Protocolo Extenso de Homocistinuria_mily

8/14/2019 Protocolo Extenso de Homocistinuria_mily

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PPROTOCOLO DE HOMOCISTINURIAROTOCOLO DE HOMOCISTINURIA

ML Couce, S Balcells, J Dalmau, D Grinberg, M Rods, MA Vilaseca

1. INTRODUCCIN

Se conoce con el nombre de homocistinurias al conjunto de errores congnitos del

metabolismo de la homocistena, caracterizados bioqumicamente por una elevada

concentracin de homocistina en plasma y orina, como consecuencia de la acumulacin de

este aminocido en tejidos. Esta acumulacin se produce a causa del defecto de actividad de

alguna de las enzimas implicadas en el metabolismo de la homocistena.

2. FISIOPATOLOGA: METABOLISMO DE LA HOMOCISTENA

La homocistena es un aminocido azufrado, no esencial, no proteingeno, que se

origina a partir de la metionina, aminocido esencial que proviene de las protenas. La

homocistena se halla en una encrucijada de vas metablicas: la de la trans-sulfuracin y lade la remetilacin (Fig.1). Por la va de la trans-sulfuracin, la homocistena se trasforma encistationina mediante la cistationina -sintetasa, con ayuda del cofactor piridoxal-fosfato.La cistationina se transforma en cistena, precursora del glutatin y la taurina, compuestos de

gran importancia metablica como antioxidante (glutatin) y neurotransmisor (taurina). La

cistena es finalmente catabolizada eliminndose por la orina en forma de sulfato.

La homocistena se puede tambin remetilar transformndose en metionina por dos

vas. La reaccin de remetilacin ms importante es catalizada por la metionina sintetasa(MS), que utiliza como sustrato el metiltetrahidrofolato (MTHF) y debe ser activada por la

metionina sintetasa reductasa (MSR). Esta reaccin de remetilacin requiere metil-cobalamina (MCbl) como coenzima. El MTHF constituye la mayor fuente de folato

plasmtico y proviene de la reduccin de 5,10-metilentetrahidrofolato, catalizada por la

enzima 5,10-metilntetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Esta enzima tiene un papelindirecto, pero bsico, en la remetilacin de la homocistena. La otra va de remetilacin se

localiza principalmente en el hgado y rin, siendo catalizada por la betana: homocistenametiltransferasa (BHMT).

El metabolismo de la homocistena se halla estrechamente regulado por la ingesta de

aminocidos sulfurados. Cuando existe un exceso de metionina debido a una elevada ingesta

proteica, la homocistena es catabolizada por la va de la trans-sulfuracin, transformndose

en cistena y eliminndose por la orina en forma de sulfato. Si la ingesta de metionina es baja,

la homocistena se remetila, formndose metionina y S-adenosilmetionina (SAM), que es un

importante dador de grupos metilo del organismo, actuando en la remetilacin de ms de 100

metabolitos (DNA, creatina/creatinina, hormonas, neurotransmisores).


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3. CAUSAS DE HOMOCISTINURIA

Las causas genticas de homocistinuria son las deficiencias totales o parciales de las

enzimas implicadas en su metabolismo, bsicamente la deficiencia de CBS y los defectos del

metabolismo de la cobalamina/folato: la deficiencia de MTHFR y del sistema MS (CblG) &MSR (CblE) y las variantes CblC, D y F. El defecto total de una de estas enzimas causa

homocisteinemias/urias graves, con concentraciones plasmticas de homocistena total(tHcy: suma de todas las formas que generan este aminocido por reduccin: homocistena,

homocistina, cisten:homocisten disulfuro y homocistena ligada a protenas) entre 100-250

mol/L, que en el caso de algunos defectos del metabolismo intracelular de la Cbl (CblC, D y

F) se acompaan de aciduria metilmalnica. Tambin debenconsiderarse en este grupo losdefectos congnitos de transporte (factor intrnseco (FI) y transcobalamina II (T-II)) y

absorcin de cobalamina (defecto del receptor del complejo factor intrnseco-cobalamina:

sndrome de Immerslund-Grasbeck (S I-G)).

La hiperhomocisteinemia moderada de origen gentico puede estar causada por lacondicin de portador para las deficiencias enzimticas citadas anteriormente o bien por la de

homozigoto para ciertos polimorfismos, el ms prevalente de los cuales es la mutacin 677C

T de MTHFR, que da lugar a una protena enzimtica termolbil, con un 50% de actividad

residual. Estas condiciones causan una hiperhomocisteinemia que oscila entre 15- 100

mol/L, pero que puede incluso ser totalmente normal, dependiendo de las concentraciones

sricas de folato.

