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ACTUALIZACIÓN

Introducción

En la actualidad podemos considerar a la sepsis como un sín-drome que complica una infección grave, y que se caracteriza por una respuesta inflamatoria sistémica que produce un daño tisular generalizado1. En los tejidos se observan los sig-nos típicos de inflamación (vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular, etc.). Además, se produce una libera-ción masiva e incontrolada de mediadores proinflamatorios, generados por una “disregulación” de la respuesta inflamato-ria normal creando una cadena de eventos que incrementa y generaliza aún más dicho daño tisular1. Esta respuesta infla-matoria sistémica puede ser desencadenada por procesos no infecciosos (pancreatitis, traumatismos, etc.), que de igual forma que en la sepsis presentan daño tisular como conse-cuencia de la activación del sistema inflamatorio1.

Definiciones

En 1992 la American College of Chest Physicians y la Society of Critical Care Medicine2 se reunieron con el fin de llegar a un consenso para definir y protocolizar las actuaciones diagnós-ticas y terapéuticas en los pacientes con sepsis. Estas defini-ciones fueron revisadas en 20013 (tabla 1). En 2005 se publi-có una modificación práctica de estas definiciones incluyendo definiciones exactas de shock séptico4.

Epidemiología

La sepsis es una enfermedad con una prevalencia y mortali-dad elevadas. Actualmente se puede considerar como una enfermedad emergente. Se estima una incidencia entre 200-300 casos por cada 100.000 habitantes al año, con un incre-mento anual del 8%. Aproximadamente el 2% de los pacien-tes hospitalizados y hasta el 75% de los pacientes en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) desarrollan una sep-

Sepsis y shock séptico

M.C. Fariñasa, M.A. Ballesterosb, E. Miñambresb y G. Saraviaa

aUnidad de Enfermedades Infecciosas. bServicio de Cuidados Intensivos. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Facultad de Medicina.

Universidad de Cantabria. Santander. España.

sis5. La incidencia es mayor en hombres, siendo máxima en la séptima década de la vida. La mortalidad varía entre el 20-50%, siendo mayor cuanto más grave es la enfermedad6,7. Se han implicado varios factores en el desarrollo de sepsis, entre ellos destacan: la edad avanzada (más de 65 años), de hecho, se ha comportado en los estudios epidemiológicos como un

PUNTOS CLAVE

Epidemiología. La sepsis sigue siendo una enfermedad con una prevalencia y mortalidad elevadas. No obstante, a pesar del 8% de aumento anual, la mortalidad ha disminuido. Aproximadamente el 9% de los pacientes con sepsis progresan a sepsis grave y el 3% de estos a shock séptico. Actualmente los microorganismos grampositivos son los aislados con mayor frecuencia. El tracto urinario, las vías respiratorias, la cavidad abdominal, la herida quirúrgica y los catéteres intravasculares son los focos de origen más frecuentes.

Fisiopatología. La sepsis se considera un síndrome que complica una infección grave y que se caracteriza por una respuesta inflamatoria sistémica que produce un daño tisular generalizado. La patogénesis puede variar según el tipo de microorganismo causal, la inmunidad innata del paciente, el foco de infección y la presencia o ausencia de alteraciones inmunes. También se han implicado factores genéticos.

Diagnóstico. La sepsis no tiene un cuadro clínico específico, aunque es característica la inestabilidad hemodinámica y el deterioro progresivo multiorgánico. La sospecha clínica junto con una buena anamnesis y exploración física son claves en el diagnóstico. El empleo de futuros biomarcadores facilitaría la toma de decisiones y podría mejorar el pronóstico, pero es necesario que se sistematice la investigación para lograr su validación en la práctica clínica.

Tratamiento. El tratamiento de la sepsis grave y del shock séptico se basa en la implantación de medidas que deben realizarse en las primeras 6 y 24 horas desde el diagnóstico recomendados por las guías de práctica clínica de la campaña internacional Survival Sepsis Campaign. Son necesarios un tratamiento de soporte, una antibioterapia apropiada y el desbridamiento de los focos de infección. 

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SEpSIS y SHoCk SéptICo

factor independiente de mortalidad; la inmunosupresión; la bacteriemia por su posibilidad de evolucionar a SRIS, sepsis, sepsis grave o shock séptico y la neumonía adquirida en la comunidad8-10.

Etiología

Cualquier microorganismo puede producir una bacteriemia o una sepsis, pero la frecuencia con que lo hacen unos u otros es diferente y, lo que es más, ha variado a lo largo del tiempo. En la década de 1960 los bacilos gramnegativos eran la causa más frecuente de bacteriemia. A partir de la década de 1980 se produjo un resurgimiento de las bacteriemias por micro-organismos grampositivos. En los últimos años los cocos grampositivos y los hongos han aumentado significativamen-te probablemente debido a un aumento de los pacientes por-tadores de catéteres intravenosos y de prótesis y de pacientes inmunodeprimidos. En España, de acuerdo con el estudio EpINE del año 2008, las bacterias grampositivas y los baci-los gramnegativos son la causa del 47 y el 32% de los casos de bacteriemia, respectivamente, siendo el porcentaje restan-te originado por anaerobios y hongos11. Esta distribución cambia según la bacteriemia sea de origen nosocomial o co-munitaria (tabla 2).

Los focos de origen de las bacteriemias más frecuentes son el tracto urinario, las vías respiratorias, la cavidad abdominal, la he-rida quirúrgica y los catéteres intravasculares. Las variaciones en el predominio de unos sobre otros dependen de las distintas series, las características de la zona de hospitalización (medi-cina, cirugía, cuidados intensivos), el tipo de hospital, etc. Cabe destacar que en un 15-25% de los casos de bacteriemia se desconoce el foco de origen y que el 30-40% de los cua-dros de sepsis cursan con hemocultivos negativos, probable-mente debido a la utilización de antibióticos tanto en el hos-pital como en la comunidad.

