Programa Formativo EPOC. Módulo 5. Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Broncodilatación...

ndice

Programa formativo EPOC

Coordinador

Luis Puente Maestu

Jefe de Servicio de NeumologaHospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid

Universidad Complutense de Madrid

Mdulo 5. Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC.

Broncodilatacin dual

2014 Ferrer Internacional, S.A.

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ndice III

Revisin fisiopatolgica de la EPOC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Luis Puente Maestu

Epidemiologa de la EPOC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6Jos Luis Izquierdo Alonso

Detecccin precoz de la EPOC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9Felip Burgos Rincn

Revisin de las actualizaciones de GesEPOC y GOLD . . . . . . . . . . . . 21Myriam Calle Rubio, Juan Luis Rodrguez Hermosa

Actualizacin de los frmacos en la EPOC estable . . . . . . . . . . . . . 25Alicia Oliva Ramos, Milagros Llanos Flores, Luis Puente Maestu

Broncodilatacin dual en EPOC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43Isabel Blanco Vich, Paola Benedeti, Luis Puente Maestu

Dispositivos de inhalacin usados en el tratamiento de la EPOC . . . . . . 53Paola Benedeti, Luis Puente Maestu, Isabel Blanco Vich

Tratamiento no farmacolgico de la EPOC . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58Milagros Llanos Flores, Alicia Oliva Ramos , Luis Puente Maestu

Test de evaluacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

ndice

Revisin fisiopatolgica de la EPOC

1El sistema respiratorio 1

Introduccin

Para mantener la difusin de los gases res-piratorios a travs de los pulmones, el gas alveolar debe renovarse peridicamente con aire en las cantidades necesarias, limpio, h-medo y a 37C (temperatura corporal) [1].

Estructura

El aire entra por la boca o la nariz, pasa por la faringe (garganta) y de ah a la trquea. A partir de la traquea los bronquios se bifurcan dicotmicamente en bronquios cada vez de menor calibre, que a su vez se dividen en ramas ms pequeas llamadas bronquiolos [2,3]. En conjunto los bronquios y bronquiolos se denominan rbol bronquial. Despus de unas 23 divisiones, los bronquiolos terminan en los conductos alveolares que contienen grupos de alvolos y son las zonas donde se intercambian el oxgeno y el dixido de carbo-no con la sangre (figura 1).

Msculos respiratorios

Para mover el aire desde el exterior del orga-nismo a las unidades de intercambio se debe hacer una fuerza suficiente para vencer la elasticidad e inercia del sistema respiratorio y que la caja torcica se expanda para crear una presin negativa (inferior a la atmosfri-ca) en el alveolo que produzca una corrien-te de aire hacia el interior de los pulmones

(inspiracin). Esta fuerza se genera por con-traccin de los msculos inspiratorios (el principal es es el diafragma). Para una pre-sin inspiratoria dada el volumen de gas que llega a los alveolos viene determinado por las propiedades mecnicas de la pared torcica, el parnquima pulmonar y las vas areas [2]. La espiracin es un proceso pasivo funda-mentalmente, como veremos ms adelan-te, pero cuando se necesitan ventilaciones elevadas, por ejemplo al hacer ejercicio, los msculos espiratorios se contraen para redu-cir el volumen pulmonar al final de la espira-cin ms de lo que lo hace en una respiracin tranquila, consiguiendo por un lado que el vo-lumen corriente (sea mayor sin aumentar la resistencia elstica y por otro almacenar fuer-za como en un resorte ya que por debajo del 60% de la capacidad vital la tendencia de la caja torcica es a expandirse ( o sea inspira-toria) [1].

Propiedades estticas

Tanto los pulmones como la pared torci-ca son estructuras elsticas que requieren cierta presin para distenderlos y cuando se deja de aplicar se desinflan hasta recuperar la forma original [1,2,7-10]. En condiciones fisiolgicas ambas estn perfectamente aco-pladas de forma que en ausencia de cambios en el contenido sanguneo del interior del t-rax, los cambios de volumen de ambos son

Revisin fisiopatolgica de la EPOC

Luis Puente Maestu

Jefe de Servicio de NeumologaHospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid

Mdulo 5 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Doble broncodilatacin

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idnticos [8]. Los msculos inspiratorios son los responsables de inflar el trax por enci-ma del punto de equilibrio (tambin llamado capacidad funcional residual o FRC en las si-glas internacionales) y como hemos dicho los msculos espiratorios son capaces de llevar al trax por debajo de la capacidad residual funcional [1,2,7-10]. Estos conceptos sobre la elasticidad del sistema respiratorio son tiles porque permiten deducir los cambios funcionales en pacientes con alteraciones restrictivas sea por causa de debilidad de los msculos respiratorios, alteraciones de la pa-red torcica o mayor elasticidad (rigidez) de los pulmones (tabla 1).

Dinmica pulmonar

El flujo (F) en un fluido con flujo laminar de-pende de la diferencia de presin entre el principio y el final del tubo(P) y la resistencia (R):

F=P/R*

Esta ecuacin es relevante para interpretar la espirometra porque nos viene a decir que cualquier medicin de flujo como por ejemplo el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) puede estar disminuido tanto si aumentan las resistencias de la va area como si disminuye la diferencia de presin entre el alveolo y la boca. Cuando el pulmn

Figura 1. Diagrama esquemtico de la va area

EstructuraDimetro

(mm)Cilios Cartlago

Msculo liso

Laringe 35-45 +++ +++ 0

Trquea 20-25 +++ +++ Forma de C

+

Bronquios principales

12-16 +++ +++ Anillos

++

Bronquios lobulares

10-12 +++ +++ Lminas

++

Bronquios segmentarios

8-10 +++ ++ Lminas

++

Otros bronquios

1-8 +++ ++ Lminas

++

Bronquiolos 0,5-1 ++ 0 +++

Bronquiolos terminales

< 0,5 ++ 0 +++

* Recurdese que en fisiologa respiratoria, se usa como referencia la presin atmosfrica, as decimos que una presin es positiva cuando es mayor que la atmosfrica y negativa cuando es menor.

3Revisin fisiopatolgica de la EPOC

es menos elstico (o ms distensible), como ocurre en el enfisema, tambin disminuyen los flujos espiratorios por que genera menos presin en el alveolo al tratarse de desinflar [1,2-11-14]. En la mayor parte de las vas res-piratorias los flujos son laminares, pero a flu-jos en la boca mayores de 0,5 ls-1 empieza a aparecer turbulencias en las vas areas cen-trales [2,11]. El flujo laminar para una cierta diferencia de presin depende fundamental-mente de la longitud y seccin global de las vas areas. Cuando el flujo es turbulento la resistencia tambin depende de la densidad y el nmero de bifurcaciones [2,11]. Como el anlisis matemtico de los flujos turbulentos es muy compleja y en definitiva slo afecta a la magnitud de la relacin entre P y flujo, pero no cambia los conceptos generales del modelo de flujo laminar (ecuacin 1) no entra-

remos en ms detalles. La longitud de la va area vara de persona a persona y tambin dentro de la misma persona con el ciclo res-piratorio, sin embargo dado que la resistencia aumenta de forma proporcional a la cuarta potencia del radio es con mucho el calibre de las vas areas el factor ms importante que determina las resistencias. El calibre de la va area depende de la rigidez de su pared, del tono muscular liso, de la traccin radial ejer-cida por los alvolos vecinos, de la presencia de moco, edema secreciones o compresiones de la pared. Las vas areas aumentan apro-ximadamente un 60% su dimetro y un 40% su longitud desde la mxima espiracin (volu-men residual) a la mxima inspiracin (capa-cidad pulmonar total). Prcticamente todo el aumento del dimetro se produce entre volu-men residual y capacidad residual funcional. Esto hace que las resistencias aumenten rela-tivamente poco al expulsar aire desde capaci-dad pulmonar total hasta capacidad funcional residual y drsticamente por debajo de FRC dando una relacin hiperblica entre la resis-tencia de la va area y el volumen [2].

Compresin dinmica

Es un fenmeno de gran importancia para en-tender la maniobra espiromtrica. La presin que empuja el aire fuera de los pulmones durante la espiracin es la presin alveolar que es la suma de la presin originada por la retraccin elstica espontanea del pulmn (Pst) y la presin trasmitida al espacio pleural por el efecto de la contraccin de los msculo espiratorios y viene descrita por la siguiente frmula:

Palv = Pst + Ppl*

Pst es siempre positiva, la presin pleural es habitualmente negativa en respiracin

Tabla 1. Causas de restriccin

1. Prdida de fuerza muscular respiratoria Esclerosis lateral amiotrofica Distrofia muscular de Duchenne Distrofia miotnica de Steinert Alteraciones hidroelectroltcas graves Miastenia grave Poliomielitis Secciones medulares altas

2. Aumento de la rigidez del trax Grandes quemados Esclerodermia Cifoescoliosis Espondilits anquilopoytica Toracoplastia Fibrotrax

3. Aumento de la elasticidad pulmonar Enfermedades intersticiales Edema de pulmn

4. Perdida de volumen pulmonar Ciruga con reseccin Derrame pleural Neumotrax

* En sistemas que siguen la ecuacin 1 y asumiendo una resistencia (R) y compliance (C) fijas la ecuacin que describe el cambio de volumen con el tiempo V(t)= PalvC e-t/RC donde V(t) es el volumen en un momento dado de la espiracin. RC es la constate de tiempo es decir el determinante de la velocidad.


4

corriente, pero se hace positiva en las espi-raciones vigorosas. Por tanto durante la espi-racin forzada la presin alveolar es la suma algebraica de dos valores positivos. Como venos en el dibujo (figura 2), debe haber un punto en el que la presin dentro de la luz de las vas areas sea igual a la presin que las rodea, si esta es mayor que la presin en la boca (atmosfrica), dicho punto se deno-mina punto de igual presin [1,2,9;11-14]. Inmediatamente proximal al punto de igual presin, la presin dentro de la va area es menor que la externa y se produce una com-presin. Se ha podido determinar que existe un punto a partir del cual los aumentos de presin pleural (hacer ms fuerza espiratoria) no se traducen en aumentos de flujo espira-torio la explicacin es que dichos esfuerzo espiratorios, al aumentar la presin pleural, por un lado aumentan la presin alveolar, pero por otro aumenta la compresin de la va area que aumenta la resistencia en una

magnitud equivalente y se cancelan, es de-cir a partir de que se ejerce fuerza suficiente para que se inicie la compresin la velocidad de salida del aire est limitada, no puede ser mayor por mucha fuerza que hagamos. Este fenmeno explica la gran reproducibilidad de los flujos espiratorios en la espirometra. A diferencia de la espiracin, la entrada del aire en la inspiracin no est limitada, pues la presin pleural es negativa. Por este mo-tivo las enfermedades de la va area sobre-cargan los msculos inspiratorios ya que la adaptacin fisiolgica a una reduccin en el flujo espiratorio es intentar prologar la espi-racin, ya el flujo mximo espiratorio no se puede aumentar ms, reduciendo el tiempo que dura la inspiracin para lo que se aumen-ta la velocidad de la inspiracin lo que obliga a una contraccin ms rpida y enrgica de los msculos inspiratorios que pueden llegar fatigarse [1,2,9,11-14].

