REACCIONES REACCIONES AUTOINMUNES AUTOINMUNES

DR. LA ROSA BOTONERO, JOSE LUISDR. LA ROSA BOTONERO, JOSE LUIS

Universidad Nacional Federico VillarrealFacultad de Medicina Hipólito Unanue

Fisiopatología

SISTEMA INMUNITARIOSISTEMA INMUNITARIOANATOMIA:ANATOMIA:

El sistema inmunitario mantiene El sistema inmunitario mantiene su propio sistema de circulación su propio sistema de circulación (los vasos linfáticos) que abarca (los vasos linfáticos) que abarca todos los órganos del cuerpo todos los órganos del cuerpo excepto el cerebro excepto el cerebro

Además de los vasos linfáticos Además de los vasos linfáticos existen áreas especiales en las que existen áreas especiales en las que es posible reclutar, movilizar y es posible reclutar, movilizar y desplegar linfocitos hacia zonas desplegar linfocitos hacia zonas específicas como parte de la específicas como parte de la respuesta inmunerespuesta inmune. .

COMPONENTES DEL SISTEMA COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNITARIOINMUNITARIO

El sistema inmunitario está compuesto por El sistema inmunitario está compuesto por células y sustancias solubles. células y sustancias solubles.

Las células más importantes del sistema Las células más importantes del sistema inmunitario son los glóbulos blancos:inmunitario son los glóbulos blancos:

Macrófagos, Macrófagos, NeutrófilosNeutrófilos Linfocitos Linfocitos

MACRÓFAGOSMACRÓFAGOS Grandes glóbulos blancos que Grandes glóbulos blancos que

ingieren microbios, antígenos y ingieren microbios, antígenos y

otras sustancias. otras sustancias.

El citoplasma de macrófagos El citoplasma de macrófagos contiene gránulos o paquetes contiene gránulos o paquetes envueltos por una membrana, envueltos por una membrana, consistentes en varias consistentes en varias

sustancias químicas y enzimas sustancias químicas y enzimas

Los macrófagos no se encuentran en Los macrófagos no se encuentran en la sangrela sangre

NEUTROFILOSNEUTROFILOS Grandes glóbulos blancos que tragan microbios y otros Grandes glóbulos blancos que tragan microbios y otros

antígenos, y tienen gránulos que contienen enzimas cuya antígenos, y tienen gránulos que contienen enzimas cuya finalidad es destruir los antígenos ingeridos finalidad es destruir los antígenos ingeridos

Los neutrófilos circulan en la sangre; necesitan un Los neutrófilos circulan en la sangre; necesitan un estímulo específico para abandonar ésta y entrar en los estímulo específico para abandonar ésta y entrar en los tejidos.tejidos.

LINFOCITOSLINFOCITOS

Principales células del sistema linfático, son Principales células del sistema linfático, son relativamente pequeños comparados con los relativamente pequeños comparados con los macrófagos y los neutrófilos. macrófagos y los neutrófilos.

TIPOS:TIPOS: Los linfocitos BLos linfocitos B Los linfocitos T Los linfocitos T Las células asesinas Las células asesinas

naturales naturales

ANTICUERPOSANTICUERPOS Cuando son estimulados por un Cuando son estimulados por un

antígeno, los linfocitos B maduran hasta antígeno, los linfocitos B maduran hasta convertirse en células que forman convertirse en células que forman anticuerpos. anticuerpos.

Los anticuerpos (inmunoglobulinas) son Los anticuerpos (inmunoglobulinas) son proteínas que interactúan con el proteínas que interactúan con el antígeno que inicialmente estimula los antígeno que inicialmente estimula los linfocitos B.linfocitos B.

Cada molécula de anticuerpo tiene una parte única que se une a Cada molécula de anticuerpo tiene una parte única que se une a un antígeno específico y otra parte cuya estructura determina la un antígeno específico y otra parte cuya estructura determina la clase de anticuerpo. clase de anticuerpo.

