Programa Formativo EPOC módulo 1. Actualización de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria.

PF E

POC

mod

1 9

/11

Coordinador

Luis Puente Maestu

Autores

Germán Peces-Barba RomeroBorja García-Cosío Piqueras

José Luis Izquierdo Alonso

Programa formativo EPOC

Módulo 1.

Actualización de la terapia de la EPOC

desde la perspectiva inflamatoria

Consell Catalàde Formació ContinuadaProfessions SanitàriesS

Coordinador

Luis Puente MaestuJefe de Sección de Pruebas Funcionales y Broncoscopia. Servicio de Neumología

Hospital General Universitario Gregorio Marañón

Universidad Complutense de Madrid

Autores

Germán Peces-Barba RomeroServicio de Neumología. IIS - Fundación Jiménez Díaz. CIBERES. Madrid

Borja García-Cosío PiquerasServicio de Neumología. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca

José Luis Izquierdo AlonsoServicio de Neumología. Hospital Universitario de Guadalajara


Módulo 1.



© 2012 EdikaMed, S.L.

Josep Tarradellas, 52 - 08029 Barcelona

ISBN: 978-84-7877--703-7

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/ 93 272 04 45) si necesita fotocopiar o escanear fragmentos

de esta obra.

III

Introducción V

Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria 1Germán Peces-Barba Romero, Sandra Pérez Rial, Álvaro Girón Martínez

Mecanismos que desencadenan la inflamación en la EPOC 1

Daño oxidativo 1Respuesta inflamatoria 2Activación de linfocitos T 3Respuesta autoinmune 6Apoptosis 7Remodelado pulmonar 7

La inflamación en los distintos estadios de la EPOC Relación entre inflamación y deterioro funcional 8

La inflamación sistémica en la EPOC 9

Características diferenciales de la inflamación en EPOC y asma 10

Bibliografía 11

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC 16Borja García-Cosío, Raquel Extremera Fuentes

Introducción 16

Inflamación en la EPOC 16

Glucocorticoides: estructura y funciones 17

Estructura 17Funciones 17Receptor glucocorticoideo 19Glucocorticoides y acetilación de histonas 20Respuesta a los corticoides en la EPOC 20

Estudios clínicos con corticoides inhalados en la EPOC 22

Combinación glucocorticoide y b-agonista de larga acción por inhalación 24Efectos sobre la función pulmonar 26Efectos sobre los síntomas y la calidad de vida 27Efectos sobre las exacerbaciones 27EPOC y cáncer 28

Índice

Predictores de respuesta a los corticoides en la EPOC 28Tratamiento de la EPOC hiperreactiva 29

Efectos adversos 29

Disfonía, fragilidad vascular, candidiasis 29Cataratas subcapsulares 30Disminución de la capacidad ósea 30Supresión del eje hipotálamo-hipofisario 30Neumonía 31

Recomendaciones clínicas 31

Bibliografía 32

Parte 3 Terapia de mantenimiento frente a exacerbaciones 34José Luis Izquierdo Alonso

Generalidades 34

Valoración de la gravedad de la EPOC 35

Síntomas 35Capacidad de ejercicio 35Función respiratoria 36Estado nutricional 37Valoración multidimensional 38

Tratamiento farmacológico según las actuales guías clínicas 38

Abandono del hábito del tabaco 38Broncodilatadores 38Corticoides inhalados 41Terapia combinada de corticoides inhalados con broncodlatadores 41Roflumilast 42Tratamiento de la insuficiencia respiratoria 42

Exacerbaciones de la EPOC 42

Impacto económico y social 42Evolución y pronóstico de las agudizaciones 43Exacerbaciones 43Exacerbaciones y calidad de vida 44Exacerbaciones y mortalidad 44Tratamiento de las exacerbaciones 45Medidas para reducir las exacerbaciones 46Mucorreguladores antioxidantes 47Otras medidas 48

Bibliografía 48

Test de autoevaluación 53

Módulo 1Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoriaIV

V

La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) constituye la cuarta causa de muerte en los países desa-

rrollados, y es la patología que, con diferen-cia, ocasiona un mayor volumen de consul-tas y de asistencia para neumólogos y, en muchas ocasiones, para médicos de Aten-ción Primaria.

Este curso de formación en EPOC supone una profunda actualización en cuanto al es-tudio clínico de los aspectos inflamatorios en la EPOC y su diferenciación respecto al asma, así como de las nuevas evidencias farmacoterapéuticas e indicaciones de tra-tamiento.

El módulo 1 se divide en tres partes:

• En la primera parte, a cargo del Dr. Ger-mán Peces Barba, de la Fundación Jimé-nez Díaz de Madrid, y reconocido neumó-logo con gran experiencia, se realiza una introducción a los aspectos de la inflama-ción, que ayudará a comprender las dife-rencias entre la inflamación de la EPOC y la del asma. Además, se muestran las distintas vías por las que se origina la in-flamación en el asma y en la EPOC.

• En la segunda parte, desarrollada por el Dr. Borja García-Cosío, del Hospital Son Dureta de Palma de Mallorca, y especia-lista en los aspectos inflamatorios de la EPOC, se hablará de los corticoides in-halados y tendremos oportunidad de ver cómo la inflamación de la EPOC es par-ticularmente resistente a los corticoides inhalados, así como de qué opciones te-rapéuticas disponemos para abordar este problema.

• En la tercera parte, el Dr. José Luis Izquier-do, del Hospital Universitario de Guadalaja-ra, y experto en aspectos terapéuticos de la EPOC, expondrá los tratamientos actua-les para la EPOC, tanto en mantenimiento como en la fase aguda, haciendo énfasis en los nuevos conceptos que ha traído el descubrimiento de que la inflamación en la EPOC es sensible o no a determinados fár-macos. En este apartado veremos también aspectos relacionados con los fenotipos, es decir, características estables, clínicas y funcionales, de los pacientes que nos per-miten tratarlos de una manera diferente en función de tales características.

El módulo 1 se complementa con lecciones magistrales en vídeo, donde los especialis-tas resumirán y explicarán de forma perso-nal el contenido de cada apartado. Entende-mos que esta modalidad docente, realizada de forma personal, supone un valor añadido al curso, además de constituir un aspecto novedoso que acerca al alumno los conte-nidos docentes, a la vez que facilita la com-prensión del contenido del módulo.

Por último, mostrar nuestro agradecimiento a Ferrer Grupo, por cuya gentileza se presen-ta este programa formativo sobre aspectos relevantes y novedosos de la EPOC.

Esperamos que el curso sea del interés y agrado de todos los participantes.

Luis Puente MaestuJefe de Sección de Pruebas Funcionales y Broncoscopia

Servicio de Neumología. Hospital General Universitario

Gregorio Marañón. Madrid

Universidad Complutense de Madrid

Introducción

1

Mecanismos que desencadenan la inflamación en la EPOC

La enfermedad pulmonar obstructiva cróni-ca (EPOC) es una enfermedad crónica que se caracteriza por una respuesta inflamato-ria anormal del pulmón frente a partículas nocivas, principalmente el humo del tabaco, y que a su vez se acompaña de manifesta-ciones sistémicas. La respuesta inicial que produce la inhalación del humo del tabaco consiste en un daño oxidativo, cuya lesión desarrolla una respuesta inflamatoria (fig. 1) que inicialmente se desencadena de manera innata, como sucede con cualquier otro tipo de agresión. Posteriormente, está estimula-da por la liberación de diferentes factores químicos que potencian la respuesta infla-matoria y, finalmente, dependiendo del tipo de agresión, se llega a activar la inmunidad adquirida que, mediada por la participación de los linfocitos T (LT), sirve para establecer una barrera física contra la propagación de la lesión y promover la recuperación del te-jido pulmonar dañado (1). Sin embargo, el equilibrio entre inflamación y reparación no siempre se mantiene, como sucede en el caso de la EPOC, donde aparecen procesos de apoptosis que conducen a un daño pul-monar que no puede ser adecuadamente re-parado y a marcados cambios en la arquitec-tura de las vías aéreas, espacios alveolares y arterias pulmonares, los cuales suponen el trasfondo estructural de los cambios funcio-

nales característicos de esta enfermedad. En este proceso son clave, por tanto, las respuestas inmunitaria innata y adquirida desencadenadas, así como la existencia de un posible mecanismo autoinmunitario que podría ser el responsable de la perpetuación de la lesión (2). De hecho, en el 5% de los pacientes con EPOC que no son fumadores, la enfermedad parece estar asociada a una autoinmunidad específica (3). En este senti-do, la respuesta inflamatoria mediada por LT presentes en el pulmón de un fumador, que persiste incluso durante años después de cesar el hábito de fumar y que no está pre-sente en los fumadores que no desarrollan la enfermedad, ha sido identificada como un componente clave de la EPOC (4).

Daño oxidativo

El humo del tabaco contiene un conjunto de más de 4.700 compuestos químicos que in-cluyen altas concentraciones de oxidantes y de radicales libres. A pesar de que en el organismo hay una batería de sistemas an-tioxidantes que controlan la producción de oxidantes y sus potenciales efectos negati-vos, la presencia del humo del tabaco altera ese equilibrio y conduce al sistema a una situación de estrés oxidativo (5). La primera línea de defensa contra los oxidantes inhala-dos está conformada por el fluido de reves-timiento del tracto respiratorio, que forma una interfaz entre las células epiteliales y el

Parte 1La EPOC como una enfermedad inflamatoria

Germán Peces-Barba Romero, Sandra Pérez Rial, Álvaro Girón Martínez

Servicio de Neumología. IIS-Fundación Jiménez Díaz. CIBERES. Madrid

ambiente externo. Este fluido contiene agen-tes antioxidantes, como el ácido ascórbico, el glutatión o el ácido úrico (6). Sin embargo, la exposición al humo del tabaco produce cambios importantes en la homeostasis del glutatión, produciendo un descenso en su concentración, así como en la actividad de las enzimas involucradas en el ciclo redox de éste (7). Los componentes del humo del tabaco atraviesan esta barrera protectora, produciendo daño en el epitelio debido a un incremento en su permeabilidad (8). Este au-mento en la permeabilidad es importante, ya que facilita que accedan los productos tóxi-cos derivados del tabaco y causen daño en el intersticio pulmonar (7).

Respuesta inflamatoria

La inmunidad innata es una respuesta rápida e inespecífica, donde las células del sistema inmunitario reconocen y responden a agentes patógenos de forma genérica y, a diferencia del sistema inmunitario adaptativo, no confie-ren inmunidad ni protección a largo plazo. La exposición a agentes tóxicos directos, infec-ciosos y/o ambientales o a productos deriva-dos de la lesión tisular (9), estrés oxidativo o muerte celular, puede liberar autoantígenos (10). El sistema inmunitario puede reconocer estos productos como antígenos extraños y desencadenar una respuesta inflamatoria (11). Sin embargo, estos autoantígenos no

Figura 1 Esquema de la respuesta inflamatoria en la EPOC.

Epitelio respiratorio

Daño oxidativo Daño tisular

Neutrófilos Macrófagos alveolaresCélulas dendríticas

LT CD8+ LT CD4+LB

Proteasas

Destrucción tisular

ENFISEMA

Inducción de apoptosis

IFN-γ

Módulo 1Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria2

3

son suficientes por sí mismos para el desarro-llo de una respuesta inmunitaria, sino que ne-cesitan de la participación de los TLR (toll-like receptors), sensores de las células del siste-ma inmunitario innato que reconocen los pa-trones moleculares expuestos por los agentes patógenos en la superficie de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex) e ini-cian la respuesta inmunitaria frente al tejido lesionado (12, 13). Esta respuesta inmunita-ria inicial desestabiliza la matriz extracelular del parénquima pulmonar y los productos de su rotura, como el ácido hialurónico y los bi-glucanos, que actúan como ligandos de los TLR (–2 y –4, respectivamente), activan la vía de transcripción del NF-kB (nuclear factor kappa-B) (12), induciendo a las células epite-liales a producir mediadores de inflamación, cuyas funciones van desde la activación de la respuesta hasta la estimulación de la afluen-cia de células al pulmón, así como la induc-ción de la diferenciación y supervivencia de las células inflamatorias o la proliferación y/o activación de las células estructurales, contri-buyendo de esta manera al remodelado que tiene lugar en la EPOC. Los mediadores que orquestan todo el fenómeno inflamatorio se dividen en citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento; los más importantes se resu-men en la tabla 1.

Además de éstos, están las proteasas, que en función de su estructura bioquímica se clasifi-can en serinproteasas (elastasa, catepsina-G y proteinasa-3), cisteinproteasas (catepsina-B, H, K, L y S) y metaloproteasas de matriz (MMP). Estas últimas, además de proteolizar uno o varios componentes de la matriz extra-celular, también usan como sustrato algunas quimiocinas, factores de crecimiento y recep-tores, lo que indica que, además de tener una función importante en el remodelado pulmonar, tienen una función reguladora en el proceso inflamatorio (28). La acción proteo-lítica, tanto de las MMP como de la elastasa, genera fragmentos de matriz extracelular que

pueden ser reconocidos como autoantígenos por parte del sistema inmunitario, colaboran-do así a la progresión de la enfermedad (29).

Activación de linfocitos T

La especificidad del antígeno permite la gene-ración de respuestas que se adaptan a patóge-nos específicos. Este proceso se inicia cuando las células dendríticas inmaduras alertan al sistema inmunitario adaptativo de la presen-cia de estos productos de lesión tisular (30). A continuación, estas células maduran cuando los TLR se unen a sus ligandos, y expresan al-tos valores de moléculas del MHC de clase II, que se dirigen a los ganglios linfáticos locales, donde presentan los antígenos a los LT (31). La expresión de ciertas citocinas por las célu-las dendríticas, como la IL-12 (interleucina 12), activa el transductor de señal y activador de la transcripción-4 (STAT4, signal transducer and activator of transcription-4) e induce a los LT a diferenciarse a LT cooperadores CD4+ tipo-1 (Th-1, T helper-1), responsables de la amplifi-cación de la señal inflamatoria y que a su vez producen un grupo de citocinas entre las que se encuentran IL-6, IL–17A,F e interferón-ga-mma (IFN-γ). En fumadores con EPOC hay un marcado aumento de las células dendríticas maduras en las vías respiratorias periféricas, que probablemente está relacionado con la alta expresión en los pulmones de CCL20, como quimioatrayente de células dendríticas.

Es probable que las células lesionadas, ne-cróticas y apoptóticas de los pulmones de los fumadores, sean absorbidas por las células dendríticas maduras que expresan altos va-lores de moléculas del MHC de clase I, que presentan los antígenos a los LT citotóxicos CD8+, linfocitos abundantes en los pulmones de pacientes con EPOC. Los LT CD8+ pueden dañar el tejido, bien por una acción citolí-tica directa o por medio de la secreción de citocinas proinflamatorias, entre las que se encuentran el IFN-γ, IP-10 (interferon-induci-ble protein-10) y MIG (monokine induced by


IFN-γ). Los LT inactivos no pueden entrar en el parénquima pulmonar fuera de los vasos san-guíneos, pero, una vez activados por las cé-lulas dendríticas presentadoras de antígeno, pueden situarse en el pulmón por medio de sus receptores de quimiocinas específicos de

tejido. En los pulmones de los fumadores con EPOC, los LT activos expresan los receptores de quimiocinas CXCR3, CCR5 y CXCR6 (32). Los ligandos para los CXCR3 son las quimio-cinas CXCL10 y CXCL9, secretadas por los LT, que aumentan la producción de la MMP-12

Mediador Célula productora Función Referencias

Citocinas

TNF-α

IL-1b

IFN-γIP-10

MIG

IL-6

IL-17A,F

Macrófagos y células epiteliales


LT CD4+

LT CD8+

LT CD8+

Células epiteliales

LT CD4+

Desencadena la respuesta inflamatoria

Favorece la secreción de quimiocinas

Activa las vías de proteólisis

Amplifica la señal inflamatoria

Amplifica la señal inflamatoria

Interviene en la expansión de las células Th-2 y Th-17

Participa en la liberación de quimiocinas de neutrófilos e incrementa la expresión de genes relacionados con las mucinas

(14)

(15)

(16, 17)

(17, 18)

(17, 18)

(18, 19)

(20)

Quimiocinas

MCP-1

MIP-1α

IL-8

LTB4

GRO-αN-αPGP, PGP







Reclutamiento de monocitos circulantes a través de la barrera endotelial y epitelial

Reclutamiento de monocitos circulantes a través de la barrera endotelial y epitelial

Quimiotaxis de neutrófilos y linfocitos

Quimiotaxis de neutrófilos y linfocitos

Quimiotaxis de neutrófilos

Quimiotaxis de neutrófilos

(21)

(22)

(22, 23)

(24)

(23)

(25)

Factores de crecimiento

GS-CSF

TGF-b

EGF

Macrófagos



Implicado en la supervivencia de neutrófilos y macrófagos

Favorece la proliferación de fibro-blastos e incrementa la síntesis de colágeno

Secreción de mucus

(26)

(27)

(26)

Tabla 1 Principales mediadores de la respuesta inflamatoria en la EPOC


5

facilitando la destrucción del pulmón. La ex-presión de estos receptores y de sus ligandos se correlaciona con la gravedad de la enfer-medad (32, 33).

En este punto, la progresión y la gravedad de la enfermedad están determinadas por la ca-pacidad de las células dendríticas de estimu-lar a los LT. Los LT citotóxicos CD8+ son las células predominantes en la EPOC, presentes en las vías respiratorias grandes y pequeñas, en las arterias pulmonares y en el parénqui-ma pulmonar (34). El número de LT CD8+ en el pulmón se correlaciona con el grado de obs-trucción al flujo aéreo y enfisema, lo que su-giere que estas células causan lesiones tisula-res en la EPOC. Cualquier célula que muestre moléculas del MHC de clase I puede ser diana de los LT CD8+. Después de un ataque cito-tóxico, las células diana mueren a causa de la apoptosis o de la necrosis originadas por la perforina, granulisina o la granzima-A o B, que son enzimas proteolíticas liberadas por los LT CD8+ en los pulmones de los pacientes con EPOC (35). Por otro lado, los LT coopera-dores CD4+ también se encuentran en gran-des cantidades en las vías respiratorias y en el parénquima de los fumadores con EPOC. Estas células se activan y son oligoclonales, es decir, clones de LT CD4+ que aparecen en los pulmones pero no en la sangre, lo que su-giere que su acumulación es el resultado de la estimulación por antígenos distribuidos por todo el pulmón (36). El número de LT CD4+ que expresan IFN-γ se correlaciona también con el grado de obstrucción al flujo aéreo (37), apoyando la hipótesis de que estas células, junto con los LT CD8+, desempeñan un papel importante en la patogenia de la EPOC. La función efectora de los LT CD4+ está mediada principalmente por citocinas, que promueven la migración transendotelial de las células in-flamatorias al lugar mismo de la lesión.