Si el pulmn es ms distensible (menos elstico) de lo fisiolgico, como ocurre en el enfisema, se vuelve menos capaz de volver a su tamao normal durante la espiracin produciendo una mayor limitacin al flujo espiratorio indistinguible de un aumento de la resistencia de la va area a la espiracin. Si el pulmn se hace menos distensible (en-fermedades inspiratorias) se facilita la espi-racin, pero hay que hacer ms trabajo para aumentar el volumen (inspirar) [1].

Atrapamiento areo

La limitacin al flujo espiratorio tambin puede afectar los volmenes pulmonares. La mayora de las enfermedades pulmona-res afecta de forma heterognea a distintas zonas del pulmn. La velocidad de llenado y vaciado de Las unidades respiratorias de-pende de la elasticidad y sobre todo de la re-sistencia del a va area de la que depende (2) [1,11]. Algunas unidades de vaciado muy lento pueden no tener tiempo suficiente para vaciarse en una espiracin normal, la conse-

Figura 2. Diagrama esquemtico del concepto de punto de igual presin

Punto de igual presin

5

10

15+10 +10

+10+10

+10

+10

20

Ppl = 10 cmH2O

Pst = 10 cmH2O

Palv = 10 cmH2O

A un determinado volumen durante la espiracin forzada, la pre-sin pleural (Ppl) y la presin elstica del pulmn (Pst) son iguales a 10 cmH2O. La presin alveolar (Palv) es, por tanto, de 20 cmH2O. Esta es la presin que empuja el gas alveolar hacia la boca (donde la presin es 0), gas que se disipa circulando por los bronquios en este paso. En consecuencia, habr un punto en el recorrido por las vas areas en el que la presin dentro y fuera de la pared ser de igual presin. Prxima al punto de igual presin, la va area se comprime, al ser la presin externa superior a la interna.

5Revisin fisiopatolgica de la EPOC

cuencia es un aumento del volumen residual y una disminucin de la capacidad vital por factores dinmicos, lo que se conoce como atrapamiento areo.

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El sistema respiratorio

Qu es la EPOC?

Las principales guas clnicas definen la EPOC como un trastorno caracterizado por obstruc-cin al flujo areo, que no es completamente reversible. Adicionalmente definen esta obs-truccin como una reduccin del cociente FEV1/FVC por debajo del 70% tras una prue-ba broncodilatadora. Este criterio funcional cataloga a un paciente como EPOC en las principales guas de prctica clnica.

Sin embargo, en las dos ltimas dcadas se han producido discrepancias que se deben a problemas de estandarizacin de los criterios funcionales que definen la presencia de obs-truccin crnica al flujo areo. Sin duda el uso de un valor fijo del 70% en el cociente FEV1/FVC simplifica el diagnstico, pero este par-metro tiene importantes limitaciones, ya que es dependiente de la edad y de la altura, por lo que clasifica de forma inadecuada la pre-sencia de obstruccin en edades extremas. El resultado puede ser un elevado nmero de sobrediagnsticos de EPOC en sujetos sa-nos mayores o altos y lo contrario en sujetos jvenes y bajos. En un estudio de Hardie et al. [1], realizado en sujetos sanos no fumadores de edad avanzada, se demostr que en aque-llos que tenan ms de 70 aos, el 35% pre-sentaban un cociente FEV1/FVC 80 aos. Por otro lado, considerar normal a un paciente fumador de 40 aos con un cocien-

te ligeramente > 70% puede ser inadecuado si queremos detectar el desarrollo de la en-fermedad en poblacin relativamente joven.

Para evitar estas limitaciones algunos auto-res recomiendan el uso del lmite inferior de la normalidad (LIN). Aunque desde un punto de vista clnico este criterio no ha demostra-do su superioridad, una revisin sistemtica reciente [2] que analiz 394 publicaciones, de las que 11 fueron vlidas para el estu-dio, concluy que, cuando un paciente tiene sntomas y se diagnostica de EPOC por el co-ciente pero no cumple los criterios por el LIN, habitualmente los sntomas estn originados por otras enfermedades asociadas. Esto es especialmente relevante en poblaciones con edades avanzadas donde el valor del cocien-te de forma aislada es ms limitado y donde es frecuente que el paciente tenga otras en-fermedades crnicas.

Por este motivo, aunque el criterio funcional del FEV1/FVC < 70% post broncodilatador es el que actualmente se utiliza para establecer la prevalencia de la EPOC, el diagnstico final de la enfermedad va a requerir una adecuada valoracin clnica adicional.

Prevalencia de la EPOC

El estudio IBERPOC [3], realizado en Espaa en 1997 por la Sociedad Espaola de Neu-mologa y Ciruga Torcica (SEPAR), permiti

Epidemiologa de la EPOC

Jos Luis Izquierdo Alonso

Servicio de NeumologaHospital Universitario de Guadalajara

7Epidemiologa de la EPOC

conocer la epidemiologa de la EPOC en Es-paa y sentar las bases para que el mane-jo de la enfermedad se realice sobre datos reales. IBERPOC fue un estudio epidemiol-gico multicntrico a partir de las poblaciones correspondientes a siete zonas geogrficas distintas. El diagnstico de EPOC se bas en la ausencia de un diagnstico de asma y en la presencia en la espirometra de una obs-truccin no reversible al broncodilatador uti-lizando como criterio espiromtrico un valor postbroncodilatador de FEV1/FVC por debajo del 88% del terico en hombres y de 89% en mujeres (similar al concepto actual de lmi-te inferior de la normalidad). La prevalencia global de la EPOC en el estudio fue del 9,1 por ciento en poblacin general entre 40 y 70 aos. Se observaron diferentes prevalencias de la EPOC en relacin con el sexo, la edad y el consumo de tabaco referido por paquetes/ao. La prevalencia ms elevada (40,3 %) se encontr en varones mayores de 60 aos y fumadores de ms de 30 paquetes/ao. Esta cifra dobla la encontrada en varones con igual consumo de tabaco pero con diez aos menos. En el caso de las mujeres, y en rela-cin con su hbito tabquico, la prevalencia en fumadoras de ms de 30 paquetes/ao fue ms elevada.

A nivel internacional, en el estudio NICE (Ni-ppon COPD Epidemiology), en Japn la preva-lencia de la EPOC en mayores de 40 aos fue del 8,5%. La iniciativa BOLD se dise para recoger datos de distintos pases, sobre la prevalencia y carga socio- econmica de esta enfermedad. Entre sus objetivos tambin es-taba determinar el efecto de las variaciones a la exposicin de los factores de riesgo sobre la prevalencia de la EPOC. La prevalencia de EPOC en este estudio, definida como estadio GOLD II o mayor, fue del 10,1% (11,8% en varones y un 8,5% en mujeres), con grandes variaciones entre pases. BOLD trabaj en co-laboracin con PLATINO, una iniciativa de la Sociedad Latino Americana de Enfermedades

de Trax. PLATINO utiliz una metodologa si-milar para estimar la prevalencia de la EPOC en cinco pases Latino Americanos. De nuevo hubo grandes variaciones entre paises, con un rango que oscil entre el 7,8% de Ciudad de Mxico y el 19,7% de Montevideo.

En un intento de conocer los datos de Espaa una dcada despus de IBERPOC, en 2007 se puso en marcha el estudio EPISCAN4. La prevalencia estimada, usando como criterio diagnstico el cociente FEV1/FVC menor del 70% posbroncodilatador, fue del 10,2% en la poblacin entre 40 y 80 aos, de los cuales el 15% fueron varones y el 5,7% mujeres. De nuevo se confirm una gran variabilidad entre reas geogrficas (16,9% en Oviedo frente al 6,2% en Burgos). Un dato muy destacable es que, si se utilizan los mismos criterios que en IBERPOC y el mismo rango de edad, esta pre-valencia fue de solo del 4,5%, lo que supone un gran cambio porcentual en solo una dca-da, que puede deberse a mltiples factores [5].

Infradiagnstico y sobrediagnstico de la EPOC

En el estudio IBERPOC, el 75% no estaban diagnosticados previamente y slo el 49% de los que padecan una EPOC grave estaban re-cibiendo algn tipo de tratamiento para esta enfermedad. En el estudio NICE los datos del infradiagnstico fueron similares a los de la serie espaola. En el estudio EPISCAN el por-centaje de infradiagnstico fue del 73% con una variabilidad que oscil entre el 82% y el 58,6%.

Aunque el infradiagnstico es un hallaz-go habitual en todos los estudios de base poblacional, el sobrediagnstico suele ser tambin altamente frecuente en todas las series de pacientes manejados en la prcti-ca clnica como EPOC, tanto en atencin pri-maria como en especializada. En Espaa, el

Mdulo 5 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Broncodilatacin dual

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porcentaje de pacientes con diagnstico de EPOC que realmente no tienen obstruccin (y que por lo tanto no tienen la enfermedad) es del 30%. En otras series realizadas en es-tudios de atencin primaria este sobrediag-nstico oscila entre el 25 y el 50%. El estudio AUDIPOC, tanto en sus datos espaoles como europeos, confirma que, incluso en pacientes dados de alta de hospitales de referencia, los errores diagnsticos son excesivamente ele-vados, ya sea por carecer de espirometra o por no presentar obstruccin si se dispone de ella.