Clases de anticuerpos: IgM, IgG, IgA, IgE e IgD.Clases de anticuerpos: IgM, IgG, IgA, IgE e IgD.

SISTEMA DE COMPLEMENTO SISTEMA DE COMPLEMENTO

Abarca más de 25 proteínas. Estas proteínas Abarca más de 25 proteínas. Estas proteínas actúan en cadena, es decir, que una activa la actúan en cadena, es decir, que una activa la siguiente. siguiente.

El sistema del complemento puede ser activado El sistema del complemento puede ser activado a través de dos vías diferentes: a través de dos vías diferentes: Vía alternativa, es activada por ciertos productos Vía alternativa, es activada por ciertos productos

microbianos o antígenos. microbianos o antígenos. Vía clásica, es activada por anticuerpos específicos Vía clásica, es activada por anticuerpos específicos

unidos a sus antígenos (complejos inmunes).unidos a sus antígenos (complejos inmunes).

CITOQUINASCITOQUINAS

Mensajeros del sistema inmunitario. Mensajeros del sistema inmunitario. Son secretadas por células del sistema Son secretadas por células del sistema

inmunitario en respuesta a una estimulación.inmunitario en respuesta a una estimulación. Las citoquinas amplifican (o estimulan) algunos Las citoquinas amplifican (o estimulan) algunos

aspectos del sistema inmunitario e inhiben (o aspectos del sistema inmunitario e inhiben (o suprimen) otros.suprimen) otros.

COMPLEJO MAYOR DE COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDADHISTOCOMPATIBILIDAD

Todas las células tienen moléculas en su Todas las células tienen moléculas en su superficie que superficie que son únicasson únicas para cada para cada persona determinada. persona determinada.

A través de ellas, el cuerpo es capaz de A través de ellas, el cuerpo es capaz de distinguir lo propio y lo extraño.distinguir lo propio y lo extraño.

CLASES CLASES Clase IClase I : presentes en todas las células del : presentes en todas las células del

cuerpo a excepción de los glóbulos rojos. cuerpo a excepción de los glóbulos rojos.

Clase IIClase II : presentes sólo en las superficies de los : presentes sólo en las superficies de los macrófagos y en los linfocitos B y T que hayan macrófagos y en los linfocitos B y T que hayan sido estimulados por un antígeno sido estimulados por un antígeno

RESPUESTA INMUNERESPUESTA INMUNE Capacidad del organismo a reaccionar ante un Capacidad del organismo a reaccionar ante un

antígeno. antígeno. Inmunidad innataInmunidad innata : macrófagos, neutrófilos y : macrófagos, neutrófilos y

sistema del complemento reaccionan de forma similar sistema del complemento reaccionan de forma similar ante todas las sustancias extrañas ante todas las sustancias extrañas

Inmunidad adquiridaInmunidad adquirida : el sistema inmunitario : el sistema inmunitario aprende a responder a cada nuevo antígeno con el que aprende a responder a cada nuevo antígeno con el que se enfrenta.se enfrenta.

Fases: Fases: ReconocimientoReconocimiento Movilización Movilización Ataque Ataque

REACCIONES AUTOINMUNESREACCIONES AUTOINMUNES

Reacción anormal del sistema Reacción anormal del sistema inmunológico que actúa sobre células, inmunológico que actúa sobre células, componentes celulares o hísticos del componentes celulares o hísticos del

propio organismo.propio organismo.