La hiperhomocisteinemia de origen adquirido puede estar causada por factoresrelacionados con el estilo de vida, ciertas condiciones clnicas y frmacos. Unas son

fisiolgicas (edad, sexo, masa muscular); otras vienen determinadas por un estilo de vida

(sedentarismo, tabaquismo, ingesta excesiva de caf y/o alcohol, baja ingesta de vitamina B12y folatos, etc). La insuficiencia renal y la arteriosclerosis cursan con aumento de Hcy, as

como la administracin de algunos frmacos (antagonistas del cido flico, carbamacepina,

xido ntrico, metrotexate, colestiramina y niacina, etc) (1,2).En la infancia, la causa ms

importante de hiperhomocisteinemia con aciduria metilmalnica es de origen nutricional y se

da en nios con lactancia materna exclusiva de madres con deficiencia de factor intrnseco, no

tratadas, o vegetarianas puras (3)

4. HOMOCISTINURIA CLSICA

Debida al dficit de cistationina -sintasa (CBS), es la causa ms frecuente dehomocistinuria. Su incidencia aproximada basada en el screening neonatal es de 1/200.000-

300.000 recin nacidos vivos, aunque vara de unos pases a otros, fluctuando desde 1/65.000

en Irlanda hasta 1/900.000 en Japn. Estudios recientes basados en anlisis de mutaciones en

las muestras de recin nacidos sugieren que puede ser ms frecuente: 1/20.000 o incluso

mayor (4).


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4.1.GENTICA: La enfermedad es de herencia autosmica recesiva. El gen CBS quecodifica a la protena enzimtica CBS se encuentra en el brazo largo del cromosoma 21

(21q22.3). Hoy en da se sabe que CBS es un tetrmero de subunidades idnticas de 63

kDa y el gen CBS humano ha sido clonado y secuenciado en 1998 (Kraus y col, 1998)(5). Se extiende a lo largo de casi 30 kb y consta de 23 exones, 15 de los cuales son

codificantes. Se han hallado ms de 130 mutaciones (6,7), la mayora de las cuales (72%)

son mutaciones puntuales, muchas de ellas privadas. Las dos de mayor relevancia

epidemiolgica en pases europeos son:

G307S, en grupos de origen celta, principalmente en Irlanda, sin respuesta a

piridoxina.

I278T, ms frecuente en pases centroeuropeos, piridoxn sensible.

No obstante, en la Pennsula Ibrica la mutacin T191M, sin respuesta a la piridoxina es

la ms prevalente (8,9).

4.2.FISIOPATOLOGA: La caracterizacin del defecto enzimtico no ha permitidocomprender totalmente el mecanismo de las alteraciones clnicas de la enfermedad.

Se sabe que la elevacin plasmtica de la homocistena es el factor responsable de las

principales manifestaciones clnicas, como las alteraciones vasculares y las complicaciones

tromboemblicas, debido a su toxicidad sobre el endotelio de los vasos sanguneos, mayor

adherencia plaquetaria y aumento de la proliferacin de las clulas del msculo liso. Este

hecho se corrobora porque los pacientes afectos de homocistinuria por trastornos de la va de

remetilacin, que tienen concentraciones elevadas de homocistena pero normales o

disminuidas de metionina, presentan lesiones similares en los vasos sanguneos. Puede haber

factores de riesgo adicionales, como la coexistencia de homocigosis para el factor V de

Leiden que disminuye la actividad de la protena C favoreciendo la trombosis venosa, y la

homocigosis para la mutacin termolbil C677T del metilentetrahidrofolato reductasa(10,11,12).

La hiperhomocisteinemia tambin afecta a la sntesis del colgeno y de la elastina del

tejido conjuntivo, y por ello se observan en estos enfermos alteraciones seas, cutneas y

ectopia lentis (13,14)

El retraso mental que presentan el 50% de los pacientes parece ser debido al dficit de

cistationina (aminocido muy importante en la composicin cerebral) y a la inhibicin

competitiva del transporte de aminocidos al cerebro y formacin de neurotransmisores por la


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elevada concentracin de metionina y homocistena (14). Influyen asimismo los accidentes

cerebrovasculares recidivantes secundarios a la enfermedad trombtica.

4.3.MANIFESTACIONES CLNICAS:El espectro clnico de la homocistinuria es muy

amplio abarcando desde casos con sntomas y signos leves que dificultan el

reconocimiento del proceso hasta los que cursan con complicaciones graves y de inicio

desde los primeros aos de vida. Los recin nacidos son normales y los primeros

sntomas ocurren a partir del primer segundo ao y suelen ser inespecficos (desmedro,

retraso psicomotor, etc). La presentacin clnica caracterstica incluye la afectacin de

cuatro sistemas orgnicos: ocular, esqueltico, vascular y nervioso (13,14,15),(Tabla I).

