliente es mediante su
protonación. En este caso el grupo saliente ya no es el ión hidróxido sino el agua, que es mucho menos
básica.
En la Figura 70 se indican algunas reacciones que ilustran el empleo de los ésteres de sulfonato en las
reacciones SN2.
Síntesis de nitrilos
OTs CNRNaCN
R
Síntesis de haluros
OTs XRNaX
R X = Cl, Br, I
Síntesis de éteres
OTs OR'RNaOR'
R R' = alquilo o arilo
Síntesis de aminas
OTs NR'3
NR'3R
NaOHNR'3 R R' = H, alquilo o ariloH+ R
Síntesis de azidas
OTs N3R
NaN3 Razida de sodio
Síntesis de alcanos
OTs HRLiAlH4 R
Figura 70: Ejemplos del uso de ésteres de sulfonato de alquilo en reacciones de SN.
1.7.4.- SÍNTESIS DE HALUROS DE ALQUILO A PARTIR DE ALCOHOLES.
1.7.4.1.- HALOGENACIÓN DE ALCOHOLES CON HIDRÁCIDOS.
Los haluros de alquilo se pueden obtener mediante una reacción SN2 entre el correspondiente tosilato y
un ión halogenuro. Los haluros de alquilo también se pueden obtener mediante la reacción del propio
alcohol con un hidrácido (HX). En la Figura 71 se muestra la reacción entre el t-butanol y HBr
concentrado para formar el bromuro de t-butilo.
CH3
CH3
CH3
OH CH3
CH3
CH3
O
H
HCH
3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
Br+ HBr+ - H2O + Br -
Figura 71: SN1 entre el t-butanol y HBr.
Esta transformación se explica mediante el mecanismo SN1. En disolución ácida el alcohol está en
equilibrio con su forma protonada. La protonación convierte al grupo hidroxilo, que es un mal grupo
saliente, en un buen grupo saliente: el H2O. El t-butanol protonado se escinde heterolíticamente para dar
lugar al carbocatión t-butilo y a H2O. En un segundo paso, el ión bromuro ataca al carbocatión
intermedio estable dando lugar al bromuro de t-butilo.
El mecanismo de la reacción depende de la estructura del alcohol. En el caso del 1-butanol, un alcohol
primario, la reacción sigue el mecanismo SN2. Los alcoholes secundarios reaccionan con HBr para
formar bromuros de alquilo generalmente mediante mecanismos SN1.
El HCl reacciona con los alcoholes en la misma forma que el HBr. Por ejemplo, el t-butanol reacciona
con HCl concentrado para proporcionar cloruro de t-butilo (Figura 72)
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CH3
CH3
CH3
OH CH3
CH3
CH3
Cl+ HCl H2O+
Figura 71: SN1 entre el t-butanol y HCl.
Las reacciones de los hidrácidos con los alcoholes no siempre dan buenos rendimientos de haluros de
alquilo. Por ejemplo, los alcoholes secundarios y sobre todo los primarios reaccionan con HCl muy
lentamente debido a la menor nucleofília del ión cloruro en comparación con el ión bromuro. Al calentar
un alcohol en ácido concentrado como HCl o HBr con frecuencia se producen reacciones de eliminación
debido a que el grupo hidroxilo protonado es un buen candidato tanto para la sustitución como para la
eliminación. Si la reacción de sustitución procede a través del mecanismo SN1 es posible la formación
de productos resultantes de la transposición del carbocatión intermedio.
1.7.4.2.- SÍNTESIS DE HALUROS DE ALQUILO A PARTIR DE ALCOHOLES POR REACCIÓN
CON HALOGENUROS DE FOSFORO.
Un mejor procedimiento, que permite evitar las limitaciones expuestas anteriormente en la síntesis de
haluros de alquilo, es la reacción de los alcoholes con halogenuros de fósforo como el PCl3, PBr3 o el
PCl5.
R OH R X R OH R ClPX3
X = Cl, Br
PCl5
Para la síntesis de yoduros de alquilo no se emplea el triyoduro de fósforo porque es inestable y no
puede almacenarse. En su lugar se emplea una mezcla de fósforo y yodo que genera in situ el PI3 en la
mezcla de reacción.