TOLERANCIATOLERANCIA

ES LA NO RESPUESTA INMUNE ES LA NO RESPUESTA INMUNE ESPECIFICA, NO OCURRE UNA ESPECIFICA, NO OCURRE UNA

RESPUESTA INMUNE A CIERTOS RESPUESTA INMUNE A CIERTOS ANTIGENOS, AUNQUE EL SISTEMA ANTIGENOS, AUNQUE EL SISTEMA

INMUNE ESTA FUNCIONANDO INMUNE ESTA FUNCIONANDO NORMALMENTENORMALMENTE

EN GENERAL, LOS ANTIGENOS QUE ESTAN EN GENERAL, LOS ANTIGENOS QUE ESTAN PRESENTES DURANTE LA VIDA EMBRIONARIA PRESENTES DURANTE LA VIDA EMBRIONARIA SE CONSIDERAN PROPIOS Y NO ESTIMULAN SE CONSIDERAN PROPIOS Y NO ESTIMULAN UNA RESPUESTA INMUNOLOGICAUNA RESPUESTA INMUNOLOGICA

Las reacciones auto-inmunes pueden Las reacciones auto-inmunes pueden desencadenarse de varias maneras:desencadenarse de varias maneras:

Una sustancia corporal que por lo común Una sustancia corporal que por lo común queda estrictamente restringida a un área queda estrictamente restringida a un área específica (y en consecuencia escondida específica (y en consecuencia escondida del sistema inmunitario) es liberada en la del sistema inmunitario) es liberada en la circulación general. circulación general.

Una sustancia corporal normal es Una sustancia corporal normal es alterada. alterada.

* El sistema inmunitario responde a una * El sistema inmunitario responde a una sustancia extraña que tiene una apariencia sustancia extraña que tiene una apariencia similar a una sustancia natural del cuerpo similar a una sustancia natural del cuerpo e involuntariamente ataca tanto las e involuntariamente ataca tanto las sustancias del cuerpo como las extrañas.sustancias del cuerpo como las extrañas.* * Algo funciona mal en las células que Algo funciona mal en las células que

controlan la producción de controlan la producción de anticuerpos.anticuerpos.

Hipersensibilidad y Hipersensibilidad y autoinmunidadautoinmunidad

La respuesta inmune es capaz de La respuesta inmune es capaz de producir daño tisular y enfermedadproducir daño tisular y enfermedad.. Puede resultar por respuesta excesiva o Puede resultar por respuesta excesiva o

descontrolada contra antígeno externo: descontrolada contra antígeno externo: Enfermedades por hipersensibilidadEnfermedades por hipersensibilidad.. Puede resultar por falla de auto-tolerancia Puede resultar por falla de auto-tolerancia

y respuesta inmune contra antígenos y respuesta inmune contra antígenos propios propios

o autólogos: o autólogos: Enfermedades autoinmunesEnfermedades autoinmunes..

AutoinmunidadAutoinmunidad

Insuficiencia o pérdida de los Insuficiencia o pérdida de los mecanismos responsables de la mecanismos responsables de la TOLERANCIA a lo propio:TOLERANCIA a lo propio: Selección anormal de linfocitos auto-Selección anormal de linfocitos auto-

reactivos o anormalidades en la forma reactivos o anormalidades en la forma como los auto-antígenos son como los auto-antígenos son presentados al sistema Inmune.presentados al sistema Inmune.

Contribuyen múltiples factores que Contribuyen múltiples factores que interactúan.interactúan.

AutoinmunidadAutoinmunidad

Las enfermedades autoinmunes Las enfermedades autoinmunes pueden ser:pueden ser: sistémicassistémicas órgano específicas.órgano específicas.

Varios mecanismos efectores son Varios mecanismos efectores son responsables del daño tisular en responsables del daño tisular en diferentes enfermedades.diferentes enfermedades.

Mecanismos de autoinmunidadMecanismos de autoinmunidad

Anormalidades de Anormalidades de linfocitos:linfocitos:

Falla de la tolerancia a lo propio.Falla de la tolerancia a lo propio. Factores genéticosFactores genéticos Papel de las infeccionesPapel de las infecciones HormonalesHormonales

Mecanismos de autoinmunidadMecanismos de autoinmunidad

Anormalidades de linfocitosAnormalidades de linfocitos: : *Falla de la tolerancia a lo propio.*Falla de la tolerancia a lo propio.