Prevalencia de los diferentes tipos de EPOC

Una crtica que puede hacerse al uso exclusi-vo de los valores de la espirometra forzada en el diagnstico y valoracin de la gravedad de la EPOC es que no permite reconocer las mltiples caras de la enfermedad, cuya im-portancia clnica es indiscutible. GesEPOC propone un abordaje por fenotipos identifi-cando 3 grandes grupos desde el punto de vista clnico: mixto EPOC-asma, enfisema y bronquitis crnica. No existe ningn gran es-tudio poblacional que nos permita conocer la prevalencia real de esos 3 fenotipos ya que carecemos de una adecuada definicin de cada uno de ellos. Posiblemente el fenotipo ms estudiado en este sentido sea el mixto EPOC-asma con porcentajes de prevalencia que oscilan entre el 10 y el 20% de una po-blacin general de pacientes con EPOC. Por lo tanto, en pacientes sin diagnstico previo de asma, la mayora de los pacientes con EPOC se ajustan al fenotipo enfisema y bronquitis crnica siendo la prevalencia de ambos gru-

pos similar. En un reciente estudio espaol sobre 344 pacientes [6] el 43,2% present un fenotipo enfisematoso, el 44,7% bronqu-tico crnico y el 12,1% restante present un fenotipo con caractersticas mixtas EPOC-as-ma. Los porcentajes del fenotipo mixto fueron muy similares al 13% del estudio americano GeneCOPD y los otros porcentajes se aproxi-man a resultados de ensayos clnicos en los que por su diseo se ha intentado una se-paracin entre predominio enfisema o bron-quitis crnica. Sin embargo, la ausencia de criterios bien estandarizados para establecer estos grupos y la frecuente mezcla de estas caractersticas en pacientes concretos obli-gan a valorar estos porcentajes solo como una aproximacin.

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Introduccin

La historia natural de la EPOC se caracteriza por una prdida de la funcin pulmonar a lo largo de los aos. En condiciones normales, la funcin pulmonar decrece con la edad, a partir de los 20-25 aos, unos 25 ml/ao; sin embargo, en los fumadores esta prdida puede llegar a los 100 ml/ao, lo que pro-duce una obstruccin progresiva. Adems de esta prdida de funcin pulmonar, aparecen las agudizaciones (cambios agudos que cur-san con disnea, expectoracin y empeora-miento de sntomas); estas agudizaciones se asocian con un mayor declive de la funcin pulmonar y, en especial, del volumen espira-torio mximo en un segundo (FEV1).

Existen numerosos estudios que efectan es-timaciones globales de la mortalidad y de la morbilidad de la EPOC. En Europa, las tasas de mortalidad en la EPOC oscilan entre el 25 y el 75 por cada 100.000 habitantes y, en Espaa, en 1998, la tasa de mortalidad ajus-tada por edad fue de 56 aos en los varones y de 12 en las mujeres por cada 100.000 habitantes.

El riesgo de enfermar por el tabaquismo aument en Estados Unidos durante la ma-yor parte del siglo XX (fig. 1) segn los da-tos pertenecientes al trabajo de Thun et al. [1], primero entre los varones fumadores y

ms tarde entre las mujeres fumadoras; el riesgo de muerte por tabaquismo sigue au-mentando entre ellas y los mayores riesgos ahora son casi idnticos para ambos sexos, en comparacin con las personas que nunca han fumado. Entre los varones, los riesgos asociados con el tabaquismo se han estan-cado en los altos niveles observados en la dcada de 1980, a excepcin de un constan-te aumento, inexplicable, de la mortalidad por EPOC, como puede observarse entre los aos 2000-2010.

El estudio EPI-SCAN ha determinado que la prevalencia actual de la EPOC en Espaa se-gn los criterios GOLD es del 10% de la po-blacin de 40 a 80 aos. El estudio IBERPOC [3], realizado en 1997, determin una preva-lencia de EPOC del 9,1%.

El gran reto de la medicina es la prevencin, la deteccin precoz y el tratamiento de las en-fermedades para evitar su morbilidad y mor-talidad. La espirometra forzada (EF) es una prueba esencial en el diagnstico, control y manejo de las enfermedades respiratorias; as mismo, se ha comprobado que puede identificar el riesgo de contraer cncer, pa-tologa cardiaca, etc. En el estudio NHANES I describen, en un seguimiento de 22 aos, que la presencia de enfermedad respiratoria obstructiva y restrictiva es un predictor signi-ficativo de muerte temprana.

Detecccin precoz de la EPOC

Felip Burgos Rincn

Centre Diagnstic Respiratori. Sevei de Pneumologia (ICT) Hospital Clnic de BarcelonaInstitut dInvestigacions Biomdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS)


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Infradiagnstico

En el estudio IBERPOC [2] se observ un in-fradiagnstico del 78% en el ao 1997, que slo se redujo en un 5% a lo largo de una dcada (tabla 1).

Recientemente, se ha confirmado en Espaa que el infradiagnstico de la EPOC en las mu-jeres [3] era mucho mayor que en los varones (86 frente a 67%) y se ha evidenciado una percepcin mdica diferente frente a las mu-jeres, dado que stas pueden tener una pre-sentacin clnica diferente a la de los varones (fig. 2). Parece que las mujeres, al igual que con el tabaco, tienen una mayor susceptibili-dad a los contaminantes industriales inhala-dos para desarrollar enfermedades respirato-rias en general.

Diagnstico precoz

La EPOC en fase temprana, cuyos sntomas pueden o no identificarse, se expresa de muchas maneras. Las guas GOLD Global initiative for chronic Obstructive Lung Disea-se (http://www.goldcopd.org/) definen la gravedad de la EPOC atendiendo principal-mente a la obstruccin del flujo areo, uti-lizando parmetros como el FEV1 y otros de carcter espiromtrico. Aunque estos par-metros son, sin duda, tiles para la estadifi-cacin de la enfermedad, hay que sealar que un cierto grado de obstruccin de las vas respiratorias no supone el inicio de una EPOC. Cuando se habla de EPOC en fase temprana nos referimos a los estadios iniciales de la en-fermedad, caracterizados por una limitacin moderada del flujo areo (Estadio II de la gua

Figura 1. Tendencia de 50 aos en la mortalidad relacionada con el tabaquismo en Estados Unidos. Tomado de Thun et al. [1].

N.

de

mue

rtes

por

10

0.0

00

hab

itant

es

Edad alcanzada (aos) Edad alcanzada (aos)

50

-54

55

-59

60

-64

65

-69

70

-74

75

-79

80

-84

8

5

50

-54

55

-59

60

-64

65

-69

70

-74

75

-79

80

-84

8

5

Mujeres Hombres2.000

1.500

1.000

500

0

2.000

1.500

1.000

500

0

2000-2010

2000-2010

1982-1988

1982-1988

1959-1965

1959-1965

EPOC

11Deteccin precoz de la EPOC

Tabla 1. Cambios en los determinantes y las actitudes hacia la EPOC y el tabaco entre los participantes con EPOC confirmada por espirometra en 1997 y 2007.

1997 2007

Infradiagnstico (%) 78 73

Infratratamiento (%) 81* 54

Infratratamiento en EPOC severa (%) 50* 10

Funcin pulmonar previamente medida (%) 16,5* 58,5

Alguna vez ha tratado de dejar de fumar?

Nunca 34,9* 88,7

S 65,1 11,3

1-3 veces 43,6

4 veces o ms 21,5

Sin respuesta 4,0

5%

* p < 0,05. Tomado de Soriano et al. [2].

100

80

60

40

20

0

Mad

rid l

La P

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rid- L

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sca

Tota

lp = 0,012 p = 0,040

p = 0,000

Mujeres Hombres

Figura 2. Infradiagnstico de la EPOC en EPI-SCAN, por sexo y rea. Tomado de Ancochea et al. [13].

Muj

eres

87

% ,

Hom

bres

67

%


12

GOLD), es decir, a la fase ms precoz en la que muchos pacientes buscan normalmente por vez primera asistencia mdica. Y al aludir al diagnstico ms precoz nos referimos a la identificacin y diagnstico de la EPOC antes de que la limitacin del flujo areo sea tal que induzca al paciente a buscar asistencia mdi-ca por ese motivo. La EPOC en fase temprana se puede expresar de distintas maneras.

Preguntar por sntomas (disnea, tos y expec-toracin) a los sujetos > 40 aos y fumado-res que acuden a un centro de salud debera incluirse en la prctica clnica, sea cual sea la causa de la consulta mdica.

Es posible que algunos pacientes parezcan asintomticos; sin embargo, examinados con ms precisin, se observar que estn afec-tados de un modo que es difcil de percibir o de medir y que puede pasarse fcilmente por alto al atribuirse al envejecimiento.

Una EPOC en Estadio I de la GOLD no diag-nosticada puede presentar ya signos de dete-rioro de las actividades cotidianas y de la cali-dad de vida relacionada con la salud (CVRS). La limitacin no detectada de la actividad da lugar a modificaciones en el estilo de vida, a descondicionamiento y a aumento del ries-go de aislamiento social y de depresin. A la inversa, es posible que pacientes con proce-sos patolgicos que pueden dar lugar a una EPOC tengan sntomas claros pero no presen-ten signos externos de obstruccin de las vas respiratorias.

Entre esos sntomas, cabe citar una tos per-sistente (asociada a un mayor riesgo de apari-cin de la EPOC), una produccin excesiva de esputos o infecciones respiratorias recurren-tes, ninguno de los cuales son especficos de la EPOC y que vienen a sumarse as al proble-ma del diagnstico correcto, especialmente si no se utiliza la espirometra.

Recientemente, en su ltima revisin del ao 2013, la gua GOLD ha desarrollado una nueva clasificacin (A-B-C-D), en la que incor-pora, adems de la limitacin al flujo areo, del FEV1, los sntomas y las exacerbaciones, dado que existen evidencias que apoyan este sistema de clasificacin basndose en los si-guientes puntos: a) los pacientes con un alto riesgo de exacerbaciones tienden a ser de las categoras GOLD 3 y 4 (grave o muy grave limitacin del flujo areo); b) mayores tasas de exacerbacin se asocian con mayor rapi-dez en la prdida de FEV1 y mayor deterioro del estado de la salud, y c) resultados de CAT 10 se asociaron significativamente con un deterioro de la salud. Por ello, los ha estratifi-cado en los siguientes cuatro grupos:

Pacientes grupo A: riesgo bajo, sntomas menores normalmente GOLD 1 o 2 (limita-cin al flujo areo leve o moderada) y/o 0-1 exacerbaciones por ao y MMRC de grado 0-1 o CAT < 10.

Pacientes grupo B: riesgo bajo, ms snto-mas que afectan la calidad de vida, GOLD 1 o 2 (limitacin al flujo areo leve o mo-derada) y/o 0-1 exacerbaciones por ao y MMRC grado 2 o CAT puntuacin 10.

Pacientes grupo C: riesgo alto, sntomas menores, GOLD 3 o 4 (limitacin al flujo areo grave o muy grave) y/o 2 exacer-baciones por ao y MMRC grado 0-1 CAT puntuacin < 10.