El reclutamiento y la activación de las células inflamatorias, macrófagos, neutrófilos, eosi-nófilos, LT CD4+, LT CD8+ y linfocitos B (LB)

progresan a medida que empeora la EPOC (38). Se ha comunicado la presencia de LB en los ganglios linfáticos de las vías respiratorias y en el parénquima, tanto en pacientes con EPOC como en ratones expuestos al humo del tabaco (39). La ausencia de productos bacterianos o virales en los folículos sugiere que estos LB oligoclonales posiblemente sur-jan en respuesta a antígenos que proceden directamente del pulmón (40). Sin embargo, las infecciones virales y bacterianas podrían ser importantes en perpetuar el proceso in-flamatorio y se consideran como la principal causa de las exacerbaciones de la EPOC; ta-les infecciones podrían desencadenar una respuesta inmunitaria que culmine con un daño pulmonar añadido.

Se ha comunicado además un aumento im-portante del número de neutrófilos activa-dos en el esputo y lavado broncoalveolar de pacientes con EPOC (41, 42), no siendo tan significativo en las vías respiratorias ni en el parénquima pulmonar (4). Esto puede reflejar un rápido tránsito de estas células a través de las vías respiratorias y parénquima. Se-cretan serinproteasas, incluyendo la elastasa neutrofílica, la catepsina-G y la proteinasa-3, así como MMP-8 y -9, que pueden contribuir a la destrucción alveolar. Pasan a la circu-lación pulmonar y se adhieren a las células endoteliales en la pared alveolar, liberando E-selectina, antes de pasar al espacio alveolar bajo la dirección de factores quimiotácticos, que incluyen la IL-8, el leucotrieno-B4 (LTB4) y quimiocinas CXC, como GRO-α y ENA-78 (epithelial neutrophil activating protein de 78kDa) (43). Estos mediadores pueden deri-varse de los macrófagos alveolares y de las células epiteliales, pero el neutrófilo por sí mismo puede ser una fuente importante de IL-8. Los mecanismos celulares que subyacen a la adhesión neutrofílica y transmigración di-fieren entre circulación sistémica y pulmonar, y esto podría otorgar diferentes propiedades a los neutrófilos que llegan desde los compar-timentos alveolares o bronquiales. Puede ha-


ber diferencias significativas en los tiempos de tránsito de los neutrófilos en diferentes áreas del pulmón que pueden dar cuenta de la distribución diferencial del enfisema, por ejemplo, el predominio del lóbulo superior en el enfisema centrolobulillar. Poco se sabe sobre la supervivencia y apoptosis de los neu-trófilos en las vías respiratorias con EPOC, por su dificultad de cultivarlos desde muestras de esputo; esto sugiere que otros factores in-tervienen en la generación de enfisema. De hecho, existe una asociación negativa entre el número de neutrófilos y la cantidad de des-trucción alveolar en la EPOC, y los neutrófilos no son una característica destacada de la inflamación parenquimatosa en la EPOC. Es probable que la neutrofilia de las vías respi-ratorias esté vinculada a la hipersecreción de moco en la bronquitis crónica; de hecho, las serinproteasas liberadas por los neutrófilos son potentes estimulantes de la secreción de moco por las glándulas submucosas y células epiteliales. No obstante, el papel de los neu-trófilos en la EPOC todavía no está claro. Es-tos neutrófilos también muestran un aumen-to en su respuesta que se correlaciona con el grado de limitación al flujo de aire (44). Así, el número de ellos presentes en las biopsias bronquiales y en esputo inducido de pacien-tes con EPOC se correlaciona con la gravedad de la enfermedad (41, 45) y con la tasa de disminución de la función pulmonar (46).

Se sabe que el tabaco tiene un efecto estimu-lante directo sobre la producción de granulo-citos y sobre su liberación desde la médula ósea, posiblemente mediada por el factor esti-mulante de colonias de granulocitos-macrófa-gos (GM-CSF, granulocyte macrophage colony-stimulating factor) y el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor) liberados por los ma-crófagos alveolares (47), aumentando además la retención de neutrófilos en el pulmón (48). La extensión de la infiltración neutrofílica a ór-ganos o tejidos puede evaluarse mediante el análisis en tejidos o en órganos de la enzima

granular mieloperoxidasa (MPO), como se ha visto en el sobrenadante del esputo (49). La evaluación de la MPO es un procedimiento relativamente sencillo y reproducible para la estimación de los neutrófilos; sin embargo, no distingue la MPO de los neutrófilos y mo-nocitos de la actividad de la peroxidasa de los eosinófilos. En pacientes, la MPO de los neu-trófilos o lipocalina (una proteína específica de los neutrófilos) puede medirse en el líquido de lavado broncoalveolar o en el esputo como in-dicador de la actividad de los neutrófilos (50).

Respuesta autoinmunitaria

La inflamación pulmonar existente en la EPOC grave incluye un gran número de LT CD4+ tipo-1 oligoclonales activados (36), de LB (39) y de LT CD8+, que persisten durante años, incluso después de cesar el hábito de fumar (40), lo que sugiere un proceso de autoperpetuación de la lesión, que es una de las características de las enfermedades autoinmunitarias. Esta cadena de episodios sugiere que la respues-ta inmunitaria adaptativa en la EPOC, junto con su persistencia después de dejar de fu-mar, podría ser debida a una respuesta a au-toantígenos. Tras un periodo inicial en el que esta posibilidad sólo podía plantearse como hipótesis, se han conocido recientemente los primeros datos que podrían avanzar hacia la confirmación de esta hipótesis (2, 51, 52). Entre ellos, la presencia de anticuerpos anti- elastina–que se correlacionan con el grado de enfisema (29)–, el desarrollo de un primer modelo experimental de formación de enfi-sema autoinmunitario en ratas obtenido tras desarrollar anticuerpos frente a células endo-teliales –en respuesta a la inyección intrape-ritoneal de células endoteliales xenogénicas (53)– o, más recientemente, la descripción de nuevos autoanticuerpos relacionados con la EPOC (54). Por lo tanto, hay datos muy sig-nificativos que apoyarían la existencia de un proceso autoinmunitario en el desarrollo de la EPOC, aunque por ahora se trata de datos aislados que necesitan confirmación.


7

Apoptosis

Otro mecanismo que también participa en el proceso de homeostasis y remodelado de-pendiente de la inflamación es la apoptosis, que está finamente regulado y es fundamen-tal para el mantenimiento de la homeostasis del tejido normal; se encuentra en equilibrio con la proliferación y diferenciación celular. Está involucrada en el desarrollo de la EPOC debido a su interacción con la respuesta infla-matoria que tiene lugar, añadiendo una com-plejidad extra al entramado de procesos que subyacen a la patogenia de esta enfermedad. La afluencia, entre otros, de neutrófilos y LT CD8+ al pulmón contribuye activamente en los fenómenos de apoptosis (55). Los neutrófi-los liberan la elastasa neutrofílica, que se une a un receptor fosfatidilserina del macrófago y produce una menor efectividad en la fagocito-sis de células epiteliales apoptóticas por parte de ellos, y contribuye a un mantenimiento del estado inflamatorio. Por otro lado, la presen-cia de LT CD8+ puede inducir directamente apoptosis de células epiteliales alveolares me-diante la secreción de ciertas proteasas, como la MMP-7 entre otras (56). Éstas producen la destrucción directa de la matriz extracelular, causando una pérdida de las interacciones célula-matriz, lo que actúa como señal de in-ducción de apoptosis. Esta forma de muerte celular programada inducida por ese desequi-librio célula-matriz se conoce con el término de anoikis. Estudios recientes han observado también que la presencia de estrés oxidativo en los pulmones de los pacientes con EPOC se correlaciona con bajos valores del factor de crecimiento del endotelio vascular VEGF (vascular endothelial growth factor) en estos pacientes (57). Este factor de crecimiento está presente de forma abundante en el pulmón sano y tiene un papel antiapoptótico en las cé-lulas del endotelio vascular (58).

Remodelado pulmonar

Como resultado de todos estos procesos in-flamatorios, el tejido sufre una remodelación

de las vías respiratorias pequeñas y alvéolos que engruesa la pared de dichas vías, lo que reduce su diámetro, aumenta su resisten-cia al flujo de aire y destruye los alvéolos al agrandar los espacios aéreos (59). Diversos autores han encontrado una relación entre la inflamación y el grosor de la pared alveo-lar (60). Este aumento de grosor también se observó en fumadores con síntomas de obs-trucción crónica de las vías aéreas y no así en fumadores asintomáticos y con función pulmonar normal, lo que indica la presencia de una reparación eficaz cuya función sería preservar la estructura básica encargada del proceso de intercambio gaseoso en el parén-quima pulmonar. Cuando la reparación no es eficaz, existe un remodelado pulmonar donde los componentes de la matriz se desorgani-zan, pierden sus características y su distribu-ción anatómica originales y provocan un cam-bio en las propiedades elásticas tisulares. La remodelación del epitelio de las vías respira-torias tras la irritación o lesión pulmonar con-duce a un aumento de la proliferación celular y a un cambio de la proporción de los tipos celulares específicos. En la EPOC, la obstruc-ción está principalmente situada en la perife-ria pulmonar, donde se sitúan las vías aéreas pequeñas. Además, la pérdida de retracción elástica que se asocia a la remodelación del tejido conectivo peribronquiolar provoca una rotura de las ataduras alveolares constituidas por los septos alveolares conectados con los bronquiolos que impedirían el colapso de la vía aérea. Las alteraciones vasculares tam-bién forman parte de los cambios histológi-cos de la EPOC, como muestra el hecho de la presencia de LT CD8+ en las arterias pulmo-nares (61). Además, la evidente expresión del receptor del factor de crecimiento del endo-telio vascular (VEGFR-2, vascular endotelial growth factor receptor-2), en el septo alveolar de las células endoteliales, sugiere que las células epiteliales de las vías respiratorias desempeñan un papel importante en la regu-lación del mantenimiento de la estructura y la función vascular, así como en la reparación y


la remodelación de las estructuras alveolares mediante la expresión del VEGF (62). El VEGF actúa como un potente factor de superviven-cia de las células endoteliales, inhibiendo la apoptosis tanto in vitro como in vivo (63). Estudiando el tamaño de los espacios aé-reos mediante el análisis de la intersección lineal media, que determina la distancia en-tre paredes alveolares y, por tanto, el grado de agrandamiento de los espacios aéreos, se observa un aumento en los pacientes con en-fisema en relación con los individuos sanos. Bioquímicamente, se han comprobado a su vez diferencias en el contenido de colágeno y elastina, con un aumento de colágeno en el enfisema de tipo centroacinar y una disminu-ción significativa de elastina en los enfisemas de tipo panacinar y centroacinar graves (64).

Hay una relación entre la gravedad de la enfermedad y la pérdida de elastina en pul-mones con enfisema, y también entre la expresión de ARN mensajero de elastina y el tamaño medio de los espacios aéreos distales, lo que indicaría la existencia de un proceso de reparación (65). Estos procesos de reparación pueden ser bioquímicamente efectivos, es decir, puede que presenten una cuantificación normal o alta, pero son mor-fológicamente defectuosos, sin seguir una distribución arquitectónica regular, con pér-dida de la alineación natural de la elastina, lo que provocaría que la acción de enzimas elastolíticas pueda ser mayor en estas fibras defectuosas y que las fuerzas mecánicas del pulmón puedan romperlas con mayor faci-lidad. Por otro lado, los colágenos de los tipos I y III están presentes en la capa adven-ticia de las arterias pulmonares, en el inters-ticio del árbol bronquial, en el septo interlo-bular, en la lámina propia bronquial y en el intersticio alveolar, lugares donde ocurren todos los cambios en el enfisema. Varios au-tores han encontrado la existencia de una asociación entre el enfisema y las evidencias morfométricas de rotura y reparación de colá-geno (66). Los diversos resultados respecto al

contenido de colágeno en el enfisema reflejan que el remodelado de la matriz es un proceso dinámico con degradación de colágeno, se-guido por un proceso de reparación que lleva a un incremento de su deposición. Estudios bioquímicos han demostrado la existencia de un aumento del contenido de colágeno tanto en pacientes con enfisema (64, 67) como en modelos animales de esta enfermedad (68). Este incremento no significa que la enferme-dad se acompañe de fibrosis, pero su presen-cia, aparentemente paradójica en un sistema que se define con pérdida de tejido, reflejaría un fracaso de los sistemas de reparación que siguen a la lesión y podría justificar que se planteasen medidas de tratamiento antifi-brótico experimental como paso previo a una posible nueva línea terapéutica dirigida a la regeneración pulmonar (69).

La inflamación en los distintos estadios de la EPOC Relación entre inflamación y deterioro funcional

La EPOC se caracteriza por la pérdida pro-gresiva de la función pulmonar (70). En las fases iniciales, los pacientes pueden perma-necer prácticamente asintomáticos a pesar del deterioro del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV

1, forced expiratory

volume), pero progresivamente aumentan tanto la intensidad como la frecuencia de los síntomas, con disnea y pérdida de calidad de vida hasta que originan incapacidad e inclu-so fallecimiento (71). El proceso inflamatorio desencadenado en las vías aéreas supone, en estadios más avanzados, la afluencia de LT CD8+ (72). Este aumento en el número de LT CD8+ no sólo se ha observado en las vías aéreas centrales, sino que también se incrementan en las vías aéreas periféricas. Este hecho hace pensar que el infiltrado de LT CD8+ esté directamente relacionado con un aumento, a su vez, de la limitación cróni-ca del flujo aéreo que tiene lugar en las vías


9

aéreas periféricas de individuos fumadores (73). El proceso inflamatorio que se genera en las vías aéreas también supone un engro-samiento de su pared, que está relacionado con un aumento de mediadores de fibrosis, como las citocinas profibróticas, TGF-b (trans-forming growth factor-beta), IL-13, etc. (60). Hogg et al. (60) demostraron que en indivi-duos con estadios GOLD-IV el grosor de las paredes de las vías aéreas era mayor que en los individuos con estadios más leves de la enfermedad.

Por otro lado, el desarrollo de enfisema supo-ne la pérdida del epitelio alveolar, deterioro provocado por la liberación de mediadores de la inflamación, y la activación de enzimas proteolíticas, que aceleran el proceso de des-trucción tisular dando lugar al agrandamiento de los espacios alveolares (29). Un ejemplo de la relación que puede haber entre media-dores de inflamación y pérdida de función pulmonar es el trabajo realizado por Baraldo et al. (74) con grupos de pacientes con EPOC (GOLD I-IV). En su estudio observaron que los niveles de MMP-2 en los espacios alveolares eran mayores en individuos con EPOC en es-tadios avanzados (GOLD III-IV). También exis-te una relación entre la pérdida de uniones alveolares con el aumento del grado de infla-mación (75).

La inflamación sistémica en la EPOC

Los pacientes con EPOC también pueden te-ner asociada una inflamación sistémica que se expresa por un incremento de células infla-matorias, de citocinas, y un aumento del estrés oxidativo en la circulación sistémica, aunque, debido a la heterogeneidad existente en la pre-sentación de esta enfermedad, se sabe que esta inflamación sistémica no se presenta en todos los casos (76). La activación de neutrófi-los en sangre periférica tiene como resultado la potenciación de las respuestas migratorias

y citotóxicas (77), de expresión de especies reactivas de oxígeno (ROS, reactive oxigen spe-cies) y la expresión de moléculas de adhesión (78), así como un aumento de la quimiotaxis y proteólisis extracelular (79). En otros casos, la participación de los neutrófilos no ha sido concluyente (80), por lo que las implicaciones patogénicas de los neutrófilos periféricos no están del todo aclaradas. Los linfocitos perifé-ricos también tienen en la EPOC una función alterada, con cambios en la activación de la enzima nuclear Poli-ADP-Ribosa-Polimerasa (PARP-1), que podría tener una contribución patogénica en la enfermedad. Los monocitos circulantes también están implicados en la respuesta inflamatoria sistémica presente en la EPOC. A este respecto, los monocitos ais-lados de estos pacientes liberan significativa-mente más MMP-9, IL-6 y MCP-1, y presentan mayor activación de NFkB que los monocitos de sujetos control (81).

Se sabe que también puede existir un incre-mento en los valores de los mediadores in-flamatorios circulantes en sangre periférica. Se describen marcadores de inflamación sistémica como CRP (C-reactive protein), fi-brinógeno, leucocitos, TNF-α (tumor necrosis factor-alpha), IL-6 e IL-8 (82), así como niveles elevados de CRP (83) relacionados con la pre-sencia de enfermedad. El deterioro de la masa muscular detectada en algunos casos de EPOC se ha relacionado con la apoptosis y con el estrés oxidativo generado por la respuesta inflamatoria (84). También se han comunicado niveles altos de fibrinógeno (85) y de citocinas proinflamatorias, como IL-6 y TNF-α en sangre circulante de enfermos con EPOC (86).

El origen de la inflamación sistémica presen-te en la EPOC no está aclarado. El humo de tabaco está implicado en el desarrollo de va-rias enfermedades, incluidas las pulmonares y las cardiovasculares, y es difícil separar la participación de estos componentes en la presencia demostrada de esta inflamación (77); existen datos de que los fumadores sin


EPOC pueden llegan a presentar inflamación sistémica y estrés oxidativo (87, 88) y datos de que sea la propia enfermedad pulmonar la que desencadene la respuesta inflamato-ria sistémica, aunque no se haya encontrado correlación entre los niveles de IL-8 y sTNFR (soluble tumor necrosis factor receptor) en es-puto y plasma (89).

Características diferenciales de la inflamación en EPOC y asma

Existen diferencias muy marcadas en el pa-trón de inflamación existente en las vías aé-reas entre el asma y la EPOC con diferentes tipos celulares, diferentes mediadores y di-ferente respuesta en el remodelado (90). El sitio preferente de afectación también es dis-tinto, con una mayor participación de las vías aéreas grandes en el asma y un componente prioritario de las vías aéreas pequeñas y del parénquima en la EPOC.

Los cambios histológicos presentes en el asma pueden presentarse desde las primeras fases de la enfermedad. En el asma leve y mo-derado puede detectarse un incremento del músculo liso de las vías aéreas, junto a una alteración de su membrana basal, que mues-tra engrosamiento e hialinización; también, mayor presencia de eosinófilos y mastocitos (91). En el asma grave predomina una mayor hiperplasia e hipertrofia del músculo liso y de las células caliciformes e inflamatorias, junto a un mayor engrosamiento de la membrana basal; aparece la fibrosis subepitelial y hay un replegamiento epitelial que acentúa el estre-chamiento de la luz bronquial (92). Las vías aéreas de la EPOC presentan, en cambio, un mínimo engrosamiento del músculo liso bron-quial y no tienen alterada la membrana basal. Sin embargo, poseen un fuerte componente de fibrosis peribronquial y el parénquima cir-cundante muestra destrucción de las paredes alveolares propias del enfisema (tabla 2).