Anormalidades primarias de Anormalidades primarias de linfocitos T, B o amboslinfocitos T, B o ambos

*Falla de la tolerancia central:*Falla de la tolerancia central: Falla la selección y deleción de Falla la selección y deleción de

linfocitos inmaduros auto-linfocitos inmaduros auto-reactivos con receptores de alta reactivos con receptores de alta afinidad para antígenos propios.afinidad para antígenos propios.

Mecanismos de autoinmunidadMecanismos de autoinmunidad

Falla de tolerancia periférica de Falla de tolerancia periférica de células Tcélulas T:: Tolerancia es mantenida por anergia Tolerancia es mantenida por anergia

funcional, deleción por apoptosis y funcional, deleción por apoptosis y

supresión por células regulatorias.supresión por células regulatorias. Expresión aberrante de co-estimuladores Expresión aberrante de co-estimuladores

en tejidos puede romper la anergia de en tejidos puede romper la anergia de células T y producir auto-inmunidad tejido células T y producir auto-inmunidad tejido específicaespecífica

Activación de células presentadoras de Activación de células presentadoras de antígenos por infección o inflamación localantígenos por infección o inflamación local..

Mecanismos de autoinmunidadMecanismos de autoinmunidad

Falla de tolerancia periférica de Falla de tolerancia periférica de células Tcélulas T Defecto en moléculas que normalmente Defecto en moléculas que normalmente

inactivan células T: CTLA-4 funciona inactivan células T: CTLA-4 funciona como inhibidor de respuesta inmune como inhibidor de respuesta inmune contra antígenos propios.contra antígenos propios.

Mutaciones que interfieren con la Mutaciones que interfieren con la apoptosis de linfocitos maduros.apoptosis de linfocitos maduros.

Ratones lpr/ lpr ( linfo-proliferación y Ratones lpr/ lpr ( linfo-proliferación y manifestaciones autoinmunes ) tienen manifestaciones autoinmunes ) tienen defecto en receptor Fas que induce defecto en receptor Fas que induce apoptosis.apoptosis.

Mecanismos de auto-Mecanismos de auto-inmunidadinmunidad

Falla de tolerancia periférica de Falla de tolerancia periférica de células Tcélulas T

Defecto de supresión mediada por Defecto de supresión mediada por linfocitos T.linfocitos T.

Algunos auto-antígenos pueden Algunos auto-antígenos pueden inducir linfocitos T reguladores inducir linfocitos T reguladores que producen citoquinas que producen citoquinas inmunosupresoras.inmunosupresoras.

Mecanismos de autoinmunidadMecanismos de autoinmunidad

Falla de tolerancia de células BFalla de tolerancia de células B

Activadores policlonales (LPS) pueden Activadores policlonales (LPS) pueden activar gran número de linfocitos B activar gran número de linfocitos B incluyendo algunos específicos contra incluyendo algunos específicos contra antígenos propios.antígenos propios.

Son anticuerpos de baja afinidad, no Son anticuerpos de baja afinidad, no patogénicos. Se requiere cooperación patogénicos. Se requiere cooperación de linfocitos T Helper. de linfocitos T Helper.

Mecanismos de autoinmunidadMecanismos de autoinmunidad

Factores genéticosFactores genéticos La mayoría de enfermedades auto-inmunes La mayoría de enfermedades auto-inmunes

tienen fuerte componente genético.tienen fuerte componente genético. Las asociaciones más fuerte son con genes Las asociaciones más fuerte son con genes

del complejo mayor de histocompatibilidad del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) principalmente (MHC) principalmente HLA clase II.HLA clase II.

Moléculas HLA II involucradas en selección Moléculas HLA II involucradas en selección y activación de células T CD4+ y activación de células T CD4+ (presentación de antígenos).(presentación de antígenos).