Fisiopatología

La sepsis se pone en marcha cuando unos activadores proce-dentes de los microorganismos patógenos o de sus productos desencadenan estímulos celulares y humorales que, bien di-rectamente o bien a través de citocinas y otros mediadores, producen unos efectos biológicos que se traducen en efectos clínicos. Estos componentes poseen la capacidad de activar a células de estirpe monocito-macrofágica, neutrófilos y célu-las endoteliales. éstas sintetizarán y secretarán diversos me-diadores que inducirán el reclutamiento de otras células con actividad inflamatoria e inmune, modificaciones en la per-meabilidad endotelial y alteraciones tisulares. para que la defensa contra la infección se inicie de manera eficaz es ne-cesaria la participación de citocinas con función fundamen-talmente proinflamatoria (factor de necrosis tumoral alfa [tNF-α], interleucina 1 [IL-1] β, IL-12, interferón gamma [IFN-γ], IL-6). La respuesta proinflamatoria inicial está con-trolada por moléculas antiinflamatorias (el antagonista del receptor de la IL-1 [IL-1 ra], el factor transformador del cre-cimiento beta [tGF-β], las interleucinas 4, 6, 10, 11 y 13), y los receptores específicos para la IL-1, el tNF y la interleu-cina 1812 (tabla 3). En condiciones fisiológicas los sistemas inmune y neuroendocrino controlan estrechamente el pro-ceso local inflamatorio para erradicar los patógenos invaso-res. Sin embargo, cuando estos mecanismos fallan se produce una sobreexpresión de dicha inflamación sistémica que con-

TABLA 1Definiciones y criterios de sepsis adaptados de la Conferencia de Consenso de 1991 y de las modificaciones realizadas en 2001

Infección   Respuesta inflamatoria secundaria a la presencia de microorganismos o a la invasión por estos de tejidos del huésped que habitualmente son estériles

Bacteriemia  Presencia de bacterias viables en la sangre

Síndrome  Respuesta inflamatoria sistémica desencadenada por gran  de respuesta  variedad de enfermedades (pancreatitis, vasculitis,  inflamatoria  tromboembolismo, quemaduras o cirugía) como consecuencia  sistémica (SIRS)   de una “disrregulación” de la respuesta inflamatoria del 

huésped. Se reconoce clínicamente por dos o más de las siguientes condiciones:

   1.  Temperatura > 38,5 °C o < 35 °C

  2.  Frecuencia cardiaca > 90 latidos por minuto

   3.  Frecuencia respiratoria > 20 respiraciones por minuto,  PaCo2 < 32 mm Hg 

   4.  Leucocitos > 12.000/mm3 o < 4.000/mm3 o > 10% de formas jóvenes

Sepsis   Respuesta inflamatoria sistémica causada por una infección  con cultivo positivo o identificada en la exploración

Sepsis grave   Sepsis y al menos un signo de los siguientes de disfunción multiorgánica o hipoperfusión: áreas de piel moteada; tiempo de relleno capilar ≥ 3 seg; diuresis < 0,5 ml/kg/h o necesidad de terapia sustitutiva renal; lactato > 2 mmol/l, alteración aguda del estado mental o electroencefalograma anormal; plaquetas < 100.000/ml o CID; SDRA; disfunción cardiaca (ecocardiograma)

Shock séptico   Sepsis grave que a pesar de un adecuado aporte de fluidos (20-30 ml/kg/ de expansor de volumen o 40-60 ml/kg de solución cristaloide), persiste la hipotensión (tensión arterial media < 60mm Hg -en pacientes con hipertensión < 80 mm Hg-; tensión arterial sistólica < 90 mm Hg o una reducción > 40 mm Hg con respecto a la basal) y los signos de hipoperfusión periférica requiriendo tratamiento con agentes inotrópicos o vasopresores (dopamina > 5 μg/kg/min o noradrenalina > 0,25 μg/kg/min)

Shock séptico  Necesidad de dopamina >15 μg/kg/min o noradrenalina > 0,25  refractario   μg/kg/min para mantener una presión arterial media > 60 mm Hg 

(80 mm Hg si hay hipertensión previa)

Síndrome de  Presencia de alteraciones de la función de algún órgano  disfunción  de forma que su homeostasis no puede ser mantenida sin  multiórgano  intervención

CID: coagulación intravascular diseminada; SDRA: síndrome de distrés respiratorio  del adulto.Adaptada de: Bone RC, et al2, Levy MM, et al3, Annane D, et al4.

TABLA 2Los diez microorganismos más frecuentemente aislados en sangre según EPINE 2008

Tipo de infección

Microorganismo Nosocomial Comunitaria N.o/% N.o/%

Staphylococcus epidermidis  139 (17)  43 (7,4)

Sthaphylococcus coagulasa-negativo   97 (11,9)  32 (5,5)

Escherichia coli  80 (9,8)  159 (27,4)

Otros Sthaphylococcus  59 (7,2)  20 (3,4)

Staphylococcus aureus 54 (6,6)  47 (8,1)

Pseudomonas aeuruginosa  45 (5,5)  23 (4)

Enterococcus faecalis  37 (4,5)  18 (3,1)

Klebsiella pneumoniae 33 (4)  19 (3,3)

Staphylococcus aureus meticilin resistente  28 (3,4)  18 (3,1)

Candida albicans  27 (3,3)  3 (0,5)

Adaptada de: Sociedad Española de Medicina Preventiva, Salud Pública e Higiene11.

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ENFERMEdAdES INFECCIoSAS (I)

duce al daño tisular. A continuación detallaremos cómo su-ceden estos mecanismos (fig. 1).

Bacteriemia

La secuencia de fenómenos que conducen a la sepsis proba-blemente comience con la bacteriemia. La situación mejor estudiada tanto en sistemas experimentales con animales como en los seres humanos es la sepsis por bacterias gram-negativas (BGN). En la membrana externa de todas las BGN se encuentra el lipopolisacárido (LpS) o la endotoxina, que interactúa con el sistema retículo-endotelial al igual que lo hacen las exotoxinas estafilocócicas, los glucolípidos de las micobacterias y los mananos de la pared celular de las leva-duras.