Las células inflamatorias características del asma, mastocitos y eosinófilos, apenas están presentes en la EPOC y los neutrófilos, ca-racterísticos en la inflamación presente en la EPOC, apenas se observan en el asma. Esta diferenciación celular es consecuencia de la diferente secreción de factores quimiotácticos procedente de las vías aéreas del asma o de la EPOC, a favor de factores quimiotácticos de los eosinófilos en el caso del asma, principal-mente procedentes de las células epiteliales bronquiales y a favor de factores quimiotácti-cos de los neutrófilos en la EPOC, producidos por las células epiteliales y los macrófagos. Estas últimas células se encuentran elevadas en ambas patologías, pero con mucha mayor intensidad en el caso de la EPOC, participan-do tanto en el reclutamiento de los neutrófilos como en la liberación de proteasas (tabla 3).

Si diferente es la respuesta inflamatoria in-nata, también lo es la respuesta inmunitaria adaptativa con participación de diferentes subpoblaciones de LT y LB. En asmáticos, hay un incremento de LT CD4+ con funcionalidad Th-2 cuando en las vías aéreas de sujetos normales el patrón es Th-1 (93). El patrón ce-lular Th-2 induce la secreción de IL-4 e IL-13, que modulan la liberación de IgE (inmuno- globulina E) por los LB, de IL-5, que estimula la diferenciación de eosinófilos en la médu-la ósea, y de IL-9, que activa los mastocitos

Respuesta inmunitaria

Asma EPOC

Innata Eosinófilos

Mastocitos

Macrófagos

Neutrófilos

Macrófagos

Adquirida Linfocitos T

CD4+

Linfocitos T CD4+

Linfocitos T CD8+

Linfocitos B Linfocitos B

Tabla 2 Inflamación en asma y EPOC


11

(94). En la EPOC, los LT CD4+ muestran un patrón de funcionalidad Th-1, pero se han descrito casos de presencia Th-2, así como también existen casos de asma con presen-cia de funcionalidad Th-1 haciendo que la distinción de los patrones de funcionalidad Th entre estas dos enfermedades no siempre quede clara (95). Los principales mediadores existentes en la EPOC también son diferen-tes, con predominio de LTB4, IL-8 y TNF-α, así como una mayor presencia del estrés oxi-dativo, que también se presenta en el asma pero en menor intensidad. Existe otro patrón de funcionalidad de los LT CD4+, se trata del Th-17, que se ha relacionado con las enferme-dades autoinmunitarias y que ha sido detec-tado tanto en pacientes con asma como con EPOC, aunque su significado no esté determi-nado (96). Los pacientes con EPOC muestran además una elevada presencia de LT CD8+, más intensa que la de los CD4+, y su núme-ro se ha relacionado con la gravedad de la enfermedad, aunque se desconocen sus vías de participación (73). Los LB son muy impor-tantes en el asma, porque liberan la IgE espe-cífica. En la EPOC también están elevados los LB, pero su participación en esta enfermedad no está determinada (26) (tabla 3).

El patrón de inflamación es claramente dife-rente en el asma y en la EPOC, principalmente en los estadios leves y moderados de ambas

enfermedades, pero en las fases graves esta distinción puede no ser tan sencilla, porque los patrones de respuesta inflamatoria tienden a asemejarse, en casos de asma con inflamación neutrofílica y de pacientes con EPOC que mues-tran inflamación eosinofílica en las exacerba-ciones. En el caso de la EPOC, existe además un porcentaje de pacientes que oscila entre el 10 y el 50, según las series, que muestran un patrón de reversibilidad en la prueba broncodi-latadora. Este grupo de pacientes presenta con mayor frecuencia una elevada presencia de eosinófilos en el esputo y plantea la duda entre hacer un diagnóstico diferencial de asma frente a EPOC o bien asumir que reúnen característi-cas comunes a ambas enfermedades.

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Respuesta inmunitaria Asma EPOC

Remodelado pulmonar Hipertrofia/hiperplasia del músculo liso

Hipertrofia/hiperplasia de las células caliciformes

Engrosamiento de la membrana basal

Fibrosis subepitelial

Replegamiento epitelial

Leve engrosamiento del músculo liso

Hipertrofia/hiperplasia de las células caliciformes

No hay engrosamiento de la membrana basal

Fibrosis peribronquial

Destrucción del parénquima

Tabla 3 Remodelado en asma y EPOC


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Introducción

La enfermedad pulmonar obstructiva cróni-ca (EPOC) se caracteriza por una obstrucción crónica y progresiva al flujo aéreo, que no es completamente reversible con tratamiento broncodilatador y que se asocia a un proce-so inflamatorio de las pequeñas vías aéreas y del parénquima pulmonar en respuesta a la inhalación de diversas sustancias noci-vas, especialmente humo del tabaco (1).

De acuerdo con las normativas internaciona-les actuales (1), los objetivos del tratamien-to de la EPOC son: a) prevenir la progresión de la enfermedad; b) aliviar los síntomas; c) mejorar la tolerancia al ejercicio; d) me-jorar el estado de salud; e) prevenir y tratar las complicaciones; f) prevenir y tratar las exacerbaciones, y g) reducir la mortalidad. Estos objetivos deben perseguirse con los mínimos efectos adversos farmacológicos posibles (1).

Dado que, por una parte, la respuesta infla-matoria parece ser responsable de la lesión de las vías aéreas y del parénquima pulmo-nar que caracteriza la EPOC y, por otra, que los corticoides o corticosteroides inhalados (ICS) disminuyen la inflamación bronquial en el asma (2), diversos estudios han tratado de evaluar la función de los ICS en el trata-miento crónico de la EPOC. Hay que señalar aquí que el papel de los corticoides en el tra-

tamiento de los episodios de agudización de la EPOC está bien establecido (3, 4).

Este curso de formación revisa: la patobiolo-gía del proceso inflamatorio de la EPOC y el nivel de evidencia clínica disponible hoy en día para sostener el empleo de ICS en el tra-tamiento crónico de la enfermedad; discute su posible mecanismo molecular de acción en estos pacientes; evalúa la reciente alerta por sus efectos secundarios, y concluye con unas recomendaciones sencillas para guiar sobre su utilización en la práctica diaria.

Inflamación en la EPOC

La Iniciativa Global para la EPOC (GOAL) la define como una obstrucción al flujo aéreo progresiva, no reversible y que se asocia a una respuesta inflamatoria anormal a la inhalación de gases o partículas, principal-mente humo del tabaco (1).

La EPOC se caracteriza por una inflamación crónica de las vías aéreas, parénquima y le-cho vascular pulmonar. Estudios histológicos muestran que el foco de inflamación más im-portante se localiza en los bronquiolos, que están obstruidos por presentar fibrosis e in-filtración por macrófagos y linfocitos T, pre-dominando los linfocitos T CD8+ (citotóxicos) (5). El enfisema pulmonar se caracteriza por una destrucción de los espacios alveolares, consecuencia de dicha inflamación. Hasta

Parte 2Corticoides inhalados en la EPOC

Borja García-Cosío Piqueras, Raquel Extremera Fuentes

Servicio de Neumología. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca

17

hace poco tiempo no ha sido aclarado el pa-trón celular predominante, debido principal-mente a la dificultad en la toma de muestras de parénquima pulmonar en estos enfermos y a que gran parte de ellos se han basado en estudios del lavado broncoalveolar.

Tradicionalmente se ha atribuido el prota-gonismo principal del proceso inflamatorio de la EPOC al neutrófilo, que aparece a las pocas horas del consumo del tabaco y que persiste junto con los macrófagos activados, produciendo una gran cantidad de media-dores de la inflamación, así como proteasas y oxidantes responsables de la destrucción del parénquima pulmonar. Sin embargo, es-tudios más recientes demostraron que son los macrófagos y los linfocitos T, y no los neutrófilos, los que se correlacionan con una mayor destrucción pulmonar (5, 6). Pos-teriormente se confirmó que la subpoblación de linfocitos CD8+ era la predominante, re-produciéndose este patrón tanto a nivel del lecho vascular pulmonar como de las vías aéreas centrales y periféricas. Para añadir más confusión, posteriormente se apuntó el papel de las células epiteliales como libera-doras de mediadores inflamatorios, como la interleucina 8 (IL-8) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), y posiblemente respon-sables del inicio de la cascada inflamatoria.

Los mediadores inflamatorios implicados en la EPOC están menos definidos que en el asma, y el conocimiento actual sugiere que pueden estar activadas múltiples vías de in-flamación por diferentes mecanismos. Las concentraciones de leucotrieno B4 (LTB4), un potente quimiotáctico de neutrófilos, están aumentadas en esputo de pacientes con EPOC. El TNF-α y la IL-8 también están aumentados en esputo y lavado bronquio-alveolar (11). La activación de macrófagos en el pulmón de fumadores, que aparecen en cantidades hasta 10 veces mayores que en no fumadores, y la activación de células epiteliales están implicadas en la liberación

de estas dos importantes citocinas. Esta ac-tivación de células mononucleares induce la expresión de moléculas de adhesión leuco-citaria (ICAM-1) y E-selectinas, y todas ellas estarían implicadas en el reclutamiento de neutrófilos al pulmón.

Glucocorticoides: estructura y funciones

Estructura

Actualmente disponemos de diversas molé-culas de glucocorticoides (GC) para uso clíni-co, la mayoría de origen sintético, con estruc-turas químicas basadas en los corticoides naturales en las que se introducen cambios dirigidos a optimizar su potencia antiinflama-toria local, a menudo por medio de incremen-tos en su liposolubilidad, lo que favorece su penetración en los tejidos, y otras veces para reducir la biodisponibilidad sistémica y, por tanto, minimizar los efectos adversos. Algu-nas de estas moléculas, como por ejemplo budesonida, dipropionato de beclometasona, acetato de triamcinolona, propionato de fluti-casona, flunisolida o furoato de mometasona, son o han sido ampliamente prescritas en el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias (como el asma o la rinitis) y derivan principalmente de modifica-ciones del anillo D de la molécula de cortisol. Además, los nuevos conocimientos sobre los mecanismos de actuación de los GC, espe-cialmente sobre la regulación de la transcrip-ción genética y la estructura y dominios de unión del receptor de glucocorticoides (RG), han permitido diseñar nuevas estructuras moleculares de GC con propiedades disocia-das, que podrían tener una gran relevancia clínica en el futuro (7).

Funciones

El principal efecto antiinflamatorio de los GC se basa en la inhibición de la transcripción genética de numerosos genes que codifican


proteínas proinflamatorias, entre las que se incluyen numerosas citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-11, IL-13, TNF-α, GM-CSF), quimiocinas (IL-8, RANTES, MIP-Iα, MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, eotaxina), moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1, E-selectina) y enzimas reguladores de la síntesis de me-diadores (i-NOS, COX-2, PLA2 citoplasmá-tica). Además de la respuesta inmunitaria humoral, los GC tienen importantes efectos en la respuesta celular (fig. 1): disminuyen la supervivencia de eosinófilos y reducen de forma significativa las células dendríticas

(presentadoras de antígenos), lo cual contri-buye al efecto antiinflamatorio que se obser-va en las enfermedades alérgicas. Los GC también inhiben la exudación de plasma y la secreción mucosa glandular y, además, dis-minuyen la presencia de otras células, como los linfocitos o los basófilos, especialmente cuando se utilizan durante largos periodos o a dosis elevadas. Otras células, como ma-crófagos o neutrófilos, no parecen verse tan influenciadas in vivo, por lo que la respuesta antibacteriana no parece estar tan alterada. También ejercen acciones sobre otros gru-

Figura 1 Efectos de los ICS sobre la inflamación.

Células inflamatorias

↓ número(apoptosis)

Efecto de los glucocorticoides

Células estructurales

Eosinófilos

Linfocitos T

↓ citocinas

Mastocitos

↓ número

↓ citocinas

↓ número

Macrófagos

Células dendríticas


↓ citocinas

↓ mediadores

↓ exudación de plasma

↓ secreción de moco

↓ citocinas

↑ receptores ß2

Células endoteliales

Glándula mucosa

Músculo liso


19

pos celulares, como las células endoteliales (regulando la permeabilidad) o epiteliales (inhibiendo la secreción de mediadores) (7).

Receptor glucocorticoideo

Los GC realizan sus acciones por medio de la unión a un receptor intracitoplasmático específico (RG). El código genético del RG se encuentra en el brazo largo del cromo-soma 5 (región 5q31-32), tiene una estruc-tura genómica constituida por 9 exones y existen evidencias de 3 promotores distintos del gen. El RG pertenece a una superfami-lia de receptores que, además, incluye el receptor de los mineralcorticoides, la hor-mona tiroidea, las hormonas sexuales, el ácido retinoico y la vitamina D. Todos estos receptores tienen en común el dominio de unión al ADN, que es una zona central corta, flanqueada por un dominio o extremo N (o amino)-terminal variable, y un extremo C (o carboxi)-terminal relativamente variable. El dominio N-terminal contiene la región AF-1 (u hormona-independiente), que se ha rela-cionado con la actividad transcripcional y la unión con proteínas coactivadoras y factores transcripcionales. Por otro lado, el extremo C-terminal contiene la región AF-2, que es responsable de la unión a la hormona (aun-que existen crecientes evidencias de que también tiene capacidad de interaccionar con otros factores y coactivadores implica-dos en la transcripción genética).

El RG inactivo está en el citoplasma unido por el extremo C-terminal a un complejo oli-gomérico con algunas proteínas, como las dos subunidades de proteínas activadas por calor o hsp90 (90 kDa, heat shock protein), la inmunofilina p59 y la pequeña p23 fos-foproteína. La interacción entre el RG y las hsp90 es importante para mantener oculta la señal de localización nuclear (NLs) nece-saria en la posterior migración nuclear del RG activado, así como para mantener la configuración del dominio C-terminal para la

unión al ligando. Cuando el RG se une a la hormona se libera de sus interacciones con las hsp90, y esto induce un cambio en la conformación del receptor que tiene como resultado su activación, que es traslocado al núcleo celular, donde se unirá al ADN por medio de su dominio central en forma de dímeros. Los lugares de unión al ADN son secuencias palindrómicas de 15 pares de bases que se denominan «elementos de res-puesta a los GC» (ERG; GGTACAnnnTGTTCT) y están situados en la región 5’ promotora de los genes diana. La interacción de los dí-meros de RG-GC con la doble hélice de ADN en estas regiones ERG, junto con determi-nados coactivadores, dará lugar a la induc-ción o represión de la transcripción genética (transactivación). La interacción de un solo homodímero de RG activado con un ERG normalmente ocasiona un incremento de la transcripción, que resulta en una mayor síntesis de proteína. Asimismo, esta unión de GC-RG al ADN parece relacionada, al me-nos en parte, a los aspectos endocrinos de los GC, lo cual incluye efectos secundarios como, por ejemplo, la osteoporosis, el retra-so de crecimiento infantil o las alteraciones metabólicas. Sin embargo, los mecanismos moleculares responsables de estos efectos todavía no están bien dilucidados.

El número de genes regulados directamente por los GC se estima entre 10 y 100. Ade-más, existen evidencias de que el comple-jo GC-RG es capaz de actuar también regu-lando genes indirectamente a través de la síntesis de proteínas antiinflamatorias o, lo que es más importante, por mecanismos de transrepresión. Por ejemplo, inhibiendo directamente factores transcripcionales pro-inflamatorios, como el factor nuclear kap-pa B (NF-kB) o la AP-1, o reduciendo la es-tabilidad de enzimas relacionadas con la expresión genética y proliferación celular que tiene lugar en el proceso inflamatorio como las MAPK (mitogen-activated protein kinases), así como participando en el reclu-


tamiento y actividad de las enzimas histona-acetiltransferasa e histona-deacetiltranfera-sa, responsables de la configuración de la cromatina (como veremos más adelante).

Glucocorticoides y acetilación de histonas

El efecto inhibitorio de los GC parece ser en gran medida secundario a interacciones proteína-proteína, entre un GR activado y factores de transcripción nuclear, tipo pro-teína activadora-1 (AP-1), NF-kB o algunas proteínas STAT (signal transducer and acti-vator of transcription), como la STAT3, STAT5 y la STAT6 (8). Recientes estudios sugieren que los GC pueden tener efectos sobre la estructura de la cromatina del ADN. El RG puede competir con los sitios de unión de otros factores de transcripción en la CBP (CREB binding protein) o alternativamente activar moléculas correpresoras de la trans-cripción que tienen actividad HDAC. Ito et al. (8) demostraron que los GC inhiben la activi-dad HAT de la fracción p65 del NF-kB y que el RG recluta HDAC2 para inhibir la acetila-ción de la histona H4 en las lisinas 8 y 12 inducida por IL-1b. En consecuencia, todo ello resulta en la deacetilación de las histo-nas nucleares, lo que modifica de nuevo la configuración de la cromatina, haciendo que ésta se compacte alrededor de las histonas, lo cual reduce el acceso de los factores de transcripción (como el NF-kB y el AP-1) a sus locus de unión en el ADN, produciendo, en consecuencia, una represión de la trans-cripción inflamatoria (también denominada transrepresión). Es decir, los GC ejercerían su acción antiinflamatoria por un doble me-canismo, inhibiendo la acetilación de las histonas mediada por los factores transcrip-cionales con actividad intrínseca HAT y reclu-tando histonas deacetilasas a los sitios de transcripción.

Los GC también pueden mostrar su efecto inhibitorio sobre la inflamación, incremen-

tando la síntesis de proteínas antiinflama-torias, como la lipocortina 1, la SLPI (serum leukoprotease inhibitor), la IL-10 o el anta-gonista de los receptores de interleucina 1 (IL-1ra). Este efecto está mediado vía ERG en las regiones promotoras de estos genes. El RG también puede incrementar la trans-cripción genética mediante su unión a fac-tores coactivadores, como la CBP, que actúa como puente para la activación del ARN po-limerasa II, resultando así en la formación de ARN mensajero. Esta unión entre un RG activado y CBP también resulta en una ma-yor acetilación de las histonas nucleares, lo cual es esencial para la activación del ARN polimerasa II. Por ejemplo, concentraciones elevadas de GC aumentan la secreción de SLPI en células epiteliales, lo cual se asocia a una acetilación selectiva de los residuos de lisina 5 y 16 de la histona H4.