R OH R IP
I2
El PBr3 es el mejor reactivo para la conversión de alcoholes primarios y secundarios en bromuros de
alquilo. Los alcoholes terciarios dan bajos rendimiento. El mecanismo que permite explicar la
conversión de alcoholes en bromuros de alquilo empleando PBr3 se muestra en la Figura 72. En el
primer paso se produce un desplazamiento de un átomo de bromo del PBr3 promovida por el alcohol. En
el segundo paso del mecanismo se produce una reacción SN2 en la que el ión bromuro ataca al alcohol
activado. Este ataque está impedido si el alcohol es terciario.
R O
H
P Br
Br
Br
R O
H
P
Br
Br
..: :
..:
+- Br -
1º paso: desplazamiento del ión bromuro por el alcohol
R O
H
P
Br
Br
Br R P OH
Br
Br
Br - ..:
+
+ :
2º paso: ataque SN2 del ión bromuro y formación del bromuro de alquilo.
Figura 72: Formación de bromuro de alquilo usando PBr3.
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El grupo saliente de este proceso, el HOPBr2, puede continuar la reacción dando lugar a bromuro de
alquilo y a HOPBr2, que a su vez continúa la reacción para dar lugar bromuro de alquilo y a P(OH)3
como se muestra en la Figura 73.
R O
H
P OH
Br
Br
Br R P OH
OH
Br
R O
HBr R P OH
OH
OH
..: :+ :+
..:
:+
Figura 73: Sustitución total de los iones bromuros del PBr3.
La síntesis de bromuros de alquilo con PBr3 transcurre mediante el mecanismo SN2 y por tanto en estas
reacciones no se observan transposiciones. El PCl3 y el PI3, generado in situ con P y I2, reaccionan de
modo semejante al PBr3.
1.7.4.3.- SÍNTESIS DE CLORUROS DE ALQUILO A PARTIR DE ALCOHOLES POR REACCIÓN
CON CLORURO DE TIONILO.
Un reactivo que se emplea para convertir alcoholes en cloruros de alquilo es el cloruro de tionilo
(SOCl2). Con este reactivo los subproductos del proceso son SO2 y HCl gaseosos, por lo que el
equilibrio se desplaza hacia la formación del cloruro de alquilo. Cuando la reacción se hace en ausencia
de piridina se observa una retención de la configuración del alcohol ópticamente activo inicial. El
mecanismo propuesto para esta reacción se muestra en la Figura 74.
O H
H
SOCl2
O HH
S
OCl
Cl
O HH
S
OCl
O H
S
O
Cl
HCl
O S O..
:+
¨
:
¨
:
+
¨
..:
- H+
¨
:
:
¨::+ + HCl
S-3-hexanol
S-3-clorohexano
clorosulfito de alquilo
Figura 74: Halogenación del alcohol con cloruro de tionilo en ausencia de piridina. La reacción produce el halogenuro con retención de la configuración del carbono asimétrico. El ataque del cloro es por la misma cara que la salida del oxígeno del clorosulfito.
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Muy a menudo la reacción anterior se lleva cabo en presencia de piridina para neutralizar el HCl
formado. En estas condiciones se observa la inversión de la configuración en alcoholes quirales lo que
apunta a un mecanismo SN2 en el paso de la sustitución. El primer paso de la reacción es igual que en el
caso anterior (formación del clorosulfito de alquilo a partir del alcohol correspondiente y cloruro de
tionilo), un compuesto que posee un buen grupo saliente como es el ión cloruro. El ataque SN2 del ión
cloruro del complejo de piridinio origina el cloruro de alquilo correspondiente con inversión de la
configuración en el carbono hidroxílico. El mecanismo se muestra en la Figura 75.
O H
H
SOCl2
O HH
S
OCl
Cl
O HH
S
OCl
O H
S
O
Cl
H Cl
O S O
N
N
H
..
:
Cl -
..
+
¨
:
¨
:-
+
¨
..:
+
¨
:
:
¨::+ +
S-3-hexanol
R-3-clorohexano
+
Cl -SN2
Cl -
Cl -
Figura 75: Halogenación del alcohol con cloruro de tionilo en presencia de piridina. En la reacción se obtiene el halogenuro con inversión de la configuración del carbono asimétrico.
1.7.5.- DESHIDRATACIÓN BIMOLECULAR PARA FORMAR ÉTERES.