Activación del sistema mononuclear-fagocítico. Complejo LPS-LBP

El lípido A de la endotoxina o LpS es el responsable de dis-parar la respuesta del huésped frente a infecciones por BGN. Cuando la endotoxina invade el torrente circulatorio se une a una variada gama de proteínas destacando una especial afi-nidad por una proteína ligante específica de lipopolisacáridos

(LBp). Este complejo LpS-LBp entra en contacto con el monocito a nivel sanguíneo o con el macrófago a nivel tisular produciendo la activación celular. Esta interacción es media-da por un receptor específico de membrana (Cd14) presente en células inmunocompetentes, el cual, al ser activado, trans-mite una señal intracelular a través de una proteína trans-membrana llamada tLR4 para gramnegativos y tLR2 para grampositivos, las cuales inducen la activación de mediado-res intracelulares como las proteincinasa y el factor nuclear κB que inician los procesos de transcripción génica para el tNF-α, el cual es sintetizado en forma de preproteína, que posteriormente es clivada a nivel citoplasmático para final-mente ser excretada como tNF-α maduro13. Una mutación a este nivel conlleva diferente susceptibilidad y pronóstico ante la infección.

El tNF-α y la IL-1 determinan la inducción de fiebre (posiblemente hipotermia), la resistencia y la permeabilidad vasculares, el aumento de los leucocitos, etc. todos estos pro-cesos pueden desarrollarse en ausencia de una endotoxina inductora, como ocurre en el caso del shock séptico por grampositivos o después de eliminar la endotoxina de la cir-culación.

Citocinas proinflamatorias

Muchos de los efectos de las citocinas son mediados a nivel de los tejidos efectores por el óxido nítrico, las prostaglandi-nas, los eicosanoides, el factor activador plaquetario y los derivados de la lipooxigenasa. La IL-1 y el tNF-α estimulan la elaboración de otras citocinas, lo que desencadena un efec-to cascada con múltiples funciones de amplificación y regu-lación (“en más” y “en menos”) a medida que las citocinas inducen a otras citocinas (tabla 3). Un factor importante es la producción local de IL-8 por los fibroblastos, células endo-teliales y células mononucleares en la sangre periférica; esta citocina recluta y activa leucocitos polimorfonucleares que ulteriormente pueden provocar lesiones tisulares con disfun-ción de distintos órganos, lo cual sugiere que la IL-8 desem-peña una función amplificadora de la IL-1 o el tNF-α pro-ducidos en el sitio de la inflamación. también tiene lugar la activación de las cascadas del complemento, la coagulación y las quininas.

Mediadores antiinflamatorios

de manera concomitante se producen sustancias anticitoci-nas específicas e inespecíficas, tales como los glucocorticoi-des, el antagonista antiinflamatorio del receptor de la IL-1 (IL-1ra) y los receptores solubles de citocinas y endotoxinas. Además algunas de las citocinas liberadas (IL-4, IL-6, IL-10, factor de crecimiento transformador beta [tGF-β) ejercen efectos antiinflamatorios, por ejemplo, la reducción de la sín-tesis de IL-1 y tNF-α por parte de las células mononuclea-res en respuesta a la endotoxina.

La evolución dependerá tanto del estímulo que ha desen-cadenado la infección como de la respuesta de la misma. Si predomina el efecto inflamatorio progresará a una disfun-

TABLA 3Principales mediadores de la sepsis

Mediadores Funciones principales

Efecto pro-inflamatorio

TNF-α  Produce fiebre. Induce liberación  de citocinas

IFN-γ Estimula la liberación de TNF-α

Óxido nítrico  Hipotensión, depresión miocárdica

Moléculas de adhesión

   Endotelio-leucocitario-1 (ELAM-1)

  Intracelular-1 (ICAM-1)

  Células vasculares-1

Favorecen la llegada de neutrófilos al foco inflamatorio

IL 8 Factor quimiotáctico de neutrófilos

IL 6 Síntesis de proteínas de fase aguda

IL 1 Inductor de mediadores de sepsis (IL 2, IL 6, IL 8, óxido nítrico...). Produce fiebre

IL 1 β, IL 2, IL 12 Citocinas pro-inflamatoria

Factor activador  de plaquetas

Facilita la producción de IL 1, TNF-α y óxido nítrico, la agregación plaquetaria y leucocitaria

Tromboxano Efecto proinflamatorio

Leucotrieno B4 Activación y quimiotaxis sobre neutrófilos

Factor estimulador colonias de granulocitos-macrófagos

Efecto proinflamatorio

Efecto antiinflamatorio

IL 4, IL 10, IL 11, IL 13, IL 18 Citocinas antiinflamatorias

Receptor soluble del TNF Bloquea la acción de mediadores  de sepsis

Antagonista del receptor  de la IL 1

Bloquea la acción de mediadores  de sepsis

Factor de crecimiento  tumoral beta TGF-β

Suprime la producción  de mediadores

IFN-γ: interferón gamma; IL: interleucina; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa.

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SEpSIS y SHoCk SéptICo

ción multiorgánica, si predomina el efecto antiinflamatorio se producirá una inmunodepresión con anemia y aumento de sensibilidad a nuevas infecciones14-15.

Clínica

La ausencia de un cuadro clínico específico caracteriza a la sepsis. Existe un continuo fisiológico de tal modo que las manifestaciones de la sepsis se superponen a los síntomas y signos de la enfermedad subyacente y de la infección prima-ria del paciente16.

Aunque puede existir un cierto grado de incertidumbre en la evaluación de un paciente con sepsis, existen unos sig-nos y síntomas que hacen que reconocer la sepsis no sea di-fícil.

Fiebre-hipotermia

La fiebre está presente en el 60% de los casos, pero puede estar suprimida si el paciente consume antiinflamatorios, tie-ne insuficiencia renal o es añoso. La hipotermia no es común pero es un signo ominoso, asociándose a tasas de mortalidad del 60%17.

