Síntesis de un ésterPráctica No. 11

El producto que se va a obtener es la benzocaina. La benzocaína o p-aminobenzoato de etilo es el éster etílico del ácido p-aminobenzoico Es un anestésico local, empleado como calmante del dolor. Actúa bloqueando la conducción de los impulsos nerviosos al disminuir la permeabilidad de la membrana neuronala los iones sodio. La benzocaína es hidrolizada por las colinesterasas plasmáticas y, en un grado mucho menor, por las colinesterasas hepáticas, ametabolitos que contienen benzocaina. Está habitualmente indicada para la anestesia local previa de un examen, endoscopia o manipulación con instrumentos u otras exploraciones de esófago, laringe, intervenciones dentales y cirugía oral. Además, es incorporada a algunos preservativos masculinos (condones) con el objetivo de retardar la eyaculación debido a que reduce la sensibildad del glande, aunque también puede llegar a dificultar la erección y posteriormente la eyaculación. (Pavia, 1998)

El mecanismo de la reacción se da en cinco pasos principales: protonación del ácido, ataque nucleofilico, desplazamiento protónico, perdida de la molécula neutra del agua y pérdida de un protón a partir del éster protonado. En el paso uno ambos oxígenos contienen dos pares de electrones no compartidos en el paso dos se lleva a cabo el ataque nucleófilico por el alcohol. Este es el paso lento. En el paso tres ocurre por una desprotonación /protonación, es decir una transferencia intramolecular. En el paso cuatro se muestra la pérdida de la molécula neutra de agua para formar el éster protonado y en el paso cinco se muestra la pérdida de un protón a partir del éster protonado, y se regenera el protón y se da la formación del éster (Lehman, 1999)

EL método más importante para preparar un éster es la reacción catalizada por un ácido entre un ácido y un alcohol, la cual recibe el nombre de esterificación de Fisher. La reacción se lleva a cabo usando un gran exceso de alcohol y poca cantidad de ácido. La condensación catalizada por acido de un alcohol y un ácido carboxílico conduce a un éster y agua La posición del equilibrio de la reacción se puede hacer más favorable usando alguno de los reactivos en exceso convirtiendo al otro en el reactivo limitante. Otra forma de desplazar la reacción es quitando el agua del sistema según se va formando, esto se puede hacer formando una mezcla azeotropica (mezcla que contiene dos o más sustancias que destilan juntas a un punto de ebullición constante) Esta esterificación es reversible y se le llama hidrolisis de los esteres catalizadas por un acido. Las concentraciones de equilibrio de los reactivos y productos son las mismas si se agrega menos ácido (Lehman, 1999). Esto concuerda con el principio de Le Chatelier que trata del efecto de concentración en el equilibrio, el cual dice que si un sistema químico en equilibrio experimenta un cambio en la concentración, temperatura, volumen, o la presión parcial, entonces el equilibrio se desplaza para contrarrestar el cambio impuesto. (Lehman, 1999). La esterificación es una reacción de tercer orden, según la cinetica química. La velocidad de la reacción depende de las concentraciones del ácido carboxílico, del alcohol y del ion hidrógeno. (Lehman, 1999).

Durante la reacción se dan algunos impedimentos tal como el efecto estérico de los sustituyentes alrededor del grupo carboxilo ya que interviene en la velocidad de la esterificación. (Lehman, 1999).

Bibliografía.

- Lehman, J. 1999. Operational Organic Chemestry. Tercera edición. Editorial Prentice Hall.

INTRODUCCION

Los fundamentos en cuanto a la reactividad de los ácidos carboxílicos se han planteado en la práctica anterior. En esta práctica se realizan dos procedimientos diferentes para esterificar. La síntesis de la benzocaína implica la esterificación de un ácido carboxílico con etanol en medio ácido. La síntesis de la benzocaina a partir de la p-Toluidina involucra cuatro reacciones, la primera consiste en transformar al grupo amino en la amida correspondiente, para protegerlo. El producto resultante se trata con KMnO4 para oxidar al metilo al ácido benzóico. En una tercera reacción, se desprotege al grupo amino mediante la hidrólisis de la amida, para generar al ácido p-amino benzoico (PABA), en cual finalmente es esterificado para dar como producto final el anestésico local benzocaina. A continuación se describen las distintas reacciones para la obtención de la benzocaina a partir de la p-toluidina.Manual de Practicas Laboratorio de Química-Bioorgánica Alejandro Cruz, Itzia I. Padilla Martínez, Efrén V. García Báez - 80 –