En algunos casos un alcohol protonado puede ser atacado por otra molécula de alcohol mediante un
mecanismo SN2. Esta reacción tiene lugar cuando la deshidratación se efectúa sobre alcoholes primarios
no impedidos. El resultado del proceso es la formación de agua y un éter. La síntesis industrial del
dimetil éter (CH3-O-CH3) y del dietil éter (CH3CH2-O-CH2CH3) se efectúa de este modo: mediante
calentamiento de los correspondientes alcoholes en presencia de H2SO4.
CH3CH
2OH
H2SO
4
CH3CH
2OCH
2CH
32
140 ºC+ H2O
etanol dietiléter
La obtención del dietiléter a partir del etanol se puede explicar mediante un mecanismo SN2. En primer
lugar se establece un equilibrio ácido-base entre el etanol y el etanol protonado (Figura 76)
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CH3CH
2O
H
O S
O
O
OHH CH3CH
2O
H
H
O S
O
O
OH:.. -+ : ++
Figura 76: Protonación del alcohol por el ácido sulfúrico.
A continuación, se produce el ataque nucleofílico del etanol sobre el alcohol protonado, lo que da lugar
a la forma ácida del éter etílico. Este intermedio se transforma en el éter neutro al perder el protón a una
molécula de agua como se muestra en la Figura 77.
CH3CH
2O
H
C O
H
HH
CH3
HC
H
CH3
HCH
3CH
2O
H
O
H
H
C
H
CH3
HCH
3CH
2O O
H
H
H
:..
+..
++
¨ :..
..
+ ¨ + :..
+
¨
Figura 77: Ataque nucleofílico del etanol al etanol protonado para formar dietiléter.
1.7.6.- REACCIONES DE DESHIDRATACIÓN. FORMACIÓN DE ALQUENOS.
Los alquenos se pueden obtener mediante la deshidratación de alcoholes. Esta reacción de eliminación
necesita un catalizador ácido cuya misión es la de protonar al grupo hidroxilo y convertirlo en un buen
grupo saliente.
OH H
H2O
alcohol alqueno
+
La reacción de deshidratación es reversible, es decir, la olefina que se forma en el proceso se puede
hidratar y reconvertir en el alcohol de partida. Para desplazar el equilibrio hacia la derecha se puede
eliminar alguno de los productos de la reacción a medida que se va formando. En algunos procesos se
introduce un agente deshidratante que elimina el agua a medida que se va formando. En otros se
aprovecha el bajo punto de ebullición de la olefina para eliminarla de la mezcla de reacción mediante
destilación.
El ciclohexeno se obtiene mediante la reacción de deshidratación del ciclohexanol en presencia de ácido
fosfórico o ácido sulfúrico destilándolo a medida que se va formando (Figura 78)
OH
H3PO
4
H2O
ciclohexanol (p.eb.= 161 ºC ) ciclohexeno (p.eb.= 83 ºC)
+
Figura 78: Deshidratación de ciclohexanol con ácido fosfórico.
Por lo general, si la reacción se lleva a cabo en medio ácido, y la estructura del alcohol lo permite, el
proceso sigue un mecanismo E1. El mecanismo de la deshidratación del ciclohexanol se inicia con la
protonación del grupo hidroxilo, que se convierte así en un buen grupo saliente (Figura 79)
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O H
O P
O
OH
OH
H
OHH
O P
O
OH
OH
:-
+
ciclohexanol ciclohexanol protonado
..
¨: +
..
¨¨
+
Figura 79: Protonación del ciclohexanol.
La ruptura heterolítica del enlace C-O en el ciclohexanol protonado forma el carbocatión ciclohexilo que
pierde un protón para dar lugar al ciclohexeno como se muestra en la Figura 80.
H
H
OHH
H
H
- H2O
carbocatión ciclohexilo ciclohexeno
..+
+
- H+
Figura 80: Formación del carbocatión y eliminación de un protón vecino para formar el doble enlace.
El paso que determina la velocidad del proceso es el de la formación del carbocatión, por tanto, la
facilidad de deshidratación de alcoholes en medio ácido sigue el mismo orden que el de facilidad de
formación de carbocationes:
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2.- FENOLES.
2.1.- DEFINICIÓN.
Los fenoles o compuestos fenólicos son compuestos aromáticos que contienen uno o más grupos
hidroxilos. El compuesto más simple es el fenol, un compuesto formado por un OH unido a un benceno
y que da nombre a la familia. La mayoría de estos compuestos tienen más de un grupo OH y se
encuentran ampliamente distribuidos en la naturaleza. Algunos ejemplos se muestran en la Figura 81.