Paciente grupo D: riesgo alto, ms snto-mas, afectando al paciente GOLD 3 o 4 (li-mitacin al flujo areo grave o muy grave) y/o 2 exacerbaciones por ao y MMRC grado 2 o CAT puntuacin 10.

Aunque en el estudio de Fletcher y Peto y, ms reciente, en el de Kohansal et al. [4], se observ que la disminucin del FEV1 se acele-ra a medida que envejecen los pacientes con EPOC, evidencias recientes sealan que esa tasa es mayor en los pacientes con enferme-dad menos grave que en los ms afectados (fig. 3).


Los datos de los apndices del ensayo UPLIFT muestran que la tasa es ms rpida despus de la administracin del broncodila-tador en pacientes con Estadio II de la GOLD que en pacientes con Estadios III y IV. En un anlisis secundario del estudio (TORCH), rea-lizado en pacientes distribuidos en grupos segn el FEV1 basal, se observ un patrn semejante.

La espirometra forzada es fundamental para el diagnstico precoz de la EPOC.

El mtodo ms fiable de deteccin de la EPOC es la espirometra. Utilizada para la identifica-cin de casos, puede mejorar la deteccin y el tratamiento precoz [5] (fig. 4).

Costes socioeconmicos

Adems de suponer una gran carga de enfer-medad en trminos de mortalidad prematura y discapacidad, la EPOC tiene un importante impacto en trminos de costes econmicos y de deterioro de la calidad de vida de la perso-na que la padece y de sus familiares.

Existen diversos estimativos sobre los costes generados por la EPOC realizados a partir de datos estadsticos y epidemiolgicos. Estos trabajos han divulgado unas cifras de cos-tes que oscilan entre 675 y 775 millones de euros en el ao 1994 para toda Espaa, cifra que incluye los costes directos e indirectos. Cabe considerar que la poblacin espaola

FEV1

(% d

el v

alor

a lo

s 2

5 a

os

de e

dad)

Edad (aos)0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Hombres

Mujeres

100

100

75

75

50

50

Q < 30 w

Q < 30 w

NS

NS

CS

CS

Q 40 +

Q 40 +

Q 0-40

Q 0-40

Figura 3. Cohorte Framingham Heart Study Offspring. Tomado de Kohansal et al. [4].

Edad (aos)

NS: nunca fumador; Q


14

en aquel momento alcanzaba los 37 millones de habitantes, por lo que la EPOC supona una carga de entre 18 y 21 por habitante y ao. En todos los trabajos se ha observado que los costes directos sanitarios durante la hospitalizacin y los asociados al tratamiento farmacolgico habitual eran los ms eleva-dos. Tambin cabe destacar el incremento observado en el coste medio por paciente y ao a medida que aumenta la gravedad o progresin de la enfermedad.

La EPOC tiene un coste muy elevando, tanto en el nivel econmico como social.

Deteccin precoz de la EPOC

El diagnstico y monitorizacin del EPOC se fundamenta en la evaluacin de mediciones objetivas de la obstruccion del flujo areo y grado de reversibilidad.

Es una prueba segura, simple, econmica y no invasiva, sin embargo, debe realizarse siguiendo unas normas estndares de cali-

dad para obtener datos objetivos y compa-rativos.

Historia clnica

El paciente con EPOC es o ha sido fumador durante un tiempo prolongado y refiere sn-tomas de tos, expectoracin y/o disnea.

La disnea aparece en las fases ms avan-zadas de la enfermedad y se desarrolla de forma progresiva hasta limitar la actividad fsica diaria.

La evaluacin inicial y el seguimiento de-ben efectuarse de manera coordinada entre los niveles asistenciales de atencin primaria y de especializada (neumologa).

Tambin debe recogerse la presencia o ausencia de sntomas derivados de las complicaciones asociadas, los episodios de exacerbacin y la existencia de comor-bilidades, como la enfermedad cardiovas-cular, la diabetes mellitus, los trastornos de ansiedad-depresin y la osteoporosis, por su impacto en la historia natural de la enfermedad.

Figura 4. Diagnstico de la EPOC. Grupo de trabajo GesEPOC [5]

Edad 40 aos

FEV1/FVC posBD < 0,7*

* Valorar LIN en > 70 aos y < 50 aos

Imprescindible

Sospecha clnica

Diagnstico de EPOC

Diagnstico diferencial

Espirometra + PBD

EPOC

Tabaquismo ( 10 aos/paquete)

Sntomas


Los signos de la exploracin fsica son poco expresivos en la enfermedad leve-moderada. En los casos de EPOC grave se recomienda valorar peridicamente el estado nutricional mediante el ndice de masa corporal y la capacidad de ejercicio. Un ndice de masa corporal < 21 kg/m2 in-dica mal pronstico.

La exploracin de la funcin pulmonar en la EPOC permite establecer el diagnstico, cuantificar su gravedad, estimar el prons-tico, realizar el seguimiento de la evolucin y valorar la gravedad de las exacerbacio-nes.

Pruebas diagnsticas y marcadores: espirometra y otras

Toda persona > 40 aos y con sntomas, que tenga antecedentes de exposicin a humo de tabaco o de combustin de bio-masa, puede presentar EPOC y se le debe practicar una espirometra forzada.

Debe realizarse radiografa de trax en la evaluacin inicial y si aparecen nuevos sn-tomas durante el seguimiento.

En la evaluacin de tratamientos quirrgi-cos y para el diagnstico de procesos con-comitantes se recomienda la tomografa computarizada torcica de alta resolucin.

El estudio de la calidad de vida relaciona-da con la salud tiene inters en trabajos de investigacin. Su aplicabilidad en la prcti-ca clnica es limitada, pero su utilizacin es importante en el seguimiento.

Se recomienda completar la evaluacin inicial con la realizacin de hemograma y electrocardiograma.

Utilizacin de cuestionarios estandariza-dos como CAT o Cuestionario EPOC (tabla 2, figs. 5 y 6).

Otras pruebas diagnsticas se reservan para casos seleccionados y que deben rea-lizarse en los laboratorios de funcin pulmo-nar de los hospitales. P. ej., capacidad de difusin del monxido de carbono (DLCO), volmenes pulmonares estticos, gasome-

tra arterial, pruebas de ejercicio cardiores-piratorio, incremental y/o test de la marcha de 6 minutos. El uso de ndices multicompo-nentes, como el BODE, predice mejor que el FEV1 la mortalidad de la EPOC.

Desde que la GOLD defini la utilizacin del cociente FEV1/FVC como el mtodo de refe-rencia para filiar a los pacientes con sospe-cha de EPOC, el punto de corte es de 0,70 del cociente FEV1/FVC en la clasificacin de EPOC.

Esta definicin, muy bien meditada, es clarifi-cadora por su bondad (sencillez); sin embar-go, tiene el efecto de poder inducir al sobre y al infradiagnstico (el sobrediagnstico en edades avanzadas y el infradiagnstico en adultos jvenes).

Diagnstico diferencial (asma frente a EPOC)

Hay muchas enfermedades o procesos res-piratorios que cursan con un FEV1/FVC pos-broncodilatador < 0,7, pero sin embargo existen diversos elementos que apoyan el diagnstico diferencial o servir para una dife-renciacin en casos de:

Inicio en la infancia o adolescencia. Antecedentes familiares de asma. Antecedentes de enfermedades atpicas,

como eczema o rinitis.

Tabla 2. Cuestionario GOLD

1. Tose la mayora de los das?

2. Arranca flemas con frecuencia?

3. Se fatiga ms fcilmente que los dems de su edad?

4. Tiene ms de 40 aos?

5. Fuma o ha fumado?


16

Hiperreactividad inespecfica de las vas areas en pruebas de bronco provocacin (metacolina, ejercicio, manitol etc). El au-mento leve a moderado no es diagnstico, pues se puede presentar tambin en LCFA y en rinitis alrgica.

Relacin temporal entre exposicin a un alrgeno y crisis de obstruccin.

Eosinofilia en sangre o expectoracin. La prueba broncodilatadora es imprescin-

dible en la valoracin inicial del paciente para descartar asma bronquial. El aumen-to de ms de un 12% y 200 ml del FEV1 es el concepto de reversibilidad que se puede asociar al asma (figs. 7 y 8).

Criterios de derivacin al especialista

Las guas basadas en la evidencia recomien-dan hacer un abordaje gradual del tratamien-to de la EPOC, combinando intervenciones

no farmacolgicas y farmacolgicas. Diver-sas iniciativas, entre ellas el Proyecto E3 (Evi-dencias, Experiencias en EPOC), han permiti-do elaborar documentos consensuados que pueden mejorar el enfoque de la EPOC en la asistencia primaria (AP), posibilitar el trata-miento precoz de la enfermedad y obtener beneficios en las exacerbaciones, la calidad de vida, la funcin pulmonar, la disnea y la capacidad de ejercicio. La espirometra es un elemento bsico para el diagnstico de la enfermedad y uno de los aspectos sobre los que hay que seguir incidiendo. Adems, la calidad de vida del paciente, la disnea, que se acenta especialmente con el ejer-cicio, y el reconocimiento y abordaje precoz de las agudizaciones son los aspectos en los que se estn produciendo ms novedades y que adquieren relevancia en los ltimos do-cumentos nacionales e internacionales de consenso para el control completo de esta enfermedad.

Figura 5. Cuestionario CAT. Tomado de Jones et al. [6]


Deshabituacin tabquica

Segn la Encuesta Nacional de Salud de Es-paa, el 26,44% de la poblacin mayor de

16 aos (31,56% de los varones y el 21,51% de las mujeres) fuma a diario. Estas cifras muestran un descenso respecto a la anterior encuesta (2004): prevalencia de consumo

Figura 6. Cuestionario EPOC. Tomado de Miravitlles et al. [7]


18

diario 28,1%, (34,1% en los varones y 22,4% en las mujeres). Los ltimos datos obtenidos reflejan un descenso del consumo en este

grupo de edad del 21,5% en 2004 al 14,8% en 2006, es decir, una disminucin de 6,7 puntos.

Figura 7. Espirometra forzada que muestra limitacin al flujo areo sin respuesta broncodilatadora. Tomado de Burgos et al. [8]

Figura 8. Espirometra forzada que muestra limitacin al flujo areo con respuesta broncodilatadora positiva y significativa. Tomado de Burgos et al. [8]


Es importante preguntar en las consultas acerca del hbito del tabaco, sea cual sea el motivo de la consulta.

La Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica (SEPAR) analiz el im-pacto que la ley ha tenido en la poblacin general espaola realizando dos encuestas sobre una muestra representativa de la po-blacin general espaola. La primera se rea-liz en el ao 2005, unos meses antes de la aprobacin e implantacin de la ley, y la se-gunda en el ao 2007, 12 meses despus de su entrada en vigor, con el objetivo de medir el impacto que haya podido tener la implanta-cin de la ley de medidas sanitarias contra el tabaco sobre la prevalencia del tabaquismo pasivo en Espaa. Los principales resultados muestran que la prevalencia de exposicin global al aire contaminado por humo del ta-baco descendi desde un 49,5% en el ao 2005 a un 37,9% en el 2007. Esta encuesta concluye que las reducciones en el consumo de tabaco en los lugares pblicos, debidas al impacto de la ley en Espaa, han variado entre un 49,5 y un 8%, siendo los lugares de trabajo y las escuelas los ambientes donde el impacto ha sido mayor, y el hogar y los luga-res de ocio aquellos donde el impacto ha sido menos notable. Por estos diversos organis-mos pblicos, como el Ministerio de Sanidad y el Plan Director de Enfermedades Respirato-rias (PDMAR) de la Generalitat de Catalunya, se ha dotado de lneas estratgicas para la lucha contra el hbito del tabaco. As:

Todas las personas fumadoras deberan tener acceso a un programa de deshabi-tuacin del tabaquismo estructurada, es-pecialmente en AP.

Todo programa debe incluir intervenciones farmacolgicas y no farmacolgicas.

Cabe crear una unidad didctica para pro-mover la intervencin sobre tabaquismo en pacientes respiratorios.

Cabe disear e implementar experiencias modelo para la deshabituacin del taba-

co aprovechando el ingreso por descom-pensacin grave de la EPOC, as como una estrategia de deshabituacin en el momento del diagnstico. En este sen-tido, el PDMAR trabaja con la Direccin General de Salud Pblica en el Plan de deshabituacin del tabaco en pacientes con EPOC en la fase de agudizacin de la enfermedad en su ingreso hospitalario (PDT-MPOC) en el mbito de la red de hos-pitales sin humo.

Resumen

No hay duda de que la deteccin primaria de la EPOC debe realizarse en los centros de sa-lud. En el futuro podran tener un papel re-levante otros dispositivos sanitarios; en este sentido, por ejemplo, Castillo et al. (Respir Med. 2009) mostraron la viabilidad de efec-tuar bsqueda de casos en las farmacias comunitarias, con buenos resultados. Sin embargo, hoy por hoy el protagonismo en el diagnstico precoz de la enfermedad recae en la espirometra forzada, los programas de deshabituacin del tabaquismo y el ini-cio temprano del tratamiento en AP. sta es la va ms prctica para conseguir la identi-ficacin de pacientes con factores de riesgo y sntomas de EPOC. Para ello, es necesario un cambio de actitud ante la enfermedad por parte de todos los profesionales de la salud, as como una mayor sensibilizacin hacia la EPOC.

Aunque el rol del mdico es fundamental, no debe significar que otros profesionales no puedan intervenir en el manejo de la EPOC. La colaboracin de profesionales de enfer-mera, fisioterapeutas, asistentes sociales, terapeutas ocupacionales, nutricionistas, especialistas y paliativistas, as como un modelo de atencin integrada son elemen-tos cruciales para dar respuesta a las ne-cesidades del paciente con EPOC, desde el diagnstico de la enfermedad hasta el final de su vida.


20

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8. Burgos F. En: Diagnstico precoz. Barcelona: Ediciones Mayo; 2013.

Revisin de las actualizaciones de GesEPOC y GOLD


La EPOC es una enfermedad muy heterog-nea y, por ello, no es posible categorizarla uti-lizando slo el FEV1. Tanto la GOLD como la GesEPOC apuestan por una valoracin multi-dimensional del paciente con una EPOC para establecer su pronstico y la decisin del tra-tamiento.

La gua GesEPOC nos propone, tras el diag-nostico de la enfermedad basado en la reali-zacin de la espirometra forzada con prueba broncodilatadora a partir de una sospecha clnica, realizar la caracterizacin del fenotipo clnico.

En la actualizacin del 2014 de GesEPOC, la nomenclatura de fenotipos clnicos se man-tiene igual, salvo la supresin de la letra que acompaaba a los fenotipos clnicos, para evitar confusin con la nomenclatura utili-zada por la gua GOLD. Tambin, al fenotipo no agudizador, con enfisema y/o bronquitis crnica, se le ha cambiado la denominacin a fenotipo no agudizador. Por tanto, los 4 fe-notipos clnicos propuestos por GesEPOC son los siguientes: a) fenotipo no agudizador; b) fenotipo mixto EPOC-asma; c) fenotipo agudi-zador con enfisema, y d) fenotipo agudizador con bronquitis crnica.

Se reconocen 4 fenotipos sobre los que existe amplia bibliografa, y en los que se propone un tratamiento ms individualizado. Se man-tiene la importancia de identificar a los pa-cientes con un fenotipo agudizador, definido por el historial previo de agudizaciones refe-rido por el paciente. En relacin al fenotipo mixto, se hace referencia a varios estudios que han puesto de manifiesto que este feno-tipo es una realidad clnica, si bien los crite-rios diagnsticos establecidos por GesEPOC debern ser validados. Tambin, se destaca la importancia de identificar el fenotipo bron-quitis crnica por el hecho de que sabemos que la hipersecrecin bronquial en la EPOC se asocia a una mayor inflamacin en la va area y a un mayor riesgo de infeccin res-piratoria. GesEPOC reconoce la necesidad de identificar bronquiectasias e infeccin bron-quial crnica en pacientes agudizadores con bronquitis crnica. Otro grupo de pacientes a tener en cuenta por tener un peor pronstico, tanto en trminos de mortalidad como por un mayor descenso anual del FEV1, es el fenoti-po enfisema.

En GesEPOC se apuesta y se recomienda la evaluacin del nivel de gravedad de la EPOC basada en las escalas multidimensionales

Revisin de las actualizaciones de GesEPOC y GOLD

Myriam Calle Rubio, Juan Luis Rodrguez Hermosa

Servicio de Neumologa Hospital Clnico San Carlos. Madrid Profesores Asociados de la Universidad Complutense de Madrid


22

BODE/BODEx. As, se propone una clasifica-cin de gravedad en 5 niveles, cuyo deter-minante principal de gravedad es el ndice BODE y sus distintos cuartiles, y reconoce al ndice BODEx como una alternativa, nica-mente para los niveles I y II. Todos los pacien-tes que tengan un BODEx igual o superior a los 5 puntos, debern realizar la prueba de ejercicio para precisar su nivel de gravedad.

Respecto al tratamiento farmacolgico de la EPOC en fase estable, en la actualizacin del 2014, se recogen los nuevos broncodilatado-res LAMA (por su nombre en ingls, long-ac-ting muscarinic antagonist) en el 2013, como son el bromuro de glicopirronio y bromuro de aclidinio.

El bromuro de glicopirronio es un LAMA desa-rrollado para administrase por va inhalada, con una estructura de amonio cuaternario que minimiza su biodisponibilidad oral, lo que reduce los posibles efectos sistmicos por la ingestin de parte de la dosis administrada por va inhalada. La dosis recomendada es de 50 g cada 24 h, y ha demostrado pro-ducir una broncodilatacin significativa du-rante todo el da. En un estudio doble ciego frente a placebo de 26 semanas de duracin, glicopirronio demostr una mejora del FEV1 valle de 108 ml (desviacin estndar 14,8 ml) (p < 0,001). El ndice transicional de disnea mejor en promedio 1,04 unidades (p < 0,001) y la puntuacin del SGRQ mejor 2,81 unidades frente a placebo (p < 0,004). Otra caracterstica de glicopirronio es su rpido inicio de accin comparado con el resto de LAMA. Esta caracterstica, su rapidez de ac-cin, ofrecer una ventaja en la mejora de los sntomas matutinos y en la actividad de los pacientes durante las maanas.

El bromuro de aclidinio es un nuevo LAMA in-halado con escasa actividad sistmica, desa-rrollado para el tratamiento de mantenimien-to de la EPOC. La dosis recomendada es de

322 g, 2 veces al da, que ha demostrado mejoras del FEV1 valle de 124 ml de media a las 12 semanas sobre el placebo (IC del 95% 83-164ml) y de 192 ml en el FEV1 pico (IC del 95%, 148-236 ml). En las variables secunda-rias, aclidinio tambin mostr una mejora es-tadsticamente significativa sobre el placebo en calidad de vida medida con el St. Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ), aunque sin llegar a las 4 unidades de mejora prome-dio, y una mejora significativa en el ndice transicional de disnea.

En el apartado de la prevencin, se reco-mienda en todos los pacientes con EPOC la vacunacin con la nueva vacuna neumocci-ca conjugada de 13 serotipos, ya que aporta una mayor respuesta inmunolgica, incluso en mayores de 70 aos que han sido previa-mente vacunados con la vacuna neumocci-ca polisacrida.

Respecto a las recomendaciones de trata-miento farmacolgico, se establecen segn fenotipos. La base del tratamiento en los pa-cientes con fenotipo no agudizador son los broncodilatadores de larga duracin, inicial-mente en monoterapia y en casos ms graves en asociacin. GesEPOC recomienda como segundo escaln de tratamiento en pacientes no agudizadores la asociacin de 2 broncodila-tadores de larga duracin de distinto mecanis-mo de accin (LABA [por su nombre en ingls, long-acting muscarinic antagonist] + LAMA). Esta eleccin de tratamiento viene refrenda-da por los resultados del estudio ILLUMINATE, que ha comparado el tratamiento con indaca-terol/glicopirronio administrado 1 vez al da en un mismo dispositivo (Breezhaler) frente a salmeterol/fluticasona (50/500) adminis-trado 2 veces al da mediante Accuhaler en pacientes con EPOC moderada o grave que no haban sufrido ninguna agudizacin duran-te el ao previo a su inclusin en el ensayo. La combinacin indacaterol/glicopirronio fue superior a la de salmeterol/fluticasona en el

23Revisin de las actualizaciones de GesEPOC y GOLD

parmetro principal del estudio, el rea bajo la curva de 0 a 12 h del FEV1 en la semana 26 (diferencia 138 ml; IC del 95%, 100-176 ml; p < 0,0001). Pero el resultado ms interesante fue que no hubo un aumento en la frecuencia de efectos adversos, lo que inclua un posible empeoramiento de la EPOC, entre los pacien-tes tratados con broncodilatadores sin CI.