EJEMPLOS DE ENFERMEDADES AUTO-EJEMPLOS DE ENFERMEDADES AUTO-INMUNES ASOCIADAS A HLAINMUNES ASOCIADAS A HLA

Enfermedad Alelo HLA Riesgo relativo

Espondiloartritis anquilosante

B27 90-100

Artritis Reumatoídea DR4 4

LES DR2/DR3 5

DM insulino dependiente

DR3, DR4 Heterozigo DR3/DR4

5, 6 25

Pénfigo vulgar DR4 14

Esclerosis múltiple DR2 4

Mecanismos de auto-Mecanismos de auto-inmunidadinmunidad

Factores genéticosFactores genéticos

Genes distintos a los HLA Genes distintos a los HLA asociados con auto-inmunidad:asociados con auto-inmunidad:

Deficiencias congénitas de Deficiencias congénitas de proteínas del complemento (C2, proteínas del complemento (C2, C4) : LESC4) : LES

Gen de CTLA-4: DMID.Gen de CTLA-4: DMID. Gen de IL-2.Gen de IL-2.

Mecanismos de auto-inmunidadMecanismos de auto-inmunidad

Papel de las infeccionesPapel de las infecciones No debido al agente infeccioso mismo sino que No debido al agente infeccioso mismo sino que

a la respuesta inmune gatillada o disregulada.a la respuesta inmune gatillada o disregulada. Pueden producir inflamación local y expresión Pueden producir inflamación local y expresión

de co-estimuladores en Células Presentadoras de co-estimuladores en Células Presentadoras Antígenos y romper anergia de células T.Antígenos y romper anergia de células T.

Pueden alterar antígenos propios y crear Pueden alterar antígenos propios y crear neo neo antígenos.antígenos.

Agente infeccioso puede tener antígenos con Agente infeccioso puede tener antígenos con reacción cruzada con antígenos propios: reacción cruzada con antígenos propios: mimetismo molecularmimetismo molecular (Fiebre reumática).(Fiebre reumática).

Mecanismos de autoinmunidadMecanismos de autoinmunidad Factores Hormonales,Factores Hormonales, mayor incidencia en mayor incidencia en

mujeres: LES es 10 veces más frecuente en mujeres: LES es 10 veces más frecuente en mujeres.mujeres.

Sustancias QuímicasSustancias Químicas - Penicilina : Anafilaxis- Penicilina : Anafilaxis - - ProcainamidaProcainamida: Induce anticuerpos antinucleares : Induce anticuerpos antinucleares

y algunas veces induce LES .y algunas veces induce LES . - : puede llegar a los g. rojos y causar un neo-- : puede llegar a los g. rojos y causar un neo-

antígeno que genera anticuerpos y producir antígeno que genera anticuerpos y producir anemia hemolítica.anemia hemolítica.

OtrosOtros: alteraciones anatómicas en tejidos, debido : alteraciones anatómicas en tejidos, debido a inflamación, isquemia o trauma puede exponer a inflamación, isquemia o trauma puede exponer autoantígenos que normalmente no son visibles autoantígenos que normalmente no son visibles para el sistema inmune (no indujeron tolerancia).para el sistema inmune (no indujeron tolerancia).

OtrosOtros: :

Alteraciones anatómicas en tejidos, debido Alteraciones anatómicas en tejidos, debido a inflamación, isquemia o trauma puede a inflamación, isquemia o trauma puede exponer auto-antígenos que normalmente exponer auto-antígenos que normalmente no son visibles para el sistema inmune no son visibles para el sistema inmune

(no indujeron tolerancia).(no indujeron tolerancia).

Complejo mayor de Complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)histocompatibilidad (MHC)

Genes polimórficos que codifican Genes polimórficos que codifican proteínas especializadas en proteínas especializadas en presentación presentación de antígenos a los linfocitos Tde antígenos a los linfocitos T..

También llamadas proteínas HLA (human También llamadas proteínas HLA (human leukocyte antigens).leukocyte antigens).

Descubiertos inicialmente por ser Descubiertos inicialmente por ser responsables del rechazo de responsables del rechazo de transplantes.transplantes.