OH OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH OH
OH
OH
fenol catecol resorcinol hidroquinona -naftol pirogalol
Figura 81: Estructura de algunos fenoles.
2.2.- NOMENCLATURA.
Los fenoles se nombran como derivados del fenol o de algún otro compuesto fenólico que tiene un
nombre vulgar. Para fenoles con más de un grupo hidroxilo, la nomenclatura IUPAC los nombra como
derivados dioles, trioles, etc. del benceno. Algunos ejemplos se observan en la Figura 82.
OH
Cl
OH
OH
OH
OH
Br
OH
CH3
m-clorofenol p-cresol catecol 4-bromoresorcinol
3-clorofenol 4-metilfenol 1,2-bencenodiol 4-bromo-1,3-bencenodiol
Figura 82: Estructura de algunos derivados fenólicos.
2.3.- PROPIEDADES.
El fenol, en comparación con los alcoholes, es plano. El grupo hidroxilo se encuentra coplanar con el
anillo de benceno como se muestra en la Figura 83.
OH
H H
OH
H
109° 108,5°1,36 A 1,42 A
°°
fenol metanol Figura 83: Estructura del fenol en comparación con el metanol.
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Los enlaces a átomos de carbono con hibridación sp2 son más cortos que los enlaces a átomos de
carbono con hibridación sp3 que es lo que ocurre en los fenoles. El enlace C-O del fenol es levemente
más corto que el mismo enlace en el metanol. Debido a la planaridad del enlace O-H con el anillo,
permite una deslocalización de uno de los pares de electrones del oxigeno con la nube del anillo
bencénico lo que se observa al escribir las estructuras resonantes del fenol de la Figura 84.
H
H
H H
O
H
H
OH OH OH OH OH
..
.
.
..
..
..
:.. ..
-
+ :.. ..
-
+..
-
+
I II III IV V Figura 84: Estructuras resonantes del fenol e interacción orbitalaria del
par de electrones no enlazantes del oxigeno con la nube .
Las estructuras resonantes dipolares (I, II, III y IV) dan cuenta de las propiedades de los fenoles. El
oxigeno de los fenoles es menos básico que el de los alcoholes mientras que el protón es más acido que
los alcoholes. Por otro lado, el grupo OH de los fenoles no sufre sustitución nucleofílica como el OH de
los alcoholes y el fenol sufre sustitución electrofílica aromática más rápida que el benceno.
Al igual que los alcoholes, el grupo OH permite formar enlaces por puente de hidrógeno entre moléculas
del fenol y los disolventes próticos como el agua y los alcoholes como se muestra en la Figura 85.
Figura 85: a) Interacción por puente de hidrógeno entre moléculas de fenol. b) Interacción por puente de
hidrógeno entre fenol y agua .
Los fenoles tienen puntos de fusión y de ebullición más altos que los arenos y haluros de arilo de peso
molecular similar y son más solubles en agua que estos como se muestra en la Tabla 5.
Tabla 5: Comparación de las propiedades físicas del fenol con tolueno y fluorobenceno.
tolueno fenol fluorobenceno
Peso molecular 92 94 96
Punto de fusión -95° C 43° C - 41° C
Punto de ebullición 111° C 132° C 85° C
Solubilidad en agua a 25° C 0,05 g/ 100 mL 8,2 g/ 100 mL 0,2 g/ 100 mL
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Los fenoles son más ácidos que los alcoholes pero menos que los ácidos carboxílicos. Las constantes de
acidez (Ka) de los fenoles son del orden de 10-10
mientras que las de los alcoholes son del orden de 10-16
y las de los ácidos carboxílicos son del orden de 10-5
. Este mayor valor de la Ka en los fenoles se debe a
la estabilización por resonancia de la base conjugada o ión fenóxido como se observa en la Figura 86.
OH O
O O OO O
:
..
..
+ H+
..
..:-
fenol fenolato
-
..
-
.... .
.. ... . .. .. ..
-
.--
I II III IV V Figura 86: Ionización del fenol en disolución acuosa y estructuras resonantes del ión fenóxido.
.