En los pacientes con fenotipo mixto se debe evitar el tratamiento con LABA en monotera-pia y asociar siempre un CI, incluso en nive-les de gravedad iniciales. En este grupo de pacientes, con fenotipo mixto EPOC-asma, se reconoce el uso de un LAMA como integrante de la triple terapia.

En los pacientes agudizadores, los bronco-dilatadores de accin larga son eficaces en la reduccin de agudizaciones, pero a veces puede ser necesario su uso combinado con un frmaco antiinflamatorio. En los pacientes agudizadores se ha eliminado la opcin de tratamiento LAMA + CI por falta de evidencia.

En la GOLD, en su ltima actualizacin del 2013, se recomienda una valoracin combi-nada basada en la sintomatologa y el riesgo. La sintomatologa ser medida por el grado de disnea, segn la escala Medical Council Reseach (MRC) o evaluada con cuestionarios sencillos de practica clnica, como el CAT o CCQ. Por otro lado, el riesgo se evaluar a tenor de: el grado de obstruccin al flujo a-reo, medido por el FEV1 ( 50%), y/o por el historial de agudizaciones en el ao previo ( 2 agudizaciones/ao previo) y/o haber pre-cisado una hospitalizacin por agudizacin de la EPOC en el ao previo.

En funcin de estas variables, se establecen 4 categoras de pacientes (A, B, C y D), figura 1, y unas recomendaciones de tratamiento farmacolgico (figura 1). As, los pacientes de bajo riesgo (A y B) debern ser tratados con tratamiento broncodilatador como primera eleccin, y los pacientes con mayor riesgo (C y D) se aconseja la monoterapia con LAMA, o terapia combinada (LABA+CSi) o bien triple

Figura 1. Tratamiento farmacologico de la EPOC estable. GOLD 2013.

ICS + LABA o LAMA

ICS + LABA o LAMA

SAMA prno

SABA prn

LABAo

LAMA

GOLD 4

GOLD 4

GOLD 2

Exac

erba

cion

es p

or a

o

GOLD 1

mMRC 0-1CAT < 10

mMRC 2CAT 10

C

A

D

B

2

1

0


24

terapia (LAMA+LABA+CSi). Bibliografa

1. Gua de prctica clnica para el diagnstico y trata-miento de pacientes con enfermedad pulmonar obstruc-tiva crnica (EPOC). Gua Espaola de la EPOC (GesE-POC). Arch Bronconeumol. 2012;48 Supl 1:2-58.

2. Miravitlles M, Soler-Catalua JJ, Calle M, et al. Spanish COPD guidelines (GesEPOC). Gua Espaola de la EPOC (GesEPOC). Tratamiento farmacolgico de la EPOC esta-ble. Arch Bronconeumol. 2012;48:247-57.

3. Vestbo J, Hurd SS, Agusti AG, et al. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, GOLD Executive Sum-mary. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187:347-65.

Actualizacin de los frmacos en la EPOC estable

2525

El tratamiento de los pacientes con enfer-medad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) se realiza en funcin de sus caractersticas clnicas y nivel de gravedad. En este captu-lo seguiremos la aproximacin recomendada por GesEPOC. Unido a las medidas farmacolgicas dirigi-das a paliar el EPOC, es necesario incidir en el abandono del hbito del tabaco porque es la medida que influye ms positivamente en la evolucin del paciente EPOC, aumentan-do su supervivencia [1]. No solo consiste en medidas farmacolgicas, sino tambin en medidas psicoconductuales las cuales deben utilizarse de forma combinada, incentivando la motivacin del paciente.

Las medicaciones ms eficaces para la cesa-cin de la persona que fuma incluyen la tera-pia sustitutiva de la nicotina el bupropion, y la vareniclina. Esta fuera del alcance de este captulo discutirlas en detalle.

Tratamiento broncodilatador de la EPOC

Los broncodilatadores inhalados son la base del tratamiento farmacolgico de la EPOC: reducen el atrapamiento areo y mejoran el grado de disnea, la tolerancia al esfuerzo y la calidad de vida, incluso sin observarse me-

jora en la funcin pulmonar (FEV1) (figura 1) [2].

En la tabla 1 se muestra un esquema com-parativo de los diferentes tipos de broncodi-latadores. Este grupo farmacolgico engloba a agentes de muy distinta naturaleza y, se dividen en funcin del mecanismo que deter-mina su actividad: los agonistas 2 adrenr-gicos, anticolinergicos y los glucocorticoides.

2 adrenrgicos. Su accin broncodilata-dora radica en la relajacin que ejercen sobre el msculo liso de la va area. Los 2 adrenrgicos pueden dividirse entre los de corta duracin (salbutamol, terbutalina) y los de larga duracin (salmeterol y forma-terol con una eficacia de 12 horas, e in-dacaterol que es el nico con una eficacia de 24 horas).

Anticolinrgicos. Los broncodilatadores anticolinrgicos actan reduciendo el tono vagal colinrgico de la va area, que es el principal componente reversible de la EPOC. De esta forma, mejoran la fun-cin pulmonar, reducen la hipersecrecin mucosa, disminuyen la disnea y la intole-rancia al ejercicio, as como las exacerba-ciones; en definitiva, los anticolinrgicos mejoran la calidad de vida de los pacientes con EPOC. Los anticolinrgicos, a su vez, tambin pueden diferenciarse entre los de

Actualizacin de los frmacos en la EPOC estable

Alicia Oliva Ramos, Milagros Llanos Flores, Luis Puente Maestu

Servicio de NeumologaHospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid

Isabel Blanco Vich

Centro de Diagnstico Respiratorio (ICT). Hospital Clnic. IDIBAPS. Barcelona


26

Figura 1. Tratamiento de la EPOC.

Abandono del tabaco, actividad fsica, vacunaciones

Broncodilatadores solos o en combincin

Asociar broncodilatadores y glucocorticoides inhalados, rehabilitacin

Teofilia

Oxgeno domiciliario

Ciruga

Leve

FEV1 Sntomas

Moderada Grave Muy grave

2 adrenrgicos Anticolinrgicos Corticoides inhalados

Frmacos Accin corta: salbutamol, terbutalina

Accin corta: bromuro de ipratropio

Beclometasona, budesonida, fluticasona

Accin prolongada: formoterol, salmeterol, indacaterol

Accin prolongada: tiotropio, aclidinio, glicopirronio

Mecanismo de accin

Broncodilatacin rpida/prolon-gada (relajacin muscular lisa)

Bloqueo de mastocitos y activi-dad frente a los neutrfilos

Mejora de la funcin ciliar y del aclaramiento mucociliar

Disminuye hiperinsuflacin pulmonar

Citoproteccin de la mucosa

Mejora en la limitacin del flujo areo y en la hiperin-flacin

Efecto ms duradero que 2 adrenrgicos pero ms lento

Reducen inflamacin

Impiden liberacin ma-crfagos y eosinfilos

Disminuyen el nmero de agudizaciones

Mejoran los sntomas y aumentan el FEV1

Efectos secundarios

Temblor muscular

Taquicardia/arritmias

Hipocaliemia

Muy poco significativos clni-camente

Sequedad de la boca con sabor metlico

Podra disminuir la secrecin de moco

Glaucoma

Candidiasis orofarngea

Disfona

Retraso crecimiento

Equimosis

Cataratas

Glaucoma

Osteoporosis

Dispositivos MDI, Turbuhaler, cpsula para inhalar, Accuhaler, Breezhaler

nebulizado

MDI, cpsula para inhalar, Breezhaler, nebulizado

MDI, Turbuhaler, cpsula para inhalar, Accuhaler

Tabla 1. Frmacos broncodilatadores en el tratamiento de la EPOC.

27Actualizacin de los frmacos en la EPOC estable

corta duracin (bromuro de ipratropio) o de larga duracin (glicopirronio, aclidinio y tio-tropio).

Glucocorticoides inhalados. La potencial utilidad de los corticoides inhalados (CI) en el tratamiento de la EPOC deriva de sus efectos antiinflamatorios sobre las clulas implicadas y sobre los mediadores de la inflamacin. La administracin de corticoi-des inhalados (CI) disminuye el nmero de exacerbaciones y su grado de severidad. Adems, mejora los sntomas diarios y la tolerancia al esfuerzo en pacientes con EPOC. En general, el empleo de CI slo conseguir leves mejoras en las pruebas de funcin pulmonar, siempre muy infe-riores a las conseguidas con los 2 adre-nrgicos. Sin embargo, si el paciente est muy sintomtico a pesar de un tratamiento adecuado con broncodilatadores, es reco-mendable incluirlos en el tratamiento.

La tabla 2 muestra un esquema comparativo de los diferentes broncodilatadores, organiza-do por accin corta o prolongada.

Broncodilatadores de accin corta

Los frmacos de accin corta se utilizan princi-palmente para el tratamiento de los sntomas agudos de disnea, sobre todo en caso de exa-cerbacin. Su principal desventaja es su cor-ta duracin de accin (de 2 a 4 horas), lo que requiere un empleo repetido a lo largo del da, dificultando as el cumplimiento teraputico.

SABA (del ingls, short acting beta-ago-nist) salbutamol o terbutalina; se restringe a pacientes con sntomas intermitentes y, en general, se prescriben en funcin de las necesidades, ya que as se reduce la dosis acumulativa [3]. Son seguros en las dosis recomendadas (no ms de 200 g de sal-bultamol o 2 puffs cada 6 horas). Sin em-bargo, hay estudios retrospectivos que su-gieren que aumentan la tasa de arritmias,

siendo la ms comn la fibrilacin auricular [4]. Otros efectos secundarios son temblor y taquicardia refleja, debido en parte a la dilatacin arterial perifrica e hipopotase-mia en casos extremos, por lo que debe ser vigilada en pacientes de riesgo.

SAMA (por su nombre en ingls, short-ac-ting muscarinic antagonist): bromuro de ipratropio; mejoran la funcin pulmonar y los sntomas de forma similar a los LABA (por su nombre en ingls, long-acting -agonists), y sus efectos secundarios son mnimos en las dosis recomendadas. Su problema es que tardan ms tiempo en actuar (45 minutos para alcanzar efecto mximo) y el paciente no siempre encuen-tra el alivio inmediato de sus sntomas. El efecto de ambos broncodilatadores, SAMA y SABA, es aditivo, por lo que administra-dos en combinacin aumenta su actividad sin ms efectos secundarios. Los SAMA han sido los frmacos ms utilizados en los pacientes con EPOC; sin embargo, su posologa dificulta el cumplimiento tera-putico impidiendo, a su vez, el control de la sintomatologa.