Formación de la amida. Esta reacción implica la conversión de la comercialmente disponible p-Toluidina es su correspondiente amida, la N-acetil-p-toluidina. El procedimiento empleado para la preparación de esta amida, es el tratamiento de la p-toluidina con anhídrido acético. La razón por la cual de realiza la acetilación es para proteger algrupo amino (-NH2) frente a la oxidación con KMnO4 que es el siguiente paso, de no ser protegido el grupo amino este se oxidaría hasta el grupo nitro (-NO2). En esta reacción se utiliza un grupo protector, este grupo protector es el grupo acilo. Un grupo protector es un grupo funcional que adherido durante una serie de reacciones protege una posición ó un grupo funcional de una molécula, un buen grupo protector es aquel que es fácilmente adherido al sustrato de la molécula y que es fácilmente extraído de la misma, una vez que halla cumplido su papel de protector.

Como resultado la amida formada es de gran estabilidad para las siguientes reacciones y el grupo metilo puede ser oxidado en el siguiente paso sin destruir la función del grupo amino durante el proceso.

Oxidación con permanganato de potasio. En esta reacción de lleva a cabo la oxidación del grupo metilo al correspondiente grupo carboxílico, empleando para ello un agente oxidante fuerte, el KMnO4. Durante la oxidación, la solución de color violeta del ión permanganato se convierte en una precipitado de color marrón que es el dióxido de manganeso (MnO2), esto es porque durante el proceso de oxidación el ión Mn(VII) es reducido al ión

Hidrólisis de la amida. En este procedimiento se hidroliza el grupo funcional amida, es decir, es retirado el grupo protector acilo, obteniéndose así el ácido p-Amino benzoico (PABA). El producto puede ser recristalizado en ácido acético diluido.

Esterificación. Finalmente, la benzocaina se prepara por la esterificación directa del ácido p-amino benzoico, empleando para ello etanol y H2SO4 concentrado.

La benzocaína -IILa benzocaína o p-aminobenzoato de etilo es el éster etílico del ácido p-aminobenzoico (PABA). Es un anestésico local, empleado como calmante del dolor. Actúa bloqueando la conducción de los impulsos nerviosos al disminuir la permeabilidad de la membrana neuronal a los iones sodio. La benzocaína es hidrolizada por las colinesterasas plasmáticas y, en un grado mucho menor, por las colinesterasas hepáticas, a metabolitos que contienen PABA. Se elimina principalmente por metabolismo, seguido de la excreción renal de los metabolitos. Está habitualmente indicada para la anestesia local previa de un examen, endoscopia o manipulación con instrumentos u otras exploraciones de esófago, laringe, intervenciones dentales y cirugía oral. Además, es incorporada a algunos preservativos masculinos (condones) con el objetivo de retardar la eyaculación debido a que reduce la sensibildad del glande, aunque también puede llegar a dificultar la erección y posteriormente la eyaculación. Además de los fármacos diseñados con la ayuda de métodos computacionales se ha determinado la estructura tridimensional de diversos fármacos en uso clínico, obtenidos o diseñados por otros métodos, y de sus respectivos blancos moleculares. Algunos ejemplos son la aspirina unida a la enzima cycloooxigenasa I (aunque se sabe que también se une a la cycloooxigenasa II; de ahí sus efectos secundarios de irritación del estómago, gastritis y Manual de Practicas Laboratorio de Química-Bioorgánica Alejandro Cruz, Itzia I. Padilla Martínez, Efrén V. García Báez - 85 - daño renal), el imatinib (Gleevec®) empleado en el tratamiento de ciertos tipos de enfermedades malignas (específicamente la leucemia mieloide crónica y los tumores del estroma gastrointestinal) y la atorvastatina (Lipitor®), usada en el tratamiento de la hiperlipidemia. Esta información está siendo de gran utilidad para el diseño de nuevos fármacos. La Resonancia Magnetica Nuclear es importante para determinar las poibles estructuras de los fármacos, asi como las interacciones intermoleculares entre fármaco y receptor

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