Complejo Mayor de Complejo Mayor de Histocompatibildad (MHC)Histocompatibildad (MHC)

Dos tiposDos tipos:: Moléculas MHC clase IMoléculas MHC clase I Linfocitos T Linfocitos T CD8+CD8+ Moléculas MHC clase IIMoléculas MHC clase II Linfocitos T Linfocitos T CD4+CD4+

Moléculas clase I están expresadas en todas Moléculas clase I están expresadas en todas las células nucleadas.las células nucleadas.

Moléculas clase II se expresan Moléculas clase II se expresan en células en células especializadas presentadoras de antígeno especializadas presentadoras de antígeno : : células dendríticas, macrófagos, linfocitos B, células dendríticas, macrófagos, linfocitos B, células endoteliales y tímicas. células endoteliales y tímicas.

Complejo mayor de Complejo mayor de histocompatibildad (MHC)histocompatibildad (MHC)

MHC I presentan péptidos MHC I presentan péptidos intracelulares intracelulares citosólicos (virales)citosólicos (virales)

MHC II presentan péptidos MHC II presentan péptidos extracelularesextracelulares que han sufrido que han sufrido endocitosis.endocitosis.

La expresión de MHC es aumentada La expresión de MHC es aumentada por citocinas producidas durante por citocinas producidas durante respuesta inmune innata y adaptativa.respuesta inmune innata y adaptativa.

ENFERMEDADES AUTOINMUNES ENFERMEDADES AUTOINMUNES IMPORTANTESIMPORTANTES

TIPO DE RESPUESTA INMUNE

ENFERMEDAD AUTOINMUNE

BLANCO DE LA RESPUESTA INMUNE

ANTICUERPOS A RECEPTORES

MIASTENIA GRAVIS RECEPTOR DE ACETILCOLINA

IDEM ENFERMEDAD DE GRAVES

RECEPTOR DE TSH

IDEM DIABETES MELLITUS RESISTENTE A LA INSULINA

RECEPTOR DE INSULINA

TIPO DERESPUESTAINMUNE

ENFERMEDADAUTOINMUNE

BLANCO DE LARESPUESTAINMUNE

ANTICUERPOS AOTROSCOMPONENTESCELULARES

LUPUS ERITEMATOSOSISTEMICO

ANTICUERPOS (AC)ANTINUCLEARES,ANTI-DNA

IDEM ARTRITISREUMATOIDE

AC A IGG ENARTICULACIONES

IDEM FIEBRE REUMATICA AC A TEJIDOSCARDIACO YARTICULAR

IDEM ANEMIA HEMOLITICA AC A MEMBRANAS DEHEMATIES

IDEM PURPURATROMBOCITOPENICAIDIOPATICA

AC A MEMBRANASPLAQUETARIAS

TIPO DERESPUESTAINMUNE

ENFERMEDADAUTOINMUNE

BLANCO DE LARESPUESTAINMUNE

ANTICUERPOS AOTROSCOMPONENTESCELULARES

SINDROME DEGOODPASTURE

AC A MEMBRANABASAL DE RIÑONES YPULMONES

IDEM ENF DE HASHIMOTO AC ATIROGLOBULINA

IDEM DIABETES MELLITUSINSULINO -DEPENDIENTE

AC A CELULAS DEISLOTES

IDEM ENF DE ADDISON AC A CORTEZAADRENAL

TIPO DERESPUESTAINMUNE

ENFERMEDADAUTOINMUNE

BLANCO DE LARESPUESTAINMUNE

DEPOSITO DECOMPLEJOS INMUNES

IDEM

GLOMERULONEFRITISAGUDA

PERIARTERITISNODOSA

MEMBRANA BASALGLOMERULAR

ARTERIAS DETAMAÑO MEDIANO YPEQUEÑO

MEDIADA PORCELULAS(LINFOCITOS T YMACROFAGOS)

ENCEFALOMIELITISALERGICA

REACCION A LAPROTEINA DEMIELINA