1. Sistema ocular: la alteracin tpica es la luxacin del cristalino, muchas veces precedida

por una miopa que progresa rpidamente por lo que con mucha frecuencia son los

oftalmlogos los que sospechan la enfermedad. Un signo objetivo importante dedesplazamiento del cristalino es la iridodonesis, un temblor del iris por la falta de su

soporte habitual. La ectopia se presenta en etapas precoces de la vida, en muchos casos se

hace evidente a los 5 aos, en el 80% a los 10 aos y en prcticamente todos en la tercera

dcada de la vida. Esta alteracin es tambin tpica del Sndrome de Marfan, pero a

diferencia de la homocistinuria en que el desplazamiento es en direccin inferior, en este

sndrome el desplazamiento del cristalino suele ser hacia arriba.

Otras complicaciones menos frecuentes son el glaucoma que se debe en algunos casos

al bloqueo pupilar por el cristalino luxado. Los pacientes tambin pueden presentardesprendimiento y degeneracin de la retina, cataratas y atrofia ptica.

2. Sistema esqueltico: la osteoporosis es prcticamente constante, sobre todo despus de la

niez. Debido a ello es frecuente que presenten escoliosis, fracturas patolgicas y colapso

vertebral.

Al igual que en el Sndrome de Marfan los pacientes suelen ser altos y el aumento de

talla es sobre todo a expensas de unas extremidades largas con elongacin de metfisis y

epfisis, por lo que la relacin segmento superior/segmento inferior est reducida. Esfrecuente la aracnodactilia.

Otras deformidades seas que pueden presentar son genu valgum, pectus excavatum o

carinatum, pies cavos. Presentan a menudo limitacin de la movilidad articular, sobre todo en

extremidades.

Con frecuencia el paladar es estrecho y muy abovedado, los dientes brotan

prematuramente y se presentan a menudo amontonados.


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Hallazgos radiolgicos caractersticos: osteoporosis con vrtebras bicncavas.

Espculas metafisarias sobre todo a nivel de las partes distales del cbito y radio.

Elongamiento de los huesos del carpo, 4 metacarpiano corto y retardo del desarrollo del

semilunar.

3. Sistema Nervioso Central: aproximadamente la mitad de los pacientes presentan retraso

mental con un grado variable de afectacin aunque una alteracin mental grave es rara.

Son frecuentes los trastornos de la conducta con personalidad esquizoide y

alteraciones electroencefalogrficas con actividad muy lenta de las ondas. El 20% tienen

convulsiones. Pueden presentar signos neurolgicos focales como consecuencia de accidentes

cerebrovasculares.

4. Sistema Vascular: las alteraciones vasculares son las que marcan el pronstico de laenfermedad y constituyen la principal causa de muerte de estos pacientes. Estos presentan

arteriosclerosis prematura y complicaciones tromboemblicas en venas y arterias de

cualquier localizacin corporal, tanto de vasos grandes como pequeos y pueden aparecer

a cualquier edad. La oclusin de las arterias coronarias, renales y cerebrales con el

consiguiente infarto tisular puede ocurrir en el 1er decenio de la vida; un 50% de los

pacientes no tratados presentan complicaciones vasculares antes de los 30 aos (16). El

riesgo de fenmenos tromboemblicos parece superior despus de las infecciones, estrs o

intervenciones y sobre todo despus del parto. Tambin parece mayor durante el

embarazo.

Otras manifestaciones clnicas menos caractersticas que pueden presentar: piel seca y

delgada, pelo quebradizo, hernias, hgado graso, ...

5. Embarazo y descendencia: el riesgo de accidentes vasculares es mayor durante el

embarazo y sobre todo despus del parto. La mayora de los embarazos han tenido lugar

en mujeres piridoxn sensibles y presentan riesgo elevado de prdida fetal (embarazo

ectpico, aborto, mortinato) pero no de malformaciones. Recientemente se han

comunicado exitosos embarazos con recin nacidos normales en mujeres no piridoxn

sensibles (17).

4.4.DIAGNSTICO


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4.4.1.Diagnstico Bioqumico: se deben cuantificar los aminocido y la homocistenatotal en plasma y orina. Esta ltima determinacin se puede realizar por HPLC con

deteccin fluormtrica o electroqumica o bien por procedimientos inmunoenzimticos

automatizados (18, 19, 20). Hay elevacin en plasma y orina de homocist(e)ina y

metionina con disminucin de cistina y cistationina.

El test de Brand o test del cianuro nitroprusiato es un mtodo sencillo de cribado para

demostrar el aumento de la eliminacin de los compuestos que contienen sulfhidrilo en la

orina. La cistina y la S-sulfocistena dan tambin un resultado positivo. La reaccin de

Spaeth y Barber, una modificacin del test de Brand, en la que se aade nitrato de plata es

ms especfica de la homocistinuria y puede ser de utilidad como procedimiento de

cribaje inicial. No obstante, ambos test cualitativos pueden dar resultados negativos en

orinas diluidas, por lo que su negatividad no descarta una homocistinuria y, si la clnica lo

sugiere, es indispensable cuantificar los aminocidos.