Para la mayora de los pacientes, los bronco-dilatadores de accin corta son insuficientes para controlar los sntomas y por ello no se usan como terapias de mantenimiento [1, 5].

Broncodilatadores de accin prolongada

La terapia de mantenimiento se fundamen-ta en los broncodilatadores inhalados de accin larga, ya sean LABA (por su nombre en ingls, long-acting -agonists) o LAMA (por su nombre en ingls, long-acting muscarinic antagonist).

LABA

Actualmente disponemos de 2 adrenrgicos de larga duracin, que producen incremen-tos en el FEV1 y en la capacidad para hacer ejercicio, son capaces de reducir la disnea y


28

Principio activo Presentacin Dosis Dosis mxima diaria

2adrenrgicos

Accin corta

Salbutamol ICP: 100 g 200 g/4-6h 1.600 g/da

Terbutalina TH: 500 g 500 g/6h 6 mg/da

Accin larga

Salmeterol ICP 25 g50 g/12 h 200 g/da

AH: 50 g

Formoterol ICP: 12 g

150 g/24 h 48 g/daTH: 9 g

AL: 12 g

Indacaterol BH: 150 g150 g/24 h 300 g/da

BH: 300 g

Anticolinrgicos

Accin corta

Bromuro de ipatropio ICP: 20 g 20-40 g/6-8 h 320 g/da

Accin larga

Bromuro de tiotropio HA: 18 g 18 g/24 h 18 g/da

RM: 5 g 5 g/24 h 5 g/da

Aclidinio GE: 322 g 322 g/12 h 644 g/da

Glicopirronio BH: 44 g

44 g/24 h

44 g/da2-7mg/kg/12h (mantenimiento)

Corticoides inhalados

Beclometasona ICP, TH: 50-400 g 500-1.000 g/24 h (2-4 dosis)

1.000 g/da

Budesonida ICP, TH: 50, 200, 400 g 100/200-1.600 g/da 1.600 g/da

Fluticasona ICP, AH: 50-500 g 500 g/12h 2.000 g/da

Corticoides sistmicos

Prednisona PO: 5-60 mg

Metilprednisona PO: 4, 8, 16 mg

Inhibidor fosfodiesterasa 5

Roflumilast PO: 500 g 500 g/24h 500 g/da

Combinaciones farmacolgicas

Salbutamol/ ipatropio ICP: 75/15 g 75/15 g/6-8 h

Formoterol/budesonida TH: 4.5/80, 4.5/160, 9/320 g 1-2 inh/12 h 2 inh/12 h (18/340 g /12h)

Salmeterol/fluticasona AH, ICP: 25/50, 25/125, 25/250, 50/100, 50/250, 50/500

50 g/12 h 100 g/da

ICP: inhalador con cartucho presurizado. TH; turbuhaler. AH: accuhaler. AL: aerolizer. BH: breezhaler. HA: handihaler. RM: respimat. GE: genuair. PO: va oral.

Tabla 2. Frmacos utilizados en EPOC y modo de administracin (comercializados en Espaa)


mejoran la calidad de vida. Incluyen salme-terol, formoterol e indacaterol, todos ellos -2 selectivos. Hay mucha evidencia que de-muestra que reducen significativamente las tasas de exacerbacin, mejoran la funcin pulmonar y la calidad de vida relacionada con la salud en comparacin con el placebo [6,7]. En general son seguros en la EPOC, aunque cierta evidencia retrospectiva sugiere que deben ser manejados con prudencia en pacientes con episodios de insuficiencia car-diaca previa [4]. Indacaterol es el nico LABA de 1 sola toma actualmente disponible para el tratamiento de la EPOC [7]. Tiene un inicio de accin rpido a los 5 minutos y su accin dura 24 horas. Datos de los ensayos alea-torios realizados indican que el indacaterol mejora la funcin pulmonar [7, 8] en 180 ml comparado con placebo (tanto 150 y 300 g) y en 140 ml comparado con tiotropio [7]. El indacaterol comercializado es de 150 g y de 300 g y, en ambos casos, se administran los dos de la misma forma mediante una cpsula utilizando el inhalador Breezhaler. Indacate-rol ha demostrado mejorar los sntomas de los pacientes con EPOC y tiene una eficacia mantenida a lo largo de 24 horas (una nica dosis al da).

LAMA

Los anticolinrgicos de accin prolongada incluyen glicopirronio, tiotropio y aclidinio. El glicopirronio es un nuevo LAMA, administra-do una vez al da, con una eficacia similar al tiotropio pero con la ventaja de ser ms rpi-do, con un inicio de accin a los 5 min. Se ad-ministra en una dosis de 50 g/24 horas por medio de una cpsula con el inhalador Bre-ezhaler; ha demostrado mejorar la funcin pulmonar desde el da 1 hasta la semana 52 (estudio GLOW 2). Su eficacia se mantiene a lo largo de 24 horas con una dosis nica por la maana, y ha demostrado mejorar la dis-nea, la calidad de vida, las exacerbaciones, la tolerancia al esfuerzo, la capacidad inspirato-ria y las molestias en extremidades inferiores.

Adems, el uso de glicopirronio consigue re-ducir el empleo de medicacin de rescate; se le considera un frmaco seguro y bien tolera-do. En los ensayos aleatorios contra placebo, ha demostrado presentar un perfil de segu-ridad similar al placebo, y los efectos secun-darios son equivalentes a los de otros anti-colinrgicos, habitualmente de carcter leve. Se ha estudiado la seguridad cardiolgica sin haberse encontrado hallazgos relevantes. Se administra en un inhalador Breezhaler, de baja resistencia y fcil de usar que puede au-mentar la adherencia al tratamiento.

Tiotropio, que es el frmaco ms estudiado, mejora la funcin pulmonar y disminuye la disnea y las exacerbaciones [9, 10].

Comparado con tiotropio, el glicopirronio ha demostrado un perfil de eficacia y seguridad equivalente, pero con un inicio de accin ms rpido a los 5 minutos.

Aclidinio es similar en eficacia y seguridad a tiotropio, pero de 2 tomas diarias [12].

Broncodilatacin personalizada

Hasta hace poco, muchos facultativos prefe-ran comenzar la terapia de mantenimiento de la EPOC con el nico LAMA disponible, pero actualmente existe una amplia gama de bron-codilatadores (LAMA y LABA) que permiten adaptar la terapia al paciente. As, la seleccin de un broncodilatador de accin prolongada se basa en las necesidades especficas del pa-ciente, comorbilidades y efectos secundarios. As mismo, las recomendaciones actuales se orientan a la combinacin de broncodilatado-res con diferentes mecanismos de accin.

Recientemente se ha comercializado el pri-mer broncodilatador dual que combina en el mismo inhalador un LAMA (glicopirronio) y un LABA (indacaterol). Esta combinacin impli-ca un paso ms all en la terapia base de la EPOC: la combinacin de dos frmacos con


30

mecanismos de accin diferentes pero con una misma accin broncodilatadora.

La combinacin de glicopirronio e indacaterol supera a todas las monoterapias en la EPOC de intensidad moderada/grave, puesto que el inicio de accin es rpido y cumple con el objetivo prioritario de controlar los sntomas matutinos.

El estudio ILLUMINATE, publicado reciente-mente (Lancet Respir Med. 2013), compara por primera vez la combinacin de dos bron-codilatadores (glicopirronio e indacaterol) con otra combinacin compuesta por un bronco-dilatador (salmeterol) ms un CI. Es un es-tudio de grupos paralelos de 26 semanas de duracin, con ms de 500 pacientes de edad media-avanzada (> 40 aos), aleatorio, doble ciego, multicntrico, de doble simula-cin para evaluar eficacia, tolerabilidad y seguridad de la combinacin de dos bronco-dilatadores, 1 vez al da, con la otra combina-cin (salmeterol/fluticasona), de dosis fija, 2 veces al da en pacientes con EPOC estable moderada-grave. En este estudio se cumpli el objetivo principal, puesto que la media del AUC del FEV1 durante las 12 primeras horas en la semana 26 fue significativamente supe-rior con la combinacin dual de broncodilata-dores glicopirronio + indacaterol (+140 ml) en comparacin con la combinacin del bronco-dilatador ms corticoide. Con referencia a la media del AUC de FEV1, la broncodilatacin dual tambin fue superior en el da 1 (+70 ml) y en la semana 12 (+120 ml), y mejor la dificultad para respirar y redujo el empleo de medicacin de rescate durante las 26 sema-nas de estudio.

Teofilina

En pacientes enfermedad refractaria al uso de combinacin de LAMA +LABA + CI el uso de teofilina de liberacin prologada a dosis baja puede ser una opcin [1]. La teofilina es un frmaco con un rango teraputico estre-

cho cuyos niveles se ven alterados por cual-quier proceso que interfiera con la funcin del hgado y por muchos medicamentos, lo que requiere vigilar sus niveles sricos pe-ridicamente y cuando haya cambios en el tratamiento del paciente. En general, los pa-cientes con EPOC se pueden tratar adecua-damente con los niveles en suero en el rango de 8 a 12 g/ml.

Glipopirronio. Programa clnico GLOW

Introduccin

Glicopirronio es un nuevo antagonista mus-carnico de larga duracin (LAMA). Se carac-teriza por su alta afinidad y lenta disociacin sobre los receptores M1 y M3, con un mejor perfil que tiotropio, que presenta mayor ac-cin sobre los receptores M2, que se relacio-nan con la ralentizacin del ritmo cardiaco y un perfil ptimo de broncodilatacin prolon-gada.

Glicopirronio ha demostrado unos efectos secundarios sistmicos mnimos debido a su escasa biodisponibilidad oral y, a diferencia de otros antagonistas muscarnicos, inhibe la broncoconstriccin sin causar efectos secun-darios cardiovasculares como bradicardia e hipotensin.

Cuando indacaterol y glicopirronio se adminis-tran asociados proporcionan eficacia aditiva debido a sus diferentes mecanismos de ac-cin, actuando en diferentes receptores y vas distintas para lograr la relajacin del msculo liso. Debido a la densidad diferencial de re-ceptores beta2-adrenrgicos y receptores-M3 en las vas respiratorias centrales en compa-racin con las vas respiratorias perifricas, los agonistas 2 son ms eficaces en la re-lajacin de las vas respiratorias perifricas, mientras que un compuesto anticolinrgico es ms eficaz en las vas respiratorias cen-trales. Por lo tanto, una combinacin de un


agonista 2-adrenrgico y de un antagonista muscarnico puede resultar beneficiosa para obtener una broncodilatacin tanto en las vas respiratorias perifricas como centrales.