Respuesta a los corticoides en la EPOC

En la EPOC, a diferencia del asma, la utili-zación de los GC inhalados en monoterapia aporta pocos beneficios clínicos y no puede prevenir el deterioro de la función respira-toria. En ese sentido, tiene un gran interés científico, y probablemente importantes im-plicaciones clínicas, conocer los mecanis-mos moleculares de actuación de los GC, así como las posibles causas de insensibilidad a éstos.

Los GC son poco efectivos en controlar la in-flamación crónica que subyace en la etiopa-togenia de la EPOC. Varios estudios han de-mostrado que ni las células, ni las citocinas ni las proteasas implicadas en su desarrollo son suprimidas por los GC (9). Los mecanis-mos están todavía por aclarar, aunque se han producido importantes avances en los últimos años. Los GC prolongan la supervi-vencia de los neutrófilos, lo que contribuye a la inflamación neutrofílica característica


21

de la EPOC. Aunque algunos autores han defendido que el estrés oxidativo puede dis-minuir la sensibilidad a los corticoides por alterar la traslocación nuclear del RG, este mecanismo no ha sido confirmado. Otro efecto demostrado del humo del tabaco es la disminución de la actividad de las histo-nas deacetilasas, lo que podría explicar, al menos en parte, la resistencia a los efectos antiinflamatorios de los GC en pacientes con EPOC y asmáticos fumadores (fig. 2).

La combinación de GC con b-agonistas de acción prolongada parece mejorar el perfil antiinflamatorio de los GC en la EPOC. Di-versos estudios en biopsias bronquiales de

estos pacientes demuestran disminución de linfocitos CD8 y macrófagos que no aparecen cuando se utiliza corticoide solo (10). La ex-plicación de este efecto antiinflamatorio es un tema de debate en el momento actual. Se ha demostrado que el salmeterol aumenta la traslocación nuclear del RG, lo que podría explicar en parte este efecto. No se ha de-mostrado interacción de estos fármacos con los factores de transcripción inflamatoria ni con el estado de acetilación de las histonas nucleares. Un reciente estudio ha demostra-do que esta combinación favorece diversos parámetros clínicos e incluso puede mejorar el pronóstico de estos enfermos; además, ha confirmado que los GC en solitario tienen

↑ TNF-α↑ IL-8

↑ MMP-9

↓ HAT

Acetilación de histonas (HAT)

Estímulo

Glucocorticoides

Humo del tabaco

Estrés oxidativo

Peroxinitritos

HAT

GR

↑ HDAC2 ↓ HDAC2

Asma normal EPOCAsma graveAsma fumadores

↑ TNF-α ↑ IL-8

↑ MMP-9

NF-kBNF-kB

Figura 2 Mecanismos de acción de los corticoides. Efecto del tabaco.


un balance riesgo-beneficio desfavorable, lo que probablemente es una traslación de los hallazgos biológicos a la clínica.

Los mecanismos que explican esta dismi-nución de los efectos antiinflamatorios en la EPOC han sido ampliamente estudiados y debatidos en los últimos años. El tabaco, principal factor patogénico de la EPOC, indu-ce el reclutamiento de células inflamatorias y un aumento de la carga oxidativa en el pul-món, como se ha descrito previamente. Ito et al. (11) demostraron que tanto en parénqui-ma pulmonar como en biopsias bronquiales y macrófagos alveolares de pacientes con EPOC existe una marcada disminución de la actividad HDAC, que progresa con la grave-dad de la enfermedad. Sin embargo, la acti-vidad HAT, que mide la actividad acetiladora intrínseca de varios factores de transcripción, como el NF-kB, no es diferente de los contro-les. A su vez, los niveles de ARNm de IL-8 en los diferentes tejidos aumenta con el grado de severidad de la escala GOLD. El estrés oxi-dativo, mediante la nitrotirosinación de esta enzima, lo que la hace disfuncional, ha sido propuesto como el mecanismo final que expli-que la actividad disminuida de la HDAC. Estos hallazgos podrían explicar la resistencia a los GC, característica de la EPOC. Así, dosis al-tas de GC podrían inhibir la transcripción de numerosos mediadores inflamatorios de la EPOC, pero no de IL-8, que es el principal res-ponsable de proceso inflamatorio neutrofílico en la pequeña vía aérea de la EPOC.

Esto supone un reto importante para la bús-queda de nuevas dianas terapéuticas que permitan revertir estas corticorresistencias en la EPOC. La búsqueda de nuevas molé-culas que pudieran incrementar la actividad HDAC, mediante el ensayo de miles de sus-tancias químicas, dio lugar a un hallazgo contradictorio. La teofilina, un fármaco utili-zado para el tratamiento de la EPOC desde hace más de 70 años por sus propiedades broncodilatadoras, era capaz de potenciar la

actividad HDAC in vitro. En cualquier caso, los efectos antiinflamatorios de la teofili-na ya habían sido descritos anteriormente. Posteriormente, se confirmó este novedoso mecanismo, que era independiente de la inhibición de las fosfodiesterasas y que no comparte con otras moléculas del mismo grupo (cilomilast, roflumilast) en pacientes con asma in vivo y en macrófagos alveola-res de pacientes con EPOC ex vivo (12, 13). Estos estudios demuestran que la teofilina, utilizada a dosis más bajas que las emplea-das comúnmente para producir broncodila-tación, puede potenciar la acción antiinfla-matoria cuando se administra junto a un glucocorticoide, efecto que no se observaría cuando se administra en solitario. En el mo-mento actual existen estudios en marcha para tratar de confirmar in vivo estos hallaz-gos, lo cual supondría un paso adelante en el enfoque terapéutico del proceso inflama-torio en la EPOC.

Estudios clínicos con corticoides inhalados en la EPOC

La utilización de ICS en la EPOC ha sido moti-vo de debate desde sus inicios, existiendo dos corrientes antagónicas sobre su utilización como fármaco modulador de la inflamación. A finales de la década de 1990, 4 megaestu-dios (ISOLDE, Lung Health Study, EUROSCOP y Copenhagen City Heart Study) investigaron si el tratamiento con ICS en monoterapia podía detener la pérdida progresiva de volumen es-piratorio forzado en el primer segundo (FEV

1)

que caracteriza la EPOC (14-17). Todos ellos englobaban un número elevado de pacientes y su duración era como mínimo de 3 años, pero existían algunas diferencias en su metodolo-gía, criterios de inclusión y dosis de ICS que se muestran en la tabla 1. A pesar de estas diferencias, ninguno de ellos demostró que el empleo crónico de ICS redujera el ritmo de pérdida de función pulmonar en pacientes con EPOC, aunque el estudio ISOLDE (14), que fue


23

el que incluyó a pacientes más graves y dosis más altas de ICS, encontró una reducción del 25% en el índice de exacerbaciones y una me-jor calidad de vida relacionada con la salud. El Lung Health Study (17) también mostró que el tratamiento con triamcinolona se asociaba con una pequeña reducción de síntomas, visi-tas médicas no programadas de causa respi-ratoria e hiperreactividad bronquial. La tabla 2 muestra la comparación de los objetivos pri-marios y secundarios de estos 4 estudios, así como los efectos secundarios indeseables ob-servados en todos ellos. Posteriormente, otro estudio de carácter observacional en una co-horte amplia de pacientes con EPOC mayores de 65 años comprobó que el tratamiento con ICS reducía los reingresos por agudización en un 24% y la mortalidad durante el primer año en un 29% (18).

En resumen, la evidencia disponible indica que el tratamiento crónico con ICS en mo-noterapia no parece modificar la pérdida de función pulmonar acelerada que caracteri-

za la enfermedad, pero sí parece modificar otros aspectos relevantes de su historia natural, como el número de agudizaciones y, quizás, la mortalidad asociada. Estos úl-timos efectos son especialmente evidentes en pacientes con EPOC severa.

No obstante, existen algunos casos de pa-cientes con EPOC que muestran mejoría tras el tratamiento con ICS y que presen-tan un proceso inflamatorio caracterizado por mayor presencia de eosinófilos y óxido nítrico exhalado (FENO) elevado, similar al encontrado en pacientes asmáticos. Estos pacientes no están generalmente represen-tados en las guías de tratamiento, ya que la mayoría de ensayos clínicos realizados con ICS inhalados, solos o en combinación con broncodilatadores de efecto prolongado, ex-cluyeron sistemáticamente a pacientes con diagnóstico de asma, atopia, individuos con aumento del 12% o más de 200 ml del FEV

1

posbroncodilatadores y, por supuesto, no realizaron prueba de broncoprovocación.

Estudio

N.o de pacientes, abandonos, edad media, duración del estudio (años)

Dosis de ICS (µg/día) y mecanismo

FEV1

medio (% pred) pos–BD

Reversibi-lidad pos-BD en ml (% sobre basal)

Caída de FEV1

(ml/año)Diferencia (IC 95%)

p

Activo Placebo

Burgue, et al.

751

48%

64 (3)

Fluticasona 1.000 µg MDI + camara

50 130 (10%) 50 59 –9 (–20 a –3) 0,16

Pauwels, et al.

1.277

29%

52 (3)

Budesonida 800 µg Turbuhaler

80 92 (3,6%) 57 69 –12 (no 95% IC) 0,39

Vestbo, et al.

290

30%

59 (3)

Budesonida 1.200 µg 0,5 año, 800 µg 2 años

86 182 (7,7%) 46 49 –3 (–19 a –13) 0,7

Lung Health Study

1.116

6%

56% (3,3)

Triamcinolona 1.200 µg MDI

68 120 (6,65%) 44 47 –3 (–11 a 5) 0,5

Tabla 1 Características de los primeros estudios realizados para investigar los efectos de los corticoides inhalados (ICS) en la EPOC


Combinación glucocorticoide y b-agonista de larga acción por inhalación

Los b-agonistas de larga acción (LABA) inhala-dos mejoran la función pulmonar y el estado de salud en pacientes con EPOC sintomáticos (19, 20), y se han descrito varios efectos po-tencialmente beneficiosos al margen de sus propiedades broncodilatadoras (21).

Varios importantes estudios han demostra-do que la combinación de LABA e ICS tiene utilidad en el tratamiento crónico de la EPOC (22, 23). Así, el estudio TRISTAN (22) demos-tró una mejoría significativa del grado de obstrucción al flujo aéreo tras 1 año de trata-miento combinado frente a LABA (salmeterol)

o ICS (fluticasona) en solitario, así como una reducción en los síntomas diarios con mejoría del estado de salud. Los pacientes con obs-trucción severa (FEV

1 < 50%) experimentaron

una reducción del índice de exacerbaciones del 30%. Las razones de la mayor efectividad del tratamiento combinado son todavía espe-culativas, pero se ha propuesto que la sobre-rregulación de b-receptores producida por ICS y la potenciación del efecto antiinflamatorio de los GC producida por LABA pueda explicar los efectos observados (22) (tablas 3 y 4).

El estudio TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health), el mayor estudio que se ha hecho sobre EPOC, incluyó a 6.000 pacien-tes procedentes de 444 centros de un total de 42 países de todo el mundo, incluidos

Burgue et al. Pauwels et al. Vestbo et al. Lung Health Study

Variables

Primarias

Pérdida de FEV1

Secundarias

Síntomas

Exacerbaciones

Calidad de vida

Visitas a urgencias o no programadas

No efecto

No descrito

Reducción 25%

Menor pérdida con ICS

No descrito

No efecto

No descrito

No descrito

No descrito

No descrito

No efecto

No efecto

No efecto

No descrito

No descrito

No efecto

Menos síntomas nuevos, disnea ligeramente menor

No descrito

No efecto

No diferencia en visitas a urgencias, pero sí hubo una reducción de visitas médicas no programadas

Hiperactividad bronquial

No descrito No descrito No descrito Reducida

Efectos adversos

Cortisol matutino

Densidad ósea

Fragilidad capilar

Reducido

No descrito

Aumentada

No descrito

No efecto

Aumentada

No descrito

No descrito

No descrito

No descrito

Reducida

Aumentada

Tabla 2 Variables y resultados de los primeros estudios realizados para investigar los efectos de los corticoides inhalados (ICS) en la EPOC


25

todos los continentes (24). La variable prin-cipal de valoración fue el efecto de la com-binación SFC (salmeterol/fluticasona) 50/ 500 µg frente a placebo sobre la mortalidad por todas las causas durante 3 años en pa-cientes con EPOC de moderada a grave.

Los resultados del estudio TORCH han sido motivo de debate científico por su gran tras-cendencia clínica y comercial. No hubo di-ferencias estadísticamente significativas (p = 0,052) entre la combinación salmeterol/

fluticasona y placebo (fig. 3), pero se ha con-siderado que esta diferencia es clínicamente significativa, ya que hubo una diferencia del 17% en la disminución del riesgo relativo; la re-ducción absoluta fue 2,6%. Esto puede tener dos explicaciones: en primer lugar, la mortali-dad fue menor de lo que se esperaba, se hizo un análisis de probabilidades con base en una mortalidad del 17%, pero la cifra real fue 15%; en segundo lugar, muchos pacientes aban-donaron el placebo y es muy probable que al menos la mitad de ellos se trataran posterior-

Tristan (Lancet)

Szafranski (Eur Respir J)

Calverley (Eur Respir J)

Combinación Salm/flutic (50/500)

Form/budes (9/320)

Form/budes (9/320)

N.o de pacientes/seguimiento

1.465

12 meses

812

12 meses

1.022

12 meses

FEV1

46% 36% 42% (optimización)

Variable principal FEV1

FEV1/agudizaciones graves FEV

1

Edad (años) 63 64 64

Tabla 3 Primeros estudios de un año de duración con combinaciones de corticoides inhalados (ICS) y b-agonistas de acción prolongada

TORCH NEJM

UPLIFT NEJM

INSPIRE AJRCCM

OPTIMA Ann Int Med

Combinación Salm/flutic (50/500)

Tio/placebo (60% ICS + LABA)

Salm/flutic frente a tio (50/500)

Salm/flutic + tio (50/500/18)

N.o de pacientes/seguimiento

6.112

3 años

5.993

4 años

1.323

2 años

449

12 meses

FEV1

44% 48% 39% 38%

Variable principal Mortalidad Exacerbaciones

FEV1

ExacerbacionesExacerbaciones Exacerbaciones

Edad (años) 65 66 64 67

Tabla 4 Estudios con combinaciones de corticoides inhalados (ICS) y b-agonistas de acción prolongada con o sin tiotropio


mente con esteroides inhalados y salmeterol, aunque en el análisis se siguieron consideran-do por la intención de tratamiento como si es-tuvieran en el grupo placebo.

Efectos sobre la función pulmonar

Las principales guías definen la EPOC con cri-terios funcionales; el valor del FEV

1 posbron-

codilatador es el mejor índice de gravedad de la obstrucción al flujo aéreo. Desde entonces, el valor del descenso del FEV

1 se ha converti-

do en una referencia estándar para valorar la progresión de la enfermedad. El Lung Health Study evaluó la evolución del FEV

1 en los pa-

cientes tratados con budesonida respecto a placebo y no encontraron diferencias sig-nificativas. En el ensayo ISOLDE se trataron enfermos con fluticasona frente a placebo, y tampoco se detectaron cambios sobre el de-terioro del FEV

1. En resumen, los ensayos clí-

nicos de la década de 1990 no mostraron be-neficio sobre la caída de la función pulmonar.

Antes de la aparición de la combinación de fármacos, el estudio EUROSCOP mostró

en 3 años un descenso anual del FEV1 de

65 ml en pacientes con EPOC leve, mode-rado y grave. En éste, la administración de budesonida llegó a asociarse a una leve me-jora sobre la caída del FEV

1, aunque no llegó

a ser significativa.

Posteriormente se presentaron 2 ensayos im-portantes de 1 año de duración en los que se comparó la eficacia del tratamiento com-binado con budesonida/formoterol frente a formoterol, budesonida y placebo. Los re-sultados mostraron que el tratamiento con budesonida/formoterol ofrece beneficios en la función pulmonar en comparación con la monoterapia. Además, las mejoras en el FEV

1

fueron mayores en el tratamiento con terapia combinada. En el estudio TORCH, la terapia combinada mostró una reducción de 16 ml/año en el descenso anual del FEV

1 respecto al

placebo (39 ml/año), mientras que estudios como el UPLIFT (25), que compara tiotropio con placebo pero que en un 60% de ambos grupos recibían tratamiento con combinación de ICS y LABA, no mostraron diferencias sig-nificativas en la función pulmonar.

Figura 3 Efectos de la combinación de salmeterol/fluticasona (SFC) frente a placebo sobre la mortalidad en el estudio TORCH.

p = 0,052Reducción del riesgo: 17,5%Reducción absoluta: 2,6%

Prob

abili

dad

de m

uert

e (%

)

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156

Tiempo hasta la muerte (semanas)

Placebo 15,2%

SFC 12,6%

Calverley et al. (23).


27

Efectos sobre los síntomas y la calidad de vida

La disnea es el principal síntoma que afec-ta al estado de salud del paciente, junto con la pérdida de tolerancia al ejercicio y otros síntomas respiratorios. Existe una baja correlación entre el grado de disnea y la obstrucción al flujo aéreo. En el estudio de Szafranski et al. (23), la puntuación de la sintomatología incluyó disnea, tos, opresión torácica y despertares nocturnos. En la pri-mera semana del estudio, la administración de terapia combinada (budesonida/formote-rol) demostró reducción de los síntomas con respecto a monoterapia o placebo.

Calverley et al. (22) mostraron que tanto el grupo de tratamiento con budesonida/formo-terol como el grupo con formoterol fueron más eficaces que el placebo en las puntuaciones totales. En relación con las puntuaciones es-taba el empleo de la medicación de rescate, donde fue menor en el grupo de terapia com-binada que en monoterapia y placebo. Los estudios más recientes, como el TORCH o el UPLIFT, muestran mejoría de los síntomas y de la calidad de vida relacionada con la salud en el empleo de terapia combinada.

Efectos sobre las exacerbaciones

Las causas que predisponen a la aparición de una exacerbación son heterogéneas, al igual que sus manifestaciones, lo que dificulta la capacidad de intervenir de manera adecuada en un diagnóstico temprano.

El EUROSCOP (16) no valoró exacerbaciones y el Copenhagen City Heart Study (15) no de-tectó efectos del tratamiento sobre síntomas ni agudizaciones.

En el estudio de Szafranski se definieron los ín-dices medios de exacerbaciones graves como las que precisaron tratamiento con esteroides orales y/o antibióticos y/o broncodilatadores

por síntomas respiratorios, según se administra-ra terapia combinada (budesonida/formoterol), monoterapia o placebo. Los datos mostraron una reducción significativa de las exacerbacio-nes graves en los pacientes tratados con bu-desonida/formoterol comparado con placebo, pero no con budesonida. En el estudio de Cal-verley, el grupo de tratamiento con budesonida/formoterol tuvo un tiempo de exacerbación sig-nificativamente prolongado y redujo el riesgo de sufrirla comparado con monoterapia; solamen-te la terapia combinada produjo una reducción significativa respecto al placebo.