4.4.2.Diagnstico Enzimtico

Una vez orientado el diagnstico deber realizarse la comprobacin del defecto de la

protena enzimtica, normalmente en cultivo de fibroblastos (Tabla III) y, de ser posible,

el estudio gentico, con objeto de poder ofrecer consejo gentico y diagnstico prenatal,

si se requiere.

4.4.3.Estudio Gentico Directo.

a) Pacientes: para deficiencia en CBS, se puede realizar el anlisis de la mutacin T191M,mayoritaria en pacientes de la pennsula Ibrica (8). En principio, se podra esperar que el

75% de los pacientes homocistinricos clsicos espaoles tengan al menos un alelo con esta

mutacin. Mutaciones prevalentes en otras poblaciones (G307S en Irlanda y I278T en pases

centroeuropeos) no se han encontrado, hasta la fecha, en ningn paciente espaol. Por lo

tanto, no se recomienda su anlisis excepto en el caso de que se conozca la ascendencia del

paciente.

b) Portadores: para la deficiencia en CBS se puede hacer el diagnstico de portadores slocuando se conozcan las mutaciones del caso ndice (por ejemplo, si tiene la T191M). Un

diagnstico indirecto como se describe ms abajo es posible pero requerira muestra de varios

miembros de la familia

4.4.4.Diagnstico Prenatal


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Para la deficiencia en CBS se puede hacer el diagnstico directo en vellosidades

coriales o amniocitos, slo cuando se conozcan las mutaciones del caso ndice (por ejemplo,

si tiene la T191M). Si alguna de las mutaciones no se conoce, se puede realizar un diagnstico

indirecto. Por estudio enzimtico es posible en los defectos de CBS en amniocitos, no en

vellosidades corinicas.(21,22)

4.4.5.Estudio gentico indirecto.

Esta aproximacin se puede realizar para cualquier caso de homocistinuria en la que

se conozca el defecto bioqumico y la localizacin del gen respectivo. El anlisis consiste en

analizar dos marcadores genticos altamente polimrficos que flanquean al gen. Se requiere

muestras de DNA del caso ndice y de ambos padres. Los polimorfismos a analizar para el

caso del gen CBS, podran ser el D21S1411 (centromrico) y el D21S1890 (telomrico).

Ambos marcadores se encuentran aproximadamente a 0,3 Mb del gen por lo que un resultado

errneo debido a una doble recombinacin tiene una probabilidad inferior a 9 x 10-6.

4.4.6.Deteccin neonatal de homocistinuria

Algunos pases han incluido en los programas de screening metablico del recin

nacido la determinacin de metionina en papel de filtro, por un mtodo de ensayo de

inhibicin bacteriana (BIA), similar al test de Guthrie para la fenilcetonuria. Tiene el

inconveniente de dar un porcentaje elevado de falsos negativos, particularmente en los nios

que responden a la piridoxina. La introduccin reciente en algunos centros de la espectometra

de tandem masas puede mejorar la sensibilidad y precisin y reducir el nmero de errores

diagnsticos (23).

4.5. DIAGNSTICO DIFERENCIAL

Desde el punto de vista clnico el diagnstico diferencial de la homocistinuria debe

hacerse con las entidades que presentan las alteraciones esquelticas citadas, esto es, con el

sndrome de Marfan, y con los procesos que cursan con aumento de la concentracin srica de

Hcy.

Los pacientes con sndrome de Marfan tienen un fenotipo similar (altos,

aracnodactilia, etc), padecen complicaciones similares como la luxacin del cristalino (aunque

en el sndrome de Marfan es direccin superior y en la homocistinuria inferior) y

cardiovasculares (en el sndrome de Marfan aneurisma disecante e insuficiencia mitral, y en la

homocistinuria tromboembolismo). Sin embargo su concentracin de Hcy es normal por lo

que el diagnstico diferencial es fcilmente realizable.