Estudios GLOW

El programa clnico que engloba los estu-dios GLOW incluye seis estudios fase III. En los cinco primeros se evalu, con diferentes diseos, seguridad, eficacia y tolerancia al ejercicio de glicopirronio frente a placebo y tiotropio. En el estudio de referencia, GLOW 6, se evalu la eficacia y seguridad de la co-administracin de indacaterol y glicopirronio frente a indacaterol y placebo.

Seleccin de pacientes en el programa clnico GLOW

Para los ensayos GLOW1 y GLOW2, los crite-rios de inclusin tuvieron en cuenta la rele-vancia de la poblacin EPOC en general. Es-tos estudios pivotales reclutaron a un grupo representativo de pacientes, tanto hombres como mujeres 40 aos con:

Diagnstico clnico de EPOCmoderada agrave (directrices GOLD de 2008).

Antecedentesdetabaquismode10pa-quetes/ao.

VEMS posbroncodilatador entre < 80 y 30% del valor normal previsto.

VEMS/CVFposbroncodilatador


32

semanas de estudio sin que se constataran evidencias de prdida de efecto al repetir la dosis. La diferencia entre la media del FEV1 valle de glicopirronio y placebo fue de 105 ml el da 1, 108 ml en la semana 12 y 113 ml la semana 26 (figura 3).

Las puntuaciones focales del ndice transicio-nal de la disnea (ITD) en los pacientes trata-dos con glicopirronio fueron significativamen-te mayores que los que recibieron placebo

(p < 0,001). Se observ una puntuacin de 1,84, con glicopirronio en comparacin con una puntuacin de 0,8 con placebo, lo cual es una diferencia de tratamiento del 1,04. Esta diferencia de tratamiento fue mayor que la diferencia de 1 punto considerada clnica-mente significativa en el ITD.

En relacin a la calidad de vida, glicopirronio redujo de forma significativa la puntuacin del cuestionario SGRQ a las 26 semanas en

Prealeatorizacin

Proyeccin

Da 21a

Da 15

Da 14a

Da 1

Visita 2Visita 1 Visita en las semanas 1, 3, 5, 9, 12, 13, 16, 20, 26

Placebo

Asignacin al azar

Screen / runinBromuro de glicopirronio 50 mg, 1 vez al da

Doble periodo de tratamiento ciego

Figura 2. Grow 1. Diseo del estudio

Figura 3.

Tiempo posdosis (horas)

FEV1

(L)


comparacin con placebo. La diferencia entre grupos fue de 2,81, por lo que fue estadsti-camente significativa (p = 0,004).

As mismo, glicopirronio redujo significativa-mente el riesgo de exacerbaciones en lo que se refiere al tiempo hasta la aparicin de la pri-mera exacerbacin de moderada a grave, en comparacin con placebo. Esto se correspon-di con una reduccin del 31% del riesgo de exacerbaciones moderadas o graves. Durante el estudio de 26 semanas de duracin, 93 de los 532 pacientes (17,5%) del grupo glicopirro-nio presentaron una o ms exacerbaciones moderadas o graves, en comparacin con 63 de 260 pacientes (24,2%) del grupo placebo.

Adems, glicopirronio redujo significativa-mente la necesidad de usar medicacin de rescate en una media de 0,46 inhalaciones al da, en comparacin con el placebo

El perfil de acontecimientos adversos fue si-milar a placebo.

GLOW 2

El ensayo GLOW 2 [14, 15 fue un estudio do-ble ciego, aleatorio y multicntrico para eva-

luar seguridad y eficacia durante 52 semanas de bromuro de glicopirronio 50 g, 1 vez al da, frente a placebo y con un brazo abierto exploratorio con tiotropio 18 g/da. Los cri-terios de inclusin fueron los mismos que los de GLOW 1 (figura 4).

La variable principal y las variables secun-darias fueron las mismas que en GLOW 1: media de FEV1 valle, disnea, calidad de vida, tiempo hasta la primera exacerbacion de la EPOC moderada o grave y la media de uso diario de medicacion de rescate a lo largo de 52 semanas.

Resultados

Glicopirronio proporcion una rpida bronco-dilatacin desde la primera dosis del da 1, con un FEV1 significativamente mayor desde los 5 minutos hasta las 4 horas, en compara-cin con placebo (p < 0,001) y tiotropio abier-to, 18 g, administrado 1 vez al da (p < 0,01). El da 1, la diferencia entre tratamientos en el FEV1 para glicopirronio-placebo y tiotropio-placebo fue de 87 y de 45 ml, respectivamen-te, a los 5 minutos, y de 143 y 78 m, respec-tivamente, a los 15 minutos (todos p < 0,001) (figura 5).

Prealeatorizacin

Screening

Da 21a

Da 15

Da 14a

Da 1

Visita 2Visita 1 Visitas: semanas 1, 3, 5, 9, 12, 13, 16, 20, 26, 34, 42, 50, 52

Tiotropio , 18 g 1 vez al da, ensayo abierto

Asignacin al azar (2:1:1)

Run in

Placebo

NVA237 50 g un vez al da

52 semanas doble ciego

Figura 4. Grow 2. Diseo del estudio


34

El da 1, la diferencia entre tratamientos en el FEV1 para glicopirronioplacebo y tiotropio-placebo fue de 87 ml y de 45 ml respectiva-mente, a los 5 min, y de 143 ml y 78 ml, res-pectivamente, a los 15 min (todos p < 0,001).

El FEV1 valle en la semana 12 (criterio de valoracin primario) mejor de forma sig-nificativa con glicopirronio en comparacin con placebo, con una diferencia entre trata-

mientos de 97 ml (p < 0,001). En el da 1 y las semanas 26 y 52, la media de FEV1 valle fue tambin significativamente ms elevada en comparacin con placebo (p < 0,001), y comparable a la de tiotropio frente a placebo (p < 0,001) (figura 6).

En cuanto a la disnea, glicopirronio mejor significativamente la puntuacin focal del ITD en la semana 26 (puntuacin 2,13), en

1.2

NVA237 (n = 144)

Placebo (n = 79)Tiotropio (n = 76)

1.3

1.4

1.5

FEV1

(L)

1.8

1.7

1.6

0

Tiempo posdosis (h)2423222120191817161514131211109876543210

Figura 5.

Figura 6.

1.20Da 1

1.388 1.372

1.324

1.478

91 mla 97 mla 134 mla,b 84 mla 89 mla83 mla 108 mla 83 mla

1.471 1.455

1.408

1.303

1.392

Semana 12

Criterio de valoracin primario

Semana 26

1.25

1.30

NVA237

1.35FEV1

(L)

1.40

1.45

1.50

1.55

Semana 52

n =

50

0

n =

25

0

n =

24

5

n =

51

3

n =

24

5

n =

25

3

n =

45

1

n =

21

9

n =

23

3

n =

41

6

n =

19

6

n =

21

0

Placebo Tiotropio

1.469

1.412

1.458

a p < 0,001 frente a placebo. b p = 0,007 frente a tiotropio


comparacin con placebo (puntuacin 1,32), con una diferencia entre tratamientos de 0,81 (p = 0,002). Adems, el porcentaje de pacien-tes que lograron una diferencia mnima clni-camente importante (DMCI) en la puntuacin focal del ITD (diferencia de tratamiento de 1 punto) en la semana 26 fue significativamen-te mayor con glicopirronio que con placebo (55,3 frente a 44,2%; p = 0,01).

La proporcin de pacientes que lograron una DMCI en la puntuacin total del SGRQ en la semana 52 fue numricamente superior con glicopirronio y tiotropio que con placebo (54,3 frente a 50,8 y 59,4 frente a 50,8%, respectivamente), aunque las diferencias no fueron estadsticamente significativas.

Glicopirronio logr prolongar significativa-mente el tiempo hasta la primera exacerba-cin moderada o grave en un 34% en compa-racin con placebo durante las 52 semanas que dur el ensayo que fue comparable con la respuesta constatada con tiotropio. En el mismo ensayo, el ndice de exacerbaciones moderadas o graves fue significativamente ms bajo con glicopirronio en comparacin con placebo durante 52 semanas mientras que el efecto de tiotropio no fue significativa-mente distinto a placebo. La medicacin de rescate durante 52 se-manas fue significativamente inferior en los pacientes que recibieron glicopirronio o tio-tropio en comparacin con los tratados con placebo, con unas diferencias entre grupos de 0,37 inhalaciones/da (p = 0,39) y 0,63 in-halaciones/da (p = 0,003), respectivamente.

La incidencia de acontecimientos adversos fue similar en los tres grupos de tratamiento (glicopirronio, tiotropio y placebo).

Conclusiones de los estudios GLOW1 y GLOW2

Glicopirronio proporcion una rpida y signifi-cativa broncodilatacin tras la primera dosis,

con un FEV1 significativamente mayor desde los 5 min hasta las 4 horas posdosis en da 1 en comparacin con placebo y tiotropio. As mismo, mantuvo su efecto broncodilata-dor de 24 horas durante todo el estudio y no hubo evidencia de taquifilaxia.

Glicopirronio demostr mejoras estadsticas y clnicamente relevantes en comparacin con placebo en cuanto a la disnea y calidad de vida.

Adems, retras el tiempo hasta la primera exacerbacin moderada o grave en compara-cin con placebo y result en una reduccin del uso de medicacin de rescate.

GLOW 3

El ensayo GLOW 3 fue un estudio cruzado, doble ciego, aleatorizado, multicntrico, de 3 semanas de duracin que evalu la toleran-cia al ejercicio de glicopirronio 50 g una vez al da comparado con placebo (figura 7).

La variable principal fue evaluar la resistencia al ejercicio medido a travs de la prueba de ci-cloergmetro de carga constante submxima (SMETT). Las variables secundarias fueron la capacidad inspiratoria mediante espirometra (las determinaciones se realizaron en los lti-mos 30 segundos de cada intervalo de ejer-cicio de 2 minutos; la CI en reposo (posdosis, pre-SMETT) y en el mximo durante la SMETT; el FEV1 y la FVC; la capacidad residual funcio-nal (CRF), el volumen residual (VR), la capa-cidad pulmonar total (CPT), la conductancia especfica de vas areas (sGAW); la disnea de esfuerzo (escala de Borg CR10) y las mo-lestias en las piernas (escala de Borg CR10) despus de 3 semanas de tratamiento.

Resultados

Glicopirronio demostr reducir la hiperin-suflacin dinmica y mejorar el tiempo du-rante el que se poda mantener el ejercicio desde la administracin de la primera dosis en adelante. El primer da de tratamiento, la


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