Los resultados de estos dos estudios ponen de manifiesto la eficacia del tratamiento combinado con budesonida/formoterol en la reducción de las exacerbaciones y en la pro-longación del tiempo de la primera exacerba-ción, lo que podría retrasar la progresión de la enfermedad y ayudar a mantener el estado de salud de los pacientes.

Finalmente, el estudio TORCH (fig. 4) redujo un 25% la frecuencia global de exacerbaciones y un 17 % el número de hospitalizaciones. El aná-lisis del número de exacerbaciones que requi-rieron corticosteroides sistémicos indica que el salmeterol las redujo en un 18%, la fluticasona en un 30% y la combinación en un 40%.

*p < 0,001

0,85*

1,13

Exac

erba

cion

es/p

acie

nte/

año

1,41,2

10,80,60,40,2

0Placebo GCS + LABA

Calverley et al. (23).

Figura 4 Efectos de la combinación de salmeterol/fluticasona frente a placebo sobre la tasa de exacerbaciones en el estudio TORCH.


EPOC y cáncerEl cáncer de pulmón es una causa frecuen-te de muerte en pacientes con EPOC y, de hecho, existe una creciente evidencia epide-miológica que demuestra la relación entre EPOC y cáncer de pulmón, independiente-mente del hábito del tabaco. En el análisis de 22 años de seguimiento de la cohorte po-blacional del estudio NHANES I, los autores demostraron que la presencia de enferme-dad pulmonar obstructiva moderada-severa es un significativo predictor de la incidencia de cáncer de pulmón. Esta relación es de-pendiente de la gravedad, ya que el riesgo de cáncer aumenta con relación a la disminu-ción del FEV

1, y pequeñas diferencias de éste

incrementan el riesgo de cáncer del 30 al 60%. En un reciente estudio transversal con controles ajustados por edad, sexo y carga de tabaco, la prevalencia de EPOC en pacien-tes con diagnóstico de cáncer de pulmón fue 6 veces mayor que en el grupo control, cifra aún superior a las previamente publicadas. Una serie de trabajos recientes sugieren que factores genéticos e inflamatorios tienen un rol crítico como nexo entre estas dos entida-des. Los ICS podrían actuar como protección para el desarrollo de cáncer de pulmón en los pacientes con EPOC, según han sugerido recientes estudios. En un análisis de una co-horte de 10.474 pacientes seguidos durante 3,8 años, se encontró que los pacientes que recibían ICS de forma regular tenían menor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón y que era dependiente de la dosis (26).

Predictores de respuesta a los corticoides en la EPOCLa presencia de pacientes con EPOC y asma con respuestas diferentes a los ICS refleja probablemente la existencia de una varie-dad de fenotipos de enfermedad de las vías aéreas que se caracterizan por procesos patogénicos, expresión clínica y respuesta terapéutica diferenciados (27), como hemos explicado anteriormente. En este contexto

se han explorado algunos biomarcadores potencialmente capaces de predecir la res-puesta al tratamiento con ICS. Una serie de estudios demuestran que la mayoría de los pacientes que responden a los corticoides presentan inflamación eosinofílica de las vías aéreas. Está ampliamente demostrado en asma, y también en EPOC, que la eosi-nofilia en el esputo inducido se asocia a la respuesta a corticoides sistémicos e inhala-dos a corto plazo (28, 29). En el estudio de Leigh et al. (30), que incluyó 40 casos con EPOC moderada-severa, hubo un 38% de pacientes con esputo eosinofílico (definido con eosinófilos ≥ 3%). En este grupo, el tra-tamiento con budesonida a dosis altas nor-malizó los eosinófilos, disminuyó la disnea y produjo un incremento pequeño, pero esta-dísticamente significativo, del FEV

1 compara-

do con placebo. Los pacientes sin eosinofilia no mostraron beneficios.

Teniendo en cuenta que el FENO se corre-laciona con la inflamación eosinofílica de la vía aérea y que es una medición más simple y rápida que el esputo inducido, varios tra-bajos han explorado su valor como predictor de respuesta al tratamiento antiinflamatorio en EPOC. Si bien el FENO es un biomarca-dor eficaz en predecir la respuesta favorable en asma (31), los resultados en EPOC no son tan claros. Dummer et al. (32) estudia-ron la potencialidad del FENO en predecir la respuesta a corto plazo a la prednisona (4 semanas), demostrando sólo un valor limi-tado en predecir un aumento del FEV

1. El ha-

llazgo más importante fue el valor predictivo negativo de un FENO bajo (87% para FENO < 25 ppb), una clara evidencia de que un va-lor normal es de utilidad en predecir la au-sencia de resultados favorables. En la mis-ma línea, un estudio reciente demuestra que niveles elevados de FENO bronquial pero no alveolar se asociaron a la disminución de síntomas y mejoría de función pulmonar tras 4 semanas de tratamiento con fluticasona inhalada en pacientes EPOC (33).


29

Tratamiento de la EPOC hiperreactiva

Como hemos mencionado, la hiperreactivi-dad bronquial (HRB) es otro componente po-sible de la enfermedad de las vías aéreas. Es bien conocido que los pacientes asmáticos disminuyen la hiperrespuesta bronquial a es-tímulos directos e indirectos con los esteroi-des inhalados y que incluso la determinación de la dosis óptima para alcanzar el control de la enfermedad a largo plazo se logra más efectivamente con la medición de la HRB que sólo con la base de síntomas y valores espirométricos (34). Ahora bien, los estudios disponibles en EPOC son más difíciles de in-terpretar. El estudio de mayor envergadura que evaluó la reactividad bronquial a la meta-colina como un objetivo secundario del trata-miento fue llevado a cabo por el Lung Health Study Group (17) con triamcinolona inhalada. El grupo tratado no evidenció cambios en la tasa de caída de la función pulmonar, aun-que sí disminuyeron la HRB, los síntomas y la utilización de servicios médicos. En este estudio no se evaluó ni mortalidad ni exacer-baciones, ni estaba diseñado para evaluar la capacidad de la reactividad bronquial de predecir el tipo de respuesta al tratamiento. De todas maneras, diversos estudios con menor número de pacientes no demostraron cambios en la reactividad bronquial usando otros ICS. Un estudio reciente que evaluó la efectividad de la combinación budesonida-formoterol más tiotropio o placebo, y que no excluyó a pacientes hiperreactivos, demostró importantes efectos sobre la función pulmo-nar, síntomas y, sobre todo, exacerbaciones, lo cual puede indicar un camino a seguir a la hora de seleccionar pacientes para este tipo de ensayos (35).

Efectos adversos

En pacientes con EPOC, la existencia de una inflamación local ha hecho que cobren prota-gonismo fármacos como los ICS, dirigidos a un mejor control de la enfermedad. Su obje-

tivo es actuar sobre el órgano diana limitan-do sus efectos sistémicos. A continuación se describen los principales efectos adversos de dicho fármaco.

Disfonía, fragilidad vascular, candidiasis

No se dispone de información precisa so-bre cuál es el mecanismo implicado por el que los ICS producen inflamación local. La disfonía y la faringitis podrían ser debidas a mecanismos irritantes de los sistemas pre-surizados y de la lactosa de los sistemas de polvo seco. También la dosis y la frecuencia de la administración de los ICS serían facto-res relacionados con la aparición de síntomas orofaríngeos. La candidiasis se debería a una disminución de la inmunidad local o a un in-cremento de la glucosa en la saliva, que fa-vorecería el crecimiento de Candida albicans.

En un metaanálisis se concluyó que la utili-zación de los ICS, con independencia del dispositivo utilizado, presenta mayor riesgo de candidiasis oral, disfonía y faringitis que el placebo. La utilización de dispositivos pre-surizados aumentó el depósito orofaríngeo y, por lo tanto, el riesgo de candidiasis y disfo-nía respecto a los de polvo seco (36).

Otra cuestión es si todos los ICS producen efectos adversos locales con la misma fre-cuencia. Un metaanálisis concluyó que la flu-ticasona producía faringitis con más frecuen-cia que la budesonida y la beclometasona.

La utilización de corticoides tópicos produci-ría atrofia cutánea, efecto que es dependien-te de la dosis; cabe señalar que los efectos de los ICS en la piel son menos evidentes pero no inexistentes.

Otro de los efectos secundarios es la apari-ción de equimosis, que se ha contemplado en varios ensayos clínicos, principalmente en el Lung Health Study II (37). La tasa de pacien-


tes que presentaron equimosis en el grupo tratado con ICS fue entre el 4,9 y el 7,9%. La presencia de equimosis es una cuestión es-tética; sin embargo, a la vista de estos datos se podría postular que las manifestaciones cutáneas apoyarían la existencia de una ab-sorción y efectos sistémicos de los ICS. En re-sumen, podríamos decir que la utilización de ICS aumenta la frecuencia de efectos locales por mecanismos diversos.

Cataratas subcapsulares

Un estudio transversal de base poblacional concluyó que la administración de ICS se asociaba a un aumento de cataratas de lo-calización nuclear y capsular posterior (38). Cuando se analizó por separado la presencia de cataratas, considerando que los pacientes habían sido tratados además con esteroides orales, se comprobó que los tratados con cor-ticoides orales presentaban mayor frecuencia de cataratas.

En otro estudio se demostró que la utilización de ICS aumentaba el riesgo de presentar ca-taratas, una vez ajustado por el empleo de corticoides sistémicos, y que existía una rela-ción dosis-respuesta.

En cuanto al mecanismo por el cual aparecen cataratas no está claro, y se especula con un efecto en la transcripción de genes específi-cos de las células epiteliales del cristalino por el efecto de los corticoides sobre receptores específicos o, también, por los efectos de la homeostasis interna de la lente.

El efecto de los ICS no sólo se produciría a partir de su absorción sistémica, sino que también se debería a un depósito tópico ocu-lar a partir del empleo nebulizado o desde los aerosoles presurizados.

Disminución de la densidad óseaLa osteoporosis tiene un origen multifactorial; están implicados numerosos factores, entre

los que cabe destacar la edad, el tabaquis-mo, la actividad física, la toma de corticoides y la presencia de enfermedades crónicas que cursan con inflamación sistémica de baja intensidad. Uno de los estudios más impor-tantes en este campo es el TORCH (24), don-de se siguieron de forma prospectiva a 658 pacientes con EPOC moderada-grave durante 3 años; los resultados fueron la densidad mi-neral del hueso medida mediante el sistema DEXA (dual-energy x-ray absorption) y la tasa de fracturas. Al inicio del estudio, la prevalen-cia de osteopenia y de osteoporosis fue alta (65%), y las mujeres presentaban una tasa mayor que los varones. Las conclusiones del estudio fueron que la prevalencia de osteo-porosis y de osteopenia era muy alta en este grupo y, sin embargo, sólo el 10% de los pa-cientes recibían tratamiento con bifosfonatos u otros fármacos.

Tras analizar toda la muestra del estudio TORCH, las fracturas fueron escasas, y con mayor frecuencia de origen traumático. El riesgo de fracturas en la EPOC puede ser clí-nicamente relevante para pacientes con ries-go alto, como lo serían los de edad avanzada, escasa movilidad, tabaquismo o bajo peso, circunstancias que se dan en la EPOC más grave. El riesgo es menor que el que está aso-ciado con la medicación antipsicótica o hip-nóticos.

Supresión del eje hipotálamo-hipofisario

La utilización de dosis altas de ICS se ha aso-ciado a una supresión del eje hipotálamo-hipo-fisario-suprarrenal. Parece que este efecto es mayor con la fluticasona que con la budesoni-da (39). La supresión suprarrenal se considera un marcador del grado de absorción y de los potenciales efectos sistémicos de los ICS. La dosis, el sistema de administración y el tiempo de tratamiento son cruciales para que aparez-can efectos sistémicos de los ICS. Esta situa-ción no se ha estudiado específicamente en


31

pacientes afectados únicamente de EPOC. Los niveles plasmáticos alcanzados tras la inhala-ción de fluticasona fueron significativamente mayores en sujetos sanos que en pacientes con asma moderada-grave, y existía una rela-ción de la respuesta con la dosis.

En el Lung Health Study II (37), la utilización de 1.200 µg al día de triamcinolona durante años en pacientes con EPOC no llevaba aso-ciada ninguna supresión suprarrenal ni de la respuesta a la estimulación adrenal. Quizás no se pueden generalizar los resultados a to-dos los ICS debido a las características far-macológicas de cada uno de ellos.

Neumonía

Lo que se conocía sobre la relación entre EPOC y neumonía hasta que se publicaron los resultados del estudio TORCH (24) era que la EPOC era un factor de riesgo para pa-decer neumonía. El objetivo del estudio era demostrar que la utilización de salmeterol y fluticasona disminuía la mortalidad, pero pre-sentaron una tasa de neumonía del 19% a lo largo de 3 años de seguimiento (tabla 5).

En un metaanálisis dirigido a determinar el riesgo de neumonía en pacientes con EPOC (40), se estudiaron 18 ensayos clínicos, de los cuales sólo en 2 se utilizó budesonida; el resto empleó fluticasona. El hallazgo principal

fue que los ICS se asociaron a mayor riesgo de neumonía con respecto a los controles, pero no a un aumento de la mortalidad.

Los mecanismos por los cuales los pacientes con EPOC tratados con ICS tienen más riesgo de neumonía podrían ser varios. Las células epiteliales de las vías aéreas, a partir de la li-beración de mediadores, son las encargadas de reclutar los linfocitos y neutrófilos. Los ICS podrían inhibir la producción de estos media-dores. Las células dendríticas son las princi-pales protagonistas como presentadoras de antígenos e intervienen en la activación de las células T efectoras. Es posible que los ICS bloqueen dicha respuesta inmunitaria y como consecuencia aumente el riesgo de infeccio-nes. En resumen, parece que existe una rela-ción entre los ICS y la neumonía.

Recomendaciones clínicasTeniendo en cuenta los efectos discutidos an-teriormente, las normativas internacionales sobre EPOC recomiendan la administración de ICS en combinación con un LABA en el tratamiento crónico de los pacientes que: a) presenten hiperreactividad bronquial (asma-like); b) tengan un grado severo de obstruc-ción crónica al flujo aéreo (FEV

1 < 50%), y/o

c) presenten más de 2 episodios de agudiza-ción cada año que precisen tratamiento con antibióticos o corticoides sistémicos.

TORCH Placebo Salmeterol FluticasonaSalmeterol/Fluticasona

% pacientes 12,3 13,3 18,3 19,6

N.o de muertes 7 9 13 8

Tabla 5 Neumonías en diversos estudios con corticoides inhalados

INSPIRE Salmeterol/fluticasona Tiotropio HR p

% pacientes 8 4 1,94 0,008

UPLIFT Tiotropio Placebo RR p

% pacientes 14,5 13,9 0,96 NS


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34

Generalidades

La normativa SEPAR-ALAT define la EPOC por la presencia de obstrucción crónica y poco reversible al flujo aéreo —disminución del volumen espiratorio forzado en el primer se-gundo (FEV

1) y de la relación FEV

1/capacidad

vital forzada (CVF)— causada, principalmente, por una reacción inflamatoria frente al humo del tabaco (1). En España es la quinta causa de muerte, precedida por las enfermedades vasculares y el cáncer. En la última década se ha producido un importante cambio en el cuidado de la enfermedad pulmonar obstruc-tiva crónica (EPOC), cuyo resultado ha sido un mejor control de los pacientes, actuando sobre variables diferentes al FEV

1, como exa-

cerbaciones o síntomas.

Durante décadas, el primer objetivo del tra-tamiento no se ha centrado en el pacien-te, sino que se ha asistido a prácticas cuya obsesión era mejorar la función respirato-ria, valorada de forma casi exclusiva con el FEV

1. Más recientemente, se ha producido

un importante salto cualitativo, ya que los nuevos enfoques terapéuticos, sin abando-nar el FEV

1, tienen en cuenta otros aspec-

tos de la mecánica respiratoria: variables clínicas, como la disnea y las exacerbacio-nes, el grado de tolerancia al esfuerzo, el impacto de la enfermedad y del tratamien-

to en su calidad de vida. Este cambio con-ceptual nos ha hecho reflexionar acerca de que, para obtener el mayor beneficio posi-ble en un determinado paciente, puede ser necesario actuar sobre objetivos aparente-mente no relacionados entre sí, algunos de los cuales han sido enumerados por GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) (2) (tabla 1).

Para poder aplicar este planteamiento en la práctica clínica es necesario disponer previa-mente de parámetros que permitan detectar y cuantificar de forma objetiva todos los efec-tos deletéreos de la enfermedad, así como el impacto de nuestras intervenciones, no sólo en los síntomas sino también en la progre-sión de la enfermedad y en su mortalidad.

Parte 3Terapia de mantenimiento frente a exacerbaciones


Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Guadalajara

1 Aliviar los síntomas

2. Mejorar la calidad de vida

3. Aumentar la tolerancia al ejercicio

4. Evitar/tratar las exacerbaciones y las com-plicaciones

5. Impedir la progresión de la enfermedad

6. Reducir la mortalidad

Tabla 1 Objetivos en el tratamiento de la EPOC según GOLD

35

Valoración de la gravedad de la EPOC

Síntomas

Los síntomas (tos, expectoración, disnea) y los signos de la EPOC son inespecíficos y comu-nes a otras enfermedades, tanto respiratorias como no respiratorias, por lo que tienen es-casa sensibilidad para realizar el diagnósti-co y establecer la gravedad. La disnea limita las actividades que requieren esfuerzo físico y, cuando es intensa, produce incapacidad funcional, hasta el punto de que la disnea de esfuerzo es el parámetro que mejor se relacio-na de forma individual con la percepción de la calidad de vida (3). Además, la disnea es, en sí misma, un determinante independiente de mortalidad (4). Este síntoma siempre está presente en etapas avanzadas de la enferme-dad, y su carácter incapacitante hace que una de las principales finalidades del tratamiento farmacológico y rehabilitador sea buscar es-trategias para aliviarla. La cuantificación de la disnea debe figurar en la valoración clínica de cualquier paciente con EPOC. Aunque se trata de una sensación subjetiva, puede estimarse utilizando escalas o cuestionarios específicos unidimensionales (Medical Research Council, analógicas visuales, etc.) o multidimensio-nales. Estos últimos, como el índice basal/transicional de disnea de Mahler (BDI/TDI), analizan la disnea desde una triple óptica: di-ficultad de la tarea, magnitud del esfuerzo y deterioro funcional (5).