Desde el punto de vista bioqumico, existen otros errores metablicos congnitos quecursan con aumento de Hcy, aunque generalmente de menor magnitud que en la


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homocistinuria clsica, pudiendo alcanzar concentraciones entre 50 y 200 mol/L. Estos sonla deficiencia de metilenetetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y los defectos del metabolismo

de la cobalamina: defectos de remetilacin de la homocistena: CblE y CblG, defecto de

sntesis de adenosilcobalamina CblA y CblB y deficiencia combinada de ambos CblC y CblD;

las deficiencias de transcobalamina II y las alteraciones de los receptores ileales de vitamina

B12 (enfermedad de Imerslund-Grasbeck) tambin cursan con aumento de la concentracin deHcy y metilmalonato. Ninguna de estas enfermedades tienen el fenotipo caracterstico. La

clnica de la deficiencia de MTHFR consiste en retraso psicomotor, hipotona, alteraciones

electroencefalogrficas y trombosis. Los defectos del metabolismo de la cobalamina se

manifiestan por sntomas inespecficos (astenia, anorexia, desmedro) con anemia

megaloblstica, alteraciones neurolgicas (retraso o regresin psicomotor, parestesias, ataxia)

y psiquitricas (demencia, cambios de personalidad, etc) (24,25,26,27).

El diagnstico diferencial de estos procesos se realiza mediante la determinacin de

aminocidos en sangre y orina, y de cidos orgnicos en orina (Tabla II y Fig 2). Bsicamente,

en la homocistinuria hay gran aumento de la concentracin de Hcy y de metionina, lo cual noocurre en ninguna de las otras alteraciones metablicas citadas.

Tener en cuenta asimismo que el aumento de la concentracin srica de Hcy puede no

deberse a un defecto metablico primario, sino adquirido en relacin con el estilo de vida,

ciertas condiciones clnicas y frmacos.

4.6. TRATAMIENTO

El objetivo del tratamiento es reducir la concentracin de Hcy con el fin de retrasar el

curso clnico de la enfermedad y prevenir o disminuir la severidad de sus complicaciones.

Para ello se dispone de 3 estrategias teraputicas.

1. Aumentar la actividad enzimtica residual.- La piridoxina a dosis farmacolgicas puede

disminuir la concentracin de Hcy, aunque es excepcional que la normalice. El grado de

respuesta vara ampliamente en cada paciente, habiendo pacientes respondedores (si la

Hcy total desciende por debajo de 50 mol/L), parcialmente respondedores y no

respondedores a la piridoxina. Actualmente se acepta que un paciente no puedeclasificarse como no respondedor hasta que no ha recibido dosis de 500-1000 mg/da

durante varias semanas (28). La eficacia de la piridoxina en prevenir complicaciones

tromboemblicas ha sido demostrada, por lo que se recomienda que todos los pacientes,

respondedores o no, lleven este tratamiento. Las dosis recomendadas son en lactantes 150

mg/da, en escolares 200 a 500 mg/da y adolescentes y adultos 500 a 1200 mg/da,

repartidas en 2-3 dosis. Dosis superiores a 1000 mg/da pueden asociarse a neuropata

sensorial, la cual responde en general de manera rpida a la suspensin del tratamiento

(29, 30).

La respuesta a la piridoxina est influenciada por el status de folato, por lo que serecomienda su administracin sistemtica, a dosis de 5-10 mg/da.


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2. Tratamiento diettico.- Los pacientes que no responden a la piridoxina o los detectados en

el perodo neonatal deben iniciar tratamiento diettico con una frmula lctea baja en

metionina y suplementada con cistena, as como pobre en protenas totales. Existen

diferentes frmulas de estas caractersticas en Espaa; el aporte de metionina debe hacerseen funcin del descenso de la Hcy. En lactantes pequeos puede iniciarse con 30

mg/kg/da y modificar segn la concentracin de Hcy; las necesidades de metionina

disminuyen con la edad (31,32). Estas dietas destinadas a prevenir la acumulacin de Hcy,

metionina y sus metabolitos precisan la suplementacin con L-cistina ya que ste se

convierte en aminocido esencial al estar bloqueada su biosntesis endgena. Se

administra a dosis de 100-200 mg/kg/da.

La mayora de pacientes diagnosticados tardamente aceptan mal una dieta de las

caractersticas citadas, por lo que deben intensificarse o instaurarse otras medidas

teraputicas.

3. Betana.- Esta sustancia acta como cofactor en la remetilacin de la homocistena a

metionina, ofreciendo una alternativa teraputica adicional a las descritas. Su

administracin produce una disminucin de la Hcy y un aumento de metionina sricas

(33). La dosis recomendada de betana anhidra (cystadane) es de 200-250 mg/kg/da en

edad peditrica y de 6-9 g/da en adultos, dividido en 2-3 dosis; si se utiliza citrato de

betana (Beaufour) la dosis recomendada es el doble que en la forma anhidra. Para evitar

las elevadas concentraciones plasmticas de metionina causadas por el tratamiento con

betana, conviene combinarlo con una dieta baja en protenas naturales suplementada con

la frmula especial sin metionina.

Se han descrito recientemente dos casos de edema cerebral tras el tratamiento con

betana, aconsejndose disminuir la dosis de betana si la concentracin plasmtica de

metionina alcanza los 1.000mol/L(34).