Hipotensión-taquicardia

La hipotensión está presente y es debida a una mala distribu-ción del flujo sanguíneo y a una hipovolemia por la extrava-sación capilar difusa. puede ser hipotensión absoluta (presión arterial sistólica < 90 mm Hg) o hipotensión relativa (un des-censo en la presión arterial sistólica > 40 mm Hg). La ines-tabilidad hemodinámica progresiva es la característica más destacada, siendo la taquicardia un signo cardinal.

Oliguria

La derivación de flujo sanguíneo renal a otros órganos vitales y la depleción de volumen intravascular explican, en parte, la presencia de oliguria.

Palidez-frialdad cutánea

La piel se encuentra  húmeda y fría debido a los potentes mecanismos de vasoconstricción que intentan compensar la disminución de la perfusión tisular y reorientan el flujo san-guíneo de la periferia a los órganos vitales, manteniendo la

Fallo multiórgano

VasodilataciónVasoconstricción

Activación y aumentode la coagulación

Incremento moléculasde adhesión

Endotelio Monocitos

Quimiotaxis

Infección

LipopolisacáridoExotoxinaManano

Sistemas humorales

ComplementoNeutrófilos

Sistemas celulares

Citocinas:IL1, IL6, IL8, IL10,TNFα

ProstaciclinasRadicales libresEnzimas proteolíticas

Oclusión microvascular Inestabilidad vascular

Disfunción de órganos Agregación leucocitariaDisfunción endotelial

Shock

Fig. 1. Algoritmo del proceso inflamatorio que caracteriza la sepsis/shock séptico. IL: interleucina; TNF-𝛂: factor de necrosis tumoral alfa.

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ENFERMEdAdES INFECCIoSAS (I)

perfusión coronaria, cerebral y esplácnica. Además, la piel puede ser el destino final de manifestaciones sépticas (exan-temas o roséola tífica) lo que puede servir de ayuda diagnós-tica, como es el caso de la púrpura asociada a la coagulación intravascular diseminada (CId). por otro lado, la piel puede ser foco de sepsis.

Alteración del nivel de consciencia

Las alteraciones en el nivel de consciencia varían desde agi-tación, confusión, delirio, obnubilación y coma. Estos cam-bios del estado mental pueden ser atribuidos a hipotensión arterial o hipoxemia; sin embargo, una vez que estas altera-ciones han sido resueltas, la persistencia de la disfunción ce-rebral no explicada por otras causas se denomina encefalopa-tía séptica, cuya patogénesis probablemente multifactorial no es del todo clara18.

Complicaciones

Respiratorias

El fallo respiratorio es frecuente en pacientes con sepsis. Los mecanismos que lo explican son complejos y multifactoria-les. Las demandas ventilatorias se incrementan por la hipoxia y por la compensación de la acidosis láctica, aumentando a su vez el trabajo respiratorio. paralelamente, la respuesta venti-latoria está disminuida por la disfunción del diafragma se-cundaria a la menor perfusión muscular. La mitad de los pacientes con sepsis desarrollan un síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SdRA). Se caracteriza por la presen-cia de infiltrados pulmonares bilaterales, hipoxemia refracta-ria (pao2/Fio2 < 200) y la instauración aguda19. Se produce por una reacción inflamatoria aguda generalizada que afecta el endotelio vascular pulmonar con edema y activación infla-matoria.

Digestivas

El tracto gastrointestinal se ve afectado por las consecuencias derivadas del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) y del síndrome de disfunción multiorgánico (SdMo). La motilidad gástrica está disminuida debido a que el flujo sanguíneo esplácnico se dirige a órganos vitales. Esta altera-ción en la motilidad ocasiona náuseas y vómitos. Se pueden producir lesiones isquémicas de la mucosa que se manifiestan como hemorragias digestivas altas o lesiones necróticas que evolucionan hacia perforación intestinal o infarto. Esas alte-raciones en el flujo sanguíneo esplácnico se manifiestan con pancreatitis (aumento de la amilasa), colecistitis aguda alitiá-sica (por isquemia de la pared) o insuficiencia hepática (au-mento de transaminasas y de bilirrubina). La insuficiencia hepática se asocia a coagulopatía, siendo el tiempo de pro-trombina un marcador muy sensible. Reflejo de la isquemia hepática es posible observar valores elevados de transamina-sas en el 85% de los casos.

Hematológicas

Es posible detectar leucocitosis con desviación a la iz-quierda o leucopenia. La leucopenia indica la imposibili-dad de la médula de responder a estímulos inflamatorios. Es frecuente la trombocitopenia secundaria a la formación de microagregados y al aumento de la lisis plaquetaria. Las alteraciones de la fase plasmática de la coagulación puede llevar a la CId. La CId aparece en un tercio de las sepsis graves, es predictor independiente de mortalidad y es más frecuente en las meningococemias y en las sepsis por enterobacterias20.

Acidosis metabólica

Aparece de modo paralelo al desarrollo del shock séptico, reflejando la disminución del aclaramiento de lactato por el hígado, riñones y músculo esquelético21. Los niveles de lac-tato están inicialmente elevados hasta alcanzar la situación de acidosis metabólica a medida que se instaura la hipoxia tisular por disminución del flujo sanguíneo a los tejidos. La acidosis láctica es común en pacientes con sepsis, aunque hasta hace poco se consideraba un indicador tardío de hi-poperfusión. Actualmente se reconoce que incluso en pa-cientes normotensos pueden ocurrir niveles de lactato séri-co significativamente elevados (> 4 mmol/l) e indican una necesidad de una rápida y agresiva optimización del sumi-nistro de oxígeno22.

Renales

La disfunción renal complica con frecuencia la sepsis. La in-suficiencia renal aguda es definida por la Acute Kidney Injury Network como una reducción brusca de la función renal de-finida por un aumento de la creatinina de 0,3 mg/dl o un incremento superior al 50% de la cifra basal o una oliguria (inferior a 0,5 ml/kg/hora durante más de 6 horas)23. La etio-logía de la insuficiencia renal engloba necrosis tubular (hipo-volemia, fármacos o endotoxemia), nefritis intersticial, glo-merulonefritis o glomerulonefritis focal proliferativa. La oliguria suele aparecer como manifestación de la hipoten-sión. Es posible observar poliuria por una etiología multifac-torial (hormona antidiurética [AdH], aldosterona, aumento del gasto cardíaco...).