Tanto la disnea como la fatiga muscular con-dicionarán una escasa utilización de la mus-culatura esquelética (desentrenamiento), que introduce al paciente en un círculo vicio-so, agravado ocasionalmente por las exacer-baciones. Dado que la disnea es el principal síntoma que afecta al estado de salud del paciente con EPOC, y que varía considerable-mente para un mismo grado de obstrucción al flujo aéreo, se han desarrollado otras medi-das que intentan obtener, de forma objetiva,

una valoración global del impacto de la enfer-medad en el paciente. Con este fin se han de-sarrollado diversos cuestionarios de calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), que pueden ser genéricos o específicos para la EPOC. Por múltiples razones, en la práctica, su uso ha quedado limitado a ensayos clíni-cos y a estudios de poblaciones, ya que su aplicabilidad clínica es limitada (6-9).

Para simplificar esta valoración y evaluar la carga de la EPOC desde el punto de vista del paciente, se ha desarrollado y validado el Cli-nical COPD Questionnaire (CCQ), que consta de 10 apartados agrupados en 3 dominios (síntomas, estado funcional y estado mental). La principal ventaja frente a los cuestionarios de calidad de vida es que depende menos del entorno del paciente, que es autoaplicado y que puede rellenarse fácilmente en 2 minu-tos (10, 11). Hay otros cuestionarios similares (p. ej., COPD Assessment Test [CAT]), pero no existe suficiente información sobre su utilidad real en la clínica ni sobre cuál de ellos aporta mayores ventajas.

Capacidad de ejercicio

La tolerancia al esfuerzo depende no sólo del sistema cardiorrespiratorio, sino también del grado de afectación muscular. Actualmente se asume que la EPOC no es solamente una enfermedad limitada a los pulmones, sino que tiene consecuencias sistémicas (12); entre ellas están las complicaciones muscu-loesqueléticas, y la reducción de la capacidad de ejercicio es actualmente un marcador del pronóstico de la EPOC. La capacidad máxima de ejercicio disminuye con el descenso fun-cional de la EPOC, pero no existe una buena relación con el FEV

1. La prueba de marcha

de 6 minutos es útil en los pacientes EPOC con sospecha de desaturación al ejercicio y permite conocer la tolerancia al ejercicio del paciente (13), tolerancia al esfuerzo que será clave, ya que de ella dependerá que el enfer-mo esté o no limitado en múltiples activida-


des de la vida diaria. La ergometría respira-toria con medición del consumo de oxígeno (pruebas de ejercicio submáximo) es útil en los programas de rehabilitación, en la valora-ción del riesgo quirúrgico y en el estudio de la disnea (14).

Función respiratoria

FEV1

Las principales guías clínicas definen la EPOC con criterios funcionales por la existencia de un cociente FEV

1/CVF posbroncodilatador in-

ferior al 70%. La espirometría siempre debe ser posbroncodilatación, pero es necesario conocer que, salvo que se normalice la fun-ción pulmonar, la prueba broncodilatadora estándar no permite establecer el diagnós-tico diferencial con el asma. Además, esta prueba carece de valor pronóstico y no debe servir como patrón de referencia para intro-ducir o retirar un tratamiento broncodilatador o antiinflamatorio.

El valor del FEV1 posbroncodilatador, expresa-

do como porcentaje del valor de referencia, es el mejor indicador de la gravedad de la obstrucción al flujo aéreo. En la década de 1970, Fletcher y Peto publicaron una estima-ción de la supervivencia de la EPOC basada en la reducción del FEV

1. Desde entonces, el

descenso anual del valor del FEV1 ha cons-

tituido una referencia estándar en la valora-ción de la progresión de la enfermedad. Pos-teriormente, esta estimación se confirmó en un estudio multicéntrico realizado por el Na-tional Institutes of Health (NIH), de Estados Unidos, con casi 6.000 fumadores, entre 35 y 60 años, diagnosticados de EPOC por espiro-metría y seguidos prospectivamente durante 14,5 años (15-17). A través de estas series conocemos que el descenso anual del FEV

1

es de 20-30 ml/año en sujetos normales y que suele oscilar entre 60 y 100 ml/año en pacientes con EPOC. Dejar de fumar conlleva un menor deterioro de la función pulmonar.

Atrapamiento aéreo

Aunque frecuentemente se equipara a atrapa-miento aéreo —aumento del cociente volumen residual (VR)/capacidad pulmonar total (CPT)–, la hiperinsuflación refleja un incremento de la capacidad residual funcional (CRF), que puede ser mayor o menor dependiendo de los flujos espiratorios del paciente (dinámica) o mani-festarse en reposo (estática). La medición de los volúmenes pulmonares es imprescindible para valorar el grado de hiperinsuflación y/o atrapamiento aéreo, hallazgos que guardan una buena relación con la disnea y la limita-ción al esfuerzo. El principal inconveniente es que su variabilidad entre centros puede ser elevada y sólo pueden realizarse en un labo-ratorio de función pulmonar. Para superar esta limitación puede determinarse la capacidad inspiratoria (CI), que permite valorar, de una forma sencilla, el grado de hiperinsuflación pulmonar, tanto en reposo como en ejercicio (18). Se ha descrito que el cociente entre la CI y la CPT (CI/CPT) tiene un valor predictivo inde-pendiente de mortalidad. Tomando como valor de referencia el 25%, por debajo de este valor la mortalidad es claramente mayor. Además, permiten valorar la respuesta al tratamiento al margen de las variaciones en el FEV

1 (19, 20).

Prueba de difusión

La prueba de transferencia para el monóxido de carbono (TLCO) es el parámetro de función pulmonar que mejor se ha correlacionado con la gravedad del enfisema pulmonar. En la clínica ayuda a identificar la presencia de cambios destructivos en el parénquima, me-jorando la caracterización fenotípica de la en-fermedad (21), lo cual puede ser útil a la hora de predecir el grado de respuesta a diferen-tes fármacos (22) o el grado de tolerancia al esfuerzo. Apoyando este concepto, diversos estudios han descrito peores resultados en las pruebas de broncodilatación si los pacien-tes muestran valores reducidos de difusión, aunque la presencia de lesiones muy hetero-géneas entre pacientes hace difícil predecir respuestas individuales (23, 24).


37

Desafortunadamente, la prueba de difusión, además de no poder diferenciar el tipo de lesión parenquimatosa, tiene una serie de li-mitaciones a la hora de evaluar la presencia de enfisema, ya que analiza de forma global todo el pulmón, mientras que las técnicas de imagen, como la tomografía computarizada (TC), son capaces de detectar cambios des-tructivos localizados. Sin embargo, esto no significa que la utilidad clínica de la TC (exclu-yendo la valoración de pacientes para cirugía de reducción de volumen) sea superior que la de la prueba de difusión. Otra limitación, como ocurría con la medición de la hiperin-suflación, es el problema de reproducibilidad, especialmente cuando la determinación se realiza en laboratorios diferentes.

Gasometría arterial

Permite conocer la existencia de insuficiencia respiratoria. Para un mismo valor de FEV

1, la

presencia de insuficiencia respiratoria modifica el nivel de gravedad y, en muchos casos, suele ser el dato que alerta sobre la presencia de otra patología asociada, la cual puede requerir un enfoque terapéutico diferenciado (25).

Técnicas de imagen

Forman parte de una valoración complemen-taria del paciente, pero nunca deben em-plearse para establecer el diagnóstico. La radiología convencional de tórax proporciona una escasa resolución en los detalles del pa-rénquima pulmonar, el cual, a capacidad pul-monar total, sólo constituye el 10%, siendo el 90% restante aire. La atenuación vascular y la evidencia de atrapamiento aéreo son da-tos difíciles de valorar, especialmente si se presentan de forma difusa en ambos campos pulmonares, no alcanzando una especificidad ni sensibilidad suficientes para discriminar el enfisema de otras entidades que cursan con limitación al flujo aéreo.

La TC permite la detección del enfisema con mejores niveles de sensibilidad y especifici-dad que la radiografía simple, especialmente

cuando se utilizan técnicas de alta resolución (1-1,5 mm de colimación). En la TC, el enfi-sema se presenta como áreas de baja ate-nuación. En el enfisema centroacinar pueden verse áreas de baja atenuación localizadas cerca de los vasos, en el centro del lóbulo secundario. En el enfisema panacinar, la des-trucción es uniforme, con una tendencia a lo-calizarse en regiones basales.

La mayor disponibilidad de TC ha hecho que su utilización se esté popularizando para la detec-ción de enfisema pulmonar. Sin embargo, la co-rrelación entre los hallazgos de la TC y el FEV

1

es baja (26, 27). Como ocurre con la prueba de difusión, los primeros dan una información com-plementaria; el problema es que aún no se sabe cómo aplicarla adecuadamente en la práctica clínica. Aunque hay autores que sugieren que cuantificar la magnitud del enfisema pulmonar utilizando parámetros densitométricos podría ser una exploración sensible y específica en la evaluación del progreso de la enfermedad, la evidencia disponible no permite recomendar la TC como parámetro de progresión del enfisema en el ámbito clínico (28). Sin embargo, sí ha de-mostrado su utilidad en la selección de pacien-tes para cirugía de reducción de volumen, inde-pendientemente de su tipo histológico (29). En pacientes con frecuentes exacerbaciones y sos-pecha de bronquiectasias asociadas, su confir-mación mediante TC puede apoyar la utilización de estrategias específicas.

Estado nutricional

La existencia de una pérdida de peso no in-tencionada está relacionada en la EPOC con un peor pronóstico. Cuando el valor del índice de masa corporal (IMC) es menor de 20 kg/m2, la mortalidad es mayor, y puede modular-se si se consigue una recuperación nutricio-nal adecuada. Sin embargo, estos datos pro-ceden de poblaciones de los países del norte de Europa y no concuerdan con los encontra-dos en España, donde la tasa de enfermos por debajo de este valor es muy baja.


Valoración multidimensional

La existencia de múltiples variables que ac-túan como predictoras de mortalidad ha mo-tivado que se estudien de manera conjunta con la intención de mejorar la capacidad pre-dictiva de esta enfermedad. Aunque el índice BODE (Boody mass index, airflow Obstruction, Dysnea and Exercise capacity index) predice mejor que el FEV

1 el riesgo de muerte, por

cualquier causa y por causas respiratorias, en los pacientes con EPOC su utilidad clínica se ha centrado en la valoración de poblacio-nes concretas (selección de pacientes para trasplante pulmonar, etc.), pero no para su uso generalizado en la clínica.

Tratamiento farmacológico según las actuales guías clínicas (fig. 1)

Abandono del hábito del tabaco

Dejar de fumar es la medida más efectiva para reducir el riesgo de desarrollar EPOC y para detener la progresión de la enfermedad. Por ello y por los beneficios adicionales que conlleva dejar el hábito de fumar, se debe aconsejar de forma clara y personalizada su abandono a todos los pacientes fumadores, incidiendo en las ventajas que tiene dejarlo (30, 31). Es aconsejable remitir a pacientes con alta motivación para dejar de fumar, pero con un grado moderado o alto de dependen-cia nicotínica, es a unidades especializadas de tabaquismo, ya que en estos casos puede ser recomendable instaurar medidas de apo-yo psicológico o introducir tratamiento farma-cológico de terapia sustitutiva con nicotina, bupropión o vareniclina (32, 33).

Broncodilatadores

Los síntomas más importantes del paciente con EPOC son la tos, la expectoración y, espe-cialmente, la disnea. Para el control de las pri-meras, la intervención más importante es la su-presión del tabaco y la evitación de los irritantes

ambientales. El tratamiento broncodilatador es la medida farmacológica más importante para el control de la disnea. Habitualmente, se acepta que estos fármacos actúan reduciendo la obstrucción bronquial, revirtiendo la contrac-ción del músculo liso. Sin embargo, es necesa-rio tener en cuenta que puede haber respuestas clínicamente relevantes en pacientes con prue-ba broncodilatadora negativa, relacionadas con una mejora en el grado de atrapamiento aéreo. Por este motivo, para la elección de un bronco-dilatador es necesario valorar no sólo el grado de reversibilidad en una prueba broncodilatado-ra estándar, sino también el alivio sintomático que el fármaco produce en el paciente, lo cual puede evaluarse de forma individualizada con una prueba terapéutica que analice cambios en FEV

1, pero también en los síntomas y en la

tolerancia al esfuerzo.

La mayor parte de los pacientes con EPOC me-jora con b

2-agonistas y con anticolinérgicos. En

todas las normativas se recomienda la utiliza-ción de estos fármacos por vía inhalada. Con esta premisa, se debería iniciar el tratamiento con el fármaco que presente una mayor efica-cia, una posología más conveniente y una me-nor incidencia de efectos secundarios.

Actualmente, el tratamiento farmacológico de la EPOC está cambiando, desde una aproxi-mación basada fundamentalmente en los va-lores del FEV

1, hacia un esquema terapéutico

basado en las características del paciente. En ambos casos, cualquier tratamiento esta-rá basado en broncodilatadores de larga du-ración, que se asociarán o no a otros fárma-cos en función de las características de cada paciente (fig. 2).

Anticolinérgicos

Actúan bloqueando los receptores muscarí-nicos del músculo liso de la vía aérea, inhi-biendo de este modo el tono vagal colinér-gico. El grado de absorción es muy bajo, lo que hace que los efectos secundarios sean excepcionales, limitándose en la mayoría de


39

los casos a episodios de broncoconstricción inicial frecuentemente relacionados con las características de la solución inhaladora o con la presencia de aditivos. En ocasiones, puede ser útil administrar de forma conjunta un b

2-adrenérgico y bromuro de ipratropio. La

principal limitación del bromuro de ipratropio es su corta vida media. Tras la administración de una dosis estándar, el efecto del fármaco empieza a los pocos minutos, el 80% se al-canza a los 30 minutos y el efecto máximo a los 90-120, siendo su duración habitual de 4-6 horas. Esta vida media relativamente cor-ta hace que, teóricamente, su efecto terapéu-tico sea menos favorable que el de los bron-codilatadores de larga duración cuando la EPOC se presenta con síntomas persistentes.

El bromuro de tiotropio, con un efecto bronco-dilatador que se mantiene durante 24 horas y un efecto broncoprotector que es posible confirmar durante más de 36 horas, favorece el control clínico del paciente con EPOC, ya que reduce las exacerbaciones y las hospita-lizaciones comparado con ipratropio y place-bo. También mejora la calidad de vida y los síntomas en pacientes con EPOC moderada y grave (34-36). La asociación de b

2-agonistas

de acción prolongada con ipratropio o tiotro-pio consigue mejoras espirométricas, pero su relevancia clínica no ha sido establecida.

b2 -agonistas

Su principal mecanismo de acción es por me-dio de la estimulación de los b-receptores de


Figura 1 Tratamiento actual según la normativa GOLD 2010. El enfoque terapéutico se centra en una incorporación progresiva de fármacos basándose fundamentalmente en el nivel de deterioro del FEV

1

GOLD 2010

I Leve II Moderada III Grave IV Muy grave

•FEV1/CVF < 0,70

• FEV1 ≥ 80% del previs-

to

• FEV1/CVF < 0,70

• 50% ≤ FEV1 < 80% del

previsto

•FEV1/CVF < 0,70

•30% ≤ FEV1 < 50% del

previsto

•FEV1/CVF < 0,70

•FEV1 < 30% del previs-

to, o bien

•FEV1 < 50% del previs-

to más insuficiencia

respiratoria crónica

1.ª línea de tratamiento•Añadirtratamientoregularconbroncodilatador/esdeacción

prolongada (cuando sea necesario); añadir rehabilitación

•Reducciónactivadefactor/esderiesgo:vacunadelagripe

•Añadirbroncodilatadordeaccióncorta(cuandoseanecesario)

•Añadirglucocorticoidesinhaladossiserepitenlas

exacerbaciones

•Añadiroxígenoalargoplazosihayinsuficiencia

respiratoria crónica

•Considerartratamientosquirúrgicos

la vía aérea. Adicionalmente, se ha descrito una inhibición de la liberación de mediadores del mastocito, un incremento del aclaramien-to mucociliar y, reduciendo las resistencias vasculares pulmonares, una mejora de la fun-ción ventricular.

Los b2-agonistas de acción corta administra-

dos por inhalación constituyen el tratamiento de elección en el alivio sintomático de una si-tuación aguda. Se recomienda el empleo de

fármacos con mayor selectividad b2 (salbuta-

mol, terbutalina) por esta vía. En la práctica, su prescripción está restringida a situaciones de urgencia o como medicación de rescate.

En la actualidad se dispone de b2

-agonistas de acción prolongada (salmeterol, formote-rol), cuya acción se mantiene durante 12 ho-ras; cabe destacar el indacaterol, más recien-te, que además de presentar un comienzo de acción rápido, mantiene su efecto broncodi-

Figura 2 Actualmente existe una fuerte corriente que propone que el tratamiento de la EPOC tenga más en cuenta las peculiaridades del paciente, (fenotipos), estableciéndose unas pautas comunes para todos los pacientes, pero otras de aplicación individualizada, adaptadas a las características del paciente independiente de los valores del FEV1

Asociar según fenotipo y situación clínica

Bronquitis crónica– Asociación de broncodilatador y roflumilast

– Valorar mucolíticos (carbocisteína o N-acetilcisteína)

Hiperreactivo – Asociación de broncodilatador y corticoide inhalado

Enfisema– Optimización del tratamiento broncodilatador y rehabilitación

– Alfa-1-antitripsina en sujetos con déficit

Répido deterioro clínico y funcional

– Ninguna medida aislada, salvo dejar de fumar, ha demostrado un claro beneficio sobre la caída del FEV

1. Optimizar tratamiento

Complicaciones

Enfermedades asociadas

– Identificar y tratar específicamente cada complicación y enfermedad asociada

– Valorar la posibilidad de interacciones medicamentosas

TodosDejar de fumar

Actividad física regular

Vacunación: antigripal y neumocócica

Tratamiento broncodilatador

Casos más graves Abordaje individualizado. Optimizar tratamiento farmacológico valorando todas las opciones e iniciar

estrategias específicas en casos seleccionados (oxigenoterapia, soporte ventilatorio, cirugía, etc.)


41

latador durante 24 horas. Se ha demostrado que su administración a pacientes con EPOC reduce el número de exacerbaciones y mejo-ra la disnea y la calidad de vida (37, 38).

Formoterol y salmeterol tienen una duración de acción de 12 horas. Sin embargo, para un control óptimo es deseable una broncodilata-ción lo más sostenida posible. Un b2

-agonista con una duración de 24 horas de acción pue-de proporcionar mejoras en la eficacia, y el ré-gimen de dosificación una vez al día ayudaría a mejorar el cumplimiento terapéutico. Tam-bién es deseable que un nuevo b-agonista presente un inicio rápido y un perfil de seguri-dad comparable, por lo menos, al de los LABA (long-acting beta 2-agonists) existentes.