Otras modalidades teraputicas (aspirina, dipiridamol, etc) no han demostrado

claramente su eficacia.

Existen diferentes pautas teraputicas que combinan los tratamientos citados a

diferentes dosis de los medicamentos y de los aportes dietticos, lo cual refleja la

heterogenicidad de la respuesta de los pacientes homocistinricos. Probablemente la diferente

respuesta dependa de las diferentes mutaciones de la enfermedad. El objetivo del tratamiento

sera la normalizacin de la concentracin srica de la Hcy lo cual raramente se consigue por

lo que se acepta que un aceptable control es mantener la Hcy total inferior a 50 mol/L y lametionina entre 20 y 40 mol/L.

4.7. SEGUIMIENTO


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Los controles clnicos y analticos a realizar dependen de la edad del paciente, de la ya

presencia de complicaciones al diagnstico y de la respuesta bioqumica al tratamiento.

Una vez diagnosticado el paciente debe ser valorado analticamente en 1-2 meses paraver su respuesta al tratamiento con piridoxina y a la dieta, y si sta es mala aadir betana y

revalorar en 1-2 meses.

Los lactantes deben ser seguidos a intervalos de 2-3 meses para comprobar un correcto

crecimiento. En nios mayores estos controles pueden espaciarse.

Es recomendable valoracin oftalmolgica anual, y realizar valoracin cardiolgico y

neurolgica cada 1-2 aos dependiendo de la edad y de si ha habido o no complicaciones.

Igualmente es recomendable la realizacin peridica de densitometra.

4.8. PRONSTICO

El pronstico en los pacientes no tratados es malo. Un 25% mueren de vasculopata

antes de los 30 aos . El tratamiento precoz mejora el pronstico, pero tambin depende de la

heterogeneidad clnica pues el 50% de los pacientes que responden favorablemente a la

vitamina B6 presentan manifestaciones clnicas ms leves.

Los pacientes no piridoxn sensibles con el tratamiento temprano adecuado (diettico

y/o medicamentoso) presentan en general una evolucin clnica buena o aceptable.

Los heterocigotos y otras personas con altas concentraciones plasmticas de

homocistena muestran un mayor riesgo de enfermedad oclusiva vascular perifrica y cerebral

prematura (35).

5. HOMOCISTINURIA POR DFICIT DE METILENTETRAHIDROFOLATOREDUCTASA (MTHFR)

Aunque su incidencia es muy baja (sobre 70 casos descritos), constituye la segunda

deficiencia enzimtica en orden de frecuencia responsable de severa hiperhomocistinemia/uria

y, a su vez, el error congnito ms frecuente en el metabolismo del folato.


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5.1.GENTICA: La herencia es autosmica recesiva. En homocigotos la actividadenzimtica medida en cultivo de fibroblastos vara de 0 a 20%. El gen que codifica el

enzima se encuentra en el brazo corto del cromosoma 1 (1p36.3) y se sabe que es un

dmero de subunidades idnticas de 77kDa. Se han identificado unas 24 mutaciones

diferentes, algunas con muy baja actividad enzimtica (Arg 157 Gln, Thr 227Met) y otrascon alta actividad residual (36).

Se ha descrito una elevada prevalencia de la condicin de homocigosis para una

variante termolbil de la enzima (en general asociada a la mutacin C677T) que causa una

hiperhomocisteinemia moderada sobre todo si los niveles de folato son bajos. Dicha mutacin

parece asociarse a aumento de la incidencia de defectos del tubo neural y enfermedad

cardiovascular prematura (37).

5.2. MANIFESTACIONES CLNICAS:

La gravedad de las manifestaciones clnicas vara considerablemente de unas personas

a otras, en general la severidad clnica se correlaciona con el grado de deficiencia enzimtica.

Predomina la sintomatologa neurolgica. Pueden iniciarse los sntomas en el perodo

neonatal, durante la niez o incluso en la edad adulta. Ms de la mitad presentan

manifestaciones clnicas en el primer ao de vida (25,27).

En la etapa neonatal son caractersticos los signos de afectacin neurolgica aguda.

Problemas de alimentacin, hipo/hipertona, letargia, episodios de apnea, convulsiones,

pudiendo llegar al coma.

Si el inicio es ms tardo hay un progresivo deterioro neurolgico; tienen retraso

mental desde moderado a severo, microcefalia, convulsiones, trastornos de la marcha,

alteraciones psicticas (esquizofrenia).

El riesgo de tromboembolia vascular es elevado.

En la resonancia magntica cerebral se objetiva en la mayora de los casos atrofia y

desmielinizacin periventricular, de predominio en las astas frontales y occipitales.