Cardiacas

Los efectos de la sepsis sobre el funcionamiento cardíaco desencadenan inicialmente un shock distributivo con resis-tencias periféricas elevadas, presión arterial disminuida y el índice cardíaco normal o elevado, añadiéndose disfunción cardiaca por la hipoperfusión tisular. Se debe distinguir la disfunción cardiaca que acontece en la sepsis de otra entidad clínica como la miocarditis o el shock cardiogénico. Una cla-ve para distinguir la disfunción del miocardio por la sepsis

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SEpSIS y SHoCk SéptICo

del shock cardiogénico es la resistencia vascular sistémica. Esta tiende a ser baja en pacientes con shock séptico y nor-mal o elevadas en el caso del shock cardiogénico.

Diagnóstico

El diagnóstico de SRIS, sepsis y shock séptico es fundamen-talmente clínico, a pesar de los avances en los aspectos mole-culares de la respuesta del huésped a la infección. La sepsis se diagnostica en base a la historia clínica y los hallazgos de la explo-ración física, apoyado por resultados de las pruebas de laboratorio tales como el recuento leucocitario y el examen y cultivo de fluidos orgánicos22 (fig. 2). El diagnóstico de sospecha es básico, pues la sepsis no tiene un cuadro clínico característico. La evalua-ción diagnóstica debe efectuarse al mismo tiempo que la reanima-ción cuando se sospeche sepsis. Los esfuerzos de resucitación no deben ser retrasados por la historia clínica, examen físico, pruebas de la-boratorio o de imagen.

Historia clínica

debe documentar la situación basal, las actividades recientes, el uso cercano de antimicrobianos o procedimientos invasi-vos, los cambios en los medicamentos, posibles intoxicacio-nes, estados de inmunosupresión y la situación epidemioló-gica (viajes, contactos con enfermo o animales, picaduras, hábitos).

Examen físico

debe ser eficaz y dirigido hacia el descubrimiento de la gra-vedad, el tipo y causa del shock. Los signos físicos no son ni sensibles ni específicos para la identificación de la etiología del proceso. Se debe sospechar sepsis cuando aparezcan sig-nos precoces como taquipnea, escalofríos o ansiedad, así como malestar general. Se deben buscar alteraciones cutá-

neas que pudieran orientar la etiología del proceso. Es posi-ble detectar celulitis por cocos grampositivos, lesiones ne-crotizantes por Streptococcus pyogenes o anaerobios, ectima gangrenoso por bacilos gramnegativos, rash petequial por meningococemia u otras bacteriemias con CId.

Pruebas de laboratorio

pueden ayudar a identificar la causa del shock y deben efec-tuarse precozmente durante la evaluación inicial del posible shock. Se incluirá hemograma, determinaciones bioquímicas básicas (sodio, potasio, cloruro, bicarbonato sérico), nitróge-no ureico en sangre, creatinina, pruebas de función hepática, amilasa, lipasa, pruebas de coagulación básica que incluya tiempo parcial de tromboplastina, fibrinógeno, fibrina, ade-más de enzimas cardiacas, lactato sérico, gasometría arterial y determinación de tóxicos.

Pruebas de imagen

La realización de pruebas complementarias como radiografía de tórax, radiografía de abdomen, tomografía axial computa-rizada (tAC) abdominal o cerebral pueden ser de ayuda. también tienen valor el electrocardiograma, el ecocardio-grama o el análisis de orina.

Tinciones y cultivos microbiológicos

La tinción de Gram del material de focos de posible origen de la infección (esputo, orina, heridas) puede orientar a la etiología, mientras que los cultivos de esas mismas muestras se encuentran incubando. Aunque estos cultivos han sido considerados claves para el diagnóstico, hoy en día no pare-cen tener el papel principal como se sugirió en el pasado. Se recomienda extraer hemocultivos al menos de dos sitios de venopunción24. La posibilidad de obtener un hemocultivo

SíNo

DocumentaciónmicrobiológicaProbableInfección

clínicaSRIS, Shock,

disfunciónmultiorgánica

Otras entidadesclínicas

(quemados,pancreatitis…)

SíNo

Sí

Dudosa

Infección evidente

Shock séptico improbable

Shock séptico

Shock sépticoprobable

No

Procalcitoninasérica

< 0,25 µg/l

Fig. 2. Esquema de la aproximación diagnóstica a la sepsis/shock séptico. SRIS: síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

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ENFERMEdAdES INFECCIoSAS (I)

positivo se incrementa con la gravedad del cuadro pero per-manece sorprendentemente baja. Hemocultivos verdadera-mente positivos se registran en el 8,1% de los casos, y hasta la mitad de todos los hemocultivos son falsamente positivos, lo que representa la contaminación25,26.

Biomarcadores

La existencia de biomarcadores permitiría confirmar el diag-nóstico clínico y podrían valorar la respuesta a las medidas terapéuticas empleadas. Sin embargo, ningún marcador ha alcanzado especificidad y sensibilidad suficientes para diag-nosticar la sepsis (tabla 3).

LactatoSe ha sugerido que el lactato sérico podría ser un marcador de hipoperfusión global y de hipoxia tisular en la sepsis. No obstante, no toda la producción de lactato es un marcador fiable de hipoxia global en la sepsis, puesto que la producción de lactato es un fenómeno regional más que global. Indepen-diente de la producción, los niveles séricos de lactato eleva-dos se han asociado con la mortalidad27.

Proteína C reactivaMarcadores de inflamación (como la proteína C reactiva [pCR]) han sido propuestos como marcadores de sepsis, sin alcanzar aceptación por el amplio rango de sensibilidades y especifidades aportadas por los diferentes estudios.