Como los fenoles son ácidos más débiles que los ácidos carboxílicos, éstos pueden reaccionar con bases
fuertes como el hidróxido de sodio (NaOH) pero no con bases débiles como el bicarbonato de sodio
(NaHCO3) mientras que los ácidos carboxílicos reaccionan con ambas bases.
Los grupos sustituyentes atractores de electrones en el anillo bencénico del fenol tiende a aumentar la
acidez debido a la mayor deslocalización de la carga negativa mientras que los grupos dadores de
electrones hacen disminuir la acidez. En la Tabla 6 se muestran algunos ejemplos.
Tabla 6: Valores de pKa para fenoles monosustituidos.
p-cresol p-metoxifenol Fenol
p-clorofenol p-nitrofenol
pKa
Estructura
10,3
OH
CH3
10,2
OH
OMe
10,0
OH
9,4
OH
Cl
7,2
OH
NO2
2.4.- SINTESIS DE FENOLES.
El grupo hidroxilo de los fenoles se obtiene por reacción nucleofílica aromática con NaOH a altas
temperaturas de ácidos sulfónicos o de sales de diazonio como se muestra en la Figura 87.
El acido sulfónico se obtiene a partir de un derivado del benceno con tratamiento de ácido sulfúrico
fumante, una mezcla de trióxido de azufre y ácido sulfúrico concentrado. La sal de diazonio se obtiene a
partir del nitroderivado correspondiente.
La naturaleza del grupo sustituyente en el anillo bencénico producirá el derivado correspondiente. Los
grupos dadores de electrones son orientadores o- y p- mientras que los grupos atractores de electrones
son orientadores m-.
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R
SO3H
R
OH
RSO3
H2SO4
i) KOH / NaOH / 330° C
ii) H+
Derivado de benceno ácido sulfónico fenol
R
NO2
R
OH
R
NH2
R
N2 +
RHNO3
H2SO4
Fe / HClNaNO2
HCl
H2O
Derivado de benceno nitrobenceno anilina sal de diazonio fenol
Figura 87: Reacciones para la síntesis de fenoles.
2.5.- REACCIONES DE LOS FENOLES.
Los fenoles tienen dos centros reactivos: el anillo aromático y el grupo OH.
2.5.1.- REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA.
Los fenoles sufren reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEA) con velocidades mayores que
el benceno debido al efecto activante del grupo OH. Como el grupo OH es un grupo dador de electrones,
favorece la sustitución en las posiciones o- y p-. En la Figura 88 se muestra algunas reacciones del
fenol frente a los electrófilos más comunes.
OH
R
O
Cl
OH
O R
OH O
R
OH
NO2
OH
NO2
OH
Br
OH
Br
HNO
3
H2SO4AlCl3
++
Br2 H2O
+
Nitración bromación Acilación de Friedel-Crafts
OH
R OH
OH
R
OH
ROH
SO3H
OH
SO3H SO3
H2SO4H3PO4
++
Sulfonación Alquilación de Friedel-Crafts
Figura 88: Reacciones de Sustitución electrofílica aromática de fenoles.
También sufre reacciones de copulación con sales de diazonio. Esta es la base de la síntesis de muchos
colorantes, algunos utilizados como indicadores acido-base. En la Figura 89 se muestra la síntesis del
APUNTES QUÍMICA ORGÁNICA II
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rojo para o rojo de p-nitroanilina (Pigment Red 1, C.I. 12070), un colorante que se forma utilizando
2-naftol o -naftol.
NH2
O2N O
2N
N NOH
O2N
NN
OH
NaNO2
HCl, 0° C
..+
..
..
Figura 89: Síntesis del colorante rojo para.
2.5.1.- REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA.
Los fenoles pueden ser usados como nucleófilos al igual que los alcoholes. El ion fenóxido es un
nucleófilo fuerte y puede reaccionar con haluros de alquilo primarios para formar éteres (Síntesis de
Williamson) La reacción se lleva a cabo en medio alcalino. Los halogenuros de alquilo secundarios dan
mezclas de sustitución y de eliminación mientras que los halogenuros de alquilo terciarios dan sólo
productos de eliminación. En la Figura 90 se muestra la formación del etil -naftil éter.
OH Oi) NaOH
ii) EtI
Figura 90: Síntesis de Williamson de un fenoxiéter.
Otras reacciones tanto de alcoholes como fenoles se verán en los capítulos de éteres y epóxidos y
compuestos carbonílicos.