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5.3.FISIOPATOLOGA: como consecuencia de la deficiencia de metilentetrahidrofolatoreductasa se altera la sntesis de metionina, adenosilmetionina y de cidos nucleicos, lo

cual parece ser responsable de la disfuncin del sistema nervioso que presentan los

pacientes con esta enfermedad.

La hiperhomicisteinemia es responsable de las alteraciones vasculares, de modo

similar a la deficiencia de CBS.

5.4. DIAGNSTICO

- Bioqumico: el perfil de aminocidos plasmticos y urinarios revelahiperhomocist(e)inemia y homocistinuria y la concentracin de metionina est

reducida o en el lmite inferior de la normalidad.

La concentracin srica de folato est reducida aunque no se objetiva en todos los

pacientes. No presentan anemia megaloblstica.

- Enzimtico: el diagnstico se confirma por la deficiencia enzimtica en cultivo defibroblastos, se puede analizar igualmente en linfocitos y en hgado.

- Diagnstico prenatal: se puede medir la actividad enzimtica en vellosidadescorinicas y/o en cultivo de clulas amniticas; tambin medir la homocistena en

lquido amnitico. No obstante, el estudio mutacional en vellosidades corinicas

puede ser muy til si se conocen las mutaciones del caso ndice.

5.5.TRATAMIENTO: Estrategias de tratamiento incluyen:

Betana: buen control bioqumico y mejora clnica puede lograrse con altas dosis de

Betana, iniciando con 100 mg/Kg y aumentando cada 4-6 semanas segn los niveles de

homocistena hasta un mximo de 20 g/da. Con el tratamiento con este frmaco se han

obtenido los mejores resultados teraputicos si se instaur precozmente en algunos casos

(puede no ser efectiva) aunque no remite el dao neurolgico establecido no obstante se han

comunicado notable mejora de los sntomas psiquitricos (38).


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Tratamiento con piridoxina, cido flico (ms efectivo en pacientes adultos), cido

folnico, carnitina y vitamina B12 se han empleado con xitos teraputicos limitados.

Suplemento con metionina tambin puede ser eficaz.

5.6.EVOLUCIN: la respuesta al tratamiento se evala generalmente por la medicin delos aminocidos homocist(e)na y metionina, considerndose un buen control si:

Metionina: 15 a 25 mol/l.

Homocistena total < 50 mol/l.

Sin embargo, algunas investigaciones han demostrado que los pacientes con dficit de

MTHFR tienen bajos niveles de neurotransmisores (cido homovalnico, cido 5-

hidroxiindolactico, biopterinas) en LCR, especialmente durante los episodios de deterioro

neurolgico agudo; adems la metionina y S-adenosilmetionina estn tambin muy

disminuidas en LCR (25). Por ello, para valorar la efectividad del tratamiento, tal vez se

debiera controlar tambin el nivel de estos metabolitos.

5.7.PRONSTICO: variable, desde muerte durante la infancia hasta supervivencia

prolongada con retraso metal moderado.

6. DFICIT FUNCIONAL DE METIONINA SINTASA Y METIONINA SINTASAREDUCTASA (CblE/G)

La deficiencia de metionina sintasa es una afeccin rara, descrita por primera vez en

1967. Se han descrito al menos 16 pacientes con defecto CblE y 20 con CblG en el momentoactual.

6.1.GENTICA: La herencia en ambos defectos es autosmica recesiva. El gen de lametionina sintasa ha sido recientemente clonado y est localizado en el cromosoma 1

(1q42.3-43), mientras que el gen que codifica a metionina sintetasa reductasa se ha

localizado en el cromosoma 5p15.2-15.3 (39).


14/24

Han sido identificadas algunas mutaciones responsables de ambas deficiencias. La

mutacin Pro1137Leu en el gen de MS se asocia con enfermedad grave (40). En el gen de

metionina sintetasa reductasa se ha identificado tambin diversas mutaciones (38).

6.2.CLNICA: Generalmente inician muy temprano su sintomatologa. Presentan unrpido y progresivo deterioro neurolgico, inicialmente con rechazo de la alimentacin,

vmitos, retraso del crecimiento y desarrollo, hipotona, letargia. En pocos das pueden

entrar en coma, tienen hipo o hipertona y son frecuentes las convulsiones. En el

hemograma se objetiva pancitopenia o al menos anemia no regenerativa. Tienen

alteraciones oculares con disminucin de la visin, nistagmo, electrorretinograma

anormal.

En los diagnosticados tardamente predomina igualmente la sintomatologa

neurolgica con signos severos de degeneracin subaguda espinal. Se puede confundir conesclerosis mltiple.

Son frecuentes tambin las alteraciones psiquitricas.

6.3. DIAGNSTICO

- Bioqumico: alteracin de los aminocidos con disminucin de la metioninaplasmtica y aumento de la homocist(e)ina en plasma y orina. No hay aciduria

metilmalnica.