ProcalcitoninaLa determinación de procalcitonina, otro marcador de inflamación, ha sido aprobada para evaluar el riesgo de progresar de sepsis a shock séptico28. La IL-6 y el dímero d tienen buena sensibili-dad pero carecen de especificidad. La complejidad de la sep-sis y de la respuesta a la misma, determinan que en el futuro se empleen paneles de biomarcadores (no marcadores aisla-dos) que ayuden en la toma de decisiones terapéuticas y me-joren secundariamente el pronóstico de los pacientes al per-mitir una mejor estratificación del riesgo28,29.

Diagnóstico diferencial

puede plantearse el diagnóstico diferencial de sepsis con otras causas de SRIS como pancreatitis aguda grave, poli-traumatismos, grandes quemados y enfermedades sistémicas en fase aguda (vasculitis sistémicas, síndrome antifosfolípido primario o enfermedades autoinmunes). también causan SRIS procesos como el post-operatorio de cirugía cardíaca con circulación extracorpórea, necrosis tisulares extensas o lesiones inmunológicas. El diagnóstico diferencial también puede plantearse con otras situaciones de shock como el car-diogénico o el hipovolémico, pero sobre todo con otros tipos de shock distributivo. Se incluyen procesos tales como endo-crinopatías (insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria), aneurisma roto, anafilaxia, intoxicación, mastocitosis sistémi-ca, déficit de tiamina o la administración de fármacos vasodi-latadores.

Tratamiento

Actualmente el tratamiento de la sepsis grave y del shock séptico se basan en los paquetes de medidas recomendados por las guías de práctica clínica de la campaña internacional Survival Sepsis Campaign lideradas por la European Society of Intensive Care Medicine, el Internacional Sepsis Forum y la So-ciety of Critical Care Medicine24,30. Recientemente, se ha pu-blicado la última revisión donde se analizan los niveles de evidencia disponibles en la actualidad para todas las medi-das que se adoptan con este tipo de pacientes24,30. El trata-miento se resume en la implantación de dos paquetes de medidas que deben realizarse en las primeras 6 y 24 horas desde el diagnóstico del cuadro séptico. Sin embargo, a pe-sar de la claridad del protocolo diseñado, el estudio español EdU-SEpSIS-SURVIVING demostró que la cumplimen-tación de las medidas es incorrecta y/o tardía en la mitad de los casos31.

Recientemente las Sociedades Españolas de Medicina Intensiva (SEMICyUC) y de Medicina de Urgencia (SEMES) han elaborado un documento de consenso para el tratamien-to inicial del paciente con sepsis grave32.

Medidas a implementar en las primeras 6 horas

Las siguientes medidas se deben iniciar lo antes posible, indepen-dientemente de dónde se encuentre el paciente (Urgencias, planta hospitalaria o UCI), y deben realizarse en las seis primeras horas desde la identificación de la sepsis grave24,30,32. El objetivo es cum-plir todas las medidas en el 100% de los pacientes con sepsis grave o shock séptico:

1. Medición del lactato sérico.2. obtención de hemocultivos antes de iniciar el trata-

miento antibiótico.3. Inicio precoz del tratamiento antibiótico (en la prime-

ra hora).4. En presencia de hipotensión o lactato > 4 mmol/l se

debe iniciar la resucitación con un mínimo 20 ml/kg de cris-taloides. Asimismo, se utilizarán vasopresores para tratar la hipotensión durante y después de la resucitación con líqui-dos. La sobrecarga de fluidos puede repetirse en base a la respuesta y a la estimación de la volemia.

5. En presencia de shock séptico o lactato > 4 mmol/l se debe medir la presión venosa central (pVC) y mantenerla ≥ 8 mmHg. Igualmente es deseable mantener una saturación venosa de oxígeno (Svco2) ≥ 70% o una saturación venosa mixta de oxígeno (Svo2) > 65%. Si tras el uso de fluidotera-pia y vasopresores no se consigue, debe realizarse una trans-fusión de hematíes (si el hematocrito es < 30%) y/o adminis-trar dobutamina (si el hematocrito es > 30%).

Medidas a implementar en las primeras 24 horas

Las siguientes medidas deben ser realizadas en las primeras 24 horas en caso de precisarse (no todas son siempre necesa-

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SEpSIS y SHoCk SéptICo

rias). Habitualmente el paciente suele encontrarse ingresado en una UCI:

1. Corticoides en el shock séptico refractario. En pa-cientes con shock séptico refractario (no se utilizan en pa-cientes con sepsis grave) se puede administrar corticoides a dosis bajas (50 mg/6 horas durante 5 días) que se suspende-rán si el paciente deja de precisar vasopresores para su esta-bilización hemodinámica4. El estudio CoRtICUS, publica-do recientemente, no ha demostrado eficacia en la reducción de la mortalidad33. Aún así, las diferencias entre los ensayos clínicos publicados hasta la fecha no permiten excluir este tratamiento en pacientes con shock séptico refractario34,35. por el contrario, si hay evidencia suficiente para considerar que el test de estimulación con hormona adenocorticotropa (test de ACTH) es ineficaz y no debe utilizarse para decidir a qué pacientes poner corticoides y a cuáles no24,30.

2. proteína C activada. En pacientes con sepsis grave o shock séptico y alto riesgo de muerte se debe administrar proteína C activada, en ausencia de contraindicaciones30,36. La dosis recomendada es de 24 μg/kg/hora, administrado de forma endovenosa y continua durante 96 horas. La indica-ción de este medicamento precisa de disfunción aguda de al menos 2 órganos y un score ApACHE II > 24 puntos.

3. Control estricto de la glucemia plasmática. Mantener la glucemia por encima del límite inferior de la normalidad y por debajo de 150 mg/dl. El control estricto de la glucemia parece asociarse a un descenso en la mortalidad en los pa-cientes graves37.

4. Ventilación mecánica invasiva protectora. En los pa-cientes que reciben ventilación mecánica, se debe realizar una ventilación protectora con un volumen tidal de 6 ml/kg y una presión meseta ≤ 30 cm H2o. Este tipo de ventilación reduce la mortalidad en pacientes sépticos con lesión pulmo-nar o SdRA38,39.