Indacaterol es un nuevo b2-agonista de acción

prolongada que constituye el primero de un grupo de medicamentos que ahora se conocen como los «ultra-LABA». Tiene un efecto broncodi-latador de 24 horas, lo que permite su adminis-tración 1 vez al día. Después de su inhalación, el inicio de la broncodilatación es rápido, con mejoras significativas frente a placebo a los 5 minutos después de la inhalación. Hasta la fe-cha, los estudios de 1 año con indacaterol in-dican que puede ser tomado 1 vez al día con buen perfil de seguridad, originando un impacto favorable en los síntomas, en la capacidad de ejercicio y en la calidad de vida, así como una reducción de las exacerbaciones. Es probable que pueda ser utilizado en combinación con otros fármacos, como los corticosteroides inha-lados (ICS) y los anticolinérgicos, para el trata-miento de combinación de la EPOC 1 sola vez al día (39, 40).

Metilxantinas

El empleo de metilxantinas (teofilina, amino-filina) es uno de los aspectos que más con-troversia se ha suscitado en los últimos años en el tratamiento de la EPOC. Por su acción sobre la histona deacetilasa, podrían poten-ciar el efecto de los corticoides, aunque la trascendencia clínica de este efecto no ha

sido valorada adecuadamente. Si se decide su administración deben utilizarse dosis re-ducidas, ya que posologías elevadas general-mente se acompañan de importantes efectos secundarios (41).

Corticoides inhalados

La mayor parte de las guías clínicas definen la EPOC como una enfermedad con un com-ponente inflamatorio en el parénquima pul-monar y/o en las vías aéreas. Este concepto, junto con la favorable respuesta de los ICS en el tratamiento del asma, ha situado esta me-dicación en el control del paciente con EPOC.

En los últimos años varios estudios han eva-luado la utilidad de los ICS en pacientes con EPOC estable (42-44). Estos estudios no han podido demostrar un efecto favorable en el deterioro funcional del paciente con EPOC, pero sí en la reducción de las exacerbacio-nes, en los síntomas y en la calidad de vida. Los resultados del estudio TORCH cuestionan el empleo de ICS en pacientes con EPOC gra-ve en monoterapia (45).

Terapia combinada de corticoides inhalados con broncodilatadores

La utilización de ICS puede tener un efecto complementario cuando se asocia con fár-macos broncodilatadores; se ha descrito un efecto aditivo de los ICS con el empleo de b

2-

agonistas o teofilina. En la EPOC, el nivel de evidencia de la asociación con anticolinérgi-cos es muy limitado. Varios estudios con un periodo de seguimiento de, al menos, 1 año han confirmado la superioridad de la terapia combinada en el tratamiento de la EPOC gra-ve, ya que con dicho tratamiento se obtuvo una mayor reducción de las exacerbaciones y mejor control de la función pulmonar y de los síntomas que con los dos componentes por separado (45-49). Si no se obtiene un ade-cuado control clínico, puede estar justificada una terapia triple con ICS, b

2-agonistas y an-

ticolinérgicos.


No está bien establecida la dosis óptima de ICS, pero no existe evidencia de que dosis elevadas sean mejores que dosis modera-das y, por el contrario, sí que se ha observa-do una mayor incidencia de efectos secun-darios (50, 51).

Roflumilast

Es un fármaco antiinflamatorio que pertene-ce a una nueva clase terapéutica de los inhi-bidores de la fosfodiesterasa 4. Es el primer fármaco que se ha desarrollado de forma es-pecífica para un perfil de paciente en el que predominan los datos clínicos de bronquitis crónica. En este tipo de pacientes con EPOC, roflumilast mejora los síntomas y la función pulmonar y reduce la frecuencia de las exa-cerbaciones. Este efecto se mantiene cuando se asocia a broncodilatadores de larga dura-ción, como salmeterol y tiotropio (52, 53), o con ICS (54).

Tratamiento de la insuficiencia respiratoria

Cuando el paciente con EPOC presenta insu-ficiencia respiratoria a pesar de un tratamien-to correcto, nuestro objetivo debe ser elevar la presión arterial de oxígeno (PaO

2) por en-

cima de 55-60 mmHg, con el fin de obtener una saturación suficiente en sangre arterial que impida la hipoxia tisular. Por lo tanto, el tratamiento de elección de la insuficiencia respiratoria crónica secundaria a EPOC es el aporte suplementario de oxígeno hasta alcan-zar este objetivo, preferentemente mediante cánulas nasales (un mínimo de 15-18 horas diarias). Esta medida permite mejorar la supervivencia de estos pacientes (55, 56). Las evidencias disponibles en la actualidad no indican que el empleo de estimulantes respiratorios sea eficaz (57). La indicación de soporte ventilatorio no invasivo está ple-namente justificada en las agudizaciones que cursen con fallo ventilatorio. Aunque su utilidad no se ha demostrado en el paciente estable, esta indicación podría valorarse de

forma individualizada en pacientes con insu-ficiencia respiratoria hipercápnica que curse con frecuentes ingresos hospitalarios (1).

Exacerbaciones de la EPOC

Se considera exacerbación de la EPOC (EA-EPOC) la aparición de un cambio agudo en la situación basal del paciente más allá de la va-riabilidad diaria, que cursa con aumento de la disnea, de la expectoración, con esputo puru-lento, o cualquier combinación de estos tres síntomas, que pueden acompañarse de otros síntomas menores, como dolor de garganta o congestión nasal. En ausencia de datos pre-vios sobre la función pulmonar, la normativa de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) acepta un diagnós-tico de exacerbación de la EPOC cuando el paciente refiera disnea previa de grado 2 en situación de estabilidad clínica. Este diagnós-tico debe confirmarse transcurrido un mínimo de 8 semanas, cuando el paciente haya es-tabilizado la enfermedad y se determine su función pulmonar basal (1).

Las EA-EPOC son trastornos frecuentes que empeoran el pronóstico de los pacientes, de-terioran su función pulmonar, producen cam-bios –a menudo irreversibles–, de su estado de salud y ocasionan incrementos exponen-ciales en los costes sanitarios. Por tanto, se debe hacer un máximo esfuerzo en su pre-vención, favoreciendo medidas como la vacu-nación antigripal y el tratamiento médico con los fármacos que han demostrado reducirlas.

Impacto económico y social

Los datos del estudio IDENTEPOC han esta-blecido que, en España, el coste derivado de la atención hospitalaria a los pacientes con EPOC representa casi el 50% del total. Como las agudizaciones son la principal causa de ingreso entre estos pacientes, se puede con-cluir que el coste económico asociado a la agudización es considerable. De forma simi-


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lar, los resultados del estudio IBERPOC seña-lan que la asistencia hospitalaria supone el 41% de los costes sanitarios directos de la EPOC. En un estudio farmacoeconómico de Miravitlles et al., realizado en ambulatorios, que incluyó 2.414 episodios de agudización, se pudo concluir que el coste directo prome-dio de una agudización era de 134,1 euros, pero el coste del fracaso terapéutico era de 402,7 euros. De esta manera, del coste to-tal asociado al manejo de la agudización, un 63% era coste derivado del fracaso o, lo que es lo mismo, en la hipotética situación de que consiguiéramos reducir el fracaso a cero, el coste promedio del tratamiento de la agudiza-ción pasaría de 134,1 a tan sólo 49,5 euros. Dado el gran impacto de las exacerbaciones y de las hospitalizaciones en los costes di-rectos totales en pacientes con EPOC grave, cualquier tratamiento que tenga un efecto favorable sobre las exacerbaciones sería be-neficioso, no sólo para el paciente, sino en términos de coste-efectividad (57-60).

Evolución y pronóstico de las agudizaciones

La mayoría de las EA-EPOC se resuelven es-pontáneamente o con pequeños cambios de la medicación habitual, hasta el punto que se estima que el 50% de estos cuadros no son vistos por ningún médico. Numerosos estudios demuestran de forma consistente una tasa de fracaso en el tratamiento ambu-latorio de las agudizaciones entre el 15 y el 26%. Una recaída tras el tratamiento inicial de la agudización puede ocasionar una inca-pacidad prolongada, una visita a urgencias o incluso un ingreso hospitalario. Estudios recientes han intentado identificar los facto-res de riesgo de ingreso hospitalario debido a una agudización de la EPOC. En un estudio retrospectivo de 1.001 pacientes con EPOC identificados y controlados en atención pri-maria, se observó que el deterioro del FEV

1

y la presencia de otras enfermedades conco-mitantes, como la diabetes mellitus, la insufi-

ciencia cardiaca o la cardiopatía isquémica, se asociaron con un mayor riesgo de ingreso hospitalario. La importante relación existen-te entre el deterioro del FEV

1 y este riesgo

no es sorprendente, ya que un valor bajo de FEV

1 es un factor de riesgo de mortalidad por

EPOC reconocido en la mayoría de estudios epidemiológicos. Este efecto podría estar de-terminado, además de por la menor reserva respiratoria, por la asociación entre un dete-rioro más grave del FEV

1 y el aislamiento de

bacterias más agresivas como causantes de la agudización. El valor de FEV

1 no es sólo un

marcador de gravedad, sino de la evolución durante los 2 primeros días de ingreso, de manera que los pacientes que ingresan con un valor de FEV

1 más bajo y los que no mejo-

ran su FEV1 durante los primeros días tienen

un mayor riesgo de fracaso. En un estudio de casos y controles, García-Aymerich et al. observaron que un valor más bajo de FEV

1,

la no utilización de oxigenoterapia domicilia-ria cuando estaba indicada y el haber sufrido más de 3 ingresos por EPOC el año previo se asociaban de forma significativa a una mayor probabilidad de ingreso en el futuro (62-66). La tabla 2 recoge los principales factores de riesgo de fracaso terapéutico.

Exacerbaciones y deterioro funcional

Resulta cada vez más evidente que las agudi-zaciones influyen negativamente en el curso evolutivo de los pacientes con EPOC. Teórica-mente, las agudizaciones, con su carga infla-matoria, provocarían daño pulmonar y altera-ción de los mecanismos de defensa, que a su vez facilitarían nuevos episodios de infección, formando lo que se conoce como la teoría del círculo vicioso de la infección en la EPOC. Sin embargo, la relación entre un mayor número de agudizaciones y un curso acelerado de la enfermedad ha suscitado gran polémica y no ha sido probada de forma concluyente. Un es-tudio en 5.887 fumadores seguidos a lo largo de 5 años ha conseguido demostrar que el número de infecciones respiratorias influye


en la caída del FEV1. En otro estudio realizado

en pacientes con EPOC grave, seguidos du-rante una media de 4 años, se observó que los que sufrían agudizaciones más frecuen-tes mostraban una pérdida de función pulmo-nar significativamente acelerada compara-dos con los que sufrían un menor número, de modo que las agudizaciones explicaban un 25% de la tasa de caída del FEV

1.

La función pulmonar, deteriorada durante la EA-EPOC, tarda en volver a sus valores basa-les. Solo el 75% de los pacientes ha recupe-rado sus valores basales al cabo de 5 sema-nas y el 7% no ha recuperado a los 3 meses los valores previos a la exacerbación. La re-cuperación se relaciona con la magnitud del deterioro previo al inicio de la EA-EPOC y con la sintomatología. Un dato interesante del tra-bajo de Seemungal et al. es que la aparición de los síntomas preceden al deterioro de la función pulmonar (67, 68)

Exacerbaciones y calidad de vida

Las EA-EPOC inciden negativamente en el estado de salud y en el pronóstico de la en-fermedad. Los pacientes se ven obligados a interrumpir sus actividades habituales y, en muchas ocasiones, a demandar asistencia médica e incluso ingreso hospitalario. De forma aguda, producen un deterioro muy importante del estado de salud, que en su mayor parte mejora en las primeras 4 se-manas, aunque la recuperación completa puede llevar meses. A más largo plazo, los pacientes con mayor número de exacerba-ciones y, sobre todo si éstas requieren hos-pitalización, presentan peores puntuaciones en los cuestionarios que miden el estado de salud que los que tienen exacerbaciones menos frecuentes. Seemungal et al. estable-cen que existe una importante relación entre frecuencia de exacerbaciones y el deterioro del estado de salud en todas las esferas del cuestionario respiratorio St. George’s (SGRQ). Los resultados del estudio ISOLDE muestran que los enfermos que presentan mayor nú-mero de exacerbaciones tienen un peor es-tado de salud en condiciones basales y que la frecuencia de EA-EPOC se correlaciona con una disminución significativa de la salud. Probablemente relacionado con la variación estacional de las EA-EPOC, los pacientes con EPOC presentan una mejoría en la tempora-da primavera-verano, con un empeoramiento en la de otoño-invierno. Por otro lado, se ha demostrado que los cambios en el estado de salud son un índice de mal pronóstico, no sólo como factor de riesgo de hospitalización, sino también como riesgo independiente de muerte. Así, un incremento en el cuestiona-rio de SGRQ de 4 puntos (cifra clínicamente relevante) se traduce en un aumento de la mortalidad del 5% (69-70).

Exacerbaciones y mortalidadLas EA-EPOC, y concretamente las hospitaliza-ciones, se encuentran íntimamente asociadas a un aumento de la mortalidad de los pacien-


Factores de riesgo de ingreso hospitalario

— FEV1 < 35%

— Comorbilidad significativa

— Edad avanzada

— Ingresos en agudizaciones previas

Factores de riesgo de fracaso de tratamiento ambulatorio de las exacerbaciones

— Incremento del número de visitas médicas por síntomas respiratorios (> 3 / año)

— Más de 3 exacerbaciones/año

— Disnea basal moderada-grave

— FEV1 < 35%

— Tratamiento antibiótico inadecuado

— Utilización de oxigenoterapia domiciliaria

Tabla 2 Factores de riesgo en las exacerbaciones de la EPOC

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tes. La supervivencia media después del pri-mer ingreso hospitalario está establecida en 5,7 años. Los datos del estudio de Connors et al. (63), en el que se incluyeron a pacientes ingresados con hipercapnia, muestran que un 11% fallecen durante el ingreso y el 50% en el plazo de 2 años tras el alta hospitalaria por causas relacionadas con una exacerbación. La mortalidad se relacionaba de forma indepen-diente con la edad, el IMC, el estado funcional previo y la presencia de cor pulmonale, entre otras variables. En el trabajo de Seneff et al., la mortalidad fue del 60% 1 año después del ingreso en los pacientes mayores de 65 años que requerían ingreso en UCI. En un estudio de cohortes realizado en España, la mortali-dad durante el primer año después de un in-greso hospitalario por exacerbación ascendió al 22%, y como factores pronósticos se iden-tificaron la depresión, la comorbilidad, el mal estado de salud y los reingresos hospitalarios. El análisis del FEV

1 no sugirió valor pronóstico,

aunque probablemente este hecho se explica por la imposibilidad de separar a los supervi-vientes de los no supervivientes sobre la base del FEV

1 cuando el intervalo de los valores es

reducido y homogéneo (71, 72). Recientemen-te, Soler-Cataluña et al. (73) han demostrado una asociación entre las EA-EPOC y la morta-lidad de los pacientes con EPOC, relación que se observó especialmente cuando las exacer-baciones eran graves. Este aspecto es relevan-te, ya que no todas las exacerbaciones afectan en la misma medida a la mortalidad. La gra-vedad de las EA-EPOC estará determinada por las propias características de la exacerbación, pero, de forma muy directa, con la propia gra-vedad basal del paciente. Probablemente no tenga el mismo efecto una agudización grave en un paciente leve que una agudización in-cluso leve o moderada en un paciente grave. Dada su importancia en la historia natural de la enfermedad, cualquier factor que incida fa-vorablemente en la aparición y en la gravedad de las exacerbaciones influirá favorablemente sobre la calidad de vida y, quizás también, so-bre la mortalidad.

Tratamiento de las exacerbaciones

La mayor parte de las guías clínicas aconse-jan el empleo de broncodilatadores de ac-ción rápida a dosis elevadas. Los fármacos de primera elección son los agonistas b

2-

adrenérgicos de acción corta inhalados. Si no se obtiene una respuesta rápida, se aconseja añadir anticolinérgicos al tratamiento. Al igual que sucede con los pacientes con una EPOC estable, también existe cierta reticencia so-bre la administración de las teofilinas en las exacerbaciones. En relación con la utilización de los corticoesteroides sistémicos, varios es-tudios han aportado evidencia a favor de su utilización en las agudizaciones. La SEPAR y la normativa GOLD recomiendan su empleo en todas las exacerbaciones de la EPOC que requieran un ingreso hospitalario.

La utilización de antibióticos será recomen-dable sólo en las exacerbaciones que presen-ten, además de disnea, aumento del volumen de la expectoración habitual y/o purulencia. Las exacerbaciones con cambios en las ca-racterísticas de la expectoración son las que más a menudo tienen una etiología bacteria-na, especialmente cuando el esputo se ha he-cho purulento, y es en las exacerbaciones de estas características donde la terapia antibió-tica ha mostrado más utilidad. La existencia en España de cepas de bacterias resistentes a las b-lactamasas hace aconsejable recurrir a amoxicilina-ácido clavulánico o a cefalospo-rinas de tercera generación. Las quinolonas también pueden emplearse, aunque debería hacerse de forma individualizada. En cual-quier caso, la agudización de una EPOC grave siempre debe tratarse con antibióticos por el riesgo que comporta un fracaso terapéutico.

La oxigenoterapia es una pieza clave en el tratamiento hospitalario del paciente con una EPOC agudizada. Su objetivo es corregir la hipoxemia hasta conseguir una PaO

2 supe-

rior a 60 mmHg o una saturación de oxígeno mayor del 90%, sin aumentar la presión ar-


terial de anhídrido carbónico (PaCO2) más de

10 mmHg por encima del nivel basal. Entre las formas de administración del oxígeno, se ha evidenciado que, en las situaciones agu-das, las mascarillas de tipo Venturi proporcio-nan un mejor control de la oxigenación que las cánulas nasales.

Algunos autores sugieren que los estimulan-tes respiratorios podrían tener un papel en el tratamiento de las causas reversibles de aci-dosis respiratoria. Sin embargo, las recientes normativas para el tratamiento de la EPOC insisten en que, en la actualidad, no existe evidencia firme que permita sustentar dicha recomendación. Si, a pesar de un tratamiento médico correcto, el paciente continúa presen-tando una acidosis respiratoria, una hipoxe-mia intensa o ambas, la ventilación mecáni-ca proporciona un soporte vital a corto plazo, útil mientras se trata la obstrucción. En este sentido, todas las guías defienden el empleo apropiado de la ventilación mecánica, tanto invasiva como no invasiva (1, 2).