Muchos presentan pancitopenia; otros slo anemia que puede estar asociada con

macrocitosis e hipersegmentacin de los neutrfilos. En el examen de mdula sea se objetiva

que es megaloblstica.

- Enzimtico: en cultivo de fibroblastos, la actividad de metionina sintasa es baja enCblE en ausencia de agentes reductores en el medio de incubacin, mientras que

en CblG la actividad de metionina sintetasa est reducida con respecto a los

controles en todas las condiciones de ensayo. En ambos hay disminucin de la

sntesis de metilcobalamina. Estudios indirectos de complementacin gentica son

tiles para distinguir pacientes con CblE o CblG.


15/24

- Diagnstico prenatal: es posible en cultivo de clulas amniticas y por estudiomutacional de las vellosidades corinicas, si se conocen las mutaciones del caso

ndice.

6.4.TRATAMIENTO: Hidroxicobalamina IM diaria los primeros 5 das (1-2 mg/dosis).Posteriormente 1-2 mg/semanal. Cianocobalamina oral es menos eficaz.

A pesar de la eficacia de la vitamina B12 parenteral la mayora siguen presentando

hiperhomocistinemia e hipometioninemia. Se aconseja, sobre todo en los pacientes con CblG,

un suplemento de cido flico y betana.

6.5.PRONSTICO: supervivencia prolongada sin prcticamente retraso mental si seadministra tempranamente el tratamiento.


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Tabla I. Principales caractersticas clnicas de la homocistinuria por dficit de

cistationina sintetasaMs frecuentes Menos frecuentes

Sistema NerviosoCentral

Retraso mental

Sntomas psiquitricos

Convulsiones

Signos extrapiramidales

Ojos Ectopia lentis

miopa

Glaucoma

Cataratas

Atrofia ptica

Esqueleto Osteoporosis

Hbito marfanoide

Escoliosis

Vrtebras bicncavas

Aracnodactilia

Genu valgum

Pies cavos

Vascular Oclusiones Flujo malar Llivedo reticularis


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Tabla II. Hallazgos bioqumicos en los defectos metablicos con homocistinuriaMetionina

(P)

Homocistena

total (P)

Homocistina

(o)

Cistationina

(P/o)

Acido metil-

malnico (o)

Dficit CBS NDeficiencia de MTHFR N o NDeficiencia de metionina

sintetasa (enf. CblE/G) No N

Deficiencia de adenosil ymetilcobalamina (enf.

CblC/D/F)

No (p): plasma; (o): orina; N: normal


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Tabla III. Estudios de confirmacin de los defectos del metabolismo de la homocistena ycobalamina:

Defecto Confirmacindiagnstica

Anlisismutacional

Diagnstico prenatal Deteccinportador

CBS CBS s VC (mut), Amn(mut ) mut

MTHFR MTHFR s VC (mut), Amn(mut ) mutMS/MSR(cblE, G)

MS,MSR s VC (mut), Amn(mut) mut

CblC,D E.complementacin si VC(mut), Amn(mut) mutFI Anlisis inmunoqumico s VC(mut), Amn(mut) mutS.I-G T.Schilling s VC(mut), Amn(mut) mutT-II Anlisis inmunoqumico s VC (mut),Amn(mut) mut


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MAT: Metionina adenosiltransferasa

MS: Metionina sintasa

MTHFR: 5,10-metileno-tetrahidrofolato reductasa

CBS: Cistationina sintasa

CTH: Cistationasa

SO: Sulfito oxidasa

Fig. 1. Va metablica de los aminocidos sulfurados. Va de transulfuracin de la metionina yciclo de transmetilacin.

Metionina

MAT

S-Adenosil

metionina Betana

Homocistena

Serina

Tetrahidrofolato

Me-CblMS

CBS

Cistationina

5-10-Metileno-

tetrahidrofolato

5-Metil-

tetrahidrofolato

MTHFR

CTH

Homoserina

SulfatoSulfitoCistenaSO


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Fig. 2. Algoritmo de diagnstico diferencial de las homocistinurias.

Homocistena

No anemia

megaloblsticaAnemia

FolatoN

Metionina

Metionina

Folato

CBS

MTHFR

VitB

12N

VitB

12

Cbl G,E S I-G

CblC,D,F, T-II

FI

AMM N AMM AMM AMM

Homocistena

No anemiamacroctica

Anemiamacroctica

FolatoN

Metionina

Metionina

Folato

CBS

MTHFR

VitB12 N Vit

B12

Cbl G,E S I-G

Cbl C,D,F, T-II

FI

AMMN AMM AMM AMM

AMM: aciduria metilmalnica; FI: deficiencia de factor intrnseco; T-II: deficiencia detranscobalamina-II; S I-G: sndrome de Imerslund-Grasbeck.

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