Tratamiento antibiótico empírico

La antibioterapia debe instaurarse de manera precoz (de forma ideal en la primera hora) y efectiva. El conocimiento del foco y del perfil de resistencias de la flora local facilita la elección del antimicrobiano efectivo. En la tabla 4 se presentan las recomendaciones del documento de consenso de la SEMI-CyUC y la SEMES32.

En general, y salvo clara identificación del foco séptico, la recomendación es emplear antimicrobianos de amplio es-pectro, desescalando en función del resultado de los cultivos. En ocasiones se pueden establecer combinaciones de antimi-crobianos con objeto de ampliar el espectro (en infecciones polimicrobianas), de conseguir sinergismo (en infecciones en inmunodeprimidos) o de disminuir la selección de cepas re-sistentes (en infecciones por patógenos multirresistentes).

Estabilización hemodinámica

La estabilización hemodinámica es el objetivo fundamental en la fase de resucitación del paciente con sepsis grave o shock séptico. El objetivo hemodinámico inicial es:

1. Una tensión arterial media (tAM) > 65 mm Hg.2. Una presión venosa central entre 8-12 mm Hg.3. Una diuresis de al menos 0,5 ml/kg/hora.4. Una saturación venosa central > 70% o una saturación

venosa mixta > 65%.Si tras la administración de fluidos (2-3 litros de crista-

loides o 1-1,5 de coloides) la presión venosa central es mayor de > 8 mm Hg y persiste la tAM < 65 mm Hg, deben aso-ciarse vasopresores. Se recomienda preferentemente el uso de noradrenalina a una dosis inicial de alrededor de 0,04 μg/kg/min incrementando en base a la respuesta hemodinámica. El incremento de inotrópicos se realizará basándonos en la persistencia del lactato sérico elevado o a la presencia de oli-guria (sugestivos de mala perfusión tisular). Es recomendable que todos los pacientes tengan monitorizada la tensión arte-rial de forma continua mediante un catéter arterial24,30. Si tras el uso de fluidoterapia y vasopresores no se consigue la estabilización hemodinámica debe realizarse una transfusión de hematíes (si el hematocrito es < 30%) y/o administrar do-butamina (si el hematocrito es > 30%)

En la figura 3 puede observarse el protocolo de manejo hemodinámico propuesto por las Sociedades Españolas de Medicina Intensiva (SEMICyUC) y de Medicina de Urgen-cia (SEMES)32.

La transfusión de concentrados de hematíes se recomienda únicamente con Hb < 7 g/dl, excepto en pacientes con enferme-dad coronaria, en presencia de hemorragia activa o ante deter-minaciones de lactato sérico persistentemente > 3 mmol/l.

Otras medidas terapéuticas

En la reciente actualización de la Survival Sepsis Campaign se analizan los niveles de evidencia de todas las medidas refe-ridas24,30.

TABLA 4Tratamiento empírico según el foco de infección

Foco respiratorio

Cefalosporina de 3.a o 4.a generación + quinolona respiratoria

Foco abdominal

Carbapenem o piperacilina-tazobactam o cefalosporina de 3.a-4.a generación + metronidazol o aztreonam + metronidazol o quinolona + metronidazol

Foco urológico

Cefalosporina de 3.a o 4.a generación o quinolona o penicilina antipseudomónica o carbapenem ± aminoglucósido

Foco piel y partes blandas

1.  Impétigo y celulitis: cefalosporina 1.a generación (cefazolina) o amoxicilina-clavulánico o clindamicina

2.  Infección de herida quirúrgica: abdominal o genitourinaria (carbapenem, piperacilina-tazobactam o quinolona + clindamicina). No abdominal (cefalosporina  1.a generación (cefazolina), cloxacilina)

3.  Infección documentada por SAMR: glucopéptido, oxazolidinona (linezolid), daptomicina, cotrimoxazol

4.  Fascitis necrotizante: sin aislamiento o flora mixta (piperacilina-tazobactam o carbapenem + clindamicina ± ciprofloxacino), S. pyogenes (penicilina + clindamicina, como alternativa oxazolidinona o glucopéptido o daptomicina

Foco desconocido

Carbapenem asociado a vancomicina o linezolid. Si el paciente ha recibido tratamiento antibiótico previamente considerar la adición de amikacina

SAMR: Staphylococcus aureus meticilin-resistente.Fuente: León-Gil C, et al32.

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ENFERMEdAdES INFECCIoSAS (I)

A pesar de los múltiples estudios no hay evidencias sobre el fluido ideal a administrar en estos pacientes (cristaloides frente a coloides). La administración de bicarbonato debe quedar reservada a pacientes con acidosis severa (pH < 7,15). En estos pacientes, como en cualquier paciente crítico, es necesaria la profilaxis de úlceras de estrés, la profilaxis de la trombosis venosa profunda y una adecuada sedación y anal-gesias.

Aspectos específicos clínicos y terapéuticos por las características del huésped

En un paciente con sepsis grave o shock séptico, el trata-miento debe también ir dirigido a la erradicación microbio-lógica del foco causal mediante maniobras de control del mismo (drenaje de abscesos, desbridamiento de tejidos ne-cróticos infectados, retirada de dispositivos infectados, etc.). Las medidas de control del foco, un vez identificado éste,

deben iniciarse inmediatamente tras la resucitación inicial. A continuación se presentan las recomendaciones de control del foco infeccioso en la sepsis grave y el shock séptico del documento de consenso de la SEMICyUC y la SEMES32.

Infecciones del tórax

En pacientes con un derrame pleural complicado se debe co-locar un tubo de drenaje pleural cuando la toracocentesis muestre cualquiera de las siguientes características: pus, tin-ción de Gram positiva o cultivo positivo, pH < 7,20 o gluco-sa < 40 mg/dl.

En pacientes con un absceso pulmonar e inestables he-modinámicamente, hay que valorar la evacuación del absceso mediante la colocación de drenaje percutáneo dirigido por tAC o ecografía. En caso de fracaso, es necesaria la interven-ción quirúrgica (lobectomía) de la zona afectada.

En caso de mediastinitis: una vez confirmado el diagnós-tico se procederá a realizar una toracotomía para desbrida-miento y drenaje.

Dobutamina

Transfusión si Hto < 30% SvcO2

TAM

Insertar CVC y catéter arterial

TAS < 90 mm Hg oTAM < 65 mm Hg o

Lactato inicial ≥ 3 mmol/l

Comenzar �uidoterapia(bolo inicial de 20 ml/kg cristaloides o coloides equivalente)*

Sí

Sepsis con hipoperfusiónClínica de sepsis más TAS ≤ 90 mmHg o IAM ≤ 65 mmHg

o lactato ≥ 3 mmol/lSuplemento de 02 +IOT con

ventilación mecánica (si necesario)Objetivo SaO2 de ≥ 93%

PVC ≥ 8 mm Hg

TAM ≥ 65 mm Hg

Bolo de cristaloideso coloides equivalente

PVC < 8 mm Hg

Vasopresores(noradrenalina o dopamina)

TAM < 65 mm Hg

< 70%

< 70%

¿Requiere vasopresores?

¿Alcanza todos los objetivos?

Administrar dosisesteroides

Evaluar uso PCA

Resucitación completaEstablecer intervalos

de reevaluaciónNo

Sí ¿Requiere vasopresores?

No

Evaluar uso PCA

Administrar dosisde esteroides

NoSí

Fig. 3. Algoritmo de actuación en el manejo hemodinámico del paciente con sepsis grave o shock séptico. CVC: catéter venoso central; Hto: hematocrito; IOT: intubación orotraqueal; PCA: proteína C activada; PVC: presión venosa central; SvcO2: saturación venosa central de de oxígeno; TAM: tensión arterial media; TAS: tensión arterial sistólica.Fuente: León-Gil C, et al32.

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SEpSIS y SHoCk SéptICo

Infecciones intraabdominales

La peritonitis debida a perforación de víscera hueca es una indicación clara de cirugía urgente para eliminar la fuga de contenido intestinal a la cavidad abdominal.

En pacientes con isquemia intestinal se planteará una re-sección intestinal urgente, dado que la gangrena intestinal es invariablemente mortal. En pacientes con isquemia intestinal sin infarto se debe intentar restablecer el flujo mesentérico mediante embolectomía o by-pass mesentérico.

En caso de necrosis pancreática infectada es una indica-ción de desbridamiento quirúrgico.

En pacientes con colecistitis aguda gangrenosa o colecis-titis alitiásica se debe realizar una colecistectomía o una co-lecistostomía percutánea. Las colangitis precisan la descom-presión del árbol biliar mediante colangiopancreatografía endoscópica retrógrada (CpRE) y papilotomía, drenaje biliar transparietohepático o drenaje quirúrgico de la vía biliar.

Sepsis urinaria

En la pielonefritis obstructiva se debe proceder a una nefros-tomía percutánea o a la colocación de un catéter ureteral mediante cistoscopia. Si la sepsis urinaria se ha complicado con un absceso renal o perirrenal se debe intentar drenar percutáneamente. En caso de pielonefritis gangrenosa o pio-nefrosis se debe practicar una nefrectomía.

Infecciones de partes blandas

En caso de infección necrotizante de partes blandas (fascitis necrotizante) se debe proceder rápidamente al desbrida-miento de todo el tejido necrótico. La ecografía, la tAC y la resonancia magnética tienen una buena sensibilidad para de-tectar la afectación de tejidos profundos, aunque escasa espe-cificidad. todo paciente sometido a un desbridamiento por infección necrotizante de partes blandas debe ser reexplora-do quirúrgicamente entre 6 y 24 horas después; se reexplo-rará antes si la situación clínica empeora

Marcadores clínicos de mala evolución

El tratamiento global del paciente con sepsis, además de un tratamiento antimicrobiano óptimo, pretende evitar los efec-tos nocivos de la hipoperfusión tisular.

Hipotensión arterial refractaria

La hipotensión arterial refractaria es una de los principales signos de alarma en la sepsis grave, y su persistencia es un signo claro de hipoperfusión tisular, lo cual incrementa enor-memente la morbimortalidad del paciente séptico. La no consecución de los objetivos hemodinámicos son los princi-pales indicadores clínicos de mala evolución del paciente

Aclaramiento de lactato plasmático

A nivel analítico se están investigando los niveles seriados (el aclaramiento) de los principales marcadores de sepsis. Así, el aclaramiento de lactato se puede utilizar como marcador pronóstico; una reducción del 5% de la cifra inicial de lacta-cidemia tras una hora de tratamiento se considera una buena respuesta. Igualmente se ha observado que a las 6 horas de ser reanimados los pacientes que fallecen por shock séptico tienen un menor aclaramiento (< 10%) de lactato que los que sobreviven (≥ 10%)40.

Aclaramiento de procalcitonina

otro de los marcadores sobre los que se investiga su utili-dad como marcador pronóstico (en base a su aclaramiento en determinaciones seriadas) en estos pacientes es la pro-calcitonina41.

Pronóstico

Existen varios factores que se han relacionado con la grave-dad y por tanto con el pronóstico de la sepsis. destacan la edad, el sexo, las comorbilidades, una respuesta anormal del huésped a la infección, el momento y el tipo de terapia anti-microbiana, algunos tipos de polimorfismos genéticos, el lugar y tipo de infección etc.13. Se han descrito tasas de mor-talidad entre el 50 y el 55% cuando se desconocía el foco de infección o era gastrointestinal o pulmonar, y del 30% cuan-do el foco era urinario. El aumento de la mortalidad se asocia a infecciones polimicrobianas, por microorganismos multi-rresistentes o por hongos42.

La tasa de mortalidad alcanza un 7% en los pacientes con SRIS; 16% en la sepsis, 20% en sepsis grave y 46% en casos de shock séptico. No obstante, a pesar del 8% de aumento anual de los pacientes con sepsis, la mortalidad ha disminuido7.

Bibliografía

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