Medidas para reducir las exacerbaciones

Las exacerbaciones contribuyen en gran me-dida al aumento de la morbilidad y a la dis-minución de la calidad relacionada con la salud de la vida de los pacientes con EPOC. Las intervenciones farmacológicas que han demostrado su efecto en reducir la frecuencia y gravedad de las EA-EPOC son la vacunación antigripal, los b

2-agonistas de acción prolonga-

da (salmeterol, formoterol), los ultra-LABA (in-dacaterol), el bromuro de tiotropio, los ICS, el roflumilast y, posiblemente, algunos mucolíti-cos (N-acetilcisteína y carbocisteína) (tabla 3).

b2-agonistas de acción prolongada

El estudio TORCH, con 3 años de segui-miento, encontró que la monoterapia con salmeterol redujo la tasa anual de exacer-baciones de la EPOC (que requerían corticos-teroides orales y/o antibióticos, y/o hospitali-zación) el 15% en comparación con el placebo

(p < 0,001), aunque las mayores reducciones se observaron con la combinación salmete-rol/propionato de fluticasona (reducción del 25% anual en comparación con el placebo, p < 0,001) (45). En un metaanálisis de 14 ensayos clínicos aleatorios que incluyeron más de 6.400 pacientes, los LABA (salmeterol o formoterol) re-dujeron significativamente las exacerbaciones que requieren la retirada de estudio o la hospi-talización, en comparación con el placebo, con un riesgo relativo de 0,78 (intervalo de confian-za [IC] 95% 0,67-0,91) (75). En un metaanálisis más reciente de 23 ensayos controlados aleato-rios con LABA 2 veces al día (16 salmeterol fren-te a placebo, 4 formoterol frente a placebo, 3 de tiotropio frente a salmeterol y tiotropio frente a un formoterol), los LABA redujeron significativa-mente el riesgo de una exacerbación en compa-ración con el placebo (odds ratio [OR] 0,84; IC 95% 0,76-0,92), mientras que tiotropio redujo significativamente el riesgo de exacerbaciones en comparación con un LABA (OR 0,82; IC 95% 0,72-0,93) (76). Una combinación de LABA-ICS tendió a reducir el riesgo de exacerbación fren-te a un LABA solo, aunque no alcanzó signifi-cación estadística (OR 0,90; IC 95% 0,80-1,01) (74-76).

Ultra-LABA (indacaterol)

Producen una broncodilatación rápida y sostenida que dura por lo menos 24 horas

— ß2-agonistas de larga duración (salmeterol,

formoterol)

— Ultra-LABA (indacaterol)

— Anticolinérgicos de larga duración (tiotropio)

— Corticoides inhalados

— Combinación de corticoides inhalados-ß2-

agonistas de acción prolongada

— N-acetilcisteína/carbocisteína

— Vacuna antigripal

Tabla 3 Tratamientos farmacológicos que reducen las exacerbaciones


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en pacientes con EPOC. Hasta la fecha, los resultados confirman una mejoría en los sín-tomas, en la capacidad de ejercicio, en la calidad de vida, y, también, una reducción de las exacerbaciones. Desde el punto de vista clínico, indacaterol podría utilizarse en combinación con otros fármacos, como los ICS y los anticolinérgicos. Actualmente exis-ten varios estudios en marcha, por lo que es previsible que a corto plazo dispongamos de un alto nivel de evidencia (39, 40, 77).

Tiotropio

Los trabajos publicados hasta la fecha con tio-tropio muestran que su utilización disminuye el número y gravedad de las exacerbaciones. En los estudios con, al menos, 1 año de dura-ción, se observó que disminuía la incidencia de exacerbaciones, el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación y el tiempo transcurrido hasta la primera hospitalización, todo ello en comparación con placebo o con ipratropio (33, 36).

Corticoides inhalados/combinación ICS-LABA

Una revisión sistemática de la literatura médica publicada en el año 2002 encontró que se ha-bían publicado 9 estudios aleatorios con un to-tal de 3.976 pacientes. Las conclusiones fueron que los ICS presentaban un efecto beneficioso reduciendo la frecuencia de exacerbaciones, aunque los autores aconsejaban la realización de nuevos trabajos para conocer los efectos a largo plazo y la relación riesgo/beneficio.

Los estudios que analizan el efecto de las combinaciones de ICS y b

2-agonistas de ac-

ción prolongada muestran mejores resulta-dos que con estos fármacos por separado. Varios estudios con salmeterol y fluticasona y con budesonida y formoterol han demos-trado la superioridad terapéutica de la tera-pia combinada en el tratamiento de la EPOC moderada-grave, ya que con dicho tratamien-to se obtuvo una mayor reducción de las exa-cerbaciones, mejor función pulmonar y mejor control de los síntomas.

Roflumilast

En los estudios pivotales M2-124/125 (50% de pacientes con LABA), roflumilast redujo la tasa global de exacerbaciones moderadas o graves un 15-19%. Asimismo, disminuyó el riesgo de sufrir una exacerbación y prolongó los tiempos transcurridos hasta la primera o segunda exacerbación en ambos subgrupos. El estudio M2-127 confirmó que roflumilast añade un beneficio significativo, en términos de reducción de exacerbaciones, a pacien-tes que están en tratamiento concomitante con un LABA. La disminución de exacerba-ciones moderadas o graves fue aún mayor en magnitud que la observada en los 2 es-tudios pivotales (– 36,8%; p =0,03). En este caso también se prolongó el tiempo hasta la primera exacerbación moderada o grave con una razón de tasas (hazard ratio [HR]) de 0,6 (p < 0,05). Estos resultados adquieren espe-cial trascendencia por haberse obtenido en un estudio que, por su potencia y la duración de tratamiento, estaba diseñado para detec-tar diferencias en función pulmonar pero no en exacerbaciones (78, 79).

Mucorreguladores antioxidantes

Durante los últimos años se ha ido afianzan-do el concepto de que el equilibrio oxidantes-antioxidantes está modificado a favor de los primeros como consecuencia del estrés oxidativo que se observa en fumadores y pa-cientes con EPOC. Aunque en clínica se han utilizado diversos compuestos con capacidad antioxidante, los resultados han sido decep-cionantes, de manera que hasta la fecha nin-gún estudio ha podido demostrar un efecto favorable de estas sustancias en la EPOC. Se ha descrito que la N-acetilcisteína, además de un efecto mucolítico, posee actividad an-tioxidante, proporcionando de este modo un efecto de protección pulmonar. Este efecto protector puede reducir el número de exacer-baciones en estos pacientes, aunque el nivel de evidencia sobre su utilidad real en la clíni-


ca es limitado (80). También se han descrito efectos favorables con carbocisteína, pero se trata de un estudio realizado en un determi-nado contexto clínico y los resultados no han sido confirmados por otros grupos (81).

Otras medidas

Con el fin de prevenir las agudizaciones, se recomienda la administración anual de vacu-na antigripal, ya que condiciona una dismi-nución de la morbilidad durante los periodos epidémicos. En pacientes con un proceso gripal, la administración de zanamivir u osel-tamivir en las primeras 48 horas puede redu-cir la duración de los síntomas y la aparición de complicaciones. La utilidad de la vacuna antineumocócica en estos pacientes ha sido mucho más discutida, ya que el nivel de evi-dencia sobre la utilidad de las vacunas anti-neumocócicas (polivalente y conjugada) en la reducción del riesgo de neumonía o de hospi-talización es limitado. Sin embargo, se acepta que esta vacuna debe ofrecerse al paciente con EPOC, dado que reduce la posibilidad de bacteriemia o de formas graves (82). No exis-te suficiente evidencia científica que permita recomendar el uso de inmunomoduladores, aunque estudios experimentales sugieren un efecto terapéutico potencial (83).

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53

Test de autoevaluación

1. ¿Cuál de los tipos celulares presentes se considera menos importante en la inflamación en la EPOC?

A. Neutrófilos

B. Células dendríticas

C. Linfocitos B

D. Mastocitos

E. Macrófagos

2. La respuesta inflamatoria del pulmón en la EPOC:

A. Comienza a desencadenarse de manera innata en respuesta al humo del tabaco

B. Sólo existe después de la activación del sistema inmunitario adquirido

C. Necesita de una respuesta autoinmunita-rio frente a autoanticuerpos

D. Está condicionada a la presencia previa de un estrés oxidativo.

E. Ninguna de las anteriores

3. Los mediadores más claramente relacionados con la inflamación presente en la EPOC son:

A. TNF-α

B. IL-6

C. LTB-4

D. Ninguno

E. Todos

4. Frente a fumadores sin EPOC, los pacientes con esta enfermedad presentan:

A. Menor intensidad de inflamación neutro-fílica

B. Presencia de LT CD8+

C. Predominancia de inflamación eosinofílica

D. Menor activación del factor de crecimien-to TGF-b

E. Menor inflamación sistémica

5. La inflamación sistémica presente en la EPOC:

A. Está caracterizada por incremento en los neutrófilos, macrófagos y linfocitos en sangre periférica

B. Se caracteriza por una elevación de la PCR y la creatinina

C. Las citocinas IL-6, IL-8 y TNF-α no suelen estar presentes

D. Los monocitos circulantes tampoco sue-len participar

E. Todas son falsas

6. A diferencia del asma, la inflamación presente en la EPOC tiene:

A. Similar participación eosinofílica

B. Mayor participación de los mastocitos

C. Similar perfil de funcionalidad linfocítica Th1 y Th2

D. Elevada presencia de LT CD8+

E. Nula participación de los LB

7. Con respecto al remodelado de las vías aéreas presente en el asma:

A. Hay escasa hiperplasia e hipertrofia del músculo liso

B. No se detecta engrosamiento de la mem-brana basal

C. Se acompaña de destrucción del parén-quima circundante

D. Existe un fuerte componente de fibrosis peribronquial

E. La fibrosis es supepitelial

8. El remodelado pulmonar:

A. Es común en todos los fumadores

B. Es causado cuando el mecanismo de re-paración se ha alterado

C. Conlleva desorganización de los compo-nentes de la matriz

D. No supone alteración de las propiedades elásticas

E. B y C son correctas

9. La pérdida de elastina:

A. Está asociada con menor gravedad de la EPOC

B. Sirve como marcador de buen pronóstico

C. Está asociada con fenómenos de repa-ración

D. No se observa en pacientes con EPOC

E. Ninguna de las anteriores

10. Señale cuál de los siguientes no es un objetivo del tratamiento de la EPOC según la guía gOLd:

A. Prevenir la progresión de la enfermedad

B. Aliviar los síntomas

C. Mejorar el estado de salud

D. Prevenir y tratar las complicaciones

E. Reducir la inflamación

11. En referencia a la inflamación que caracteriza la EPOC, señale la respuesta correcta:

A. La EPOC se caracteriza por una inflama-ción crónica de las vías aéreas, parén-quima y lecho vascular pulmonar

B. El foco de inflamación más importante se localiza en los alvéolos

C. El patrón celular predominante esta for-mado por macrófagos y linfocitos T, pre-dominando los linfocitos T CD4+

D. Las células epiteliales liberan mediado-res inflamatorios, como la IL-5 y la IL-13

E. La inflamación en la EPOC desaparece al dejar de fumar

12. Indique la respuesta incorrecta en referencia a la estructura y función de los glucocorticoides:

A. La mayoría de los GC son de origen sinté-tico, con estructuras químicas basadas en los corticoides naturales

B. Su liposolubilidad favorece la penetra-ción en los tejidos

C. El principal efecto antiinflamatorio de los GC se basa en la inhibición de la trans-cripción genética de numerosos genes que codifican proteínas proinflamatorias

D. Los GC no tienen efectos en la respuesta celular

E. El receptor de GC se activa tras su unión al fármaco y es traslocado al núcleo ce-lular, donde se unirá al ADN

13. Con respecto a la actividad antiinflamatoria de los glucocorticoides en la EPOC, señale la respuesta correcta:

A. Los GC son muy efectivos en controlar la inflamación crónica que subyace en la etiopatogenia de la EPOC

B. Los GC suprimen las células, las citoci-nas y las proteasas implicadas en el de-sarrollo de la EPOC

C. Los GC reducen la supervivencia de los neutrófilos, lo que beneficia su actividad antiinflamatoria

D. El humo del tabaco disminuye la actividad de las histonas deacetilasas, lo que podría explicar la resistencia a los efectos antiinfla-matorios de los GC en pacientes con EPOC

E. La combinación de GC con b-agonistas de acción prolongada no afecta al perfil antiinflamatorio de los GC en la EPOC


55Test de autoevaluación

14. Con respecto a la eficacia de los glucocorticoides inhalados en ensayos clínicos de pacientes con EPOC, indique la respuesta incorrecta:

A. El estudio EUROSCOP demostró que el tratamiento con ICS podía detener la pér-dida progresiva de FEV

1, que caracteriza

la EPOC

B. Ningún ensayo incluyó a pacientes con reversibilidad mayor del 12%

C. El estudio ISOLDE demostró una reduc-ción de las exacerbaciones de un 25%

D. El estudio ISOLDE incluyó a pacientes más graves y dosis más altas de GC

E. El Lung Health Study mostró que el tra-tamiento con triamcinolona se asociaba con una pequeña reducción en sínto-mas, visitas médicas no programadas de causa respiratoria e hiperreactividad bronquial

15. diversos estudios han estudiado la eficacia de la combinación glucocorticoide y b-agonista de larga acción inhalados. Una de las siguientes conclusiones no es correcta:

A. El estudio TRISTAN mostró una mejora significativa del grado de obstrucción al flujo aéreo tras 1 año de tratamiento en pacientes con obstrucción severa (FEV

1 <

50%)

B. En el estudio TORCH, la terapia combina-da mostró una reducción de 16 ml/año en el descenso anual del FEV

1 respecto

a placebo (39 ml/año)

C. El estudio UPLIFT, que compara tiotro-pio con placebo pero que en un 60% de ambos grupos recibían tratamiento con combinación de corticosteroides inhala-dos y LABA, no mostró diferencias signifi-cativas en la función pulmonar

D. La eficacia del tratamiento combinado con budesonida/formoterol es igual que la de sus componentes por separado.

E. En el estudio de Szafranski, la puntua-ción de la sintomatología incluyó disnea, tos, opresión torácica y despertares

16. Señale la afirmación falsa sobre el estudio TORCH:

A. Es un ensayo que incluyó a unos 6.000 pacientes procedentes de 444 centros de un total de 42 países

B. La variable principal fue la mortalidad por todas las causas durante 3 años

C. Incluyó a pacientes con EPOC con FEV1

< 80%

D. No encontró diferencias estadísticamen-te significativas entre la combinación sal-meterol/fluticasona y placebo

E. Hubo una diferencia del 17% en la dis-minución del riesgo relativo de muerte y una reducción absoluta del 2,6%.

17. En referencia al efecto de los corticoides inhalados sobre las exacerbaciones, señale la opción correcta:

A. El estudio EUROSCOP encontró una dis-minución de exacerbaciones leves

B. El Copenhagen City Heart Study detectó efectos del tratamiento sobre síntomas y agudizaciones

C. El estudio de Szafranski mostró una re-ducción significativa de las exacerbacio-nes graves en los pacientes tratados con budesonida/formoterol comparado con placebo pero no con budesonida

D. El estudio TORCH redujo un 50% la fre-cuencia global de exacerbaciones y un 30% el número de hospitalizaciones

E. Ningún estudio ha demostrado reduc-ción de las exacerbaciones que requie-ren tratamiento con corticoides orales

18. ¿Cuál de los siguientes no es un efecto secundario de los corticoides inhalados?

A. Neumonía

B. Hipertiroidismo

C. Cataratas

D. Disfonía

E. Candidiasis

19. ¿En cuál de las siguientes situaciones no estaría indicado el empleo de corticoides inhalados?

A. EPOC leve que presente hiperreactividad bronquial

B. EPOC con VEMS < 50%, más de 2 episo-dios de agudización cada año

C. EPOC con FEV1 del 30% y sin historia de

agudizaciones

D. Asmático fumador

E. EPOC con FEV1 del 60%, más de 2 episo-

dios de agudización cada año

20. ¿Qué prueba permite establecer el diagnóstico de EPOC?

A. Radiografía de tórax

B. TC torácica de alta resolución

C. Espirometría posbroncodilatador

D. Gasometría arterial

E. Óxido nítrico en aire exhalado

21. ¿Cuál de los siguientes parámetros permite establecer la gravedad de la EPOC?

A. Presencia de exacerbaciones

B. Valor del FEV1

C. Deterioro de la calidad de vida

D. Disnea

E. Todos los anteriores

22. Señale la afirmación correcta:

A. En la EPOC, los corticoides inhalados de-ben darse en monoterapia

B. Los broncodilatadores son el tratamien-to farmacológico de primera línea

C. Roflumilast es un broncodilatador que se administra por vía oral.

D. Las teofilinas son fundamentales en el tratamiento de la EPOC por su acción so-bre la histona deacetilasa.

E. Los broncodilatadores de acción corta son el tratamiento de base en los pa-cientes con EPOC estable

23. Con respecto a indacaterol, señale la afirmación incorrecta

A. Tiene un efecto mantenido durante 24 horas

B. Puede asociarse a anticolinérgicos y cor-ticoides inhalados

C. Pertenece a la nueva familia de los ultra-LABA

D. Su inicio es relativamente lento

E. En un estudio a 1 año ha presentado buenos niveles de seguridad

24. ¿Cuál de las siguientes medidas considera más prioritaria en el tratamiento de la EPOC?

A. Vacunación antigripal

B. Vacunación neumocócica

C. Dejar de fumar

D. Iniciar un programa de rehabilitación

E. Mejorar el estado de nutrición

25. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre las exacerbaciones de la EPOC no es correcta?

A. Originan un gran gasto sanitario

B. Afectan a la calidad de vida del paciente


57Test de autoevaluación

C. Inciden negativamente en la evolución de la enfermedad

D. No pueden prevenirse con fármacos

E. Su prevención debe ser un objetivo prio-ritario

26. Indicar cuál de estos fármacos ha demostrado reducción de las exacerbaciones de la EPOC:

A. Indacaterol

B. Tiotropio

C. Corticoides inhalados

D. Roflumilast

E. Todos los anteriores han demostrado una reducción de las exacerbaciones

27. Señalar qué tratamiento no estaría indicado en una exacerbación de la EPOC:

A. b2-agonistas de acción rápida

B. Ipratropio

C. Corticoides sistémicos

D. Estimulantes respiratorios

E. Antibióticos

PF E

POC

mod

1 9

/11

Coordinador

Luis Puente Maestu

Autores

Germán Peces-Barba RomeroBorja García-Cosío Piqueras



Módulo 1.



Consell Catalàde Formació ContinuadaProfessions SanitàriesS

Programa Formativo EPOC módulo 1. Actualización de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria.

Health & Medicine

Transcript of Programa Formativo EPOC módulo 1. Actualización de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria.