Pricipios de regulación metabólica- glucosa y glucogeno

5/11/2018 Pricipios de regulaci n metab lica- glucosa y glucogeno - slidepdf.com

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,.

G U ' L A C I O

M E A B O l C A : G U C O S A.,-

Y G L U C O G E N O

P R IN C P IO S D

15.1

15.2

15.3

Me tabo lismo de l g lu c6geno en an ima le s562

R egu' aci6n de las rutas m etab6 leas 57 1

'R e gu la c l6 :n c e o r d ln ad a d e la gtucolisis

y la ~ Iu co ne og en es is 5 75

R e g u la c io n c o o r d t n a d a d e la slntesisy degradaC l6n del gluc6geno 58 3

Ana lis is d el o en tr ol r ne ta bo lie o 5 91

15.4

15.5

S e v e aS I q u e la f o r m a c l 6 n de l g J u 0 6 g e n o h e p a t i c o a pa rti r

d e a c id o la c t i c o e s t a b le c e u n a c on e x 16 1 1im p o r t a n t e e n t r e

e l m e ta b o ii s m o d e ' l m u s c u lo y e t d e l h f g ad o . I g lu c6 ge n o

muscularse h a oe a s eq u fh le en f orma de aaic ar s an gu in eo

a t raves d e la io te lV e n c io n d e l h lg ad o y , a s u v e l . e l a a ic s r

s a n gu n eo s e c o n vie r t e e n g lu co ge no m u s c u la r, E x is t e p o r

t a n t o , u n dclo c o m o l e t o de l a m o le c u la d e g J u c o s a e n e l

c u e r p o . . , S e e nc o n tr 6 q ue la a d r e na l1 a a c e le ra b a e s t e c ic io

e n fa d i r e c c i 6 n de g J u c 6 g e n o muscu la ra g lu c o g en o h e pa u co .;

S e e n c on tr 6 , por o t r a pa rte , que la in su lin a a c e l e r a el c i c l o

e n la d ir e cc io n d e g lu o os a s 8 1 lg u iln ea a g lu co ge n o m u s c u la r.-c, F . C O f i Y G . T . C o rl, a rtIc ulo e n J O U i r n a l of

B iol og ic al Chem is tr y , 1929

a regulaci Inm labOlica,uno d os temas entralcs de Inblo

quilnlcu, cs una de las ca 1 tortst! 'us nt<\S notables U' 11

("(\Jlll:1 ri nL 1 )c ' lO ll millarcs ell' r ' lI e (: i{me~ ( 'a l a l iZHdwl c l lz i JI I~U i-

camonte que pueden tel er lugnr en ttl celula, '5 probublt' qu

110 hay', ntnguna que t'SC<lPC ccmpk-taru 'lite a UII' lorma II

560

. \ , 1' <1d rE'~ul. j n. Aunqn al HS C -bit un libro tl toxto S C O I1 -

ven ien t (y Cll l iz:\ , ; ps~ndal) clhridir los pro s s met bPli'

f'n ..rut....." que jucgan papcles con I l s o Laeconumin celu-

1.r, tal s l1<IITW!Un 10 oxistc ell el Interio c Iular, Por ~lcon-

trario, (:Hda una d I.H' [\J(<:1' (I" tralamos n st.e Ilbro st.

inextrlcablcmente entrelazadu '011 to as 1a:;derlt<l8 ruta - celu-

lares pn una r d rnultidin; lliiiomd de reaccioi« ..s (Fig. 15-1).

Por ejE' plo, Pfl fll c' . p i l . u l o 11 homos rh'seri l .c) tr $posiblos

d s inos para Inglucosa -fosfato en un hepaiocito. paso a 1.'1

g ]lI<,o lis is a ra la producc ion c A T)~ paso a ta rut-a d lO ISpen-tosas fosfato paru la prot . iUCciOI l de NADP11 pentcsas r w r a wo h ldr6 lis ls u glucose > R),'jf,tt.o PU1(I reponer 141g iUCOS<! sangul -

n e e , J • he 'hc), la glt teuS3 (> - (os faL( l I i t ' l i e UlFOS dlv~",sosd e sl i no s

posibles: pu xlc, POl' ejemplo, utllizarse para sinteuzar orros

a zu ca rc s. t al es C01'no glUCO:;UlIWIU, g a la c to s a, g c tJ ac to -·tlUiIlCl,

r1](~osay r ic' 0 n eu r amuu 0, 9J'!lSU110 ('0 la gJucos i la ' ion de

peotefnas, 0 puede ser degrududa purciahucnte para proper-

e io na r c l'ctll • A para 1 < 1 slut 8 . i 1 > d acldosgrasos : s te ro t s ,

En 1 ',lSO extreme, la bu('lt'rlll E~'('lwri('ffi(1 cot! I)uffit' III H i-

z ar Ia g la co sa p ara p ro du ctr pi psqllf>lplO cs rhonnr to el l ' r.n a .

nna (It ' sus I11{)I(ku~.s. Alarid) I1l1a ( '~ l l1 la ~ t lf ' . lI i .. " u lJ I1 . ;t.nr la

glucosa ' [oofalo j.)l.l1'U 1111fill If,f>rmjllfil1C1 al +>r.ision f f > ( ' t n il

to<.iH S .IW j deruas v ias p ara I(IS q ue 1 3 g lucosa 6·rosfato !'s unp rN 't1 IS O" 0 mtermedrano; .• altluief e tnhio n I a:;lgl\~t<:t n

d e L a g l ll (. :. o ·" i-fO!iratn fL 11I1<II'll1f~Hfp(, ,rlirpcta n i di r .rtft-

utente, alllL1jo ell ' TIll' aholito 11 .ra\'~.c;do todas h~ domas.

Tales cambios Pit Ia asignati<ln SOli eornun S en la vida de

WIUc8uJu, Loui s I ' J consume de glucosa par

un cultlvo de lev adura euanrlo Ililsaha <1 1'{!{ ndiciones <l1'rtJbi-

cas R rUl:lp.r6bi as. Est!' fen nucno, dcnominado fecto Pasteur,

se pn du' 'on un cambi s igJ ., i IkiILivo I 'l l la COIK'l'lltl'il(;ioli tI '

C a p it ul o 1 5 Prindpios de regulaci6n metab6lica: glucosa y glucOgeno 561

R TASMETAB6LICAS

;\letabulismo del!,liitidus ('nmillejo~ .

Metabollsmo delfpid05 complejos

_ _ _ ,8ir""illlC!:ii.~d~IIlI:l.. bolitn~.',".~"tcumllu'ioh~

ATP0de cualquicra de los centenares de intermedlarios me-

ulu6li 'OS . prod lOS derlvad s d In gl COS" . Un :.<11hi shnl-

le U l ien 1 \ , 1 ar en Ia s 'C ! "lulas d I m us cuto sqn c' ctico cnando

lU I con 'dot de "Jocidad realiza 10 1salid· La capaeida e una

C \IJ,l pm..1 Jlevar a cabo sjTil1lj1.~ ('amE' te (!~ ORproce 0.<;

m tabolicos enteclazados (obteniendo cada producto en lac<J !l Li dad necesa r ia c et i Oln~n t . de 'uad • en p resencia d

perturbaclon s hupertantes d ,Stle el exteri r y sin ~('ncn r

pmd I. tos tie desecho) es lli11ogmu50mbroso.

En st capitulo anaU:am.'fI lUS 10l>mecanlstuos de Itt regu-

la . O il m etabo l ra u(,i1 iz<JH do hts ru t, . f'rI las q ue U I glllL 'osa es

un in errnetl.iariu COlt el fill tie it strar ulgunos prinefpics gene-

ral •. En primer IUg<lfcUJl~kkr(l,r;mu~ ills rutas I'll di.Utw las

Illelw 0 th: ,gruoo el g!ucogello, un case fUOYbien es

tudiadn de n ..glll i6 n m '@ Jt" l Iica . 1\ .ont lnua io n abor tare-

FIGURA 15-1 Metabolismo en fOrma

d e m a 'l l'a lridirnm looa l.lJ a c ilu la

cucarlottca If~lca Ilene tacapacldad

~ si leli~ar' Utla$ 0 .000 p r ot e ln a s

dlf~, ' que ca 'a llz m rle s ( Ie

rei! clones dr(eJent s e 1; lS qu

in ! v i n n m coos ~n eoares de

me l. lb ol il os , l a m a yo rf a c or np ar ti do s

pa r mas d e u na "rlJla"', Estav is ion

g en ern l d = la s rutas m etJ oo !icilS

provicnc de la base d datos online

PATHWAY de !(EGG (Kyoto

E .ocyc lopcr l ia o r G n es a nd G cn orn cs )

(w~\IW.8 mc,ad.jplk 8S"palhway/

map /mapO Iloa.blml). S puefle

ex pa di r m <ls O ld area P i l ' "i m : rm(ll;ion lmis ~tdllBda nivel d

n im ~ l ; o ' (; i A w in t rmecii<lfi<l5.

mos los papeles genoralos de la r gul l lc : iOI l para alcanzar la

h orn co st as ls ru l<lb611ca . GClII..r.\nd no s on la s rutas que co -

ne tan el pil'uvalo ~ , J T I I glu . 'geno en ambas direecion .

.onsiderar iCtOS a cont.iJ.macion las propi <lades f gulad ras

CSPC ( ' cas d . los I1;:;iJTIi lS qu P' rti 'ipat' y las rormal> III -

diante las que la ce luJa consigue UI1l.I r gulackm coordinada dlas rutas caLabolicas y a mlu 61 1" s, Ftnalmen , tratarciuos 1

al l li!l(:;; d I con.rol rn lab61k , LU I 'i: <u r na I ltfil tratar cuantl-

tativar ente interacclones metub6licm; 'umpiej<l5,ycousidera-

r er uo s a lg un o s f 'sul l :<l lo s sorp 'l 'Id ut . de S lI ; ' lplk:O'Ici6n.

Al selel 'cirll lH.r el I II 1 , 11 1 01 1 '1 1 0 glllddi '0 I)'ira Ilustrar 1 )5

priucipios tie j. r ,g laeioll metebcliea, Iieruos S 1l I· do d

Ionna a 'liIici<l 1 JIl 'I . . 'I1} HSIA.I )d l a s g i :, tsm; ,' I I los gl(lcidos.

1) 1'11:. 'IL, sta os li .t vldades eshul ~1I'edWlI IIIe int " I \ > -

562 C a itulo 1 5 PriliK:lpios de regula,don metabollca; glucosa y gJu( :Ogeno

1 5.1 Metab olismo de l gJu .cOgeno

en anlma les

En un gran nnmero de org nismos el xceso d glucose S on-

v ie rte e n fo rm es polimericas p ra s a lm ace am i en 0' gLlIe '

geno e Jos v ertabrados mu 'h s mi roorganisrnos, almi .d6n

en las l' tas. En lo vertebrados el glue g n o se enc entra

prill 'paJmente en el ig ,ado y.] m l lS ( ;u l c s qu e le tl eo ; p de

repres nta hasta cI 1 % u I J X > . ~ O del higado y dell al2% d I

P so d 1nui :ul ,Si toda esta cantidad tic gt osa se disolvie-

se el itosol de un hepato i t , , U concen racion serfa .f!

aprozlmadam nt ,4 M, can 'dad suf ' filiI! para dominar la s

r picdad S Sf oticas d la cdula. Sin r 'bargo, cnando se

almaeena en forma de polfrnero la,rgo (glucogeno), la nuaiua

mas d gl ~1 Lien una conccntracion de 561 .01 lA M . • J

gill geno se aknaoena e ll f o. rm a c t S ri des pulos citosolii-

cos, La parueula el !IW dp. glucogeno, la partt u J . a f3 :n

unos 21 nrn d e ctiAmetro,consist n lUiUS 55,0 0 r sid. os de

gmcosa con uIlos20 0 xtI' moo no r due res. E ntre ' 0 y 4 0

de estas particulas s agrupan formando rosetas crque so n fa -

cilrn nte vis ibl airrucr scoplo e muestras de ~jid de

IT ales bien a l imen t ado s (Fig. 5·2) si blen estan practicarnenLc

auscnL en 1 an im ales sem eddos a u a ,yun de 2 4 h or ns ,

1glucogeno del rnnseulo s n· lien _ all i para proper-

cionar una Iuente d energfa rapi a . para el tabonsmo tanto

a robico rn anap.r6hico. Et glue g 110 rm n ul r p de

ag ta r n me os de una ho uran 133C ':vidad vigorosa , E1

g h c 6g e 0 h ep a tic o Irv c c om o a lro ac en de glucosa para otros

Lejldoscuand no hay glucosa disponfble n la dicta G ntr io-

lid 0 dl ante el ayuno); esto es e tnte ' special para las

neuronas del cerebr • qu n pu 'e n utilizar a < :i do s g ra s S

FIGURA 15-2 n unhcpatocito. EI luca-

g)' cidos en 1:1$c£lul ,e~

iltl fa ilqut E I glu '8~ntl

apare(;ecom p.' lf tfculas de atta d nsidad eoroniciI, a metlud for-

.....ndo agrcS"oos 0 J selas , n los hep;)IOLilu~ el Slu <)gena est~ fn(i-

mamt!nrc as.oci do con tubulI) d I ('Iiculo endoplasma ieo I iso,

Tambii!tls h !Ianpres tesm t 'n . mit condrl;i~,

c mo eombustl le, EI gl l lcOgeno h .pAtlco p ede desaparecer

en un periodo de 12 a 24 hon " ')l p .1hombre, In canti ad to-

tal de fie iaa lmacenada . ,en f orma de gluoog no es m uch

menor que la cantidad almac da e Iforma d grasa. (tria-

0' glicerol (v as Tabla 23-5), per lasg sas no so pued n

con ertir en gl c " en J s rrmmU'erosy n se pueden c. tahoh-

ZOIrana r o tcemente.

Los gran es d glue g 10 s on a gre ga do s c om p le lo s u eg1 c6~ n y de los;enzimas que 10 sil\t uzan d adan, f).<>1

como de Ia maqninaria utilizAda para regu1v· ~o tzimas. L

rnecanlsmos generales d almace amiento y movi!i:zaci6n d 1

glncogauo so los mismos illrolls 10 ue en e l hf.gado, si

bien 1 S nztmas difi ren n aspectos !l11tiles,aunque impor-

taotes, qu r ejan los dire e tes papeles del gluroge 0 n I II

dos tep os. El gJuc6ge.no tambi n S obt: n d 13dieta y se

d grada en ill Intesnno, 1 0 que iInpll un conjunt.o dif rcrtU'

d r~ima.s h id ro lt ttc es q ue c on vi ,'rte eJ glucogeno 0 1 el almj-

d6n)eng].ucosa libra,

Las t.ra:nslormaei n de I~ lu a tadas C esta capi-

tulo y I' pitu]o 14 so n c.ruciales en 1III taooll! imo d ta

D1ayona d orgardsmos, S(>M1 nuerobios, anlltlll.l. 0 plantas.Empezar Q.S It Utfl8. elise 'ion de las rutas catab6licas d

glucogen a ghicosa fosfato (gtnoogenolisis) Yfie la glueosa

fosfato a piruvato (glu 6lisls), pasaudc seg Jdam te a las

rulas ar tab6 l icn.<: esde elplruvato ""ill glucose (giu on og

nests) y de la glUCOS(l al gluc6gEl 0 (gin ogene i)_

La degradacion del g1ucogeno esta catalizada

p or la g lucogeno fosfori lasa

En eJ muse 10 esquel{itico y en el hfga 0 1M I dades c I g)u-

cosa de las ramas extcno s el glt1e6~en y del almid6 It-

tr f1 e n L aro ta glucoHt ica at r o v e s

d la acct n de ~ e s nzim al:i:

g l c6ge t 0 fo sfo ri1 1.sa ,n zlm a d .s ram iO 'a ctor e te l glucogeno y

fosfoglu omiaasa . La glue g n o s to rt la s e c at al rz a lare ccion

n 1 3 qu enla gi\]oolildico ( (Wl-+4) que une dos re iduos

e gtucosa en un extr mo no I due r d glucogeno es ata-

cado por 1Ii sfuto o g ' r uc o Cf'0, ellmlnandn el reskluo gtu-

I; a L rmiru en forma do Q -glucal-f sfat ('Pig, Hi- ).

s s ta r ea cc io dBj'osjo't'(;Usis e. ( ' ! I f re n r t E l la hulrol.isis e

cnlac s gl cosidlcos r 1(1amnasa durante la degrada 'i 5n

int stlnal del gtu 6Aeno 0 del almido , 1 < ; 1 \ la f sf r61i$lS,S

COnl;P.TVa t.e de la en rgia d I (\nlar,.. gl cru.'1dicoP. I for-

macl6n d I l I" fru;ffltO, glucosa I-fosfat ,

El piridoxat fosfato f!S It C fa r . neiaJ en la r ' trion

de la gluc6g n fo forilasa; s grtlTJ() fosfa.toaotlm como • ta-Mil Ot Ido gen Tal, pl'omoviendo el ataqLlC d 1 Pi s br I

e n Ja e g h1 c os fi li {. 'O , ( E s t e es UII pa 1 in u ' Ja t d cs te cofactor,

E n la P ig tl l'3 18 -6 s s c blra ( ,\Qndet.al le \ill pupel rouy du·

r ute del irldo . 'IJoot to como (.'Ofacloren el It. a I m ~Ie

l o s a I ll in o 3 c id o o .

La gluc6geno lust' rila a a 'L11a1: ~tit;iva.nente sohr los

l'U\OS 110redu(.:Lres dp.I rarnas del gluc6gcno hast. . q

Icanza un punto qu ~. halla a ll~i l' siflu()s de glncosa c J

un PlUlLO de nunifi . in (Q'l-t ) (v~aseFig, 7-15), n d nde

s d ti fie a: on La degradacion po sWI1o r 8610ti n Lugar

FlGURA 15-3 .Eliminad6n de un

r~iduo. terml n.ll de gtu(OS~ d I

e trem E) noreducto.r de u na c ad en a

de gturogeno por iii gluc6geno

fo (Ori';lSOl. E~ t pro<e"O eo ; rep i t ivo;

eI enzlrna elimin<l resirluO$de gl 'Pliil

5U e:>ivo~ha t< J ql;le 11lc:ill\l:iI IiI cua rtiI

un idad de g lucose d sd un pun to

d mificad6n (vc.asc FIg. I )

xtremo no reductor

Glucose l-fosfa 0.

Gluc6geno

00000

00000

'Colecu las de gjuco6aL-fosfato

I0-.-

activWillCil

g J O O U i I i d a s

u1-i6)del

Glucosa'!J:UII

dn..nm" ....."' .

0000--

Polfmerc (Xl~) sinramifiear:IIU!ltrnto para una nuevaiL oci6 .o d @ lil 1 0 foruas .

1S.1 Metabollsmo de l gJuoogenoen animales 563

o 0-

OR Cadena

d luo6 "eIi()(gluW&V.)"

o

H H

I' _ _ _ _ . I . : , I I , ' . I ! . e

· l ' r•.• , , < . ,

H

Extrema no J"(jduetor

0-1

o-p-o-

"oo

H OM

G l uc 6g n o . a e or ta doen un res iduogl 00I14) .._t

sp es d 1 a I n d . un euzlm d can i l l l< :an t lo rn a I-

ru nte .nn :flo como oJigo «d-G) a (Q!144)gJneantl'an

erasa, que cataliza dos reaceiones suceslvas q e t r ansne ren

ramlficado CS (F1g. 11>-4). Una ves ransf ri las las ranufica-

C iO I l AA phjc1rol i ' lado el re s i uo glu ' '1 1 n -6 , la g luc6g no

Iosfortlasa contimia 51] actividad,

L a g 11 1co sa I-fo sfa to p ue de e ntrar e n la g lo oo lis is 0,

en e l hfgado re po ner la g lu co sa . sanguineaLa glucose I-rosfato, producto.f:i.nal de las reacciones de Ia glu-

nvoruda en glucosa 6-iosfato por la

O lucosa l-foo fa to ~ g l. .ueo a 6 -{ ,o sfi to

Inicialmente Iosfori lado e un T€ ' l s1 n \ 10 de Si>r,el enzima dona

Wl gf po Ioslonlo al C riel sustrato y a conunuacion aeep-

L" nn 11 . 1 [ fosfori l del C-l (Fig. 15-5).

f;IGURAlS~4 Degradaci6n del glu(16~eno eerca de un punto de Til-

mifica io n ' (< <1 .- +6 • Dcsp C s de la eltmlnaclon secuenclal de rest-

dl,Jo$ lenni O il de g lucosa POt Ia gluc6gen fosfo rila:;a (v ease i ,

t - ), los residues de glucos') cere') os a un pun 0de ramifl a 16n

son liminado$ mediante un proreso en dos etapas que requi r - un

" Jjlla desrami leader" blfuncional, En primer lu ar la aCllvidad

t ransferasa del en zirn a de sp laza un b lo 1 de tres residu d' glu-

osa d de la rami icaci60 a un e remo no redoc or 'reo no, al qUI!

se nc por en lace (r 1->4). 1:1•nico re.sid Q de gluCCl ! ;aressa teen el

p un to d e ramificacioo. en ~I o ((rl--!Jl, cs lib rado a o tinuacl

como glut;Q:;" lib por Iii adivlIJ.ItJ gl cos tdasa (0" I 61 d I n z tma .

.LQS r e s i c I,J()$ d g lUOOS<l s e r n ue s tr an de 1 0 0 0 0 0 aa b re \ o' ,a d ;) O I 'l 1 IU nd c

los gru s -II, -OH -CH20H de lo s a iIIosde pi rano a.

56 4 C ap itu lo 1 5 P rin c lp o s d e regulacion metabOllca: gJuoosa y glucogeno

~-o-p-o--CH.,!

Io H

H

FIG lJR A 10 .-5 R sa ciO n ca ta l izada pot 1 .1

{os(ogIucomu1asa. La reacci6n cmpi~' '011

f ! 1 en z im a ro s fo rilad o en u r e s i d 0d

En I P so C D . d nzlma cede su 8f l, l ';> r~ ril

(verde) la lucosa l - f05fa lo . produciend

gl o sa 1 .& - b l: si os fa l . IO n I p as o ® e l g ru po

r o s ~ ri I n C·l de I g'ucos l ,b-bis(osfa 0

(rojo) S oC vuelv~ a Iran fe nr a l enzlrna, volviCf1doaform el ~ sloen7.lma y prod ciendo glucO$i!

6·(o~fa~

GlllCOS4 l·losfato

o11p-I0-

o -,II I

o-P-O- ,

~ " !I__ J

oII

-p-oI0-H HO

mucosa 6-bisfosfato

on

-o-p-o--c~I0-

1 , 0 1g l uc o s a G - f o s f atQ fOllnada a . partir d I gin 6g c 0 en at

mu."c \J lo csquelet] (Ipuede n tra r en g1uc6 lis is y servt r

co 0 r u Ill' de P . rgia para sostaner la contracclen . t I <U ' .

E n e llt4 la do •.Ia d ag ra da c1 0n d E 'J gl z en o sirv c p ara un p ro -

POOitA4 J [ f . • ~ : lihe .11' gtucosa a lasangre euando disminuy .

1 ivel de glucose sangutns», tal com su nl.rP.r.n id .

Esto T@quiere cnztma, 1\1 lucosa fosratasa, que esta pr -

H HO

sente en el higndo ye t til 6Il, P Ion otr 53jdos. F .J nzllLUI

CS lUIS. proteiua m gral d membrana del rctfcnlo ndeptas-

mAti. ,Qu se suponc qus contienc It ve h Ii es trans em-

brana, con su l 0a 'Uvoen el lado luminal delkE. La glucosa

6-fn fnto (on ada en 0 1 citosc! se trsnsporta a la lu~ del RE

mediante 1 tran p rtad r }:J ciric ('T 1)( g. 1 i - . 6 y es hi-

<.IroJizada en laSUp !icie lurnmal por la glucosa Ii Iatasa.

Tra.nspottad(1l '

/

d e r .l ll c o, " 3(T2)

---~ GIUCORQ ----+---+-,

Ml1J!Ibrana

pl<smatica

FIGURA1&-6 H.idr6f is d la gill esa 6-fosf . . to 1'01' l a g lu w sa &-fos-

tdta$3 de l R f. E I silio c ata lftic o d e la g luc os .tl G·los' tasa e ~ r~ o ri on -

rado hacia la II.. c l I REoUn t ansport dor ( 1) de g lucos . a ()-fosfato

(C6P)tfa po rta I s ~ tr il lo d sde el i t050l < .I la luz ' y 105p rodu c ro s

Ca.pitar

I

/GLUT 2PI

\ Transportadord PI(TS

Au.m~nt.ode Ia

eoncen t rac ionde glueo a

n ~anr.ro

g lu oo sa Y PI P ~.Il ,,' 'itn~ol en t a ns po rt d ore s (!$P m 05 (r2 y lJ).

L3 glu s,).1 ondona la cella via el lr.m5p rta JOI ClUT2 de la

mem b ra n a p l . . sm i it ic il .

qu el PI r S 'l Ul.< dlL Y la glll(;O$a \1 11 lv en at ctLoool m -

diane d s tra n )0 ad res difp .rent ;es CI"~y 1'3) y quc la glucosa

aban n e .J h patocito median un t ansportador adi -iona]

rl~ In m I bran" pia 'n.atka (GL '1'2). bserv . ql C, a t est r

el sitio acuvo d Lagluco a 6-( sfat .. dentro de lu luz del

RE, III c k.h lla . para es ta rcaocion del prceeso d 1<1luc6fu.i! i ,

Q ue tic ne 1 ug .'1 1"]I l c it sol . s ha <. rtado por 1 ;,1 . :i6n de

l a g lu co s a 6 - f Q & f . , . t . ; a . Dcfectos g n eticos tan to cIIL a glueosao-fosfatasu como en Tl produce (1'""&1.0ntOS lmp nail " delm t abousmo dol glucogeno, dando lugar a la f'l1fermedad el

a lmae lIamienl d) Sl i l icog .1lOtil 0 la (Re<.'1l l ldro 1 ~ l ).

Debid , 1 que los jidos musculi r adipes carccen de

ghieosa 6-fosfaws , n puedcn convernr Is.glucosu f)·fosfato

r . rm ada or deg d ac i6 n d el glucogcno en glucose, p or 1 0 que

stos t d i 1 s no al)orl.<Ul glucos a L a sangre .

E I n uc Je 6tidO"-a wca r UDP·g lu co sa a po rta g lu eo sa

pa ra f a s in tes is de g1ucogeno

l-.n muchas reaccioncs en Lasque s · 1. nl1 ls fo nn an 0 IJoOJimnzan

las he rosas auervl 'lien nucle6tid() .az6 ar, ":ompm~$t()Sel llos que I "u'bono anomerico d un ltzucur es activado par

un Ion de un nu ' le<l t ido a t ra . de lID e n la ce fo s ocfi .s t r. L os

llucje(lLidos-micar son Ios sustrutos para la pol t rnenzac i n de

los monosacaridos <I distl ',iridos, gluc6g 110, a l rnkhiu , c ulosa

• p o fl sa c an do s t' trac h Jla J' 'S n u i s ( :{ )mp lE ' lj s , SM t ; _ i nbien ln-

te n nedianQ.' i e avp PO Ia prouul:ciuJ l de amlnnhoxosns y d so r;

hp.. osas encontradas en algunos de estos p ltsac ridos, y en La

sint.esis e l f ! "italUlllil C (Aeido 1.-asc:6rbi '0)_ '1 pape] de los II -

le udos-azucar (~ la oiosfmesis de g1ucogcno y ri P mucho s

denvados gluci<.licos rue descuble r to J O f el bioqurlnlco arg n-

t ino Luis 1 .A ' 101r .

AGURA15-7 Formacion d un nu le6tido-azu r,

S e produce u na re ac i n d~ ( ;\md en l; .i lc iO nf 'n t re u n

nocleosido t - osfaio ( , P ) Y un 'I U ar iQ 'ifato F .I

o xi ~e n o c ar ga d o n c ga \Mme n te del a TU< :. u ; IC :I (JOJ

com o nude6 ilo, a t ac ando .! ! I fusfat I ;r deJ nur l f>os ido

tn(usfat y d plJz~nclo pit '~I.Jto. l .. rcat:'{;iun es

impl,I l da hacia dP4i1nl f 'g r O l C i a s a J hi toli~i!.d J

P PI por ]: p irufl am inorg , ln i 0hiclr · 1 . 1 5 < 1 .

15.1 MQtabolismo del gJl.l06geno en animaleS 565

Grupo Iglucosilv

CHaOH

o

H

UDP-gIUC;Q II.

un nllclc-6t.ido glu ( ' )&1)

La ad cuack I de los nucle 'Lido '-azu 'rrr a las rcaccio E l l >

bi siIMliCII.S dIe a val ia. ' ! pr pied des'

1. Su for acton :s n1Cl.ab6l.icatll ru irr

contribuye do de este modo . 1 1 ; 1 in ve las

rutasb in inl tlcas n las q ue sou uuer ledj;ui()s. Ln

condpnsnc i ( i n de u n n u cl eo s id e lrifosIato con un a h rosa

1 fosfato para formar un I1U ' le u Li d( }- .l Z u ca r Me lt una

v"driacl6n d (>uergra II re positivi! rnuy p qu i'Ia en la

celuja ne - Ia rcacdon lib ra PPj, que es rapidamente

hidroJiz.adopor l a p i rofo s fa t o ino~llico hidrolasa en uns

r acc iu1 t q u e s muy .xergol l lca (nG'o = -l!,2 k.l/rnol,

Fig. 15-7).• sto m an ren e baja illWIIC nuracton d PPJ,l

que asegura fill 1 ;,1, 4! '(U ll real d cncrgia Ub f en la

o ~O. : t l ' \ ' ~II

rA;ucarf-O-P-O + I I I' I' I-P-o-1 RiboSAI!u I rJ I

o tI I -

NTP

II oI I

-P-O-{Ribosa ~as Ito

I) I' (I -p-

OI II

Pirofosfato PP , ) N l Jc le t id ~ !- a zUC ' a r(N -8.i'.uca:r)

'7 -0 P OH

o1;U!;fBto {I' ,

1W:-tcc i6 nets; Q7,ucar fosfato + NTP ~ NDP ·aztica :r 2P j

566 Capitulo 15 Principios de :regulaci6n m'etab6I!ca: gJvcosa y gllJcog~no

RECUADRO 15-1 BIOQuiMICA PRACTlCA..' 0,'1, ,'1' _. ..".L'~L.. ..1.'.. ~' .. , ,~J1!lrJ.A.~, ,Li. · ~'. I_.. !L __ ':~:I .•..• 1

Car l y G erty C D ri: p ioneros de l metabol smo

y las enfermedades del gluc6 eno

Gran pa I· d I qu 'sUi serite 11 los actual s Uhr, s d

texto ue bioquimica sobre el me abohsmc de! glucog no fde s u birrl nrre I. 26 ':l 19;")0por f ' . l nora Ie e qu ip o d e tYI!l-

l ido . m lti r d ' C arl F. IiY lert. T . • ri. A m bos se ro rma-

ron n ruedieina en Europa al final de In prim('l'llgl l'l'(I

rnundiat (jeUa tennino los studios de M dicina en lID anol),

De j a l"O l I Eu r opa ell 1 92 2 , < Ira f 's . a b ! "I- Iabo ra : o ri s de in -

v{'.sti,gad6n en Estados Unidos, prim " durante 11 V E l a lIO S

n Buffalo, neva York, n 10 que es ahara I Uo:;weli Park

M I OIi3] ln st.i t .il t . , d spu S (I partir de !93 1 hasta 'l Ona l

de sus vid.:'18 1 1 laW<lShillg 011 Uflh~r~l .. d' SainI. Louis,Ell . us ~stlldj.ns Ilsicl gi' 5 lui iiules sobr ,1origen y

d '$ 1 . 1 10d J .qlu geno 11 el ruusrulo tie an im al' " Jus • n

demostraron lacon ersien del W.llc,Og€'no n lactate ('11t ji.

dDS , 1 J uao del la ' lul (J de la s. Ilgre al hi,gadu Y . en ..I hi ado.

la reconversion del lacta 0 on g ucogeno, una rum QII Sf'

conncc c omo eiclo (' Gon (vrasc l : ' < i g . 2a- l~) , Conrmuando

n e la s tn v e s tig ac io n e . a n iv , I m ole -u la r d m ns tra ren que

e l g l uo o gc n o S mov i lt za b a me d i an t W1"1 r accion c l Ios-f o r6 1 i s is c a r al lz ad a p r £ 0 1e n z ima descubierto p or e lia s, la

glut.og 1 10 r o . . ' l ~ nlasa . l den t l I .aron 1producto cI(' esta I 'P i tC : -

ct 11 (el "ester d Con") _00l0 glncos t-rosta y {I'm ._

traron gil se dia r in orporar al glu _ O J . l f ' 1 1 0 mr.nianto I n

r a cion inv rsa, AlI"C(1l to n demostro que fuese csta

1 r (UJ( ' ion rnediant lit lu e s sint iza 1gluc6gt 'Rlo Oil las

ceJuJas , tu Ie p rim era dem os tra io n in v itro li! laSi l l t .e s i s de

una 111 ' romole ~Ul::1 a partir de subunldad . monotneri 'as

S neill' ,10 qu . i! \s p .i .l "o · otros In v l>t.igau 1 S' uusear I .t rlZ i-

ftms V lim erizadores. Arthur Kornberg, des 'ubriuo[ de la

DNA pohruerasa, dijo sobre SlI expenenela en el lab ratorio

d los 'ori "Ia w.ucogcno fosforilasa, no I aparenrnien de

bases, rue' 10q ue m e Urvo n la N po1iTll('ra~fl".

'erly 'ori se interesn mas ad lante por las en! r-

I \,' lar] _ s ~ 'tL. L : ;U' i t IJl~,n, P .r1 ~ qu __>, Irllir"'llrt

dernasiado glur.6g£'l1o en I l l fgaclf ) . JOf 'n ti f ico cld I. (I I lo-

tUft1 leo If'vanas te estas ellfE'rm dades y defllostro qu S~

pued IIdiagnos icar mediante ensayes de los enzimas del

me ta bo lis m o d el g lu cc g en a n peqiu n a s mue s tr as de kjido

obl.emdas por bJ, t)slll. Ell la Thhla 1 SI"resum 10que ('OIlQ-

r- OS a ,uAlrt lpnt· ooh rf> 1 s I a nfel 'mE' l l i : ld I,; g ~u:~tiClJ: ) U

esta clase, •

arl Y , lerly Con c m.parl eron I Premio obel rlP F'i-

si logi y M' ie i 1 1 : ' 1 till 1 47 junto eon Bernardo Houssay de

l'g n ti na , a t qlll' se m ne io llo lor sus $udios 'ob la r -

gut ... - iurl hortu JIlII d 1 ruetalxdismo de los gllicidos. EI la-boratorio de los Coli s oollvil't.i0 [, un c ntro inte '.rual"iul\al

inves igrldolt bioqulmiea en las d 'ada de HMO y I.50,

Y H I m mos seis .irntifi. qu s f rmaron con los 'ori ob -

tuvi ro I Pr min obol: Al' hili' K I 'fIberg (POl" 1 : ' \ S lL Is

d 1 D A_ 1950), ' eve ro : choa (poria stnt sis 'l RNA.

1!)I)!), Luis l.eloir (por J papel d los n cle6tido.'Nlzuc:ar ell

la s in esis de poli'll1<::irido. , I ( 7U ) , E ; ,u 'l S lI tJ L'rhmd (p r 1

d I!cuur.iJ.ni nto d I ~IP 111<1.ct'gLuadoli (I 1rrretabolismo

S ll ud cl ko , 1 97 1) , C h ri st ia n 0 1>I IIV (por el fra rc io na m i o w

subcelular, 1. 74) y Edwin Krebs (por cl des nhrirni 11,(l 0

la fosfmi]asn qutnasa, W!ll)_

<,(ill a sea fav rabl .. En ere ·to,la e1imi l lac iu l l nipida d I

producto, unpulsada por la gran < ria i"n~gaLlV"..de

en !'gla llbre que resulla til' 13hidn lisls dt'l PP. Irnpulsa

la re:wr:ion Sillf r'rica, siendo re l le jo ue una estrat g U . \

conum a muchas r~ar.don ~ d~)lH)liln ·t~lci6Jll>ioIOgi as.

2. Almqllf' II la s Ir.nlS!OI'!II<leiml(!s (lllilHic::L<; rI 10."

nn ~('6tid -~(ic<lr no .iJ.lten'ienen <itomos del propio

II U J~'6U(h),la parte lIud (Ilill ic ,l 01"1 "I·t' lintel!! 51 g rup051

potcnciales pam cl cstablccaruento dint rnoci nes n

coval 'Hk-S COlt[5 llZill'UlSjla netglc lihrf' lie Iijllcitin

lUJ.kj( Hal cc n t . r ihuy d{' mancra si,gnifil'lltjva ;l If)a -rh'idad

e.ataliti 'a d 'l enzima ( apftulo 1 ; vrnsc tambi'll p. 3Ul).

3. AI l gw l l (JIlt' el Ioslato, I g rupo n ud e (llidilo ( t v P • ' M r ) ,

po r jf>Fl lp lo ) e s un x e len t g rupo sa lie n te , fucilituudu

cIawquC' l1udC'offii 0111ar.thrar I ('arbnno I I ghi i(lv tiL

qu csl tuU Q.

15. Metabollsmodel g1ucog,eno enanlmales 567

TABLA 1 Enfermedades del afmacenamtento del,glucogeno en , e t hombre

O r g a n o pr imar io

afectadoi po ( n omb r: e)

n z im a a re C ia d o S i n t o m a sTipo 0 Gluc6geno sintasa

TIp o la (de v on G ierke)

Tip o Ib

G I c o s a 6·fosratasa

6-Fosfato translocasa

g lucosa merosemlca

l ipOIC 'T r an sp o r ta c o r

miCfosomico de P i

G 1 I J c O S d a s < l l l s o s o m f C i llpo II ( de P om pe )

H i g a d o

r g a d o

igado

Higado

M,u.sculos escuetenco

y carolaco

1 1 p o Ilia (dt: C o r i Eru:ima desramificador H igado, rnuseulos

o de Forbes) esqueletico

y cardiacQ

lipo !lIb Enzima desramificado:r Higado

hepatica (enzima

muscular norm I)

Tipo IV (de Andersen) Enzlma ramif icadcr (gada, musculo

e s q u e l e 00

Tipo V (de 4cArdle) Fosforilasa m u s c u l a r u sc u lo e s q ue le le o

Tip oV l (de H ers) fo sfo lila sa h ep a l e a ,Itigaoo

l1 po V II (d e T al'y l) : P F K - l muscuar M(Jsculo,

eritroci~os

T ipo V lb , V I ' I I a I X F a o rtla sa quinasa Hfgado, teucccaos.

mlisculo

Tipo XI (Fanooni-Bickel) Iransportadnr de g1ucosa Hrgado

( G L U T 2 )

Baja g l u c o s a sangufnea c erp os

ce onioos e tevados , r nuer te

temprana

Hepatomegal1a, milo renal

C om o en la ; tarnb ien

susoop ti bi lldad etevsde

a liof'6cclones b a c t e r l a l i l 8 s

C om o e n la

Forma inronDI: r nuer te a la edad

de 2 a ils ; form a juveniJ:

de eetos scuta res

(m t o p a na ) : fo rm a adulta:

como en l a d i s tr o fi a

muscular

Hepatomegalia e t o s r e l e n

n e c io o s : m i o pa tia

Hep l m galla en ree ien naeidos

H e p a t o - y espl n o m e - g a l l a .

m ioglobina en la orina

C a l a m b r e s in du cid os p ar

el ejercicio y dolor;miog1obin1J en o r i n a

HepaLomegal ia

C omo en V ;tam bieo anem ia

hemolffica

H pa ornegalia

Desar rol lo lmpedido,

n e o tome-galla, r a q ' itismo.

distunci6n renal

4. 1 e c t ia nL~e l "m< t rc aQ" d e al$l ru tS h xosas con g_n lpos

nuclcotidilo, las celulas pueden dcjarlas aparte para

WI objC 1\'0 (sintcsls LiegluCOgCHO, UH'jClllplo),

1 " 11 \ 11 1 Inrulo iii ren te d e l de la s hexo sus r sf\ lW

marcadas pard otro objctivo (La1 como la glucolisis).

I,a f l1tesi. e glu 6geno iene lugsr \'irmaimf>flte en los 10 .<;

jidos anltnales, P 1'0 es es dab nte importan c n el r u -ga 0 y P o I 1 P ol muscn lo p.sqllp.l~ 'co . I P I to co in jcio de la sin -

I ' i l> tie glue geno ,5 la gluco a.-ii-fosfato. 1.....c.OJtlOh~lIlus

visto en f" l .<lpitu)o J 4 , !isLapuedeprov 'nit' de La~u(.'Osa IllIrt'

11 una reaccio catallzada por los lsozimae hexoquiaa a I y

he oquinasa nen ell! usculo I'C)1' 11' oquinasa IV (glu-

coqutnasa) en fll hfgarlo:

lucosa 6-fosfato 4 ADP

Sin embargo. UIU l parte de Ia glucosa inger·da va J1i \ l1r t 1~u-

c gen por lUW ,I III no. clil'Pf! .'1, Es captada prirncramente

568 Ca-¢\ulo15 Principios de regulaclOn metab6l1ca; gluco~ y gJucogcmo

O T los e ritro c ltos , c:onv irtie l ldo se glucouucam e lacta to ;

est€!es a continuaci6n eptado per I fgad() Yconvertido en

g]u 0$36-fosfato 'an e gluconeogenesis.

Para lnleiar ill sfntesis de glueogeno, illglu CO$U -fnsf to

se convierte glueo a-I-foSfato II la o r acc te n de ta 108fo-

glueemutasa :

GlUCOSA 6 -fo sfa to ~ g luco sa 1 - fos£a

E i p rodu to de s ta re ac i 6 ! 1 1 1 e c on vie rt:@ e n U f>1 ?-g 1uc os a r

ac i6 de UDP-glllcosa pi:rolo Corlla$-aenuna r~a0d6n

clave en la biositlt.csis d Iglu' gena;

Glucosa l-fosfli~o +UTP ~ UDP-glucos + P;

o tcs qlJe e st e n z tm a Sf! d nomina por In reaccion inve r sa ;

la C!p.llIla, esta accio transcurr c Ia dlr in or-

macion de l a UD P ~ gl1 1 eo d ll i 0 a qne ell puoloslato es hi-

dr I ado rapiciam(mte fosfato morganlco por Ja irof fato

morganico hidrolasa (Fig. 5-7).

La unp -g1uoo sa '. da m m d ia t{) d e re s 'duos de g1 u.

eosa I la re 'fL ~ t . a l i z a d a po r la gluoo.geno sfntasa lacual

rom lV1 la transferencia cl residi 0 gmcos i l d ~d 13U p-

? JO-P-O-p-O-I I 1 -o 0-H2

UDP-g lu ( ) ( ) sa

OH~l l io n

Hit.IM UDP

Noevecrlremoll,Oreduct()T

H OH

Gluoogeno alargado

e n II. 1esidues

g luco sa a un ex trem e no redac to r d e WUl m ol e ula r31 nlfi a -

d gluc6geno (Fig. 15-8). El eq !librio gl hal rl . 1 a rum desde

Ia Tu '0$<1 G-fo fato aJ g) ogene alargado favorece enon e -

rne te la silllesis del gluc.6geno .

La g luc 6g en o s in ta sa n o l'ue de rcumar l os e n la c es (al-6)

q ue s ee nc ntran en lo s pun to s ~ ramillt:acion del g l co ge no ,

la Cormac'6 de estes enlaces oorr argo del enzima in -

c ad or d el g lu co ge no , l' n hl& 1 U am ad a:m iJo (l-?4) a (1 6 )

transg)u osilasa 0 glucooii-(16 -transferasa, El enzima ra-

mificador cataliza lat ransf reneia e un f~ ente termin R

se is o s le tc rosidu s g luc os llo d s dc I 'll f>.J rtre roo n o reductor

riP, U I I U - ruma de gluc6geno que ti ne al ienos n e 1 1 · slduos al

grupo hidroxlJo en C-Gde un res duo e ttucosa de la misr

o d era r rna d glucogeno en n n PW1 to m a s interior, can 10

que se cre a WU nueva ra m a (F ig . 15-9). L a glueogeno In tasa

poede ailaclir ruas r duo s gluco sU alan a rama, ~ I er e ·to

bi 1 gi' d I.ar'cl.Iniiic9Jin es qe Ia 1110 eoua d glucogeno

sea 1 ' M . s soluble at tiempo que, aume ta J umero d e. re-

mos no red uct res. Bsto sumenta In' I e de smo s a .cesi-

bl ta to para Ia g l u c gcn fosfor i asa c mo para la gluc6ge

sinta.'Wl, enzimas q e solo actaun en extreme no d to r ...

...--I H H

HI~~H ~)t~~H

Extrelllo no r e d u . c W J "

de una eadenad y'lu~g no con Ii

residnos (It > 4)

'Ii:! H

oH ,/ HH

'~'

H II

o

o

CH~( 11

oH 11 H

~~l

IT OH

1 I

FIGURA15-8 intesi eM gluoogmo. Una" dena de gl c6gcnu Sit alarRa mediante 1ilclue'

nosl tasa, EIenzim IranS{.I~reel resideode gil.! de I" Of-glu 31~xtlem no redu or

d una rama tt gl uc6gt!no lvedse F ig . 7 ·1 5 ) orm o un IlU YO enlac {cd ).

15.1 Meta.boliSmo del gJllc6geno en anlmales '569

.lCf1l1llt

no redueter

rQ~ r\Bxtremo H~J\_JlnQredU(l r

GJuc~non v c . 1 e o

"11' ;1> r·' . . . .Iii' ,lit r It J lu I .. III"

Bxtremo

.0.0 reductor

G J U O O g @ 1 1 0

nucl.eo

FIG U R A 15 -9 S (n t~ i5 d e r.w ,i'fiC lJ do ne s e n e l g luc og en o. H en zim a ra mific ao or d e'l

g luc6ge l )u (tambien "Iamadu amllo (t ) .0 1 ( 1 6) tran!>glucosilasa glu >il.(11 G l·

tran:.f{!t. r>al arm, un mJI!YU villa d e t am i li c Li6n dura te 101f'l'IttlSilid I g . luc og en o

la glu c: og en in a ln co rp or a lo s re sid uo s fn ic ia le s

d e a zu ca r d el g Ju c6 ge no

La glucogeno sintasa no pllp.de ini iar d novo tina nu ,va ca-

d en a d t' g lu e: g en o. R P qm e re UI1c eb ad or , I a b l.uaJ iente U. a

cadcna de «(.11-+4)poliglllcoSil qu e tc ga co mo m in im o ocho

residues de glucosa.j, omo sc micia una nURt'O molccula de

glu 6geno? na urios prot -II" tlcllomiuallu gIu lOgenitta

(~. 1f)-lO). la cual aetna POi sj mi..mULC () 10 cobador sobre

el que sc ensamblan n cvas cadcnas y tambien como catali-

zador de su ensamblaje. El prim r PiLSO en la slntesis e l l ' una

nueva rnoleeula de W cogeno es I n rransfereneia de lID rcsi-

A GURA 1l.5 -10 E .lru lura d Iii gl u O~f i1in :a_ (PD 10

1772). La gt ~i.,i'l 1'I1U$(utar (M, . 7.000 rm~ dim

sol cion. En l a e pe i hUM a se Em J en tr <! n a

segu dJ i so iorma co -I h 'SdW. glul, ;u ll :n in .r2 . E IS\I r.t

UDr-~1 c os a te no slra d c om o estructera d e 1 >0 1 'I

v a r lll as ), e s t. ) u n id o a n p tie gu c d Ro sma n n corea d I

e tremo amino y a cierta dlstancia de 10 id u de Tyrl ' l - t

(Mque501 - a l s A dcl mismo moo6mct'o. 12 dcl que sc

(>1 eotra e Ia OO J subunidad-, Cada DP .g l l lCO>a cSla

u l 1 ir l " ~ trilllP<, O r> ~IJ<' fo atos it 0' ion MFI - (verde) q es

s n c;ial [)ill" 1 01 a t 5 1 i s i • SE tee qu eI Mnl+ nciOl1<l

com a p or de un par electKini 0 (5 ido ti e \Vis) r

S abdiza e l gl\ljX1 ~alilffire.UOP. I ntn glucmidicu d I

prwu:t ti~n Iamismaonfinu ·ionalrededor de l - I

de 1<1& 1 'usa que e l . Istr.lto UOP -g lu co 01,10que S\J 1 ec

qu la IT a" e re nc la cI ,jUC() a de:;de I U OP a 13 yrl~

tie n ~ lug(lr n dos pasos , EI p nrn r p as o e s, p ro bab le rn en te ,

1m ataque nu Ie ft1 i - I p ur e : I A sp 1& 1 (n<lr.lnial q . JE ! O f 'm i l

uo inlCl'inooiariotcmporalmente coo la COl IgUf3 ion

i" \IC 'rlid~ n s g tm do illaque n IooHi i o fl r Ia T~'rl'I'l

rc st" b4 c c til c r ll 'l g ur tl ci o illl ia l

dod glucosa sde Ia UDP -g!uco sa al grupo hidroxilo de Ia

1'yr 11),1 C In glucogenina catalizada por 1'1activldad glucosil-

r.I1M rn:" tntrtns a d In proltfna (F18. Hi-Llu). La ca ella

nacie tp Sf;' p~ipllctf! mE>ian p I ar! id6n $if'(!'\IP cial de otroa

si tt' residuos d .~Iucosa. carla uno de ellos pr veniente d II I

lJ OP -s tIlO OS ; la s r ea cc io ne s s on l.L aliz ud .a s por hi <I 'U vidad d e

a argam ir'n to de 1< 1 ad na c la gill cogeruna. E n 'l P III o

1 glnc6g 'no sintasa empleza a actuar ex endlendo tooav{.

mao 1 ad~na d Rluc6~eno.L . , gl co~cI l i J . la p rruanece .• -

pultada j>[1t.rodr- la par kula nnirla de forma oovalcnte al

lmico oxtremo red ctor tie la rnolecula de glu[;ug 'no (Fig.

1~-llh).

510 C ap flulo 1 Principios de reg'Ulaci6n metabolica: glucose 'I g1uo6geno

MECAN ISMO F IGURA 1 6-1 1 GlucOg 'Qnina y eMruc tura Ii(! l a p a r ti c ul a d g1l1cog no.

(a) L a glucog: i na c at al iz .8 < lo s tC3 i on es S !e pa r"d ' . E I < Jta qu e in id:al PQ r e l g ru po

hidroxiio de la Tyrm sobre I --1 de 1<1orc i fIglucosilo d l a UO P -g lu co si l d J! l ug < lr

a utl'l'L'SiduodcTyrglu osilado .A n linuaci(, .. IC -1 ( o tra rn l&;ul,.deUDP-

81uco$3 es atacado po r I grupo hidroxlilo en 'C~ d la gl u '< 1 terminal, repiti' dose

e s ta $C j 'U i ( '1 )c iapa ra fo rma l ' urla mo l ~ cu la 11a JI.:I'l e d e g l, lJ c 6g enQCUll he r s iduos

neg! cesa unidos por colaccs gleco fdicO$(<rtl-+4). (I) Estrudura de 1<I,p~fti l,lIle

ghsc6geno , Empe7 iJnoo co n ni l mol e ul i Jde glucogen i a en tra l, se e )C ti den enn ive l ca d fli\S de Il'uw ge no Ii <l 1 " f E5 id os) , ll)~c a d eo a s i n te r io r es ti ~cn dos

ram ifiOlc' nes ((I'l'~h;il.diJ . d as del fl iX>'

(a)

UDP-ghwosa

iWll\,lllwl

, d u C t IIIr.",~li·ta.,

UDP'glucooa UDP

H HO

H so

. u r U Y I ,. 1 ah - . . , 1 1 . 0 f.IUlit"Id'l

.l;~.,d 'nil

Ga-da cadena tienede 12iI 14Ttl~d\Iu'

7 " '

0- gluCQgcni a

- cobador euarto,ni'lQl

nivel exterior(sin ramifiesr)

egundo nivel

Repetir seis veces

RESUMEN 1 5.1 Meta bo fismo del g Ju c6 ge no

en animales

• El gluc6ge 0 se a lmaCC I a en e l mUseu! n Ell

bfgado en romw.d grandcs p a rt i'r JU a s . . P o 1 ro rlf! las

partfeulas se eneuer tom los enzlmas que metaholizanel p)ucogl'1110 as 'OI1lU los ellzi:1'Ilas rcgulatlo s.

• La glucOge 10 fosfor i lasa calaliZa Ia C H is i6n

I os fo l" O lit ic a e n lo s extr IlIO S no re ducto re s e tc las

cedenas de g1ucogeno COil produccion de glucosa

t -rosrato. r. n l z. ima < lc s r.u i lfi<:anl ttan s fi r ra rn as

a las cader ,1:) (>tin 'ipales y li fa cl rcllid, del PliO 0

d. famillcaci6n cd 6) en forma de glucosa fibre.

: . r " ~ t s rog1uCO(f~UUls .ank ' . rCOl lv l rte glucose I-fo. f to

y hJco~ 6-f sfato. L .a gino sa (i-f(),~fflto puede f'ntrar

fila gl c6lisis V, 'II elll1gatlo, puede convcrtirse n

glu II1[1>[ (lor a' j(m de la 11.1 sa' fosJatasa. lei

r encu to e f1dop l asmA ·C O s Le n u a ( . ' ()ntiI luucion

'bera III pam r PO l l r la ~ cosa 'at l ,gHil ' l t 'a. .

• ~I nu ' I 6Li<J~ '<Jj' UDP-g)uco a dom res idue de

glueosa illextreme 110 redactor del glucogono n laI' (lccion cat.al iY.;I( :J~ler 1 < g llK '1Jg l' IlO s in tasa , Un

enzuna .tillilkadol'dif relit produce 1 s enlaces

(Q 1 6) de los puntos de ramilicacion,

• Las nuevas partfcnJas de 8lucogo 0s inician con la

f onl 1ac .i 6 , a Ito '<lW!{tJ tl 'U u n la ee g l.u co sld io

nrr la glue.:, d la I [) -glu' 'Say resi uo c \

'f'yr d Iaproteins glue genina, seguida lit:' la lKlidun

d. ' < nos r siduos lie glUCOS:i para Iormar un eebador

sn nrr ( 'Io n c ya f 1 1 1 ( ' f J e at: 1 ! r u ' la glnc6gp-no s i n U L < > a

1 5.2 Regu la cio n d e la s ru ta s me ta b6 lic as

L < 1 s rntas rtal m~taholisll1O del glucogeno proper ion' I, e

dlreccion cataholica, la rg£a cs nclal para n rs a la

ifl . I " . I .<Qi de la entr pta ten la ir "j6n anabolka, pr cursores

olo.<:iilt ti '0 ' y una forma cte olmacenamie to de cnerg!a me-

aboliea. Estas r acciones son tan impor tan t .cs para 1 stJ t-

han parecldo In ';'dflism s r~g ladores u .y

para asegurar que los mctabolltos tr seurren lru-

la due cl6n velo idad orr 'tas parol sa-

memento de Ia j'el. In o del

hay ~ hi se n las c l rcuns tenc is s exteriores.

A veces , las i rcwls ta l lc . iLl s camblan d m nera S 'w . 'u-lar, La manda •prodl cd6n O~ If . P n el nuisculo puede

aum en ta r e n un fac to r d lOO ,II un )s po co : se gu dos ,MI()

respu sta al ejerci io. La disponibihdad de olrtgeno pu de

1 m tn ulr c I b id la N x1 a 0 ILIa ! :: ique rnh .l ( desc n so Em @ J

f1ujo etcsangre a los tejidos) La.. proporcion - r lat vas d

gill do, 53 Yproteina en Ia di a varian d comlda a 'omi(ia

y cl sUluinistr de combustibles obtentd s de la di"la .• Inter-

mi f!ntp, Io que reouiere ajl1sl S ructaboll s entre comidus y

e n e l ayun o, La c ur ae io n d e herinas r :quier g r an r le s e a n ti d a-

d e s t ie en .r g fa p re i ur so re s hiC>Sin tCt i cos .

la s celulas v iv as m an tie ne n n n e sta do

e s ta ci on a ri o d in am lc o

ombustibl 5 como l a g lu co sa en - ' :m ell U a (')\h la r ()I

tos d rlpl ; !>c I '<I lTLO I O 2, salon de ella pero la rnasa y Ia

composid6n ap rox im adss de una ce ula 'pica n cambisn d@

mauera It.JIf '0.1 I ; lalio celulas y los org< liSffiOIS e . .'C is t .en en un

sstado estacionario l ' i I amicn, p TV I n e lrlllbri COIIl;U en-

kin o. A lIiwll 01 nlar oslo signlfiea q.I~. POI ' cada reaecl 11

m .tab6li·· en una rut , I : SU~1 . a< l tO ~<; pr porciouado por la

reaccitin p ced e te al mi:rn1O u m p n el (IU se nv ie r te

1\ P I' dueto, A s], annrrue la velocidsd dp.1 fhuo m La 611' ,0

nvjo, a I,; ave' {JE " E "S I)USO de it! ruta pueda se r alta, It t . .nn-

eentracion del s t,reto, S, perman e nstan . Para e.sta

re a ~iOIl

cuando ? I - ' I . I ! . ! , lS I e s c o n ~t .f U ll .c .

! lan do s . 1J{'r tW'oo I e :> t. ad o e sta ciu n ar in , l os fl\ljo . a lLe -

fad s empo .Un l ne e lrav s de ru1..<t.<;tabo1ic:usdes :e ' l c :a-enan mecanism lIeAula orcs in rillS f'. para cada n J t c a . El

fe to lido c[ todos estos ajilli~ t'S rr.tom 1(} . fll.

nsig > Ja hOUl

lo s me ca nismos re gu la do re s s e desarrotiaroR

balo fu erte s p re sio ne s s ele ctiv as

En t~lLnulS{:urso dfola ~volucioll los OJ1!,<wlsms adqu ri('1' 11

lma I :d611 tiotabl de rut!'3 L~mos roguladlJn'A p:\ J\1<UI-

t llJ r ill hO ! oostn::lis it. los ni\' I s mo]e ula!. ', eel Lllr y r l £ ' J orgH-

15.2 R&gulaclon' de las rutas metab61icas 571

nisruo. La imp rtan i de 1. 1 r gula'j II m lab6ti a pAra 1111O f -

gamsmo vienc reflejada e 13pwporciull r hltiva de gen s

que codifican la maquinaria r gWadum; n 1hombre un s

4000 gene s (-12% de todos J gen s) ·odifica.npmtemal ; r~

gwat!o ras, tre lias receptor S, reguladores de la expresidn

gellict-l. Y WIGS 500 proteinas quinasa, Estos m anlsrnos I' \-

gulador s actuan en iliIcrenl s esc las d tlern 0 y j [len

s I sHnl i fhul _ s (lit~ te s respecto a los C t l il lb i v s e x to r n o s, E n

machos cases, los m cantsmos se soiapan: un cnzlma es u-

je to a regu lac io n pur van es ru .an ism os ctif~ ren tp .s

Para una c: t sJ I Ia, es de SWI l C I importancia ma n - ner us-

taruc '1sumads ro : ncentra -j II d ATP. MI chos ( , I l z im a . ' : >

qu uWlzan A1'P lien n valores d . f '" tl entre 0,1 y 1 ruM,

s](>I1UUa conceutracion de ATP en una cClula tipica d@alrede-

U t li e I)tuM. S i le t t A TP Idlsmi l l l . l . \I s c s ig ll if ic atlv am n t. ,d ll)!TU-

uir.a la v I idnd de cen enaras oe n~acr . i ( ln~s Ell) lA S qUI : '

intervicnc el ATP y, probablernen e, ill,·~lula.no sobrevivirfa.

Aderuas, COllI ('1 1'P, oonvierte c A D P 0 A M P cuando se

·gasiJ.a··J . ra r alizar t . r a b ! l J ccJulur, 1 < 1 ~6 (A TP ]/fA DP I m e t . " l

profUJ1damenl,,. t das las rea _ 'ones q mplsan ('~~t05co-

fa res, Lo misr lU es cip.rt .o para 0 r os . ol ac to re s lro~O.tWIIW:->,

tales como AnHJNAD' y ADPft/NA pl. or ejemplo, eon-

sf erese la rnacci 'n eatali7.arlap r la h xoquinasa;

ATP 'I glU{)OS --. ADP giUCOS8 6-[, rata

[ ADP IQ 9[ g Iu eo .s a . 6 - fo s faw ] " ", = 2' x 10:1

[ A T P J c C l I uoosaJ. , . .

.rvt~ q esta expresiun din .s v d'HI racuan 0 las

COIl 'entracion l> Ie r ac 1\100y productos son I 1; de p.q1t i i ' i -

l.rdo, donde .lG'" = . A cualquier 0' COl 'unto de co eCH-

Ira 'i nes AG ' lIO S oero. Rec en i e s e (dd i.lpi~ulo 13 q Il la

1'<1001\d produeto a susrratos (Iaf azon de at:.ci6n de masas

Q) d termimL J (I l1l;lgnitud y signo c ip .~ ,iy, par {Ant .Ia eanu-

da d (if' cner n a Ii re l ibe ra t. li : l clUT'(lnte la reacci6 '

RT In lA D P )[g lu ro sa 6 -fo sf: to l

[ATPtfglu osal

Dado U una alteraclon de esta 1 '3 7 .0n c a -1 n de mas-usIn-

l lLlY J)roiun am nte ell c· d a re 41 cc io n e n in qu e intC'l 'vicn > J

1'P, los organi!'i lOS han stado som udos a IIIUl gran PPSiOH

V I u va p ara desarrollar ill caniRm' g ladnr que re s-

pondan a L a raz n [ATP)'lA P]. rgur eutos simil.nres 11 IUU s-

.a n I, imPQf l.anC ' : ia que Liene 1I1lH\t.(mC'fr . lzones decuad lL90t>

l A D H V I AD I ADPllJll ADP' J ,

La :011 'en trac iO n d MP s Ut in ill ~ o r mucho nuls setl-Rihl ( ' cl t;sl~l0 energetic rI~ In C ' lula q lJ I A TP . o rm :d ~

n anl ,1<IS oellllas Liclt(m tina cOl1cenl.rl.lcion lf > X 'P ('".. to ilL\!)

m ucho m ayo r C fl l _ (I . , A MP <0,1 IIl\i). c. . ;uanr lo a.}gun p rw so

eons I\l A1"P r d AMP sa I l'Orln\.!' l'n rj s p;' S IS. Prluwto, Lahi-

orOli~isdel A1'Ppr i .ADP y a cont.iIllltl·j n L < l . l'eacc:i n ra-

alizada POl' 18 . Ildenilato quina....a I J f d . . - ,\I\>1P:

2 P~AMP·llTP

• l l a IATPI (jismmuyc t'llUll l ( ) 1 j ( " pr udElnrl ADP MP f'

Ia.c;misnt. ' < 1 1 U l ac l~ s , J .a v;rriad6n re la tiv n r .n 1 ,1 ( l ' u \ < { P J S nI -

572 Capitulo15 Principi.os de regulaci6n metab6lica: glucosa y gtu06geno

_ . . ,~ .Cambio s re la tiv os e n la (ATP ] y [AMP ] cua ndo se con sume A lP

Nucle6tfdo

de,adenina

Concentracjon antes

de la desapar ic i6n

de IA1P (mw)

Conoentraci6n despues

d e /0 desapar ic i6n

del ATP (mM ) Cambi a r e/ a ti vo

A T P

A D P

AMP

5 ,0

1,0

0 .1

4,5 10%

1,0 ,0

0,6 600,%

cho ayor (T ab a 1;)-]). s l, fl(l S Ol1 t" n do nto ~ l e 1 II1 1c :h os

procesos reguladores depen la d cambiosen lillAMPJ. I

III e li dor 1m rtaute uo Ja r gulacton POl' A.\1 .P es la prot ina

quinasa de:p ndl nt de AM~ :(AMPK),QU J 'spon e ,1~ln

. icremento ' In {AMPI fosforilundu protetnas clave y r gu.

lan sus acuvr fadps, EI auiu 1\ en 13rAMPI puode ser de-

bida a ta I' u r . . c i o n en C 'l lOTlini nrc de nutl ll.e 0 a WI flli:l, r

(O J rreicio. La acd6n de Ia MI-'l<{(lUI'! no debe S 'J' nlu dida

cr n la pr l Ina quinasa depe dinnte de AMP c;icl ico; V f l . 1 L C : : P

S e r. r. io n 1GA ) aurnenla ~ I tran s r ' d e gill ! M . I Y ac ti v a 1 . '1g l u-

. l lsis y la xidaci IIde ti ' i t l ! ) ! > gras s at tic po que inl1i e los

proeesos (JU~ qni(;rcn '11 rgfa tal s orne la sllil 'sis de n c i -lestero y protefnas. En e1 3 itllio 2'1 s des 'ri-

b n en rna or d t II esto 'l\ZllUa <lsi como los mccanisruos

d t't ;; .t JI Af lo s medi an te l os U f.'1·dtia tos cambi s,

Adcrruis de los cotacrores AT!', A II y Al)PH, ~11 -

bi~ es II present sen la c~Jula01 concentra 'IOIl~!i fir! .(!I a-

r l a . c ; dell os ric int rtu Ii' rills m ta M C()S.Por cj unp lo , los

intermediarios glucolftieos .ihidl·o).'ia~tona foofato y :J-I051'0-

glicerato 5 n pre .ursores de rtacilglicero es =serina, respe '-

t iV a J1 lf 'n t . :Ilamto s n e ce suan t 'S I( I reduct s . l< t ve loc idad

d e Ia g lw .:6 lis is h a d e 3justarse para proporc ionar l o s sln qlJ sereduzca la produccion III Utica de ATP.

Las priorida P.S fl nivr.l ric om n't ;'Irtc) I.;,iHlblen I an lm-

p u. Ls ad o Ia v ot uc to n rill rnacanismos r agulauores. E n I s m a-

mife. S , I.r bro no I . len ' viriuahu nue luugUl la I'll nte de

en orgil l ahnae nada, por t flit" de de C uri a.pnrl.f' cons-

tante tIe gIll osa dp_<;dp la sangre, SiIa glucose sangulnsa S El

I' 11I( · tI 'U ' (:011.ptl raeidn nonnal de 4 <II) M a la nuta

de este nivel, ~e prOfhlf:p confusidn I tal Yuna redu . ' 16Ide

cin '0 v ces ~11 1 ( 1glue: sa sanguinea I'U de e o n d u c i r A r.Offia y

rn ue rt . i>'.uu tam po n r es to l l camblos I~ I la CtlO nt-facio de

glucosa sangutuea, ta liboracion de las horrnor as insnli a y

gl cag6n, PI' rnuv la 1 )01 ' val r s d gl CO S < I angutnea al os [)

buj s, r specttvsmeute, pone n m a rc ha '(lIlIlI l ill f1tb6t ic t )s

que •.iodtm a devolvcr a la nornu dad la (~Ol cen racion de

ghl(~(}'l;a n I. sangr',

' lnmhif in o('hjo rk ha t> r 0 J<L$ 11reslOI1e5 S 1 e li as (i

I. lal'g de la V01l1 ion, seJeccionuudu Jl) canismos regula-

dun'':' quI"

1 . l1Iaxm'li;r~u) 1 30 fitle n ia d t 1 a u~cio1t d t' C mhlls t ib lC' s

,i.I im rlir p .l func.i.onamicnLo si.mullime fit' r l l l , : ' I . < ; ('n 11-

'I'e e< :.iO I\ p uS La eWe s (;Olno glucoli 'iis ~uconeoge-

"psis);

2. distrihuy nI SI ta ulill sadecuadan ent •urlth! rutas

It~ rn ativa s (ta le s c m o g fn r.6 lis is y ru a d e 1 <1 :)e nto sas

~Maw);

3. I til"Zilfl I cot b l 1illl' mojor adaptado a las neeesidades

inrnediutasd Irgamsmo (glu .osa, i icldos grasos, glueo-

Se.lIO 0 C \ w i noa .idos); y

4 . cucnen rutas hi sinteticas CUWlljU $ aclln l1 dan sus p ro -

du to '.

l... im rtanela d • un a r gulacion metabolica eIeGtiv8 q eda

'Iur a a V <U . de las con secuen e las d lin mala r~ 1 htcion: II

muchos cases una nfermcdad grave (tal como s describe en el

rw.cl.ladro 11 '; 1 , por P.jflnllllo).

Los enz lmas r egulado re s responden a, cambios

e n la c on ce n tra c'6 n d e m e ta bo lito s

BI filljo a Lr.tves de una rum binquindca uep .) I de las activi-

dadas de los enzimas que caralizan eada r ac 'I }IId tal nua,

En algunos pasos, 11 accion std proxima a t equili rio dantro

de la cclnla (l' 'ig. 11)...12).El· H . i n neto It • rnetab li t II: a tre C SW s P < I : S s la ppql1cfa di lerenela enrr 13 .'1vf'ln r.i(lm i:s

de It il'dolles dlr 'Lac Inve h , veto idades que son muy

slmllares uand In rp.A(!don slli p r o lma ~IIequillbri . P :que-

nos cambios ell 13concentraciou de sustrato 0 dE ! procilll:l0

P' ~rlCIl dar lugar a grandcs variaciones '11 ~l veloeidad neta y

puoden, indus •r.amhinr In direc 'jon j I f lUJ j lie . Po d Jt\U5

Idel lLif icar -stas r t"~,C( ' ion{' .spr6x ima:> at eqll i l ibl io pn rm a c "ll l l<l

eornparundo su razon de ae .' 0(1 d masas, Q, con Ia (.'0118-

tante de (Illilihri etc' rrac 'ion K;"f' II rd S~ que 1aru I' J

re a 'dol) A R • D, Q:; l C I l O ) l [ A l I B I . C1lam!o Q y K ' )

se cncuenrran dentrn rt c UJV.lSpO'l . mlE'llp.R tll'lll3gHitllLl.la

r accion est:\ cerca el oquihbric. ~!stees pIeaso etcseis d la s

djc~ 'aCClunE'S d e 1 < 1u ta giLIt:.olfti (T ab la 1 5.2 ).tras rea .fionrs csU n t e jus del E'qlill iblio < . ' 1 1 1 < 1 c ·llIIa. Por

' j e l l lpl lJ; la K'' ' ' l de 1 .3 r ,It: .{:i(jn ri p la fosfofm' oq l l l t laR: l -1

(PF -1) enJagJucOll i ; i<; cs rl air r1rdorde 1000, pe r Q (tF ru -

tosa 1.6-biSro.'lfaloil . P l l l r J ' H c 0$:\ IHosfalollATPJ) Jl LlI a,. lu-

Ia t i p i r . : < l ~11 .I p .s tado cslllcionar' 0 ~ d ~ rC ' l r~ c lo rde 0, 1 ( ' 1 ' 6b l< l

15-:"'). E!.lO es d bhlo U (i'lJ·' lit m .don csta lan lcjos <.Id equj·

lluriu ue ~I roC'!So t's exprg6111t .11{:olldicioll~ C J u l; :u ' s y

inell' n if hada adpl l ' I IH.P. . L.a 1'( '<1 i·n s manU lie 1 jos del

eql l iUhr i porque, en las c()l1cliciull~ para f'l sllstcaLo. pro

nit to y eft!clor (flIPp rC 'v a ic 'e n n Ia cklula . , 1a \ Ioddatl d

< V e ®V-IO,Ol V= 200 V= 500

-A B C Dv= a,O! V t O O 17- 490

veleeidad neta: 10 10 10

F lG U R A 1 5- 12 'E ta pa s oerca de l eq ;ui l ib r i o y l e j, o s d e l equ'librio 'ell

ulla rota metab6lica, las etapas 2 . y 3 de es a rut" € S t a l l cerca del

equilibrio en la cella: sus vekxidades en c I senudo direc son 610l ig e r. lI n e n e s upe r in r e s J la s v e lo id ades en co lS(!llti~~ ln ve rs o, p to

q ue [a s v et oc ld ad es dtrectas n e ea s ( 1 O J s o n r e la r iv a rn !hIe baja y Ia

ar iac ton de e ne rg l< l lib e ~ G ' p ara ca da paso c p~ x im a aero. U

aum IltU Il ~ a c nO li ll 1t 'T aOon in tra lul;)r del m li1 bo lilo CoD rued

i l1V4;!rt1r 1 (1 d i r l l l L " C I ' 11 d e e sto s p as os . E I peso I ma n le n n 1 « r .= e l ,l ;" l

I 'j . d I e qu ili br iu ; s u w>IU I. "l cl· en eI . nl idu dir~~ es mu' rna-

y llr qu en el in v ! 'SU . a v 1000Idad ne t1 l . del paso 'I (10) e s rnuchc

mil.)o'Orqlr~ 1'1 velocidad irWEl'f~.l((J,m), siendo iC l ' n t i J ,1 I " . . v~ lndd i1 '

des n ta .. dins pasos < I Y 1 cuando 1.1rUl I !1~t;'ifunriommno en es-

tilt! s ta i n a rio , [] PlJiO 1 ti f ie I Jn " ~G ' Rf41 nde y neg i l t iv i l .

Wlwf!l'sion de la frllr.tm.a 6-i 'osfatn n Ir u tosa 1,6-b isr . sf; tosa llmitada nor la a t.ividao dnlaPF'K-l > Ia nual, a 1\U VP7">

s Ui lim itad a. p or e oln um ero d e (flO 1& :ulas e Pli'l{·l presentes

'Y por las a(~ciOUe8tlu ~fi ctores. Asi la \'t.>lucidatl haci" au lante

n ' e ta r ' X "i 'n c aW liz ad a cl 1lz irl 1a 1k a:m ~..n Lc e s i gn aJ a l t 1 l 1 . i < >

neto d intermediarios w.ucol i t icos a traves de olros PIlSOS ' 'II

laruta mit>l1tras que I Ill!jo hlV rW.1 trav s <Ie laPPK-l V 1'-

m aneee p r xuno n C€ru .

15.2 Regulaciond.e1 0 1 < $ Mas m tabolicas, ~73

La celula 1W '{J1wde perruiur que Ins reacciones c {tcons-

tanr ,s rl ,!iulliu'o gr.uli . . l 'S alcanccu .1 cqlUil lbrio. 5i 1<1lru •

t os a t l- fO i £f al ol , l al A 'l 'P l y It t fA P I d e l a ce lu la s e mantuvies II

en sus V'd10fCS normales (rniliruular lIlijO) y se periuitiese que

I reace ion d Ia PI" • a t (lIYt.&'l el quilih rio p or un aurnent

en la 1 J ' 1 ' ' U 'l }S;, 1,6.lusfosfat.oJ, I' con ;E'n l ' ad611 de Iru<:w!':.

1 ,6 b is fo s fa to aum e ta rla . at m ve l m ola r, 1 0 que causan a es -

~r;.r.glJssmotlcos u la eelula. ousidr se otro caw: si s e per-mitie.c;e Q\lC tf! rcac 'iOn \'I'l~~ l' p. ~ ac rcas a J .t "Ql l i l i ib l io en In rplu1'l la variac ion de r c r~ a l ibre real (AG')

) .l il r. e s ta reaccien ( ve as o R e cu ad rc 13-1) sc It 'tcruia a ro ,

on 10 que cl ATP pcrdcrfn cl elevado pol nci de trunsf .

I' neia lid grupo [os[ol'ilo que to hac vi\l io.so come ftl nt,t de

ene rg ja para la t'ellll:J.E, )}.tam o, e s ]te la l QU l os e n zn n as

q catal lzan Ia ro tura d el A 'T 'Py otras reaccton , s m I ll ' p...>;rgf). .

n leas n una . Iula SL'Wl '( ;l ll .s tb le s a 1 3 r g ul a i o o , I m o 0 qua,

CU81l1 ' tO d rcnn ...ancs . ex tern ' s Iu "(1 'lllllJlo ' m t . ; ; lb¢l icos ,

s . ajllst.<' cl Oujo a traves de estes enzimas pam as gurur que Ia

[ATPJ pcnuanocc l t lH,V pOI ' euc ima u{' su nivt.'1 4J uilihri.

CUf1ndc) S Pl ' x l ll l .: t"J I [.11 • ' , 1 1 1 1 1 " . 1 1 1 1 . ' ) met.ab6li ,O!j, :> e a J I l s ( . a n la s

uctividudes enzi rmi t ic311 (I todas las rutas in fOre nect .ad(ls1 1 1 1 1 1 . 1 1 rll.lll(I'CI(I,' -stos J1a.~()~:rttir: ~ I .jos c t f ' 1 f!(luilihl'io. A s ) , 0

rlobe ROI1.m.mdcJ· que lIlUdlOS enzimas q e catatlzan reaccio

1\ s m uy c xo rg on ic as (Lilll ' .S COluOlad la Pr'K-l) e s l~ ll : ;L ~ ~ lm ;

a . unil ' sen!' dp s l1 t i l"- , , rneeani smos dr . rr~ulac i . La mllli ipl ici-

dad c l p . p.stos ajllstcs ( '5 L a grande que del exarncn de las pro-

I i! t lad r .. 5d e < :ua lqu i 'I' ("l1ZilM ti c U1' ruta 110POO t ! lI lOSp r od 'c i t

si ~ W nzima L i e una infl'll cia fu r e sobre el fl~~jo 1, 0 de

TABLA is=-2 Cons tant es de eqlfl ibrio, c oe fio ie nte s de a co i6 n de mesas ': I va riaciones de sne rg la l ibm deI' .. ..

lo s en! .lmas del me tabo lis lllo g lucid ico

l Reac c j on

c e r c a ~G'

R a z 6 n d e a c c i6 n a e r n a s a s , Q d e l e q u ; lio r io G / C ! (kJ lmol )

E n z i m a K ' H{gado C o r a z 6 n in v iv o ? (kJ/mol) e l l o o m z O . nIN !

Hexogui a sa 2 x 10 3 2 : X 10 -2 - 8 X 10-2 No -17 -27PRK-1 1,0x 103 9 10-2 3 X lO-~ N o -14,2 -23

Aldolasa 1,0 X 10-4 1,2 x 10 6 9 X 10-6 S . ......3,8 -6,0

Triosa osia to t s o m e r a s a 4x 10-2 2,4 X 10-1 S f +7.5 ' 3,8

Glit:eRlldehfdo 3~fosfatoc t e s ! l r d r o g e n a s a +fosfQgr ice~ato quinasa 2 r Y 6 X 102 9.'0 S i -13 +3,5

! o s f o g li c e r s to m u ta s a 1X 101

1 ><1 01

1,2 X 10-1 $'

+4.4 0,6E O Q l a s a 3 2, 9 1,4 S f -3,2 -0,5

Pi ruva to qemasa 2 X 10· 7 X 10-1 40 0 -31,0 -17

Fosfog luoosa ,somerasa < '1 X 10-1 3.1 X 101 2,4 X lO-t S f 2,2 -1.4

Pi ruvato carboxi lasa

+ PEP carboxiquinasa 7 1X 10-3 N o -5,0 -22,8

G l u c o se 6 - Jo s fa ta s a 8,.5x 102 1.2 x 1<Y S f -17,3 -5.'0

-----' C O I f e l I I I < f m cm fie « , C W IQ U Ie < r e eo oio o ~ 1 8qQt ,~~oIuw d e l o ! I il6" celc d ii 1 : - 5 i " l c ! i o r IiS Il C X ) 1 l S i I J e ~ p t O , o i fl 'l 8 6 1 e Q U f1I) .

~l l t8: W.q y Q na 10" ' dO d e N!w sho l •. A..y $18",C.O~13)~niolIlI1 M ~w o le )'~~s. ~ ...'y o lli. pp_t7. M:: \ , c \ G ' r . lG " 6e c al io ol il l' !J ll

P 'I I oslo' C O I l o s .

514 , Cap i tu lo 1 5 P rin <: ip io s d e t eguladon metab61k: .a: glucose y gluc6geno

AGURA 1 5 -1 3 factores que determinan

I;t a fivid~ de uneltltill ..... las O e laS

az u j r ep Te 50 efl ta n p ro ce so s q ue

d e rm imm ' n 1m ro de mol u

d enzirn en la I ula; las echas !Cja!>

mocst ra 1 0 $ fact qu d t e~minan

la a c ti v id a d ~ z ;im~ ti c; :a de I JO(J molccul

enzimatica y -a ex' en . Cada flechan :pr~ ta un P 1m lQ n e l q ue se puede

p ro do . r 'I a re gu li lc i6 n.

DNA I.f\

la ru a c mpl ta, ~ puede reallzar una apToximaciOn a ste

prob ema complejo mediante aruillsis del nt I m ta~li ,

tal comos de, ,rib n l~ eccion 1!lJ).

La actM dad enzim atica se p uede alterar

d e d lv e rs as m an e: ra s

La actividad de un enzima s puede ttl d lar median var ia-

cion C I el numer [1 cuias de p.nzima en 1 celula a por

cambios en la aC'.t ivi ad ca alitica d eada mo l' uJ a cnziJAAtl

ya oreserue, p r e j 'm p lo ' a tr a. ve s e regulacidn alos tP . r ica 0 al-

tC'.raci6n covalente (Fig. 15 13). £1 numero de m 1 culas d

enzima en Ia c.6Iula es fun n d ,. velocidades de sintesis y

de degradaci n, stando ambaa, en el case de muchos e zi-

mas, CO troJ d s estrecharnente. La velocidad d ,sfnte I d

una proteina lie ajusLarsc por la pr d ccion 0alteracion

( n respu st alg' Ilia '('..iialp.xt~ri r) e un fa 'lor de trans-

"J'ipci6n, una protefna ue sa un a una. regi6 r gulad r d

DNA adyacente a l gen en c ('.sti6n, con 1 Qll~w ell m en ta la

probabilldad de u tr3IlS 'ripci6n am. NA (Capitulo 28). La es-

tab iIW ad de los m RN A, SU r s ste n c:t ~ a l ct ~r..< le ·6 :n W r u na

usa, rt d mod que L a nndad de W1mRNA dado

n la ( ;e ru . sua nmci n e sus vela idades d sintcsis y de-grad&ei6n (Capitulo 26 . !:,'ioalme te,l vel ·,!.Iat,1 t a q ll e s

tra uc un mRNA ribosoma cle ende de varies factor s

descrito dctalladam nte en el Capitulo 27.

La velocidad d d{l'gra<iaci l r t le a L am b ic n c l i f ip .Te de

un enzima a otto y dep ltd d las c ndici()II~Scelularesjlas

vidas medias d las roteinas varian desde unos pecos n· u-

tos a III chos dias. Alg nas protem son marca as para su

deg,:aclati en pro IT' • (tratados en el Capjtulli 28) gra-

iaa a ill uni6n co 1 tUl 1I ubiquitina rec r c cl caso de

Fl . 1 -44 . A ig lm a.C ; p r te UIU S s e smtetizan en

t orrn a s i na t ,ivas, 0 proenzimas, que sO l s vuelven acnvascnando un acontecimi n 0 P i" l oliti !imina l.Ua SCX:llencia

inhibidora d J proenzitM.

ComO r suJl<ldo (> . e tos diversos rnccanismos para regu-

la r Ie .cOTlcentruciol1 de e nzim a, 1 (' d ilulas r. .a .iT lb ln su d ' I ,a .

d e . en zim a s flr flU t. a a V".maci n el> en las rul."1IDSl.ancms

meta 6H '. os vertebrados, el higado es I tCJid mAs

daptable' por cjemplo, lin cam oio e n 1 1 1 0 dI t,a d un a elvad

cantidacJ d 'Iocid S ' 1 . ' 1 IUt,cantidad de lipid s arecl.a II h~

lJ'ansC: i clO en mRNA de nt nar~ de g ne.~ Y. de ahi, l. a

l."Onccntraci6n de Ci!lItcna.res de pr l iJ1aS. ' stos call1bi S . 0-

t J a i < . ' S lA xpr 'II g' 'caIle pued c.UliIlt.ificar medi.ant e l.

1J( ;iH{- i6n orin !Cu(· ! ; t ro

p ro te in ri T 'f 'b ru la do 1 1J . tcumpurtimen \.(lei 0 1 1

" " " " ' " . J » I < N A" " ' _ ' . E n J - - _ . . . .

- ' 7 Il i- - t . 'u 1 luic)"

nl(J~t rir:1ucleotidos

.Modif i .cacioo

us d mj chipS v 'as Fig. 22 lectro£ol'esis c

g I s bidlmension es ( e a s e Pig. 22), que ponen de mani-

fiesto ladota '6 prot ka de uri tejfdo, Ambas t.6onias pr po -

!l$n m s con c im ic Ilt . s sohre la regulaci6 metabolica,

Las anaclones en el numero e mo tecul as d un cnztrna

son , e n g ne ra l, r e J .a t iv amc l lt c I l tas, leru 0 J ugar un p U ' 1 O -

do de tiE ',m p Qll va de undos a . h or ns . T. as modifil:aciones

oval rites rl~ pro Inas existentcs so m a s rapidas, neccsi-tando entre segundos y Iunutos , Sc cor 0 t van os tipos de

modifi ciones covaleiues tales como la adeniliiaeiOn, metila-

ci6 0 u r u o n de Hpidos (p. 228). C o n mu ho I ipo mas c mu

t, rosforiJact 11 y dcsfosforilacj6n ( 1 ) ' 4 1 . 15-14); hasta Ia mi-

ts de las protefnas de una celula u 'art6lica s ndlenas de III

fosforilaci6n n a lg un a s , ·r cu n st :m c .L a s. La iosfori lacjon p : ede

alter. r las cara 'L en s ica s elf: trostatlcas el sitio activo, pro-

ll~ir mo imieatode una r!lgi.6ninhibid ra de lapr tef a

f ue ra d el si t o a c ti v o, a lt e ra r la lntera dOn de la prot in a co

t as p I 'QLe 'i n~ ) .S f r z . a r cambtos cunlunnacionales que se tra-

UOOItell camblos de la V o n 0 la Km, Para q e laroo llicaci

valent sea. util en Ja r .gula "on , , c -'ula debe ser apaz

de devolver el enzima altern J a su cOlldici6 origt I.Unafamilia d Iosfopro mas f sfatasa, algunas np . las cuales

om lmmo 'Lan Lambie suj sa regulacion, catahza la

desfos~ rilacion de protefnas ql1 haolan ~i 0 foof ri la· a s porprotemas qulnesa.

Algur! sefi~1 xterior a la celul una hormona 0 fa t r

creenmento 1 I" ejem;plo, de, n adena Ja altcraci6.n n I. n'

J"rotef.na

~__Ustrato

( Se.rfl'br!l'yr-OH

ATP~~Pi,1IWTlOI rl....~1(NT,1f.1f1 ,

' , ! , . l im ' I " . . e Ll.Jr.:,

ADP H20

_ - ~Sor/I'hrJI'yr":"O-P- 0-

, I0-

F1GURA15-14 FosforilaciO!l. d fot'ilacion de pru'lt!inas. Las

I>rotefnas quinasa l ransf i« n I,l grupo fosiorilo"""d clA T? un I' ~

'duo de SeT,Thr 0 T y r de una r l fna. pr tel i1 S fQsfutaSii Etl imi·

na n e 'l ¥ l p o a sfo ri 1 0 e forma dc ' P ,.

15.3 RegulacJ6:neoord nada de·la glucoll&is y la gluconeogenesIs 575

m ro de oleculas e C l Z i . m t l t i C " ' d S y la s t o il lf ie a cl on s c ov at en -

" d an do .om o resultado UJ\ ambio d e l filn j m etabo li co a

tr ves de una. () nllis rutas, Por el contrario, los muy rapidos

(m ills gundos) cam blos a io sjknoos d laa c t. h ri .d ad e n z imA t ic a

se d lS n adenan n ralll· II de lorma local median cam-

hi~ ~ n la , 0 c en tr ac ie n d e WI metubLl l it o dentro de lacClula..

81elector alost' nco p d ser un sustrero de m ruia atectada

(g lucos e ll I g ic6 ts , r jeJiftplo), un pro 11 1 , . 0 e 'ID aruta (A'l'P de J8 !;lluc6lisis) 0 un metabolito 0 cofactor clave

(tat c omo 1 A DH ) q ue I nd ic a I e s tad m e taM lico d e Ia

tw a . U n n z im a d te rm in ado sc r gula n o m alm en t.e e van as

j, rrnas, per j 01'10 P C lodulaci6n e su smt sis, por altera-

1 6 1 ' 1coval n ': I r e 1 to r aI ' L e r : i c o s .

Sil'llembargo otra fotl a de altsrar la ac ividad ~fecljvade

n n en z irn a e s v< ja r 1 < 1 acc .e s lb ilid ad d e su sus tra . L a h xo -

Q !f Iusa d rnus 'Ill no pu 'd e adn' r s oh !'! '! l a ghlr .oM hasta

que el azuear entra ell el miodto precedents da la sangre Y la

velocidad lila quo ntra d p nde de la a ,CMdad d transpor-

tadur s d glucosa d a membrana plasrl1ati a. sn el interior

de las ce lu las , c mpartimientos llmitados por membranas se-

g re ga n c ie rto s e nz irn <lS Y S1S I1UiS I : ! 'n z l rm i t .1 o s y e l t ra n s p or te

de sustrat sa stos compardnuentos puede constituir el fac-

to r lim il,:an te d e L aace; n IUlZlnll ' i iea,

E n la d isc n6(1 QU s~ 1, s uti! nsar qllr. l os c am b io s

en J a aetividad enzinuidca tienen dos papelas distintos aunqus

c omp lem r ua rio s. U t.lliz amo s e lL '0 reg;uladoll Iletab6-

lica para relerirnos 4 1 r c c e sos q e sirven para msnten r L a

homeos :;ls' a.n ivel molecular -para mantcner algun parame-

tm ceh.llar ( COnCB t racion d un meta boli to, por cjcmplo) en

un e s tado s tae l ' a rlo Ii1 0 IMg eJ Uempo, <IIID cuando C3J)1-

bi el [bljn<1emetabolttoa traves e la ruta-, El tcrm.mo eon-

tro l m etab 6 l iC Q se re lie r€' a un p roco so QUe. con due a una

varia i,n eft el rendualento de lilavia metabeliea duranteel

ticmpo en respuesta a aiguna s e n a l tenor 0 ell ib io nIU5

etrcunstanctas, La distln 6 ,aUl lqu (1, ' , no 'si m re {{teU

de ree noccr,

RESUMEN 1 5.2 R egu4ac l6 n d e fa rn ta s meta bo $ic as

.' E u a celuta metaMliou.nente activa en cstado

m > t a . iOllarto, lo s intemu,'<ll .arlo:; Se forftUlll '9

. nsUll'l n a v 1 cidades igua. les . CuandQ una

pe r tm 'bac i6n altern In v lo idad tl · fonTUlci6

'on sU "Jn de un m lahoJ it .o , Vlli l 'Vtr. ionp.1t

C O l pensatorias n 1as ae 'vidadcs enzirmitir.as

d ev e t e n e t s is tem a a l s lad o e s tac ion ario ,

• M e ca rus rn os re gula do re ." m an ien n n ive l casi

( ,'o nsta llf,p .s e m e ah ofito s clav e ta le s rom o A TP y

NADH en las c(l.julasy la gl sa· 11 la sa~. a ! l

ti - po que adapw 1 I.l 'lw.a '60 ~c;:el ami. It 0

de J :l in c og. n a la s n e e sid ad es ca.ubiaIlLe-s d e l

o r g .m i . 'l J1 l o .

• E n p r ~ on l llt .!p 1 e s e ta pa s ta le s ro o 1a

glue ' !isis, ci flas reacdones p.stan €!SIDlCi<llm .nt

en (!l qullibrio durante el stadt? e5taei tta t1 ; las

Las f p . a Q ( ' i o e s l im i ta cl aR p or s n st mt o

i J wuenUU t 0 tU s rl li i: tUY~ f i'l XWIa oollceutraci6n de

sustrato. tras reaccio es se en entra I ~os de !

equilibrio, sus velocidades SOIl demasiado lentas para

d ar lu ga r al c qul li lJ r io t n s ta n t a n e o tl sust rato y

p roduc t . E stas rea' "Q s Iii l ll ,. a . < J ~ f er en zfm a soe <1

menu 0 ex r ; r o m y , p r t an t o, metabOl icam.eme

i r revers ib les , j' lo s e nz im aa que la s ca ta liz an on co n

frecuencia os punlos en los qu se regula I f1ti j i1kaves de la ruta,

ooz.ima

is d~gratlac60,•

pOI" alteracien alcsterica 0 f;O'i'alenw d oltkl.ll(lS d

nzima ya e 1d Bte nlcs s ep ara nd o cl. IlZ .im a de su

s us tr ato e n omp art.im ic n& . 1O Sub lu la rcs .

• U JS a .ju ste s met b 11c oo r~iL"los O m l a P .S<' ;n lac l p .

I . i t ~ J po d segundos menos) (I ivel intracelular son

e ll e ll ra! a lo ~ ri '01$ . LQ ~ e o s d las h re no las y

de Iu s Iactures de c re c im ie , to SO i lgene raJ rne ll te mas

1 ntos (ssgundos a oras) ySE! co sigu n

no rmahne n t p r d lfic :ac l6 n coval n tevar' .one s n la sin ~i.'t d enzima.

15 .3 RegulaciolA coord lnada dea g lu ed I sis

y l a g luconeogenesi s

E n Iu s marn r ems t a g l uc o n ec g en e s is t ene lusar pl'illcivai-

men t e en cl tU gado v su m is ion es propo rcion ar glucosa para

e xpo rta tJ o tro sL e jldo s cuan do e h an ag tado lo s ep silOS

de g lu ()ug en o, L a glue eog .nesis utiliza la l IUlyor parte de los

~Jcnasq a. Wan IllaglucQlist, p 1'0n es sil t m [lW Ia

i lwersa de 1 < 1 . gluco l" is . S ie te d e las r eaeciones glucoJf t icas so n

reversiblp.s y 1 s enzimas qu@la.<;catalizan tambi~n runci an

en la glucon ogel eSi s (Fig, 15-15).1'1' re C IM de l a g tu -

c .6 lis is so n ta n e x rgon ic as q \ e son eas i i rre ve rs ib le s : las ca -

t< lliz(1 d~ o r 1 .'1h "oqllifla$.<l, pOI" 1(1PFK- l y por 1 a p lm .. .. to

qu.lMi .ObMtv n 1<'1abla 15-2 que las tres reacctcnes

prese ta un a o,G' e gativ a m uv g ra nd e, E n la g luco ne og en e-

sis se usan rodeospara estes pasos irrevenlihl s. Por uemplo ,

la c nversi6n de Hl! t SII l,6..,bisfosfaUlen Ir 1 tosa-6-fosfatll

es cataJiza apr la fl1lctosa , -hillfru> :atasa (F l "asa- l ; Fig.15 -1 5 )_ O b se rv e . qu . flSta.') I n e s d to1 0 ell flarl'l-

bien un a !lGt neg.3.t iva graJ l e.

En c .ada \f fiO riG lo s pasos en los qU€! las mar:ciOMs glue

Ut!~ estAnrodeMa.'1l'X'r acciol tet! glllCO ogeni a1:l:m·

t iv a s, I n o p er ac i6 sim d,tanea d am as ruta s n sum ma A TPsin que se l'onsiguiese rullgUII 1.rabajo <Drinueo 0 bio16gico. PDf

cjcmplo, la PFK-l Y Ja FBPass-l catalizall ! .as reac ioues

OPUp.st,a.<;:

I'I'k I

ATP fructosa S.fos£llto---+

ADP fructosa 1,6-bisfo~to

1 '1 1 1 ', 1 . , 1

Fro ·~tI l,6-bisfQSfato + H20 ----+

516 cap itu lo 15 P rln cfp lo s d e regulacl6n metab6l1ca; glucosa y gJuc6geno

CG l U C O & a \

h. 'KjUlllll,a .r..«: ) 0 1. .. .. .. . ,

Glue a s .s srato

Fructeea 6·fosfato

Dihidroxiaceb)na

fosfato

GJu.concagillt sis

J rdi, ,'r LI[.·"..1"....I ...

4' ll~ ..· 1 . '

(2) 1,3-Bisfosfoglicerato

J r . . r , I t , l<t·n,t ... ,11IJ1'I

2) 3-Fosfogliceraw

J r · · · ~ ~ . ,

C'2)osfoeno1piruvato ,,>lCf'" ""lUU 1

prU~"lr)lIU D ,'. , (2) Ox 8. C ta 0

_ _ j . J I I ' J "t',n.r ..\ .11"""

(2) Piru to

F IGURA 1 5 -1 5 Gluc61isis gluroneogene is . Ru ta s opues ra s de 1 3

&llIcOli~is (ros y la gl e on eo ge ne sts (a zul) en e:1hfgado de ra 3.Tre s

P M OSe sta c ta liz ad os p or e nz im as d ' e re nte s en f a g l uc on e oge o es i s

La s tun de la s cos roaeciones

ATP + HiO-+ADP Pi calor

csto es, hidr6tisis de ATP sin que se prodnzea ninglin trabajo

m eI.8 lJ6 li( ;() lU il. E sU l cla re q u ,sj sa I} UTnit i se qu • e s as < los

rea .. nes tuvi s n lugar d man a simulta ea aU a v 1 :i-

d elevada. en Ia misma celula, se disiparfa una gran canti ad

e en e rg ta en fo rm a de calor . .i! :s tc proccso tan poco cono -

mic se ha denomma 0 ciclo i]l'6tU. Sin rnbargo, tal xnn

ereinos m a s adelante, tales ciclos puedon proporcionar veri-tajas pa . n alar rutas, con 10 que ol ~rIt\inoclelo del 'US~

( las "real: iones de rodeo-) y en la gluc6li ·s; siete p s e s t an carall-

z do s p or lo s m ism os em;im s en la s d os vi'(l S ' han omitido l os c o-

fa cto re s p or r az oo de I ndad.

Ernpezamos n stro exam n de la regulacion coordinada

de Iii gL c6lisls y de taglu oneogenesi c on std era nd o l os p -

roues tit! r ,gul<1 l(ill q lJ s 0 servan en los tres punt s e

, rill" 1 rmcipales d' J . ' ) . gl u 6lis ls . A eontl uac16n CO l id ra-

mus la J -e gu la ci6 n d e I s e nz fm a s d e 'gl neoge sis 10que

, os I[ va a onsiderar de que modo la mgulad6n reefproca de

ambas rutas sc.'\coordina :f a d J rm str ella y re ipro

te s is oZ im a s de la bexoquJnasa de muscuto

y de h igado estan afectados de form a diferente

p or su producto, la g Jo co sa 6·fosfato

1.:.\haxoqutnasa, qu e c a l, a li za I ll ' ntrada d glue sa Ijbre a la

rota gJucontica., cs un enz ima rcgulador. Ex1steu cuatro is!Y,ci·

15.3 Re~ulaciOn coordinada de ILaglucollsis y la gluconeogenesis 571

m as (de signados 1 a [\f) c dil lcados p ar e ua tro g en es c tife re n·

~ " Los i~ow~s 'on prt m a s < f eren t S Q catal izan la

rrUSIl13. reaecid (Reeuadro 150-2).E}isozima predominante de

L a lt~Koquirulsu de los mlocltos (hcxoquinasa m Ilene UIl 'en ien t d e 1 a s an g I' (en la q e la co c n trn 'on

d Slue sa s d 4 {)Ii'lM P ducelijl;,'!

con . e n tr a ci o n i Il t .r 'i -celular d gJuoosa suficienternente elcvada para saturar la he-

xoquinasa H, 01euzima a' ua 1101' nalruenle , su velocidad

I \ l ax U n . l ( ) c a s t. La s 11 'QqUlnaS"S I) n mus cula re s s on inh ib l -

das a loste nca men te p or S1I p ro du eto g hJC osa u-fosCato , POl' 10

qu s.iempre que 1 . c JC1t;entrad6n deg]llcosal{i-fosfa 0 t' lular

se eleva per ima d su !livel 1 1 rmal sto i sozimal ; s inhi-

bidos temporat y r 'l . l ' s ib!f !mente . P.<Juilihrando Ia velocidad de

rorm aclon d glucose G-fo5f 'ato colla velocldad d e s u u LillU i-

.i(ir1 y res tAhle . ifmt1o e l e,<;l.ado es tadonruio .

Los dlfsrentes isozimas de In hexoqninas de higado }'

muscuio reDj t~

I papel cJlfet-er '~ d e sto s rg ..'\tos1 '1

11tabolisu 0de los g.l' 'idos: el musculo consume g lu o sa , utili·

z a tl d o la p a ra Ia pro uc I n de e ne rg ta , m i en tra s q el hfgado

rnanti n I a hom Q ~a is d la Jluc~ra, ellminando Q PI' d •

. RECUADRO15-2 BIOQufMICA PRACTICA

I sozlmas : p rote inas dl ferentes que ca ta ll zanla m ism a r ea cc i6 n

La s c u et ro f or rn a s d l a h cxoqu in a s a C xm tradas en L jidosd ' m( lm i f( )1 '( s no 0011 sino I ej np 10 de una situaci t tlio16-

gi a e om un . ta rm sr n a r ea e cl on catalizada par dos 0mas ~ r-1:\aS m le ulares de un enzlm • Estas form as millLipI •

d en on un ad as Is cz lm a s o l so en zim a s, I u den pr se uars enIn m is mn e sp oc ie , 1111 e l m is mo tejido 0 m clus o e n 1 <1n ts rn o

~ )111 f1 . Las diferentes [o l'm as d e J ew.ima generalme te ditie-

te n e n sus p ro pi da de s cin et. icru 0 r g u la d or as , t'.I1 e l co r ad . orqUe! uI.i l izan (por ejemplo, NADH 0 NADPH Em los isozirn.as de

las Ie ' bidI' ~enasa5 n su dis'rib cion su celnlar (solo-blss 0 ligados a membrana). I.A)~ Isozirnas ueden ton' ~c-

Cl sn cias de am i oacidos sm ulare s, pe ro n o Iden tlcas , y, enrn u h os c as as , '0 p ar te n u n O i l 'e n e v ol ut i\ 'o f.;OITl 1.

Uno de los prirneros enztmas d too qu~ se eneon t ro que.

t cn iaI l iw lz in l .as ru e In t a c t . to (f l lh idrogenasa. (WrI) (p. 538) ,

la cual en lcji to s d 'fe rt; eb ra tio s, e x is te e n al men c inco

zhnas difercn~-s que sc puodcn s parer por electrofl r : s,1'0(10$los isozimas ~e hI LDB contienen cuatro eadenas poli.

pe tid, ;a$(cada una d llas c n Ul' ft r 3.3,00) Y cada

t i ' J l O contiene UI proporcio difcl'llllt ~de des clascs d P Iip~p-

tirl s, I c.adel a M (de mLlliGuIo)y , eadeua Il(de "heart", c

ra zo n) e st.a n co U f i C < t d O , t S I I 'd , n d if. rent s.

En eI m'5culo esquel tiro l' ozima preliOlUill.d .Q !1 li .l lan l.Ei c '( )I IL i 1'1 CU31.ro cad 1135 H. O~tos ~Id

Lienen algurul oombinaci6 de los cinco tillOSposihl s d iso-

d.mtls c luL' H:

'llpo GOH\posicion Loeallza ion

LOR I HHHH GOl 'aWn y eritl 'ocito

L D H ! J HHHM oraw!1 .erilnx:i 0

H :. HHMM ;ereol'O y r i l ' i 6 1 l

WI!.I lfMM1f M(lSCll lo esqueh!Uco e higado

WHr; MlI. ' lMM M lls c: uio c sq u : It'itl 0 hfga 0

I':sr:lS dif.erencia el l el conteni<.l de isotilltuls de los

t e j idoo J)U d n utiliza rs e p a .ra evaluar e l rn o ~nt

. >. '1 ,e ll si 6n d l a l es i( in c ar di ;: u. :a detJltla' un jn (a rL o de m io -

carilio (ataque de coraz6n), La lesion e los tejjd()~ carl fa-

• )s ( l~ l lugar a . 1 lJ 'bew in dE "L DR del t.ora7.i>ll a la sangre.

PO('O cl 'lJU s ( Je lUI <ltc.t!ue Lit' '0 · a7 .6n , la COIl e rura e iou )-

tal de LDll:;,mg Inea a menta, ha' iendo Il la.C; Lt)H: l que

LDBI,Despues U 12 horas lasC(lntida s de LDR IYLDH~

s on r nu y S lr l1 .l Ia re '.l d spu s d e 24 1 10ra s a : m LDR , qu

LD H2, E stE ' nmb io en la 1 ) 1 " p Ol'ci6 n [ 11dL..DH:.1'unto co

el aume to e sangre! de otro cnzima, L a creatina qumasa, es

una pru ba muy i, Ip rtaatp (1. III ,illU>l1cia r1 II irlfi 1 .

iulocardio recionte .Los dife re tes isozinlM de la LO N tien n va-lore s s ign ifi-

cativamen e di f re Lf'Sde V" u . . l 'K}.f . especra lmente l - es -

t> 0 nl truvato, Las propisdad s de la LDH4favorecen la

r duecton ritl1joa a laer 10 de Ollc{'..ntTa 'o ne s m 1 1 Y b~ia.'ide

p in tvn to ' t 01mUs e u .! e ! it iu e l~Ue o ,m i e nt ra s que lJts del iso-

zirna LDB , Iavorecen la dip't1a u x i c 1 l ! . c r o n tid lat:lato "i. piru-

, ,~t .o en cl corazoEn general, Ia ills db iOll d los di11rerues ismilloas de

tID enzima deiermiuado refleja aI menos cuatro factores:

I, .m P . t· '? u te s p a t r o ne s me t a lJ 6 lir .o , <; pn, r5T (Jf l .110St i / (u' (m -

tell. En el caso de la gluc6gcno fosferilasa, los isosimas

d 1m n sculo cs q ~6rco r dcll1fgatlo t.i 1 en di.f~l' n CS

propiedades rcgnlndoras, to que cs rrflcjo rk los di{r-

re tes papelos e fa degradacion del glucOgE' 0en estes

d os t EU id os .

2. f ) f / (>ron tn ,< ; '~(lliZ(1.d{,)?1-n.<; !J p(lJ)('l(J,~ mPt(J ,Ml ico ,< ; p

lns i :sOz1T1Zas de ia . misma celula. Un cjernplo d eslo

son los isoz!ma5 d fu cilral dcs1lldtogenv.s(l d 1ciwsol

y c l J a mi 0 o mlria ( apil.ul Hj).

3. DiJm 'rUes ela;pas del d sal-rvllo en lrr.i i.doscf'lrt.bti6ni·

C O '~ ( ) f ~ ', ( I. lf fl J I en lO B t tiides ad )1ro,<:. o r c je m p lo , e J hi -

gado fetal tie e un a distribud6n caracLens.tica d los

isozlmas Ie ll1LDH que cmlL lJ la L 'UaI ll io '1 1'8ano.s tl-sarroi1a" u forma adtt l l . 'L Aiglm)~ t'T1Z1tm d Ical.a. -

lism o e ill gJ.ut- 'O~u:CI t :e lu[a:; tllUllgTlIlS ( C J. U 1c er o5 us ) S

PI' s em an en 5tJ. fOi'Wl isozi:rnAtiC'd fetal Y flQ ill adulta,

4. ~ / 'Pril l' " H·I>"P' IU!sl .~ de ·1~c>zml(1.<; a 'l'rU)dr~lf~~lOl-eS

alostmioos. E.st.a di ferencia C'sutil en el ajust..efino de

l i : IS vti!oddctd s III\tab6Jicas. La It 'xoquinas(i IV (gll -

qHinasa del h i ), t ado ' ll o s iswjma . (If' l< t lle)olCll1uinasatl

Qt . rQS t . ej id o s difienm ( o ' r ' l !JUs-ellslbilida Ia.In inhibi.ci6n

l)()r ghlCosa. 6-fo fat.o.

578 Capitulo15 Pr . ln c ip ios de ~esulaclon metaoolica: gluc()sa y glYcOgel' lo

Cenc Iltraci6n d glucosa (m r)

FIGURA15-16 Comparad6n d las propiedades cillelic-a~ de ta

,tlto"uina$a IV < Sluoo(juin .a ) y la tlll~'xoqulna$a I. O bstit~ 1< 1.j -

m 'dicid d de 1 <1 exoquin asa IV y 101K... modto mds ha]a de ta hex -

quinasa I. Cuan do I~ glUCQSd san ufnea • elev a po r enei a de S mM ,

aum en ta a iv id .,d de la h inasa IV , pero la he oquin ." I y a

estaIun i n<lnOt)oerc:ade Vmo>< a glucns<J 5 \1, por 10que no pv de

responder a n aurnento en la cone ntrael n U' g IUC0 5 a. l as I ()-

uinasas I, II Y IUti propicdades cin j as parecidas,

ere do gluco $~b'l1n' la n ntraci 'Jl d glueosa do i-

nan e. E I iso'/Jma d la he Oquinasa predornu ante en el hig 0

'In haxoquinasu Iv(g1l1coquiol. lS<l), I 1 l l 1 " dID re en tres asp s •

tos imp nantes I . l las, e quinasas J-Ill musculares, En pn-mer lugar, la con 'eutmcion de glucos: a 1 qu la hexoqninasa

TVesta sernisaturada (alrededor de 10 rna) fl. superior a Ia

r. nC( ,J1 t l :uci6 usual d e ~ llIr.o sa e n fa s ang r e . Gracias iA qu un

.fiel nt transportador de s a .OS3 n tos 11pa 'L ' )"' ..

v ase 1~. 1~11)eqlilliora rapidan\ fI[ las concentruciones r l p .

gJ ueosa n el IWf)'Ol C J1 la R ngre, rn elevada K, ,de 1 3 . hexo-

qulnasa IV permt su regulacion <lire 'La p r el nivel de g l UCOSA .

sanguuiea (F "ij{ . 1 5-1 ), Ouando 1, ~or 'cnLTlId6n de glueosa en

Capi1ar

/GLUT'2

Cito!lol

Gl u co sa - - -- - -- - -- - -- - -,\

Cluwsa

IIIII

I

----------"

lasangr es at a, tal . It0 slwPI'le despues de una comida rica

CJJ) g)l~cidos Iaglucosa sangume II exc 'so . ran I ct · da a

los henatocitos, en donde la he o luinasa [ft con ierte e

glucosa 6-fosra~ . L Y 4 < 1 0 qu a hax quinasa Nno ma satUl'"dda

a 10 mM (if' g il l os a , SU aetividad cont inua aumcntand a Ie -

dida que In conosntraet n de gincosa sub a J ' mM 0 mas

EI.I segund lug r I;] h xoquinasa I e~ta sujeta a tnhlbi-

ci n por Ie unto reversih e de una prot iia r _gulacl ra e r p e c : 1 -fica del h r g < L u o (Pig. 15- 17). L, unioJ1 es mile \ utis merle e

pr S nclu del efcctor :;tJosterico fruc osa B-fosrato La gl

.0 \v iL e con la fructosa H-~ sJC llo p ot la uruon Ypro l ICP . la

disocsaei n e 1< 1pr t ina reguladore de la xoqulnusa N, 00-

mmanno la inhibici6u. JIIm di arne L d spues d . un a c

nuda rica en gl' tdos, C <Indola glue sa sangu tnea es ele ada

Ia gluCQsa ntra n J h pal()citlQ a traves de GL IT2 y activa 1<1

h p.x oq ui a sa I V me d ia nt e !'!stl'! m C I. usm o, D ~an . Uri aY\lnO

cnnndo l< 1 g lu co sa saflgllinea de . '1 nde p or c tE >.b ajod 5 m a.Ia

Iructosa Co'CaLadcscnoadsna la inhibicirin de Lahe oquinasa

TV por ls pm t In a reguladora, de modo qu cl h fgnd no com -

pile con otros organ s por 18e scasa glt OI)H. Es i:nt,pr sa te el

1 1 1 canism d inhibic.: ion por la prot f a reguladora: 1' 1p r o e -

ina anela la he.. ' (OquUla." IV dentro del nuc '0, n (l nd quedu

s gre gada , d tr s 'ImmM de la giucolisis on 1 '1cit o r (f'ig.

rc r lug- r la hexoquinssa tV no as lnhlbida per la

gill os s '·raofata, por lo que PllMC. p r tan t , ' nt.iIlunr ope-

rando cua d Ia a \U ul .a t~16n glucosa fosfato inhibe com-

ple mente las h c xo qnmas a s l -I l] ,

La fo sfo fr uc to q uin as a-I s e h a lla s ome tld a

a u na c om p le ja re gu la cio n afosterlca

Tal . mo s Ita cti no , 13glucosa {l-f~rato pede flulr h ta la

glucolisis 0 hacia cualq uie!a de otras Itas illf ren tes, tre las

que 'ucntan In, U tI es S de g ll ogeno y 13 rula de las . tosas

fosrnco. La r a )( ,jo n m .mh61ka: rnc rUP. i T 1 1 r s ib le ca ta li z. ad< l pu r

la 'PFK- 1es lacta.pa q e conuirom t el palj la ~I • sa a.

traw'.s d la g1l lc6l iBis. Ademas de 51tos dfl ft i " u n para sus sus-

(( N~~FIG U RA 1$ -1 7 R egulad6 n de 1 '1

h~C)quin""'llV I( lucoquin )

mediante secuestro en eillu' o.

in h it , id o r pro t k d la I I I uqu ina$<l lV

es una proteio;) de union nuclear q

ilrras tra la h oq i asa IV a l n •

cu ndo la n nlr3cion Jf! [ructosa

6-fosfalo 4;!f1 I h l g ., 1 0 e s dt"Vada

y 1.;1 in • ill ito!>Ol euando I

. n 'entrilci6n de gl COs.)e s lc cia.

Mcmbroo . n

/plasm tica

G I U C 0 6 3 6- WawPro:ehlaregul dora

15.3 Re~ laci6n coordlnada de Is gJuoollsls y laglu¢Oneo~encsrs 579

tra to s, e ste cn zim a co mp le j ti n V. t r i0S sitios roguladores en

1 s qu . li jan ac t ivadores 0 inllibio aJ ' l e r i<!m;,

R I A TP no @S 5610 SlI trato d e la P FK -l 1))IlO Lambi n Un o de

los produe s fin es d la 1 " 1 1 a gJ.ucolitica. "uaild los nlvel s

ul vadoe de A 'I"P s e J )a l .m que 11 ,1e lula e s A p rod de ndo A 'fP

r u l e ; rapid' oente de In qu 10 C I1.':!UllIe, cl A'1'f' iu.hibe laPFK·l

(a)

(b)

ATP AI "'.lID!'I I, \

Pruotosa +ATP --- Fructose 1,6- + ADP6-ros(atl .l . R 9 bisfosfato

( l

d~Lo r~ lJ c~~2,6-l:Iilt fa.

(e)

allija.rs' a un sj ,j alos erico dismio ' ',r la flflnif1ad del enzima

por la I ru eio sa ( Ho sf aL o (Fig. 15-1 D . B J A DP y el A M P , qu u·

m ruan 51 1 con e tt-ac i6n cuando e l con sum e de A 1'P S supe -

nor su produ ci6 , ( J . c L u a alos rI"me e para aliviar esta

i ih ic iOn por c) A TE E • fectoa Sf > th inan para producir

un ri l(ja t enzl anca superior cuan do se acumulan I \DP 0

M fr y dll i tninuir laa c t. iv l da t J cu an 0 a um ula ( 'I A T P .

r; 1 curate (forma ionnan de l addu citrioo ,que ( > . . 8 lin in-

nil diruio clave CIlIa ox tdac i n ao bica I plruvato, aeides

grasos y ami 00 " dos, strve t amb l en como UJl, regulador aloste-

ric o d e Ia P KF -I' un a GO r .p .n t rucion alta de c itra aum en ta

et'edo inhibidor del ATP. redu I d ann m -R pI Ilujo de glll-

co a lJ trav . d la '1 'Q U is. En este caso, como. machos

otros q mconrrarer os mas adelante, (>1enrato slrv como

sena l intracelular de ue la c € 1 u l a t. a aJc.-'l.fl7~ncJous uivelos

n e '!ja rlo ..~rl m . bohsrno producicr de energta a1 ox t da r gra -

S\iS Y pro t smas .

E l r@, l !u l ado l' a Jos t t rl 0mas s i ~fiC ' .a ivo d e la P FK·l es la

true sa 2,6- blsf fala, I cnat aetlva poderosamente 1CII-

zirna, Mas adolante volveremos i abordar ste papel d la tc-

rosa 2,6·bisfosfato.

L a p ir uv ato q u in as a e s in hib 'd a a lo ste ric ame nte

PQ ' e,j\lP

Bn los Vf>rtc rados hay al m nos t lsozunas e la plruvato

quinasa que dificrcn ell su distribuci6n tisular y >11 ~ fCilpUesW

a los modulador 'S, Ooncentraciones elevadas de 1'P, aeeri l -

'0/\ y aciuQ-s g . ISO: : ; de cade na larg .\l ( in cli co re s d e un sunu-

nistro abundantc de cnergta) inhiben a 1 o s W n c . : i: lf \ l ut todos los

isoz.im as de la piru to qultl!8.'>a (Flg. 1 5·1 9). 1 ':1i sozi ina 1 ' J ) l < i Li o

(f( rm a L ). p .r o n o p .li~ fl7.im am us cula r (fo rm a 1 ), e sta s uje to a

una regula ion adicional por fosforilad6n. 'and urn buja

cone ntracion de gtu osa n sangre prnvoea I 1 i b e f I J . C i u f I de

glucagon, la jJfoleum quinasa dope diente de cA rostorlla

lisoz' na L de ill piruV ,H quinasa, l ac t ivAnr l 10.Es 0 disrui-

n .Y I.- u UU za ci' d e g lu co sa c om o c on ltl u ..c:t. iblePOl' I h{gado,

FIGURA 15-18 fosfoft1lcl()qui~~.' (PFl(·l) y s:u regul don.

( ) Oi gr-dm dl! inlaS de 1.1(05rofru toquinasa-! d E , c o li , que

mue str a d u! . & _ '·l as tua,tro ~buAldad fd&lli. J>f JB 10 1PFKI. Cada

s unldad thUle SI J propio si tio c ~ If Ilen, donde (~IADP 1.'I)'ul )y la

fn L to s , " ,O -b ib fo s f. lt o ( J .mar[ l lo) ~an ien 01'11 dO, Y su s pro '0$

Ilios de lijadoo del r~lIlador alosterico A lW (azul), 10000Ii7..<l00 n la

i l'!le rfaS t' e ntr . bunidad ,(b) Re ulacion alosterica de la PFK-l d

mu ce lo po r el A P m os trada mediante u ·01C rv a de actividad en

fun It n de sustrato. A i cencentracio es de An' , 101 I < u , " o para la(rud05 6-fosfalo cs rclauvamente baja, permhlendo que el enzima

iun .i n e a una vdocidad Icvada coocen raciones relar ivarne te

hajas d I tudOsa IJ-fosf 10. (R(~u ~rtk5C del api tu lo '0 'que K .O •5 0 1 < " . ,

cs Nfuivalcnlc a la c : el)lracron de sustrato illa q e se o btiene Ia

mit d de 1< 1v 10 rd d mbhna.) uando ta cuncen ration dt.>AT'? es

el:evada, I Ko ,! > I ara I fru to a C.-fosfato a menta > gran m< :d id a, t al

leomo qu d IntHe do por 1;1relaclen sigJrl rd ~lrc c neentra 16

de sestrato y actividad enzlrnauca, {d Rumen d IQSreguladores

q . recta n a 1<1C fi idad I 'FK -l .

580 ClJpitulo 15 Prlncipios de regulaeion metabonca: glucosa y gluc6geno

I

I,I

II

I

III

;--~

610 en b-gado

glu... R 6 n.II

~a:to <, /. Pi~vatoquinasaL""____ ~: qumuu

inaetiva) ~ : liM

IL;!O Pi :I

II.

F I. GURA 15 -1 9 Regu lac i6n de I a J>iruvato quinasa_ EI enz i rna esti in-

hibido alOSI&i m me poor I ATP, ,JC t il·(oA y ~ id s sras()s de ca-

dena la~a ( tOO o s e ll os i no d all- ndam o 5 mini.stlo eners l Ieol

m ien tras que la a m ulac 'n d fru los 1 ,6-h is (0 .5 ( 10 p r voca s

,ion. ;) ac mul ::i6r1 de alanina, q\l sc pued !oj"t izar p3T-

ti r del p irllv i\to e n 1 .1 11as o, i" hlb c a'osl ricam en te 1 01pi vato lui-

n as a, h i1 ri cn d o m a s I",nta I produ i6 de piruva 0 por In giuoolisis,

E I iSCJ; t ima hepatlco «(WITW II mb'len e sl i r t' ll uJ < ld o tw rmona lm e t ;

reservan 0 a para su e p rtacion al cer bm y a tros e rganos .

En el usculo, el ef cto del aumentn d 13 r 'AMPI es total-m nte dller ntc, E ll re pu 'la a . 1 . ' 1 actr nalina, el c:nMPactiva

la .egrada in df!t gill ogeno y la glucolisis y propercion 1

comb stible II ce sano para hi resP l l . t! lu·j· r OU i T .

Ex is ten d ive r sos puntas de con tr ol

d e la g lu coneogenes is

I':n 18 ruta que conduc del piruvac.o a I gl C()Ha cl primer

punto c1 con t ro l d ,termina I dcs t ino Ii Lpiruvato en In mi to -

ndrit , &1pmwaro se puedc convertir IIacctil- • A (pI r ..1

mpleio dc la pimvatO dCl:ihidrogp.' Cap lui JIl) ram un-

pulsar l cielo el A , ldo '[die ,0 n OXi\ '1 eetato (por la.pim-

vato carb xiWsa) pam iniciar el proceso dp.1 . ' 1 Iiuconcogenesls

(Fig. 15-20)_ Cuanno lo s aeidos gras SIi n m c i J J ' , n tc a cc es i-

b1 s com ~rnhlIRr.ible. su degradacion en Ia nutoeonnna r

uee acelil-CoA, s . e i' ia l d e que no es n .:1 'a la xidaci n l'I~

gIucosa COUIU , mbusuble. 81 acp.t~I-(:oA es WI moduladnr

aiosleri '0 I OSil ivo e 13pinrvato carbo. 'l(!Say uu ruodula or

n~gA. . t i voIll:' la iru; a to rlAshidrogcnasa, a trav s d Ia s nmu -

lacirin de una prot 'Ina qumas Q U ilia' iva ta deshidrogenasa,

'ualld estan salisf ch(lS I demandus energetica d 1<1u -

lw a n foo(orilucion oxidativa s hac lenta 1<1 II tra-

cio de N Ddc It relaclen I~de A Ianm nta e inhib 0 1

:1cJo .el :td(,l' trim, con 1 q se acurnnla ac tU-CoA. EJ in-

cremen to en ill.co oentracion cI ' a cc ti J- C A i nh lb e t ' omp le jo

c In piruvar d hi r gc f l . ,C;A, ('.I 1110 qu la forrnacion d ace-

Ul-{;o.i\a ir del pinrvato se ace mas 1 uta 'sllmulAtld

TodOS los demas tejido gluClolitico

eolglucago actlva la p rQ t fnaquill(1,a dependiente d cAMP (PKA;

...ease fig. 15-25), la cu at fo r ni la I ; !I i$oz'iml! de 1 pi vatu quin

inactivandolo. Cuando desct nd la c n "enlfadOIl n glucagon, na

pr teina fosfalasa PP) des osiorila 1 0 1 IJiruva Q quin;'!';;) ,1 liv' ndolt .

eecanismo impirie fJ 1(, eI higado consuma glucose it (rail de 13

'Ill "oli is -u"do lit concentra ion de !lluc~ e baja; e n IlI~ ar de

I hC gado xporta gtucosa . btl! me an nIO d fo sfo rila c:io n n o

a e ' ~ a l i~o [m il muscular (olm MI_

- - >.I

II

I

:~ - - -~®~' I~I,

. . . . _

FIG UR A 1& -20 Oos de s tin e altfco livo sp ara e! p iru ~'o , Ip i r uV l ll o s e p o c> dl !

onvernr en glu -0 ;l ~ 'g r ,Og< ."1 lO la

g lucon ~ ' i o se r ox irlad a accul C oA

para la pr due 'ion d energ!iI. I p rim~r

enzima d e ca d ruta ~ t "egulildoaIO$tcriOlmente; I ;JCI;!til.C,()Aproducld»

por oxidac i601 d I s iiddo:> gJ;J<;Q" 0por

I compl [o de la pi vato dieshidrogenas.a

es tim ulil I piruvato rb xllasa ~ inhibe

ta pirvvatQ d h.idrogE'rt;) ' ' ' '

lucesa

Oxalacetato

!Piru~tc)

,,,~

- - - -- - A cetil·CQA

1

2

E ll rgJ3

15.3 'Regulacion coordinada de la glucoHsis Y'1 0 gluconeogenesis 581

ATP Fn~ toa : l fo faro

ADP sa 1 .6- .e fo f ar o

FIG U RA 1 5-21 R eg ulao i6 n d e I.. f ructo sa 1 .6 -b isfo sfutasa- 1 ffB Ptia .l)

y 141osfofructoquinasa-l (PFl<-1). F .I impor tan t P.1p I de I~ fr t050"l

L.&.b i s fmfa lo e ll la regutaci n de es le .j '1 0 d " su s tm to se de ta lla n

f i~ur.1s subsigui III 1 :$_

dC'esta forma la glucon ogenesi por r ·ti <leion c Japiruvato

carbo ilasa.• $10 perml qu I exc ' d piruvaJ.

v if '.rtJ l a n g in o sa ,

E l segundo punro d .on rol n 13 t\lu' 1\ ll~ ~It ~ - ttL

ff'~f·..('ion I telizada por illJ .o 'B P as a- l ( Fi g, 1 5- 21 ), que cs fuer-

t m rrt inhibida por 1AMP.El cerro pendlcutc C l IZU a WC~oHI,l0. P' l{- l , s st imulado POI' cl 1 Y d AOI " perc es

inh ih i pur ,I 'itr"to y el ATP , pur 10 que estes dos pasos

opuestos en L 1 . < ; os vias ta 1 1 g lil il l tl lS d IOl'ltla coordirl '.l l ia

y rc fproca. En gen ral, 'urilldo se ell ' n~nl PI' . lit u[i-

in te co n ntraci o n d f' a ce ri I -C o A 0 c i t rate (el p ro ducto d e Ia

condensacion riel nc ttl-Co con ( > J osatacctato) 0cuando sc

av rccc IU a et da )Jrol or i II d l ad nilnto .elular en

ro rma rI AT r , 1 g hl C lo n f'O g PI l· s i elitU Iavo recid a. E l AMP pr

nu II' la dogradaci n dl"1glut.6g.

o y laglul' Ii

'IS alu'tiV'4r

laf U " g')1 fosf, rila.';. 'l (v {a ar.t1Vflt":ion c t . 18 r roruasa quinssa)

Y 's ti m uJ ur L a ac t i v idnd rI_ a P FK - ] _

Tudes la o at Jon .5 r~gulad()ta.. <til f scntas s IJIlCIM

mart ian mbios 1 0'1 1 1 0' Jn erior de Ja t:e1 la y tienen lugar a

trav's (I rn canismos aJ.ost~ric s muy nlp l os que son rev t-

s i Il"E:d form a m stan anea , t. c jWlto d • p roe SOS r guJa-

dares son uuctadosen eJ exterior de' eJula por ills hormonas

lnsulina .Y g l~ lc ag (i ll , q tJ S lal(l11 la p.l."t'S ucla de dl!lnas iad"lL)

d m J. I p 'a lueosa n 'a.rl!{r, P , t lv<lm ru , 0por Ia

adrenallna, que sefiala la inminente neeesldad de combustible

p ara u na respues a d e lu ch ar 0hnir. s ta s s cn a lc s h o rmo n al cs

provoca 1 < ' 1 modifkaci6n coval£mte (~sforilaci6 ()Giesfosfori-

la i11 ) d e p ro t Jn as t t ia l l3 . d m .t 'O de 1 a (! .lull! ' e sl .o s e p l'O d uc •n Im a cscaLA .<k t.tem po algo ~{ts Iarga 1 1r lo s m e c<m is n1 0s

alostericos promovidos i n l . e rn runen t e , es dew, e ll segwluos 0

m rn utos e n lugax de m ills g U L l los.

La f ruc tosa 2,6-blsfosfato es un regulador potente

d e la g Ju c6 lis ~s y de la g lu coneogenes is

El vel special dellli,gado e ll 1maJl l ieu l l l l ient de UII ( l i v I

C( IIsLalLl.e tI glucosa sangulnea l'etjltifrtl me "UUlIU()S regula-

r io ·s a ic io llA lp s ra ra r.o om in fU ' 1ftpmdnr.don y el co sumQ

d e g lu a.' and d sc lenden lo ~ n iv e)p s s sn gum e os e g Ju -

cosa la hormona glucagon indica at higado qu produzca y Ii-

bcro ttl gI cosa y qu dejc de consurntr la para SIIS propias

11 ' 'j ad es. Una fuent Ii<' p;hlcosrt PS pi g ill .o g no alma e-

[ \8( . \0e l l el hIgado; otrn Iuente es Ia g luc on eo gc nc si s ,

La r .gul;) 'i(\11 t10TrHOIl l . l . l de W glu llsls de laglu soneo-

S nesls en 1hfg,ado cd rnedlada I ria 1'ru to a 2,6-b sfos-

fato, Wl ere tor al.oswrieo de los enzimas PPT -I Y FBPasa-l(fjg. 15-2~);

o oI I

-p-

6 -

: lOR

OH H

Fro t oga 2 ,G -b i s (o s fa tA : J

Q uan do se fija Ia fr uc to sa - , bisrosrato s u s lt io a lo st er ic o $0-

br la PFK-I, aument 1 al1nidad de est emlm por 5U sus-

tl'i'l 0 fm c OM 6-fo. .<;fato y l 'Eldl C€! su afm idnrl r los innihirtorel\ales hicos \1'P y citr.lLo. Alas concentraciones fisiol6gkas de

s u s s us tr ar os Arf> Y (filet, 6- t s ra t as ' m de los " atl:)-

t s r p J.ol' .s positiv IIy np.gati os ATP, A ~p Y crtrato}, la

P F - L virtu lm n t in acu en aus c ia I frUi.:t 'a - ,6 -

bisfoslato, La Jrudm;a-2,6-bisfosl'ato w;ti'l'U la Pl!"j{.l, COli Jo

qu istimrrla la glllC~li'lis h patiea~' <11 lsmo tiempo 'nllilJe 1 < 1

FB P. $ :\- 1, r lu t d l i t > 1" . t. e c t I. glllC()1 g nests .

Au que . tru turai en r laci ns . 'on la Iruetosa 1,6-

b isfo sfa to , In fmr.t.osa 2,6-hisrosfato n sun Intcrruodlario de

L glu '0 ne I nI d la gluc6hs' ; s U regulatwl' euyo ni-

vel celular reJleja el nivelde gJu~6n ell la sangre, el cual au-

menta cuando disrninu e et niv I d glue~. sang III ;I.. La

eoncentracin cslular f i fO frnctosa ; bisfosfat viene dietada

POT In.'>\' locidades r a a ev n ., > d f t frJl1lUl( : if in y d grarJac:i n (~'ig.

1 5-2 3a ). L a rrue to a 2 ,6 ~b .i .s fo sf t .fo rm por Ios fo ril lO ll

de Is tructosae-rosraro, ea alizada POI' la ro fo1'ructioqul-

Ilasa-2 (PFK-2) y s cl!'graetada por la fructosa 2 6~bis-

fo f tasa (FBP .2). ( bs rvese qu est IIenztmas son

flisrintoo elf ' la P T < - l y FB f" a .< ; n -J 1 1 4 " r . 1 \ t li7.an IA . o m l f l r .i c ' i n y

rotura, rospoctivarnc te, de I n fructosa 1,G.bisfosfalo.) PFK-2

y FB Pasa -2 s n d os ac t. iv id ad cs cn zim aucae -stinlas qu e f r-

m an p :lrtR e tc un a so la p rO l.cln u buun 'io na L 1 ;;1e quilib no d e e,

ta s dos acu 1chut .S en 'I higatl ) Y . po r co l s lb ' 1l 1 n t I eJ ruve l

ce lular (Ie r r u r t . o A A 2, h is fm ; fa to , c st an 1 'C g L ll ac lo sp r el gluca-

A f 11 , la insulin.'l (Fig. 1r: 23b ) , Ta l como hcmos vislo cn eJ Ca-

p r til 12 (p. 441), .I glueago l l s Limu la .. la atleniJa tu ciclasa

rl I nigafl p.'ll'a q sjn~ \.t'e· '. I -AMP Cl<. :U- (cA P) a ,Jar-

illde A TP . A su vez , el AMP ci ' l ieu a . c t i va n. p rntefnfl . c n l i n a . < ; a

1 I . 'P 'Hill lite .cAMl', qu tra.nSfil"f un grupo fosfato desde

r l A a l em im tl b itu dona l P F' -21FI3Pasa·?. La fosrorilacl6n

de esta protcina potenciu su uclividm.l FllPasu.2 in hih f> LElnc -

H v1 dad FK -2. D c c ste lIIo lio ill g 1ucag Il dismill1}cp el nl\' 1

cclular c fro 'losil ~,{) -b i ,: ) J ' ' (' aw iJlhibiPrlun la g1u lisls. cs -

tiJ.tlllllHClo La gJu(!on og [email protected] resultantc pro tI 'cion de

J I'" glu e . p . n nH e que ~l h lga 0 ' pOJ18a los niv le s d e gh·

mailto:[email protected].

mailto:[email protected].

58 :l 'C ap Itu lo 15 Ptlnclplos de tegulacion metabolica; glucosa y gJuoOgeno

1 0 0

~~ 80

" "

r-t60

~~ 40~eI:s l~ 20 -

~

I

III

III__L__J

2,0 < t.O,2 0, 0,7

[f'ruct.o a €)..fosfato) (=.1)

a)

1 1 100

-: !~ 80

60

[Fructosa 1,S.biafOl;f: ( ; ( ) 1 ~1)

(b)

Gluconeog nosis

1ATP

X

P,nletos;a 6-fosfato 1 (p.I ---- F26BP ----. I

A DP ~ ructesa 1 , 6 -b i s fo s fi t o H zO

lGluc6 rn . - u .

(c)

FIGURA 15-22 Pape'l dela rrucf(lSa 2 ,6 -b is f0 5fa to n I., regulaci6n

d~ la gluoolisis ,de la gluconeog .en is. il truct05.1 .&.bisf Iato

(1 '2 B P) H e n e fe cto s o pu esto s s co re la a c ividad f lz lma t icas de la

(o s f ru oq ioa sa -l (P F - , • n enzima 'Iueoti ico) Y J fruclOS;) 1 ,6

bl~ fo fil lasa-l ( BP asa·l, un en zim gl COl1eollenico). (a) I . ; )actividad

PFK-1 en au 'n ia de F26BP (eurva at I) es Iii rnlrad d la max ima

t-w do 1 <'1o nc entr ac lo n de h ue o sa 6-~ 'raw '~ 2 mM (!:$to es, KM -

2 mM). C ando hay 0,13 I'M d F 6BP lcurva ruj.!" J ~,s par:! Ia

{IV osa & - osfato es de $ 61 0 0',08 mM. Asi. Ii) F 66[' dulv la P I', -1

aum~lai'ldo u afinid( ld flparenre (Fig. 15·18} por li t fructosa 6-1, , -

l a lo . (bl I . . . . i actlvid d BPa a-1 es in ibida por Ian sOlo 1 iJ.M de

FF26BP y t!l. (uer1t.>n"!Ill In tlb d P r 2S p.M. Enause cia d est in-

hibi{ ]or (UIV uul). I Kcl)i para la f rue 0s.11 ,o·bis o s a to CS P.M,

pero t1 25 P.M de 6BP tcueva roja) la K o , . . , es >70 IJM,. L a rr u :t sa

2,o·bis io! ' l faIO tarn bloo hac que la BPasa·' sea m as sen sib l a I in -

hibi io n p ol tr o 'f 0 1 dO l a lo s te r ic n , eI AM P. (e) 'R esum en • la re-

ulacion por 13F268P.

ill$\llina - - - -

1 ' IF26BPI

E s imula hi gluco1is i s ,inhib 1a gtuconcog aesis

(il)

HF26BP)

lnhibe 13 glu()olisis ,estimula lagluoonoogooesls

tr-----t-Op 0

.-- I0-

F IG UR A 1 5-23 R eg ltl< lc lon d la concent- i6 n d ~ r ru C 't os a 2 ,G-b i

fosfatG. a) La COi l' nlra(;lOct elu 1 ,1 'd I regulddt)( (rLidos 2,f.-blsios-

f t (F26lW) v i pn del rm inad por ( !lira! id des de s u sm te s is p o r

la losl f r\ tc loqu i ; )$ ;' 1 ·2(PFK·2 ) y dLogradaci6n po r l a f rt .l clOs a; I ,G-bis-

1 0 5 a t a s a (F8PaS.1.;I) .(0) Ambos etlzj as {olman p ane d Ia m i rn ca-

dena pclipeptldica y . . .mbos es t r~lJl"do ,d mane rccip a.

por la rn5ll1lin.a yel gl c <lg nn A '1 uf, y en ~ I re s tu del texto, se uliI[zan

la fle cb as p ara inai..: r el aum 1110 { ) Y I ii r lism in cion { ) de 1.1con-

cent racion de nle4abol i los .

15.4 RegulEioionCOQrdif l'!)da(le la $intesisy degtadacrlon del gll!cog~no 583

cosa 'a :n g u in e a e n respuesta a 1 ,glucagon. La ins{uma tiene eJ

efocto 0 U sto, aque es\:irnula la~L1V!dadd una fO$fopoo-

, tema fosfata.<;a que cat.al i7 .3 Ia e1iminaclofl de l grupo fosforilo

de fa p ro in a bifu c lo n al P FK- 21 PBP as a- 2. a um e r ua n 0 su

a tlvidad PFK-2. 1 que in c I' "13 I~ 00 cen raci.6r1 de Iru '.

t; os a 2>6 -Ib is fo s~ to . CQn1 0 q ue s e esa rnula fa g 1u c6 lis is y se in-

tBbe lagluconeogenesis.

; .. Son i nu tl le s 105 c ic lo s d e sus tmto?

lien os observado anteriormente qu 100cicloo d sustrato (a ve-

e . d n om in ados .c os inu t i l s. ) t.ie ne ll W l f P .ll c liv ern os }111n-

too de las rutas que Iuteroonectan el gluc6geno COil el piruvato.

P ara . q ue ' e ac '0£1 . a le s c om o las ca ta li2 ad as p ria P FK -l y

la fB P a-l (Fig. 15-22c) t engan lugar at r ru .~ o ti em p o. e ad a

una de ellas ha e ser ex:erg6ruca '@n13.<;condiciones ou pre-

val 'en 1I]a clula, Larca ci n de 13PFK-1 S x tg~,'

porqt implica Ia transfer cia d E ' ! un grupo ~ sforilo desde el

ATP y hir Ut.'ciOIl de la FBPasa·l es ex rgoruca porqne ella

se produc 13h.id.r61lbisde un '~te.r Ii<lsfato.Debido a ue en eI

clio inl rvienen dos nzimas dif, ntes, no s l amen t e uno Q

funeiona en la s des dlrecciones, t:lIda actividad se pnede regu-

lar (j fQI1I;.t' r a rada : la f rn c to sa 2 ,f t- hi !; fo s fa to a ct iv a la PP , ( -

1, lo que favorecc la glLlco.li.sis, e inhiba la FBPa. 1 10 qu

Intub la8 l u 'o n e gooe s ' . EI ciclo d d s n2im,~ 1)1 ' po inil

iuna Ion . de I1Lrol.ar ladi cr.i6'/'~del filljn metab6- 0

neto, l.a desve taja eflergetica aparente del cielo Iimltil~queda

cOl'ltrarrestada de forma eV id nil pot Ia ventaja. permltir

~llte ti 0 d co tr 1 de I a dir 'i n e e t · ro ta .

La x it ul o sa 5·fosfato e s un regulador clave

d e lo s m etabo tlsm os g lucidico y l ipi 'dico

Otro mocenlsmo reguJadot de cubier re ienteraerue l.ambi.n

a U a cntr lan do la c0l1centraci6n de Iructosa Z .6 .b i s fo s f a to .

En , I ? J h igado de:mamiferos, la . uosa r fosf(lOO vease r'lg. 14-

23). un pro ueeo de la ruta de las f lexOS<isf f 1ono fo s f a t , J avo -

rece 1ln cr .m e nto c te la gil) 001 ' i s que n en e lugar despues de

hi ingestion de una cornida rica n giUc ldos . La coneemr cion

d e x il ul os a 5 -£ sfat aum erua a m dl< la IU la gtu .o sa qu

ntra e1 higa 0 C ( )m rie rte e g lu co sa 6 ·fo sla to y s e d itig e

tantio a Ia rul.a glucolitica como a 13. de las he 0 s mono-

} L~o, La xilUl sa 5-f sfa:o ac iva un f s fo pr o e illa 'f ·rata:;;a.,

IaPP2A, qU8 dssfosfnrila al {!nWna bffuncional PFR-21l"lWasa-

2. L a d csfo ofo rila ci6n a t ; l : I Pf··2 e in lil)·lil BP < I S : a - 2 , co n

1 0 qu on!liguiente au:mento dela [rruo~OSl!,2,6.b isfosIaLalesLimulala glucolisis e inhlbe .1 a ~Iuco oogenesis. EJ aLunento

d ! a gLuoo li s ls tl~ellcadelta In produc<:i6n de a OoA ml n -

tras Que 'eJ if1(;ren:1 ntl) del flu jo d 1 1 , " . sa a traveR de 1 ftTHt.f l

(Ie 1ftshe ooas TIl ofosfilW genera NADPH. El ae ti l 0 y "J

AOPH son lo s m ate rlales d e p arL id .a : p ar a las .f :r It es , ' de a id, '

gr Os de la qu,e ya se s,']b haec tiernp Cl q \ aumenta de forma

espectacui.ar despues de una cornidn rica ,an glliCido.~.14 Kilu-

I Q s a &-!fosfatotaltlbi6n~uIHenta la sillt.esls de todos los 1 ' 1 Z 1 -

Irul.'l reQur1 os para la 6lI l te ! l i s de acidos grnsos; "u lve1Iemo<S a

com n ta r ~ @ foo to duran t nuestro d i s c u& i n d l.a i n t egra -

i6 d e 1 s m e r.a bo H sm o sglu¢td!co y I p id i '0 (Cap iLu J ?; ).

RES I lMEN 15.3 Regulac16n c{Jord lnada

de la g luc6 lis is y la gluconeogenesis

• 'Ires n~ u ~U(; .osestan uj tosa l' gulaciOn

l s te ri . :exoqui as s tv , fosfol'ructoquin.ns 1

(PFK-l) y p im v a t. o q ui n a. 5a .

• La hezoqulnnsa IV (g 1 coqulnasa) esta s cu stradaE'1\ e Jn ( ] c l~o t iel o p .p a t.o r .i t. o p P , C) s a t ib er usndo

aumenta L'l,concentrad6n citosohca de gluc:ooa.

• La P l ''K - l es m rub id a a lo :s .tr! i.ric ru ue n p ore l A T P ' Y '

citrate, En la m yorfa de tejldos de mamfi'ero,hlgado

inc lu i .do, la PFf{.l s activada a1 .o smr i c a ID@nte por la

ftu osa 2.6-bisfosfaro.

• La p ivato quina.<;a es in lu bid :l < llo ste nc am e nle p :r eI

ATP y e ~ e n z im a hepatioo e s I D h 1b l do p o r f o sl 'o r il ac i6 n

e p n die nW d cAMP.

La g \uc e og ~n cs1 s e .s tA re gula da a . ru. v( >Jd la

piruvat .o c ar bo xi Ja s a ( qu e e s a ct iv a da . I. " el ace t i l -

CoA) y de L a FBPasa-l (que es infu 'b ida par laf ruc to s a 2 , 6- b l sI a sf a to y p or e lAM P ) .

• P ara ltmttsr e[ ciclado inutil entre ta gluc6lisis

ylaglueo @ o g e esis, las dos rutas est.inbajo

o n tr ol 3 1 0s te ri 'Q I' •p roe •. 'I ' ;d' c n:;;igu

mayo ' 'tariam rite po r lo s eC ectos opues tos de la

f ruc t . o sa 2 ,S ·b is f o s fa t o sabre la PFK- I y laFBPasa - l .

• El glucagon 0 laadrenaline dismin en la !fro itosa21 is lo sM oj, La s ho rmona s cons igu .11 es te

efecto alaumentar la [ cAMPl y fusforiJ l l r el enzima

bifllncional qu forma y egrada lafructosa 2,6-

b is fO$ {a l.o , • f o . ' > f < r t lac i i n a c : 1 i : v a la FK-

y ac tbr t l>'lla FBPal l a -2 , to qu l leva a ta dcgradac i6nd I. a fTU'. 'a, 2,6-b' fosfulO_ La i n sl ll in a aument a

la l{rue osa 2;6-bi sCos la toJ illactivar WIU

Iosf prot ina [osI<l : laSa que d 'sfosforila (actlva)

ta 1 F · - _ _

15.4 R eg lac.lon coordinada de la sintesis

y deg radaci6 n del duc6geno

al . m o Y i.\h m es v is t la ov il iz a c. ion c le l l u '¢ g en o al-

maeenado se conslgue gracias a 1 3 giucOgenu fosforilasa querlgrada e l glu ogeno a gl cosa I-fosfato (Fig. 15-3). La glu-

6ge 0 f sforllasa prop tciona Ull <;aSO esp c:lllltn nte ins-

tn lCt ivO de gulacion el lzin!a 'ca. FHP.l I r tO Ie 10 prim r

ejemplos ron cidos de lID enzima reguiado a l O s t t > . r i C ' A ' U T l p . n t @ y

e l prim r enz l a de l que e d rn os tr6 'Q 1 es taba tegu lado

p or C o sf rU a, i6 n re v rs ib le . 1 'a mb ie ll rue un o d e 10& pr imero

enzirnas alostericos dp.l q e se btuvi'er.on t o o estTUcturas tri-

t l imerui n a J . s de las I rm a.< ; c tiva e in a tiva. median e.g u-

ilios t:risLalogr'.mcos par rayos X. La glucogeno .fosforilasa

amb ie n i lu st Jr a sobre , 6m o l os i so z im a s juegan SIIS P'llpel :s

esp elfi o. <Ie tej ld o.

584 Capitu el15 P(lnciplos de regulacion m etao ollca ; gll:Jco sa y glucogeno

Caden ORlareral Ide s e r 1 4 CH2

« adenaI lateralC R1 de S er1(

Ff)Rf(ll"ilas b(monos activa)

2ATP

2ADP o.cIr<IMlilUl.

' . . " " IC 8 . "I , 1'tAMPI{m11l l eu lo l

FIG URA 15-24 R egula i6n de la gJuoog~mo fosforilasa d m' 10

I*'modi i ic : ac i on oova len t e . E n Iii f r rn a m~ s iJ ti '( ) d el c nz im a , fo s~ ri o

1 a a a , lo s re s iduo s de S e t1 '!, 11 0 en O il sub id ild , cs t.lr { o s fo riJadm .

La fo sf Or iIa sa a s e c on vie rte e n la Ir rna r nef lO ' i ac ti va, f osSo ril asa b,pot

perdrda ~zima ica d e e sto g po s fos for i lo , a.ali~da pur I o fo ri-

lasa 1 1 f l )$fa t a$3(PP1) , La oston l a b pued r cony ir (re ac ·var) a

f! do rila sa a p or < Ic ciO nd e

La g1ueogeno fosfori lasa esta s U J e t a

a cont ro l a lo s te r ic o y ho rmona l

A fuwes de ' d ' d a de 1g30, CarlyGerty C o n (R c cu ad ro 15-1)

dcscnbrieron que laglucogeno fosforlla: a d I In' culo esqua-

1 ti '0 · c n r e se n t a ell dus formas

interco v .rtibt s; una form

t.a.l.l1ican ,ilt a 'Liva, a gln og -no {QSfottl Or, y illglurogeu()

fuslorila a b q ssfllCtt( S a -

tiva (F1g, 15-24). Estudi s p s -

nor' ahzados par Ear l Suther-

land mosLraron qu 13f sIor i lasa

b predomlna en eJ uisculo en re o

poso, pam dura te ct jrcicio vi-

801'050 la adr 11 lil,a d • nc.. ' l O f ! -

na la fosforilar.iQH de un residue

arl \. uthe rland , Jr., ~Sl)t> If ico de Ser d e la ro sto rila -

191 -1 74 sa b, r .onvi rUC11<lola la ron La

mi1s aetiva fosforilasa Q,. (Obs 1'\1 se { 1 1 1 la gIu 6g(Ul fosforila-

sa se <lef t mina menudo sim)lemeute fosforilasa un Ito Of

qu ' dd'lf> al he' 0 de qUfl rlJ la pl l l f tCra fosfotlla.sa descll-

bierta; cl nomhl'e ,1o rcViad ha p rs i .s l . ido tant Il el uso c

mUl l P.n 1 bibliograf!a.)

El enzima (fosforila 'a b quina.:1) r 'pun" hi rtf! 1a acti-

va iOn.de lafosforil; sa I edian la tr3Jlsrerencia de un grupo

fO'f ruo II su resiciuo de Ser esto a 'llvudo al mismo ti mpo per

la adnmalina 0 I glucag6n a trolY ·sde ui a S 1 de pa' . qllP.

S muestran n la Fig fa 1G-25.Stith rlan descubri6 el se-

gil do nlM~ .ro ' MP,que aumenta su cone ntraci6ucn res-

p esta a la cstimulaci6n or adr Halina (en ] rmlsculo) Q po

g1ucag6n ( 11 cl hfgado). a C()lIC ntracion levaila d c AMP

tn i ta ma as ada nzl na,tica, en Ja qu un catahzadct a '-

trva un catalizador, qu activa un catall7.ador. Thies eascadasp nn i t n una ra n arnplUi '< 1 ion ~ Ia s flal inicial (v 'ansc los

rosas de illbg, 15.25). El aurnento en la (cAMP18(:-

ina quinasa d pendi. t d~ 'AMP (P . A contt-

m f l c : i o J 1 I T " K A Iosforila y activa ala fo foriJasa b qu iJ :1&;

q catalizala fosforila in de r siduos de S r II cada una d

las rlos subunidades id 1 1 I ' glm;og~no fosf ri lasa, ac t io

vandola con lo qu J de este modo, se estimula 1<1degradaci

de gluc6g 110. En .I mueculo osto proporel na c mb U 1

para qu Ja glue lis ts m aruenga 1 ,'1contraecidn muscular para

la respuesta elf ' Inch r 0 huir senalada por 1, '1adrenatlna, E n el

higado, Ia dcgradacion d I gJuwg; no 1 bat la l)ll,}a< ;'> 11 ' 0-

tra 'jon d gl iosa S J 1 .f :l 1l '1 'l a iialada por Polghlcag n, libe-

rand glucosa, •stos papeles dllerentes quedan re f! ~ ad os ndilerencias sutiles de ] mecanlsmos d ' r ~l .d <:i6 en el mUs·

cnlo yen ~I h i g: \c t o I... g1ue6geno fosforilasas de h . 4 , I a d 'Id

rm is cu lo s on ts oz tm as c od llic a os I )Or genes d f ren tes ql P . i-

fi r IIen sus propiedades regnladoraa,

'II ~Iml'!ullo, adenuis de ill r gulad6n de lu Iostorilasa

mediante la modiftca io n covalente, extst.el d ' m ...rusmos

d ontrol alost "l 0 (F' . tfi-2u). E:l ;n!!+ la senal para la

on trace ton mu ul9J.·, se une a la fosfori lasa b l . lu i l laSa la a ,

!.iva, prevocando Ja conv 'Tsi61 d Icsfortlasa cn la fl)rma. a

uva, E l Ca' S 1 . 1 1 \ ala fQsforilasa b quinasa a Lrav s da S U

s bunidad S, que es la cahnodulina (v~as Fig. 12-21), El AI 'W ,

'uan 0eI rntl. ulo vuelv a estar ell r pose, un segundo

, 1 2lirn a, fost'odlaseu f o ' fa ta s a, Lamb i e n den rn iuooa fosfo·

proteroa fosfatasa 1 (pPl , .IinliIl,l('1 gru fosfonlo de Ia fos-

fort lasa a, c on virti 'u do la e n Ia forma III o s a ctiv a, to sf rili :tS ab.

A I i J 1 . l al qu ~ cn ti 1,. '1 m uscular, 1 1'1glut...ogp.no fosforiJasa

Ilep(ll .i~ 'SU rcgulada hnrmonalmente (por fosforilaciol l/des-

fosr<nlaci "0) y por mf'f'.ll is lUS ulostdricos, La forma demos-

Iorilada es practicams t macuva. 'uan 0 ] s nl el S de

g lll< ':os a en saugr ' son dema latin ,I '~o ' '1 ~lllcagon e m dian!'e

1mism meeanlsmo de ' cascarla mostrado en la Fig. 15-2:;)

o v a In f sforilas b quinasa, Q11P, a SU \1 Z, conv ie r t lii Iosfo-

r i lasa b e 81 1 rom}" (C ae i va i ni .< 'J un 13 Ii en ci6 d~ glne

Jasang. .. Cuand los nNeles gluoosa en sangre VlJP]ven (i

IAnormalid<d, Ja glIJ(.'osaent:rlJ . en los hepaluci tos y Sf' nile a UI\

'C l 1t ro a lo o kr lc o illhibidor d e ia ro sfo riJ as a (I. • to ta mb i~ 1

p rod llC ': un . mbio ·oruorma.ciol l , '1 l qu ... P QIl ' Jo s rcsiduos

fo sC o rila do s d e S t>r ala f> Pl, 1 0 qu cal .al iza u des ros for iJa '61\

U ala fosforilasa (Flg. 15-2 '). EJ ilio al st.n .0 )3rd la

15.4 Regulacion ooordinada de la sintesis y degradaelon del gluc6geno 585

Hepatocito

••

. . . . . . .1 - ' -~c:;;

, ...I

ATP - - .. AMP ciclicoruli'niJil ) [ "-'------'1r1~"'" __./ 20x 1 I lO l ecu1a s

P r inaettv

r.

J' ~ a2"j ------------,• {i 'ol'ilas b

ulna ...

inaetiva

lOx mol~(.'ula.~

• •

f o ,; fQ r ih l . ..'lb

- - - - 4 . . . quinasu--- activa

: l o o - x - m o - ' - 6 e - u l - a s 'l

Jo(IIIC.igt- llCl

- - - - 4 . . . .fusforllusu b

activa

: lOO())( I D o l 6 c 1 . 1 1 a sI;

. . ./" .

/

II

glucU J( no

f, r o t · n a l l b

-.. I_ irulctiva

I-1'[AMPI;:-------------

- .. . 1_

- --III ••

. . - .. .

Gluc6geno --- .. G1urosa I-fol; ato

IIO.()()()X m.ol~eulfl.S

il .Gluoo sa

~-·Con t r aoo i . 6n muscu l a r:

I

Gtucosa en llangr

IIO.QOOX mol~u1l1a

Sitios a iOS t .Or iC06 vacfos

(aetiva)

f tGURA 1 5 -2 .5 M t 'OJnismQ de ~a, de la

'6n d Ia ; a_ dr~ lin a yde l g lu ca go n. A I u ni rs e

a rec;epto~ de ~J lei esp i(i 05. tanto I

ad r a lin a q a 'a sob r un miocilo (izqui rda)

C m el g h ,l OlgQ n q u e aclua sobr n hepatocito

(dCl 'Ct :na ' q . t ivan 1 . 1 1 1 protelna II; do ra d L l"P , la G . ..

{ vease IFig. 12-12), La C ~ prov ca un a men lo en

la [cAMP), a ;tivando la PKA. 0 p one c mar ha

una cascada c J iosf rlla ion ; 13 PKA ctiva

la r O S f i la _ . b qu inas<l , Ia cual ac tiva ton ces la

gluwgeno iw;fprib"". Tales SCa:d1b0 ttiial1 11<1

gra m IItlc 6n d la S ii I ini ial; las cifras de

los fC< :U dros ro s son plObablem@rll e slim ac i n es

b ja s del in c remen to ~a l ' " 'e l num orO 00 mol& :u l a s

ceda paso de la cascade. La d grada ion ([!Sull tlle

d I gI c og cn o p ro po r iona glucosa , qUf l en e l ftl It

puede sumin is t ra r AIr v ia g ru oo i& is )p ar a 13

coo rracc len m uscula r e n e l h pa to ci.o e s

l ip m d.J i ll S;Jng~ pa co Ii fie rI baJ a

am~nlrnci' de glucose n la misma.

~oICH2

Insulins,

II

I

'i< 2Pi

n InnlllJi.!1It'l

r o r . la,,,WI'

(menuS aciiva)

FIGURA15-26 La gluco ge no fo fori lasa I1 ep atica e s un se n or de la

glucos.1. La [ijadon de 101glu osa a un "0 a !os tenm de l isozima i l e p < i -

ricodla foslQril.u.at in u un ambio forma ional q ~ X P O I

sus r idutY .;de Ser [o s fo riiadoo s a la acc i6n de 1 3 (. Ila sa i,J fo~ (! I

{PP l l . I !s t<! [osf , tasa ccnv ie r te la o sf ord as a a e n {o s(on la a b. redu-

i e n do d r as . ti c amen i IJ ;JcHvido.d rosJorililS3 'II J.Llcnoo qu 13 de -

grad'ld6n d I lu ogeflo ~(';) mas l en ta ('I) puest -una g lu 0

sa guineil alld. Ld insulina lambiefl actUa indire lam nt para estlrn

lar r; J P P l y ha Cf m as le n t i d eg dad n d I glu 6gCfIO.

586 Capitulo15 Principios de fegulacit'in metabolica~ glucosa y g1l1cogcno

flG URA 15 -27 B .1;10$ de l a GSK3 . so b r- e I a II l1vidad g lu eo ge o.o i nta a,

La gluc6genosinta5Cte. l a f orma alva, t lr rt!siduo dQ St'f

de e xtr em o c rbox lIo q ll son foof ril:. (k)5 pO t t a gl c6 geno sm ta sa

quin 53 3 ( G S J < 3 ) _ EsIO convi Ie lil glu 6serl smtasa I!Il fa erma

inacthlCl {b) (GSb l_ La ac 1 6n de lil CSIG fC ulere un a os(orilaci6n

p r <l'llt a ( cc lla do ~ p e r I a c as ein a qu In: s a ( CKI I) . la insulina des enca -

den la activa ion d 10g lul . .1 ( jg l! f tOl n t as a b , b lo que ao do la iKLivid<l~

d L a GSK ( V ~S4 l la tuta de I!std ac ion en la Ag, 12-8) }' acovandouna fo foprotelna (osfatasa (PP1 tll rnu' ulo, oira fusfatasa. cI

hfgado). En c I mus.culola ad! nalln a ctiva I PKA , que i os fo ri la 1 < 1

}rt fn a liz dn ra de l gluc6glmoGM(Wa!>e fig. 15-30)I!Il un si l io

q e produce 13 d isociaci6n de la PP l d I g luco eoo , La MO s< ! 6 -f os -

f at e ( av o re c e 1 < 1 d es fo sfe ri la cro n d e la ~ 'u 6 go oo s ln ta sa al I)n irS ,

ella y promover una comurmaci .n que 1)5un buen Sl.l~r(lto d la PP1.

La g lu co s e t am b i en p rom ev e la des foo fo r il aC l6n ; I onln d c : ! . ill ()-

sa a 1 . 1 g l c g en o fosfori lasa a fue rza un ca rn blo co n~ r m a c _ o n 1 q V C '

favor·ece 1 3 des fos fo r il ac ' ol 1 a g luc6geoo fosfo ri (a s< I b, e llm lf l: tn do a sf

su in "ib ic i60 de 13 P P l (\'ease Fig, 15-29) .

lucosa permlte QU La gll1c6geno fos[orila act' e . como su

propio s nsor d r . la gil cosa y q resn n a; d 'uadam ut a

cambios en la conccntraci6n de gI cosa sanguinea.

L a g lu co 'g en o s ln ta sa tamb le n esta regulada

por fos fo r ilac i6n y desfosfor i lacion

A I ig ua J q u ta g luc 6g en o fo sf()rilas a I glll( 'fig p. o stn ta sa J>uR d

existtr en las formal) fosforilada ydesfosforilada (Fig. 15-27).

Su forma a tva, gin 6g~no. 1 : .ta. a a sla si n to Orilar. La

fosforuaci6n de los hidroxilos de las cadenas laterales de varies

r id OS de Set de 31 bas subunhlades transforms laglue g 110

smtsse a e Is gi'06g )0. tnta. a ,f ) que es ill~tiva amen s

que esM pressnte Sl1 nctivador alost rico giucosa 6-fosfato. La

gluc6g no slntasa s notable PO t su cepacidad de se t fo sIo ri-

LMI:a e n v ar ie s residnos, PO l' at rn 00 1] protdna.' '1 qumasa d iC -

rcntcs. La quinasa reguladora m a s importarue es la gluc6genostntasa quinasa. 3 (GSK3), que attad grupos fosforllo a rres

ros tduos d . S e r crca cI c arb oxilo l rrn in al d e J'1 loUu ' J 110

stntasa, 10 U produce W3 Iu rt ina livaci6n. La ucciou de

1 3 l SI {, 'l e s jf ln ir q ul! '.! lj n o P tlf !( :lf l f( ). c; fo rila r )a rollcog no stntasa

basta que otra proteina quinasa, lacaseina q:uinasa II (CKH),ha f, sforlla 0 prim ro Iagl cegen silltasa I un r 'siduu c r-

cano, h ch qu dcnonuna Q. bado Wig. L5-28a)_

En el \lgado Ia conversion de la glucogeno smt s h a

ta fi rma a ct iv a e st fi promovida per ja PPJ • la C 'l a l e sr a un id a a 1 . ' 1

parucula d & l 6g 0_ PPI eLimirt· 10' grupos f 'Coril d

los tres residues de Ser fosfcrilados por ill GSK3. La glucose

IH sfato S U J1C a W i. sitio aloSieti 0 de Ia glue6geuo sin tas( l b,

con IQ\I consigu Q 1 . I enzima s a un sustrato mejor pam

18d fosforilaci6npor III.prI, co sigui ndo a$i S 11 ar.tivaci6 .

P r anal 101CQO ta glucQ eno r, 5( , rllasa, que aCLtla como W t

s nsor de gl cosa, se p erh'! cOlls i Ip-rflra In gluc6~ m;>sint..asa

I I n s u l i n a li

111

com o u sensor de g1ueusa f)·fosfato. E n e l mus 1 1 0 , U T lR fos-

Iatasa :iifcrcIILe podrla tener eJ papel d sempenade par In

r 1 en cl h1&;ld(l ,acliv' ndo la glu g no sintase POt desfes-

forilnci6n.

a g Ju co ge no s 1n ta sa q u in as a 3 in te rv le ne

en las a cc io ne s d e fa insulina

Tal om o se ha vista en ol J3 , itl 0 2, una de las [as me-

dlante las qu Ia insul.iM dC5m1 ad 1 1 8 can bios . uracelulares

es la I'\ct;ivad6n d una pro! in a quinas (pr teina B, 0 PKB

que, a su vez, fosforila e inaetiva la C' 3 (Fig. l5.:.l9; vease

ta r bl n Fig. 12-8). La fooL rllaciol de WI r sidue de S· e rca

del extrem amino Ie La ",S S eonvi Tsar gioll de la pro-

t In a ' 1 1 un psendosnstrato que s pliegu en el sitio activo

donde normalm ate d heria units' ill r srduo de Set Ioslori-

lado que a (a OInO bador l" i 1. 15-28b). E. to Impld . que

In G S K.1 se Will I I I s i t io cit! ce a t o d un sustrsto normal , mac-

tiv. nth as cl enzima J uesplaz d el equilibno a favor e la

lcsfosforilacidn de Ia glucogeno sintasa par La Pt L a . gluc6-

j {I f o s e 'n l8 .< ; J tambien u de ale · t a r a 1.. desf Corilaci6n d

la gl ogene Sil l asa , la gil r .OAf ' . {10 fC)sfor~a en su Iorrnattva inhlbe directame te la PP 1, impiuiemJo tlti activp, IIIglu-

c6g n o s in ta sa (}r'ig. 15-27).

s deB CU tl1 16 de la C l SK3 I ue

(d~ ahi Polnombre de glu 6-

go, inLasa quinasa), es t enzlma tien un pap J rnds amplio

qlJP- p. 1 rlr. l a r e gu la e i II d la g L u '6 g 0 Ul a . In Me lt n

la trnn.~6n de sefuiles ue lli iltllulim~y oUos factofp.s e c:rp--

rom nt.o j' nutri 'II ~ Yactu:l l .0 la _sp.cificaci6n de los desti·

nos oelula.e dl.lrant~ J dp.s~lJo cmbrio a n . tnlre su .

WGloas se encuentrnn ·proLemas del ciloesqueJldlO J ro e(na.<;

. [lela!!l para 1 < 1 sint.c::sisde m H A ctr proteinas. Estns din·

15.4 Regulaofon coordlnada de la slntesls y degradaciQn del gJuoogello 587

(a)

~c

ResiduDS d Serf oa fo ri la do s e n lagl~ ano &illta~

F lG \ lRA 1 5 -28 ebadq 1 " rosfori laci6n de la glu(ogelto S ' i l 1 l < l 5 3

por III CSKl. (a) L glLlca cno sinta a quinas.l 3 se asocia primera-

mente con S 5uStrl) . to (gJu • coo slotasa) median! la int :r3(.: -i 'n n-

tr tr residues cart; s p Itivamenle IArg%, hgHlO, lyslM) 'f un

re sid 1J o d Ia .>ro s~ na 4 !n L ap os ic l n I 4 del sus t ra to . {Para a c il it a r l a

ur i ntacio . ill re s idue de S ron r '1 se ha de fosfori lar en el sus-

trato se Ie asiSfla el iodlce O.tos residues d Ilado ami o-r (minal de

es tc IC. lduo se num eran -1 , -2, Y as i su ·e :.;iv am n e : 105 rcs id os

eJe llad car xllo - te rrn ina l se oum eran +1 , +2, et·) sh <150 i ac 'OO

I i nC ! ~I s le ia a ctillo d el e nz im a c on IJ r iduo de I posic i n

0, a .1que r. ~{nrl l' l. :510crea UTInuevo sit io d e c eb ad o y el e n7im a s o

InsulinaRereptorde insulina

- -,

AGUAA 1 5 - 2 9 La ruta < k s d I . , in sulin a a la C S K3 r a la g luc6 en o

rntasa. La uni6n de la i I.,dinil s recepto r tva u a I lrO$ma p r o -

~ •n a qui asa en cl fe '~ pto r, I c ua l ( os (o ri I ii ~J 5 trato-) (IR$ . - l ) de f

recep tor de insulin . A con inuad' fos(oti 0 In a de (< l pro tcioa

se un 3a fo : ; f .l l id il inO! . i to l)~uinasa (PI-3K), quo::coovtete eI f { J ! ; r . . li·

dilineslt I 4, .bi~mfalo {PIP. de I n1eM ) rana n ios(a tidil i osiro!

3,4,s-tri o s f o r t (PIP,). Un pmt! ! fn quina a ( I I . K-ll q es activada

po r ta uo i l'I d PIP10 'va una se g n d3 p ro er n quin sa '(PKB), I"

·tio clivo

GSKa

(b)T

p eu.dQ611Srete

J

fJespl i l": por Ia pfO~ r n a . p t S en la posi-

do -4 y il 0 l inu ioo IJ.5 er e n -8. (b) L K3 tien e n re s iduo

de r pre de su c emo mine quo! pu d .. r rosforilado por I;)

PKA 0 flO I ii PKI3(veas Fig. 15 29). E;Jo produc na region "pseu-

005 treto' n GSKJ q Ileg~ d ndo I.Inshlo c . ad or que ace

qu e e :l 'i io a ivo 5 ilill. c es ib le a 0lI'A P 'o ~ In 5 t ra to , n h lb ie n d o

14 GS IU h as ta qu e e l O fUJ Jo o s fo r il o de cebado d e u re g.t6 n p se ud o-

$1 .15 LO i!~ellmll'lad por I PP1. ras pro telnas que son sustrato de

1.1GSKj tnbll!n lien nun sulo de cebado en la posicion 4, It

d{! 5@ r foM nila.oo p otf(l proteina quinasa antes de que I<JGSK

p ue da < l£ lu ar sobre el ias-

\}_ .' I

M ri..bl';m8plasmat.i.ca

Citosol

c ua l fo sfo rila la g lo 6g no In a a qui ,,3 (G K3) en su region

pseudos strato in actj~n . ~ijmedian! eI mecanismo que 51( ! mu tt

e la Figura 15-28b. a m C j ( . .' I 1 Oil I. K3 permil que r (osftl-

p rotetna os ata a 1 {PP1) <k!sfosfQ r[le 1<1gluc6g no s ie tasa , conv ir -

fiend la en SIJ forme acriva. 0 ~!d (01n1 ,I I ullr esumula la

s1 l l ( !S i sd e g lyc ' ge no . ( i lo;e Fig. r 2·8 para m ' clcmlltlS5Ob1~ la

ci6n de 13 i nsu ll na .)

588 c a itulQ 15 Pr Ilclp os de regulacion mctaboflca: gluoosa y g luoogeno

nas, 10mismo que Ia g lucOg no sintasa, hrul de )( erimeruar

p re vla m en te u na fo sfo rila ci6 n c e a do rn por otra pr teina qui-

nasa - tcs de que puedan s r foof riladas por Ia . SK3.

La fo sfo pro te rn a fo sfa ta sa 1 e s cla ve

.p ar a e1 metaboJismo de l g1uc6geno

n so lo en zn na , laP P l, p u (1' Iirn iI la r g rup os fo sfo rilo d e lo stres zlmas tosrori \ad s como rcspuesta ill glucag n (en 1

caso del higado) y a ls adrer alina (en el case ellUga 0 y mlls-

cul );)a Iosforl asa q irutsa, laAlIlc:6geno CoSCo r i 1 a s ay Inglue '

gene sintasa. La insulina sumula la sfntesls d ghl 6gc a al

<lcti l lar Ia PPI e l na cu va I~

La PPl a S P .en c e tr libre en el citosol, s in o que ' L !1

Iuertementc unida a sus prot .eina.s dlana p run mlembro dc la

familia tI _protein de i ia)izl. lclOII del gluoogeno (g1yc

gen-LarS{ct ing pr te in s) que un en el glucogeno Y eada uno de

los tres enzimas glu 6& 110 fosforila: a, r .r; ntasa qumasa y

glucegon sintas (Fig. 15-30). La PI t fUl )bien est.a sujeta a

regula tion ' val m te y alosterica; sa inactiva cuand 'S Iosfo-

ruaoa PQ r la PKA y es ac n cl a aloster tcsm t p r I a gl '0 a•fo.<; lato.

E I tr an sp o rte a l In te rio r dela oe lu la t lm i ta

la u tlliz acl6 n d e g Ju co sa

La captacion pasiva de glue. sa por los t.ejidos us uJar y a li-

poso esta c a ta li za d a p o r J tran sJ)o rtacio r, 'N descrito en al

Recuadr U-2 . ' a us en ci a d e i ns ul m ." lm mayor p arte d e m ol

Cl.1las de GLU1'4, stan secucstradas dentrc d ves ,llas mem-

branosas n el Inter r d I' c lula, paro cuar do aum nta la

glu s a n g m n A A . , 13 liberacion de insuli a desencad na .1des-

plazam iento de OLUT4 a k m i\urana r > i l " M . • . £llransporb>.

de glucosa r .I pa odto. s 11.aemediante In transponador'f rr: te d e alta cap ac ldad , 1 31G LI.JT '~ qu LA Jem p r p re -

senlc en Lamembrana p l a sr r A t l Ca . Ca l a l iz a la ifusj6n Iacilitada

e Ia gfncosa en ambas direcelones a una v locidad 10 su!ic·fI.n-

l eme l te I vada para asegurar ~I equilibrio v i l 'LuaImen t in s -

tan taneo d 1 & c on ce nt ra ci on d e g lu co sa la sangre y uncitosol d 1J pa ito. En!m pap I de sensor d ! ! J eosa, la g) -

C geno Iosforilasa de I h patocito!l esM midiendo principal.

men t e l a 00 cen tra i6n d e g l l 'mm en Ia sangr e .

EI metabolismo g1ucidico estacoord inado por senalesalosterlcas y hormonales

Una vez analizados los ui canism qu r guJan 1 - s e 7.imas

individnaleR, podern S considerar ahara 1 S esplauu:ruentos

g lo bule s d 1 m eta bo hsrn o .g1 ucfd i.co que ue en I 1 9 a f cn el es -

tado de buena aIlme tacr n, u ante c J yttnO y en la respues-

L a . e luchru-0 mur, ~ei'al dos por ill insulina, ) glucagon y]a

adrenalina, r~Sf,lf>ctivam ne .Jlemos d COIn arar s cases ,

los uc la regu) ci6n tl obie t rvos oiferentes: (1) el papel de

los hc.pn :. i 00 en el sumlnlstro de glncosa a la 5al1gl Y (2) ]a

utilizacion cgofsta rl combustibles g cfd1cos I}Or " ji ct os n o

hepaticos, plIlcados r I! uis ;IlJ csqueletico e e l miocito),

pa a mant r SlI.S propias aetivldades,DCSPllCS d la ingestion d .• 18 rn.i rica ng} ci os.Ia

elevacio' r i p . 13glucosa anguinoa e s@nc ad ala libcraci6

de insulina (Fig. 11>-31, arriba). En un h patoclto , la msnlma

t. i ne dos fe ,t s inrn dia os: inac.tiva Itt GSK3, a traves de Ia

C&<1f . aOam esrrada en a FigurIll!= 29, e rnactiva una pr tern

fosfatasa, quiza PI' I. .t;stas <los acetones a ".iv an comntc -

mente la g1u 6g 110 '£1' U. La PI taml i11 inac 'vu Inghl(:6.

~ 'no fosfof)lnsa ay ]a fosJorilasa qninasa POI ' e Iorila ~6n de

ambas, detJen'endo as t U rna ,r a fee iva la degrnrloci6n del

gluc6gel1o, La ghicosa ntra en el 1 '1 patocito a lravcs del t.raftS-

ortador r t E ' alta capaeidad GUJ'l'2, st mpr present£' n 1-

niembrana lasmauca, y la 1 vada co centraelon inlraoelular

de I c sa conduce a la disoeiaci n de 1a h xoqulnasa N (glu-coquinasa) de su p rotetna r guladora nuct '. 1 .iO .l q ll:ID ::J.<;a

JV en t.l"a on ci s J Y f< Io rila la g lllc oo a e srim ularulo Ia g lu-

FIGURA15~30 Proteill;) de s--eiializa ion del

g luc6g n o G M. la p ro lc ll 'la d ~ fia li~ a illO d el

gluc6 no GMf rm a pa I de una m iliil d

p r c i'n (l; Sq u e unen0 a s p r ot ~nas ( inl ; l' I )ioo la prJ)

if la s p r ti 'u la~ de gl\lc6ge n . la GM s po de

QS~ rila r en dos posiciofl1!s dif i!r t! l e . o ; n r e s p L J e S t a

a la insulina 0 a I" ,d re alina. C D L f s ion l don

eslimula(la po r insulina d el & 1 1 101 la GM ll. Iv a Iia P 'P1 ,

la cUlil desJO$ tllil la fosforilasa q\J i~, I 1u< :6g

f o sfor il il sa y la gluc6~eno in.tns;).~ La r ~ .o r il 6n

timulada por la adr nalina qel sitio 2 de la GM ptodu e

I d·sQdacioo de la rrt d la p artr(; ulil de glucog(l '10,

lmpidi nd o e J a ala G luc:6g no losiOrilas ya III

gl (Ogeno sin\<l~. l' PKA t '1m. ie n fos oola Un<! . proteIn

(inhibidor I) que, CU nd ~ro f~ i lo d<l.in ibe I P P 1 .

De e s t mud!> 1 3 insuli a inhibc I d~rad(l(t n del ~I cogeno

yes.1imul S\J~nlesi5, miefllJas qUI! I a dr en alin a ( c I glucag n

ell el hfgado) ti n I 0 C lp l JCSw.

GrAnulo de

Igluc6g no. . c t r e . in

. Inhihidor 1

II

Ir,:EI inh.ibidor 1Ios for i lado

:une a 1. PPI: y L a inactiva

"

15.4 Regulaci6n coordinada de la sfntesis y degradacion del gJu06geno 589

Glucosa 11 . angreelev :de

tInsellne

tProtefna quinasasensible a l insulina

tPKB Sfntesis deh~QQ1ilila a Il,

PFK-lpiruvato quinasa

tPPl GSK -3

~Foaforil saqulnass

GhlOO{,' \mQ

sintasa

, J .Gh .u :O~eno

fosforilAsa.

~1:l'3daci6nd a g lW! 6g ruw

tSinws'

de glucogeno GluCl61isis

Degradaci6nde glllcOgeno

ttGIuc6genofu~foril8J i1 l

.j, Sintesid e g lu e 6g e no

t(}iIu~eoD

sintasa

Glue6lisis

tPFK·l

t,J ,F26BP

~F'BPaa -2 Piruvato

t PFK-2 quin.. . t.______ t~ __ -t--__~t

tcAMP

ttG h ~ C 4 !GQn

tGl'uoosa en sangre baja

1

'Oli:;is y sundnis Q e ! pr 'urso para ta smtest e gluc6-

geno.' .s t s c ndieiones, los hcpatocitos lItili:-:(to1ltil • Ci!SO

de glucosa de la sangre para sint tizar g l l J t : 6 g e r 1 4 : , 1 ha '~ U I li -m;t c ~lpro:x1m.ada[ente 4 0% d el p 0 o~ rI I hfgAdu.

En re c [das, 0 duran t IIaYWlo prolongado, la dismi-

nllcTo 13.glucosa sangufnea provoea lit llbcracion d gIll -

~6n, el cual, a traves tic l a c a s cad e m trd da e n I t t • :g'lnl 1 -25,

t.lv la PM .• sta int.Elrviene ell todos 1 s cfectos del gtu .. -

g.611U'igUI1i15~H, abajo . F srorila In fosfoI'ilru (~ll i lU\sa actl-

vandola, 1 que Ue a la a ·twa ' jolL d e la WlICO_qP I lO fosf ruasa,

p sforila Ia glu ogene sill as.. lnactivandola bloqu a, por

tanto, la sillt isis tic g lUcOgeno , F sfo·rila ta PI"J<-~ SPasa-2 , 10

quI" ea sa la eli 'Hltnuci' <"Iela concel)tl'3cjon del T gulador

OL 2

t lGluco.saliatrrior

FIGURA 15--31 Regulaci6n d I melaholi$R!o

glu dico en e I hepatocito. s f1echilsindican la

relaci causalcntr IQ$carnbiosqu con~;:)Il

tA -+ lB incJ'ca q c un ~eos d A pmdv

u n i n c r e m en r o d c B . L a s f l E : ! c ; h a s r o s a

fructosa 2, -btsfosfato, 10q e tiene co 0 efe .t o I in~ twa-

in 1 enz tma gl cQlrLioo f K-I y In acttva .on d e l ena ima

~nooneog"ni(',(1 BPasa·l. t . - 1 1 1 a l i u c n L c l .amb i e n f o sf o l' ll a 0 in -tiva d enzima glnco1i leo piruvat quinas, En estas conch II)-

II s, el lugad prod cc gill ,usa 6-rosrato po d gra ac:i6n del

gill' gene par sluconeogpnEll>is y dej de ulilizar glucosa

para alimentar la gluc6lisis 0 fabncar gt .g no, n 1 qu s

maxitnlzn Jaca Uda d~gluc.:osa~lueIibera a la sangre. Esta Ii-

bera ' 1 1 d gtucosa solo E ' f l posi f en el hlgado, 1'.1 que los d

rrllis 'J i 5 earecen d g11100sa -toslatasa (Fig, 15-13) .

I~ n j IOgltld nscn to s(f1J~I~1 o iller lie la < .J Ill igaull

ell U~tia."1 , 1 f t , jue so 1importantcs para nuestra discus' n SQ-

bre la rBltulaci6n metal: 6Jit:a (Fig, 15-32 ; (1). L ulsculo 1 . 1 1 .

590 Capitulo 15 Princlplo de regulaci6n metabOlica: gtucosa y gluc6geno

EXpres ioo incrementada

Hlexoquinasa I I

Hexoquinasa IV

FostofructoQuinasa·l (PfK·l)Piruvato qu inssa

P F K - 2 j R B P a s a - 2

Glucosa 6-fosfato deshidrogenasa_

&-FosfoghJCOfl8to deshidrogenasa

Piruvato deshidrogenasa

Acetll·CoA carboxilasa

E m : im a m a l ic o

ATP-citJato l iasa

C o m p t jode la acido groso smtasa

Esteati l-eM d eshi dro~nasa

Aci l-CoA-gJicerolttansfel'asas

Exprcsion disminuidaPEP carbox iquinasa

Glucosa 6-fosfatasa (subunidad ca ta li li ca )

Gluoolisis

Gfuc6lisis

Gluc6lislsGluc6lisis

, :Regu lacion de g luco lls iS / gluconeoge esis

R uta d e l as pen tosas t os fa to (NAOPH)

R ota de las ne nto sa s fo sfa to (N AOPH )

Srntes~ de acidos gl'3SOS

S fotes is de aQidO$ g r a s o s

Sfo t@SLSe a cld os gra sos (N ADPH )

S fntes is de acidos g ra so s ( a p or ta a w tll CoA)

S in te s i s d e a C i d o s g r a s o s

Desaturaci6n de a c i d o s grasos

S iMesi de t ri ac ilg iio el 'O le s

Gluconeogenesis

, Llbel' ac i6n de g lu cosa a la sangre

Iiza su glu 6g n alrnacanadc solamente ara sus pr piaa

n cesi ades; ( ) cuando pasa del t p '0 a la ontraccion vi-

gorosa, I m as ulo cxpeIimt'lila grr.mrlcs variaclones en la de -

ruanda ATP,qu as proporcionado par la gl c6lisis' (8) I

lIlll mlo c ar ec e d e la rlotact6n cnzirMti a ra Ia !l.hlf!OIlMge-

nests. L a regulaeion d I metabolismo glnd ieu ell cl musculo

neja (!lltAA t,rPoRIiferencias respecto clNgarlo. ~Jnprim J11-gar, los miocitos careccn d r ce I, r 'para p.1 ucagon, En

s gundo lugar, el iSQWtI<l rnnscutar de la piruvato quinasa 11

e s r s f ri lad o pa r It! P KI\, po r 10 que n o 5C d ti n la giU(!I'ilisis

cuando la 'cAMP] es el/J. Ia, De hccho, lR. . A M . . P aumenta. la

\fclocidad d Ia glUC6t iS1S ell el Iuisculo, probabkuu ;nt. p r

a ,( ivaci6. de la gluc6~(lno f41s[ol'i i l lsa, C l nil s lib ra aclNl-

nalma a Ia sangI'''' e ll illa s i luacion p I l l char 0 h ir, se activa la

Pl< po r cl -UlU nl tl r Mrl. COIL 0 que Sf' fosl'orila. a 'll\

I a g l uc 6 g cn o f o sr o ri la s a quinasa, La r e su lt a n te fusrorila 'j1'\ Y

activacion p la gluc6g( n fo. Ii r i la l :l , l j )l 'OVOr.R una. degrada-

cion rnt ,c ; rapida del giuc6gen .La adn"hAlin. no s ' lihf'Ta~n

condicinn s de lxUo csttes, peru 'on r.adR.esti.nwlad6 neuro-

nal d. 13.eontraccton muscular se eleva brev mente la [Ca.;! Idt.os6lica Yaertva la Iosforilasa quimllla a t.rav~' d su subuni-

nel le calmodulina.

T. .a CUll' nlra it I n<!n d illAllliml descncadena lin <lU-

lU n U ' la ~mL{>.sjs d e g lu c6 g '110 en lo s ml c i to s pta t \ 1 " -

r.i6n tie la PPl @ inac i ' o " cion de la j{:J, A riirp1'P.ll"ia de los

h pa t o euo s , 1 S mloclros l if !n e n 1 I 11 ar e sc rv a d GLUT4 so-

'l < l el s l PH ves icu las intracalulares, !Laiasullna PI1)Y()('U su

d ,:;pl.u:zarrUc to a R. mhnm pl:\l'1 l:iti '3, en dam!e COIL ribu-

yell a una mayor r .a p t,M ,i 6 n d e gJucooa, Por wnw, en re pUftSta

ala insuwm, os mior.itos ayudallll dism nllir Ja gin G sa A A J1 -

g tin U al increTt'lPlltol1r sus velocida es de capta in e gl -

cosa i de sfntesls ell! gl COgCl lO 'J dp. gI ucoli 'LS ,

La i ns ul in a modi f l ca la e xp re si6 n d e muchos genes

im pticados en el m etabolism o de glucldos y de l ipidos

ArI~n1il..~de~"US

ofectos sobrs Ii;!.tl

'liV'idad d IIzint' ya pr ,-sen!;p.s, 1;1 .i sullna uunbi n r gula la roresion unos IuO g

11('.5,entr los que sp incl llY n algunos relacionados 'Oil el

me bolismo ener1.ctko Fig, l[h )l; Tabla 15-'), La immhn

esttmula la trans ripci n Ii l os ~ '! ll (>s que x xllfica n la s h -

, ( q UUI <L S <I :; 11y IV, la Pi" -I, la piruvnto quinasu 1 .nzim'

birl lJlciOlUll PFK-2IFBPasa-2 (todes ,]1 • II p licado en Ia. gtu-

c61i.r,isy S lJ regulacl n), vanes enzitnas impli(~~lo\.'i n la sfnte-

sis ut" Add • grasos y ,I 11 p.Tl:r.imasque generan I raductor de

n flf (,('Sis e lFtloo grasos (NADPli) vra larutu d 11 P utosas

fCA'ifam (glum 116-fo!iIalo deshldr o il nasa y 6-fosfoglu eonato

rl sl idrogenasa). La insulina t amb i It retards la pres ion e

los g 1es d d ' 'llZlma:; :Ie 1:1glue llE"()~f'nesis (PEP carboxi-

quina '8y gllcosa (j-(Oll(f\t ~a) Estos efcctos nen u Iugar enuna. f'S<".alad tiernpo mas larga (muunos a 11ras) que los qu

se producen nor al teraclou covale H le los cnzimas, perc su

, upa to sobre el meu 11S1110 j)l l f>< ' l l ' ~J' muy signific .. io.

I (LrI () la oiptJli pr porciona un !'xc so de glucose, ,I. uuen-

lo rcsnltan R d Insullna incr m 1'; '1 la Sinl .cRiR dt? pr telnas

III lab l lz ad or as t -l gitl(!OS!l y 1 ftg lu eo sa s e e o nv io rte Il 1com -

hustihle c ! p I'll'>'cion (via glucolisis) ~II'<1 clltfgll.do, t .e j ldo adi-

peso r rnusculo. En l lt l\(ado y mI"l jltl adipose, la ~hl('.os(l

S f' ( n vicrt.c- n g Jl I{ 'o gp .n o y Ll'iacilglic:er In s par,. S tl all \il 1\3.-

mit"o tn tl;'mporuL

AG UR A 1 5-3 2 D ift>re ncia s , C I t l a regu la<; ion

de l m etabo lism o gtuctd ico en hfg~o y

m6srulo. En el hfgado lan(o el gl OIg~ (que

indica baja glucosa sangvh a) como la

adrena l in a (que se ala la ,f el.'e$id~d r;l~ luchar Q

h ulr ) tie ne n e l e fe cto d e ma xim i7 .a r l a s.rli a dE

glucosa al torrente cir latorlo. E ll el m liscul ,

t a a dr en al il 'l a a um e nt a l a d eg ra da cid o de lucogeno y l a g lu c6 l 1s is , q ue c ;: o nj un t ,am ~(e,

p ro po rc io nan co mb ustib le p ara p .ro cltJC i ~ I A T P

n eo es ad o p ara la c on tra ccio n ffi(J$CU lar.

Oluoosaaan ,RneR

E I m elab olism o de gbic idos y de I fp i dos esta in tegrado

mediante mecanJsmos hormonaJes y alosrencos

Complp.ja co s la cegulaci6f l del metaooltsmo gluddico n o

de ja d ,S r 61 una part d e l m e ta b ol ism o energet ico global .

E :Jmetaoollsm e la s grasas y el de los acidos grasos ~St3n li .

gados muy es r cham Il a! d l o s g J " ci d o! l. Senates bormo-n ates ta le s com o m in su li n a y cambios en la flieta 0 e l e j el 'c ic i o

son igll m e nte im p orte n !S en la regulad6n de l tabollsr

de las gras yen su mlegracio c n e J de 10 . ..g ;J , oc idu~ , Vo lve ·

rem os a f!s t integracion meLab6lica global en lo s marnfferos

en el Capitulo 23 ct@spu~d e c on sid ere r la s rutas met ab611ca s

de las grasas y los amino 'id( s ( apitulos 17 y 1 ). E1men-

saJ que desaamos transmitir aqui es que las ru as m tab6Ji·

cas estan sujctas a controles regutador s com lej S Q ue so n

ex:trao rd ln dar en t 5 n slb l s a cam b i s en la s d l "Ctms t anc i as

IU ta o 1ica s. E st.o s mf!CaniSllos ad-fum para ajustar e l fiujo d~

m et.abo llw s a trave s de las d l .. . n r ' rutas Tn 'lab61 i as segnn]. n sidades d hi c el uia y el o rg an tsm o y 10 h aL 'E ID sin pro-

d uc ir c am ero s im p orta nte s en la s cone n t r ; tC iO d • l o s i .f it er -

In l1d i( l fi o s compar tk to s COl; Oll'a! ru

RESUMEN 15 .4 Regu la tio n ooominada de la s fn te sis

y d e gr ad a ci on d e J g ~uc 6g e no

• La glucogen ~ 5(, nlasa se aciva en r s asta aJ

gt1!C!ag6n0 a l a adrenanna que aumentan In [cAMP] y

ac ivan l PI<A, E sta fosfol'ila y aeriva lafo f ruasa

qUill 3, que transforrna Ia gl coge 0 fosforilasa b en

su fo rm a aeuva a.La fosfoprote ina i s f a~< l> 1 (PPllnvle I~ (;os!Qrua 'j Jl la gI c ;o ge llo fo sfo rila sa u,

i nn c 'v A n do ll\ . 1 . . 3 , g lucose se une al i s"ozima hepatica

de la glucoge 0 fosfortlasa afavorecicndu su

tiesfosforilacl6n . inactJvad n,

• l:.a. 1 get , sln tasa ,r, $na( : l iV3l ia POr ~ sfo i laci6n

c . a J. ir t. ad a po r la GSK3 . La insulina b loquea 1 3GSK3.

I",'l.PP1, que II adivada p r Inmsuiina, vierte la

Inlubici a1uesfosfoluar I a g luc6_qn ll o sinta.<mb.

• La iusulina uumenta la cnptaci6n de glllc08a por los

mi itos ad!. ocnos desoncad nando el fuo'Vknienl

.15.5 A Il .U i si s de ll cOn tr o l metabOlito 591

Adrenalina

Gluca ,gOo

!Bfg.Uido Muic\1le

Gh ; l cOg en o G J 1 ) C l ~ no___;

,Glu ogen6lisis t •

Glucose Glucosa'6-fosfato 6- fos fa to ~

'" Glu06[isis 1 -t Gluconeogenesis ~ . . . . .

"i r u v a t ( ) PiruvtliO"

dcl1 .ransp ortador de gluo G f..U T4 a la I n mbrana

plasmat ica,

• T .;0.nSlilina estimula la s l n t. e r> is d e las hexoquin asa s U

y TV.de Iapiruvato qui ;Ii$< ly vari s enzuuas

Impl1cad s n 1 sftlteslS Up· os . La ir uJinae stim uia la sm tes ts de g lueogeno en e l m uscn lo

y ell e l I il g !I do,

• n e1 tUg~d, 1 eI glllcag611 csnmula la degradaci61l de

gluc6gello y Ja gluconeogenesis al tiernpo que bloquea

lag 1uc 6lis ls , a no rra nd o d e c ste m od o g luc os a p ara . s u

exports 'j n 1 1 1 ' bra y tl' S L jidos,

• J\ I I ( ]'S G lI J( ),la ac i l'en :Ui l l< l e s t imuta l a degrac lac ion

del glucogeno y lagluc6lisis prop rei nando ATP para

la 0 n t ra o cl or ; m u sc ul ar .

15 .5 Ana tiS i s de l cont ro l metaluSlico

Para c ed a p ro blema c omp le jo e xis te U l n a S o l u ( " 1 Q n sencille.

Y s le m p re e s lncorreeta.

-H . L. Mencken , A e l l eken C h r e s t o m a t h Y , 1949

Empezando por cl descuhrtmientO deuar<J uehner Ga l e e .

dedo r de 1900) de que un extracto de c@lula.~@ levad l1 ! ( l 0-

tas pndta conv J'tir la glueosa cne anel YCO2, uno de los sfuer-

7.0.8 p rm crp ales de fa investigaci6n

I 41 m ic a fu d ueir la s, I. <lp a s

mediaute 1I:IS que tenia Ingar esta

tran formaci6n asi c mo iiipurili-

ael 1 1 y cara tetJzad .n e los

on zire as qu ca tahzan Olein P II . ! ,

A mitad del siglo xx sc habian pu-

nn 'ado y cu ra cl.e riza do 1 05 d l E ' . Z

R zimas (Ie la nita gI n .olf'ca. E n

los siguicntes 50 aftos se conocie-

ron m uchos deU llle s soh re L a re - (du" rd Il chI\ef,

HltJO 1917

592 capitulo 15 Prlnoipios de rcgul'aclon metab6l1ca: ~ucosa y glucO&,!-eno

nochn ien to s co nven cion a le s , - , 11M r ot a I in e al tal co mo Ja g 1u-

colisls, I' "Wlisis p r un enzima ha ser Ia mas l e r na y debe

(if't rminar, por tanto, la v loeidad d I fll,ijo M I etabolitos, 0

flujo, a trave de la via c mple a. En el casu d la g1uc6li .is s

nsrderaha que la "K·l era el en7.iJ.'tla Iimil:ante d v 10 'dad,

ya lJlIP s sabia que era.regulado estrechament« por laIruc-

t os a 2 ,6 - hi s1 i sfuLO y otros f ctores aloste r icos .

C}[1la lIegada de la u:cooJogia de la . 1& 11 1 ria g II lie;ilflle p sible comprobar ' ta hlp tesis de "un l~llicopaso Iimi-

lante d velocida " I J : J rcrnantando In concen racion del n-

zim que ataliza J "paso limitan e ttc volocldad" d la nita If

determinando s1 ) flujo a t raves de In rnis a aumcruaba de

mati fa proporcion I. En una may ria d casos r l qlle eR O

no era asi: la solucion SIHlcilJa (un solo J aso de ermlnante de

velocldad) 'In f31'S" EsL~ ctaro en lu ctual ldad que 'I la rna-

orin d flIJ s A I o: trol del fllljO se disl.rlbuye en re VanoR e11-

?oi l as y qu c)grado con cl que da uno contribuye aJ control

varia segun clr .unstan 'as me ab6licas tales , (\\0 suministro

de m terial de j1Rrtida (par ejp-m,plo,glucose), suministro (IA

oxtgen ,1lec~idad e tros 'pro uet proccdentes de inter

mcdiarios de III ruta (por eicmpio, glucose 6 fOllfat.v para larota d ) pcnto~as fosfato en la CtiIUt;.l!i l\lA~· I. LIZ,Ul gran-

des can kladcs de nucl 6l.io()!l .Jos efectos de m a b o ti L os ( .

papeles regulado s y el estatus hormonal () I rs.l~Ul i$mo (m-

VAIf'. fide insulina y tit· glu on), rur otros Iactores.

" T' or l .. Ju cestamcs lnteresados en que .s 10 qUI) lirnita el

fiujo a tray 5 de una ruta? Para c mpreud ria a 'i6n ,I las

hormonas 0 de los medieaei '1 \1 .0 , 0 la p,lLoloro; r sultante de

lUl fal lo 811 la r gula i6n m Lab Ii . < 1 , h em os de saber donde s e

jo r Icont ro l . f{j lo s in ve s tigado res ucs eau sarro lla r un

Clil1Tla(:oque estimula o uthlbe una ruta, la ctirtnc~16gica es 1

nzima qu ucne U rmpacto mayo r sobre a C J I I lla rota P o r

uj. lctd, 1 Lioing nlp-rl· de W'I.nU roorganismo pard producir

grandes cantidadcs de un producto d. ilor comcroal (p, :.llfi)

reouierc W\ II nrniento et e toque limita el fiujo d rn . boli -

L s h a 'ia 1 ..1 1r ducto ,

S e p uede m edlr expe r imen t a lmen t e l a cont ribuc ion

de cada ennma al ftu jo a traves de UD,a ruta

r':x.ist n drversas TI ant'ras de de' .rnunaf xperim ntalme tp

d qu' fort ItW I cambio e ta a ti dad de un pn;r,i l l a d una

ruta afecta al llqjo de II'L t b tit.osa raves de la misma, 'ollsi-

deremos 10:;resultados ellp irtm mal . (111( 'sa rnues t ran ta

Figura 15·33 . Cuando se non og n6 una muss (.I dt' hign 1 de

t<lta pa ra l .J be r. .u -t ndo s lo s c nz ima s SOILlb)t'S, f'J ex t acto IIp .v (, {l

"\bo fL uv m o n ~llcoliUct:\ f i E ' 1;1gJU( 'OIWl ~n IhlL'Losa I, hi.rosfuLoa una lod ad que S(.' 10 ha InWr. (Por t:u es Uo n d e

simplicldad fite xpcliml"ll to sc c ntro SOI .Ul i'ule en la r ri -

JIlE'!r:'I I l1rt -r ell' If!l"llta g!ucolitic<.) CU:al lcio 'e a ll ar li r. rn n c al lL i-

cia<le~rccicntf"S d . he oqulmlS<.1 tv fJllrificad n J xtr(\ctu,l.

ve1oc.idad 13gJucol:isjf;, n.1II11elltoprogr :;lVat[lel t .. [. a adi i6n

de Pf· -1 rUrificada al f')..traew t.amhi~n u l l l n e . n t . 6 la veJocidad

de . ln g l uco l i: s i: $ p '1"(}no ' > 1 · h('xo~n. i~om '.

TIlS8 110 tU'/O n ingw\ f ( '1 ,. EsIl)S T!'sul t .a los 8ugiC' rf 'n '1"

t .a.nt ICllLl'xoqulnasa co 0 In l-'ji'K·l l:ontribu ('II a 'SLab) (~er

Hexoquiaaae IV0,0

Fosfofructoqeinasa-

FO $f o e m sal.~omer"

0.000 0,5 1,0 2 . , 0 2.5 5,0,S

AGURA 15-33 Depend n ia d I flujo gtucohtiee en un hl)moge-

ooilo de hi-ado de rat t ras ta ad:i · o n de ezimas, Se aJadleron en-zima. plmfk.1tio 'efl I<I~I'll tid ..des que muestra el \lje d absclsas a

u n e xt ra Q e hfgildo que llevab a _ aho I gluc6lisis i viuo . fn e l

e je d e t,lTdlmiJdas se rn CSI.r.l c J dumento de l f1 ujo a n av e s d e la n In .

1fit\io a Ln v s Ie Iiinua (la he nqainasa mas que la PFK -1)

Illi n t ras qn In f()sfolLexosa isom ~a 11 contnbuy a l m i s rn o .

au de un en xtrua purxle tamblen al tc rarso g II i t lca I n te : III

bi Ingeru ria Itll '1 I > produetr na . 'luta flU slnteuza comas

extra c l 'Ie l lZU t ll 3que S f ;' e s t. a invest ig31.1do 0 que ti n e una ver-

sioll t11eI lOS uri,iva of'l nzima qua la nual, £1awn n to de UTI

f'n?i n a m ed ian te tP ,cn lc as g 'H t . i C 3 S I n a v ce s efectos sig-

iQC l ; ll i "o s s bre el Otijo armque a Y ees n o S f' o bsc rv a ningu[1

f' t' to n absolute,

Existcn tr s param tr . C:lit~ S que, r .onjWlt<UflPntP., des-

(" ib 1 11 <.1• pac dati de respuesta d una ruta : ca m is en la.~

'ir nmtan .'as Tl14>tfI lir.asy qu ron pin Ucll'O del n3.lisis d '

control metab6lico. Darem :t alto, II .. ell :riprjon cualita-

tiva riP S11J:)param tr . y Ie SIl signifiC3do en el co t W II

u na ( '~ Iu la viva, E n 1 >1R c us dr 1 5-3 I roporcionar 11108 una

r I : iscusiOJl mas rigllros: t 'Sl1( ' d ]")11 tie V IS 11C'It.'llltitU ivo.

E~ eo e fi 4: ie n te d e c o rr uo . ctJantifica e ' efectod e un cam blo en una activ id ad e nzim atica

sobre el H uja m etabolico a t ~ a v e sde una rota

. . It .oH ·llanlil .<l "\ 'os outellidos e tC ' 13C o r u k i rl i :j( 'nt l i t'l 1 < 1f'igllr8

15-3 :3 J.mcO.{'_JlII Hi7.(1n;e pm 'a ( 'a ]c ;u l. ar un 'co (i . nt e de COll-

trol d flojo, 0, para arlit pn~ima de un:1 ""(.(1. i!;sle <"oeft-

ciellt CXPTC'.:\a I:lmlribucion r I< tUva dt, (;ad , e m,un a ( 'n 1"1

t >- . ~ . .thl\ (;UIUC'lil d 1:\~ locidud a la lill Uuyen los mf'~lllOlit.os

a tr~w , f i t > l < . l m ia , e s ~p .il", e l f iu jo , J.C p uctie l ltE 'r (" lJU I-

ql jer vaIn (I stl 0,0 (para 1111 'lIzi lml 5111Impllcl.o soh rp 1."1

E

C ,. - < J ; J . J

ABC DC, - 0,3 Cz • 0,0 a =(l,9

A 'G lJ IR A1 5-3 4 G o eiic iie nte d e c on tro l d e flujo , C , e n un a ruta m etb6l ica I'3mificada. Ene ra ruta sencilla, el interrnedlario B tiene dos

dest ln o s a l e rn a tlv o s. E ll '1 0 1n ed id a e n q u e la reacd6n B -4[eli m in

13d la ruta A~ D, conlrola esta ruta, 10q e da como sesultado un

coclici nt d on tro l de flujo ~ ffI'Q p;lm el en irna q I 1 ; ; < 1 ali~ el

paw B .•Obse..vese que Iii 1m3 d I~ cuatro '0 hci 1 ' 1 1 ' ' $ e s

iguill 1,0, c;omo hi l d r,

nt~O)ll~ta 1,0 (para L J enzimar qu d t rmina complete-

II I en t !uj ..U n nzlma talnu n 11 d ten r WI oeflcl"ule

de control de Il jo 'Tt6gUit'o En una nita TFlrnificada, \1 Il-

zima 'I' una rama, 0 1 1 dranar intermediaries fuera de 1 3 otni

r rn a , p ued ten r un •np acln n ga liv ~o llrc c l l ll~O <.1 raves

dp . la otrH rama (Fig. 15-, )., \1 es una co 'laIl Y III) is 1 1 1 -

tr os@'0 para lin Ilnko enzima: es una funcion de LOGO el sis.

tema de elUirnas 'Y su vir dE'pemlf! dp las cOTlr.f! l1uad nes d

sustratos y eiectores.

Cuando $I 5 1 1 tren n da s reales del experlm ruo sobro

13 glue l i$iS en un enratJ{) Of!111j:tarlort . rata (Fig. 1~l3) a e ore

tipo d onalists, los Irrecstigadores encontraron 108 s4,:uien-

s el1clentes d control d llujo {para cUzllnas a.hLl:i'Q n-

£ri:lciOIl~spre!; tP-Ren P . : l (>xt.rae:to): n,7t para L a h e x (1 uin as a,

0,21 para In .PFK·I y 0, 0 para laf os fo hc xo So .'l is orn ra sa . N o e s

UIlL c3.'m.tlldad que la luna de estes val res sea 1,0; dCf i ) ,<>S

rtpmo."tr<tT QlJ~ } :W'A ~ul\lqll'i~rn!la c : n m p l ' ! ! l . la suma c I ( ) S :0 '-

l lc 1e llL eS d e cun tr I d e flu ,lo debe set 19ua l .1 la uulda(l.

EI ( :o e fi c: ie n te d e e l. as tiC : idades ta re lac lonado

co n tasens ibi l idad de un en zim a a Cambios

e n la cQn ce ntra cio n d e metabolito, 0 de Jlegu;lad9'

Un segundo punlmetru, d coeficie rte de ela.stc;cid.ad, e ex-

l' r l)<1C~J,UI it<1\(;U'i lite l; t ~(!I L-; ib il i( l . d 1. lin Po zuna a vanado.

II .'. 11 101 I n raclort de un . tat to I) de l in r 1 9U1 adOt , e s

una run i6n de las pI ' pipdades dn!!:tims mtrtnscc s del n-

zima. POl' Q.jp-mplo,un snzima con r.in~tica de Michaelis·Me -

ten tl1Jlcnmuestra una re spues a hi~rb6lica 81aumento an ja

cone 'nLraci u d "ust.rato (.~'~ 15-::35).A ~as ooncentraci

n d 11 trato (p, >j., 0, I K,,,), cada inc T em) en la 'on eeI1-traci6n de sustrato d la llig ur a Ull sum t. o f!onwaNlhlp I'll I,.'].

( \c t iv i l ! l( l e07jl11ij:·ca , lan do un g p roxim o a 1 ,0 . A cOl1ccnlra·

(' one,:,d s!1slt to re}·liv m n I vadas p. , 1 . , 1 Kill), d hl-

rJ" f 'mef) to flO la con(!(>nrra<'.ion ric sWltalQ t.i· rI(, CO e fe "to

wlm' 1a lmlodr lad d rC< lOdOl l<kbido a. que ('I cnzuIlLI ya eslu

:>}ltIInLdo con slIK1.m o. Ix\' Ins drl:ul .11<'St(' I ".aso 5 apmxi!l U \

a c..m a 1 S ~I lr :imn s ak~t~l ' i( ' .{)~ ql!f' ml1~q 'alloj)f!l'il iv irl d

positi ", (; Pllf '1""l{'Rer mlpetior a 1, 0 si hil'fi no puooc supcr'J:r cl

. .fir-ip tP Ii<' I~m.RN:Ilr.rdr.t;r qu < 'I 0 fi('icnL d Hill es

una mcdida del grado de pcralividmJ, IlOnUmll1t'nte CUl~·alo-

l"(,SCltlrc 1.0 4,0 (p, 167).

15.5 Analisls de l ,oon tml metabol co 593

£1 c oeflclente de resp uesta ex presa el efecto de un

co ntr'o la do r e xte rn e sa bre e l f luJoa bav es de la ruta

Tamhiffi podemos deducir f ila e :q > re .< lio n usn Itattva para

hnpac lo fL- ' lat lvo d un lactor .XU ! .mo (tal CO l 0 una hormona

o factor de .re >lmie-n1.o), que n e un ruetabaliW ni un n-

zima de hi ruta, sobre el tilujo fI t.rnvc!l Q la rma, ~I p i-

manto tiletliri.. 1Ilujo a ravesd la ruta (glucolisis em estecaso) a van s ruveles d I :p:lrar etr P (pOt ej mp1 ) Iacon-

centrad6n de insulina) para obtener e1eoencteate d res-

pu esta, R, q xpresa 1cambio en 1nuj I la rubcuando

cambia P ([ins-willa 1).

Los ires co ficlent s, C . e y R, em a n r ado ados de una

man 1 ' 0 1 sel l 'illa: la Iii "sibil c o o e R ) de un a ruta a un filcW I' a x-

terno que afect. !i II LUl er J li la de tp .nm.nario es funci.6 d 1 la

senslbllidad d ' la ruts a eambios en I~actividad de aq cl enzirna

(pi ro<'f i it'll d .ontr 1,C) y (2) la set sibilldad d tal ~lIzillla

esp 0000 a cambios ell ,e l [actor enemo 0a elasticiclad, 6):

R=C·e

Sc puede l'JU~ninar de esta man n a cada mima la ruta

(' 1 tcrnunar separadamente los ( O f ctos eualquiera de rfactores cxternos sobre el11 1 trsves rle Iflmta A m , en pnn-

cipio, p. d 1 OS lJ de ird qu e modQvartara cl Ilujo de sus-

trilt.o trav s de tum .,rj d pasos ,nzirn:i Ieos uand s

produce lIIl cambia ell WlO0 [OMfa 0 e l f > .ont.rol fuera de

In ruta E n eiUttc :uadro 5·3 $ I I i > . m t estra I'llt ratarn. iento cuanti-

ta tivo d e C$lQ!:; xm c p tos {! ali arivos .

EI anaUsis del cO ll tro t me tab61 ico se ha ap lic ado al

metabolismo g luc. id .ico 'con resultadossorprendentes

E I allalif!ls (lE'Ic ntro m t . a : lieo proporciona n iuareo de n-

tro de l cual podorn os pcnsar c uIltit.ut.ivameute ae rca o 1::1

l"egula ·6 n intrprctar d sigll if .icudo d~ l<t l ;1 ro idad!S I'i!ttu.

V•..u_

)R~O,O

II

K lS I

FIGURA15~3S C(H!ficien~'tl ,ltolruticid.0, c, .d~{Ill ClO:l:ima {In 0-

nIW(~ dl! Mich i!!i~ellten lIpka. AWflLt!l1lracion!'s de ~U. rato

muy pur dcba_ jo d la K " " e. ."!d. li<;;celli>! 10 to I, 1 ·1 pnxf e un (;lm -

hll') CUft P d ien t! '! glllf1dl.' d • t o t ve l cid .ld dr- reil(Clon. v. ? - < 1 f d

region de ,_ llJlVoa el cn/ il1M I.i t'nr. I1na ...Ia. ti c tl..ld, &, de illredt'd r d~

1 ,0. A rS I :>:> k,,~ I In ren Qilo d<! (5 1 L i l l I '! po("o ('lecln ..ollr v;

< lq I I': ($1)r6xlm() a 0,0,

594 Cap itu lo 1 P rin cip le s d e r eg ula cr 6n metab6lica; glueosa y ~luc6geno

I

RECUADRO 15-3 BIOQuiMICA PRAcTICAi

Analls ls de l cont ro l metab6l ico: aspectos

euant i ta t ivos

S oued 11 termtaer uanu l.ivanumt JosIactores que in-

fiuy n 1 1 e 1 pas e intermedlarios (f1ujo) a trdv~ de unaruta mediante xp rimentos y expresars en IJCrmin s utiles

para prededr Iambl ell el ftujo euando cambia algtin fac-

tor: impli ado Is ruta, Consid r se simple s ue cia c t

reaccion s de 1 Figura 1, ta q e ei sustrato X por ejem-

plo glu OS<I . , se convierte en varies paSO S I el pr du to Z

quizas el p lr uv at o f orm ad o glucolnicamente). In e nz im a

posterior de la ruta es una deshidrogeuasa. (ydh) que actaa

sobre cl sustrato Y.Dado que es faciJ dir 1 acci6n d una

deshldrogenasa (vease Fig. 13-15), P . rnos utilizar el.fiujo

(J) a traves de es paso (Jy$) para. medir el flnjo a era esde Ia otatidad cie Ia ruta, Manipulamos J) rin.lentalm n

la co nc erurac io n d un e nztm a a nte rio r fa !Uta ( xa sa , q u

a cta a s ob re el sustra to X) y m ed im os e l fIujo a traves de la

ruta (JyrnJ para diversas concentra ione d 1 nzlrna

FIGURA'1 ft..,jo a ! raves de una ru(a lhipotetica ron mUltiple

enzima

La r laci6ll entre e l flujo a trav~ de la ruta desde 'X a Z

en lacell.lli mtacta y]a 0 centra '6 de cada enzirna de la

tuba debena ser hi er ·6Ucacon viltualmen e rungnn Ilu] a

una concentracion i.t~tan:lente baja d: nzima y un ,tlnjo

proximo almAximo a una actrvidad rrz:im3.Licamny I vada,

En una rafica de Jydh Irente a la CQ centracion d xasa,

E_, I variaci6 de f1~o 0 un pequeno cambto de en.zima

s iJJytD/aEx3.!la, la 1 at s simplemente Ia pendiente de la

tang n ala UTVa a cualqui r conceruracio d 1 nzima,

"'""'"y la cua l tiende a C I E I C i saturante. A bajaE""",~ la

p ndient es abrupta; el fiI~osumenta con caciainrem nto

de la tlvida l lzim<1tiea. A una E~ muy 1 vada lanen-

S I u 'ho menor; el s i s t ema es men sensible a ts

xasa adiciooada perque y t. a presente en exceso sobre cl

resto de ell2iII1.3.~ de la rota.

P ara m os trar c anl. lLa ti varnente la d ep e nd en i n d e .l ll ll ,jo

a trav s d la ruta, a. Jrdhr spec 0 a iJ8_, podrf mo utili-

7 .< 1 r 13 ra z n aJ"'dl/iJE"",,,,,. Sin embargo, S 1I I tilidad e s Iirtu-

cada . y a que s va l' r depende de las unidades u t tl i zada s pa r a

expresar el fiujo y la actividad enzimatica. S i ex r sam . las

variacionesfracciorw.les n nuj y a t ivi a enzinuitica,aJydtiJ y(! y a · ~e"""" , , 0 tenemos una expresi n arum .0-

sional para el coefici n.e el control d "wo, C~':

(1)

ladnras d cada nzim e una ruta, iOMti' car las etapas .que

m salectan aln ~() trav~s de Ia ruta y d.istinguir f'ltLI" m a-

n ism s rOg 'Uw.d. .o1 · que acw a.n ra m an ten CT la e on ce lltra -

don dt' lo s .meta lit{)· Y meca ismoN de contmL que, d.c

hech ,all; fall el flujo a . tnn.-~sde 1afuta. Por a,temp, ;.I{Wi-

sis d la rota glue !fLlca. n t, I :vadura Ita reve1ado 1aexist 11 -

cia de un 'ocli' te de control de flujo in ':p"radal anile aJ

p. rllJa, FK·l, el c • deb ido a su I iit o o n oc id a r eg u ta .d 6 n

que ee puede reordenar mo

qu rna temaucament i de .n ·c a a

J = alnJydb1<8.9 iJln E : m s a

Est 'uact6n sugiere una forma grafica seneilla para det;e:l'

minar coe ci ate de nirol d e tilujo: C~ es Ia pendiente

d la tangent en la gr€fica de I J).dj. frente a E~a ,q e

pede obtenerse al volver a representar lo s dat s de la Fi-

gura 2a para oetener la Figura 2b. bs rvese que C: no

una constante; d pend d la .....". iniclal a partir d la que

Ijne lugar et carnblo e 1'1concentracion de enzu a. Para

lo s casas mo stra do s e n la F ig ura 2 , C~· se encuent r a alre-

dedor de 1,0a J . a E n.~ ma s baja, pero 5610 a alr d or d 0, 2

aetevada E X l S S ~ . Un valor de O~ proxano a 1,0 significa

qu la concentracion del enzirna d I.ermina . ( )mp etameute el

fllU a trav~s de Ia ruta; valor proximo a 0,0 clgfli1i'a que

L a concentracion del e zima no Iimlta 1flujo a traves de I

ruta, A m e no s que I coe.fici nte fie control de ujo sea ma-

yo r ql aproxiJl damen t e 0:;, las v a ri ac lo n e s e n la c v ldad

del e nz im a n o tendran un e f " l lnp rtante so re e l flujo .

La e1asdei.dad, 6, de un enz im a es una rned ida de com o

cambia la actividatl catalftica de se Cnz lma uando varia la

oonce trad6n de U 1 clabOJit, ya se sustrato, prorill to 0

eI coot. S obuen a partir d u a ro-aticaexperimental de la

v I idad de la ton catalizada por el enzi a irerue a La

o n e ll tr dc ID n del me aholito a la s on en ion es de m ta-

boUt qu se encue trail en la c elu la , 1 ed ia te argum n t s

analogos a los l lt il i7 .a d 5 p a rd obtener C, pod mos demos ar

que IS es In pendient d la tangen P . en una grafica de In

al rica compl [a, habra Sloe nsiderado co a I prillCipal

pU]1Il ;o<"Iecontrol, el "p aso lim itante e v cloc i d", d Ia g1u' -

!isis. L.a levac.i n ex.perimf'n a J d la (!onc:entTaci6 tie PFK-I

('II. un racw r d ' 0 condtijo a . Wl cambio en f'J nl,ljo' t.ravCsd

)~g]ue6lis is de menos dcllO% J 10 qu e u.girl6 (til J papel real

e ]a regulae IIpia' -1 no es COl\lrow fiujo a traves d '

1a g lu cO lis i& s in o ii~rvenir en la hom.., t < L : s l l i d ; lucta oU .

Con el fill de impedir gran . . cuuiliios en 1 ru COl L' nLra jones

15.5 Anallslsdelcontrol,lnct"bOlico 59!>

tren a lnIstr.I.Lo 0 roductc Q ef c r]:

a V : S

eg== (JS ' v_

P ara un e_ zuna con em t . t a ~ fi haelts-

valor de e va desde alreded r de 1 par nc treciones de

!it t . r a 1 . O ITmy per debajo la L a K rn h a sr a r .e rc a de I 9. m dida

que se aproxima a Vmh. Lo-senzimas alostericos pueden l

n r las ·c.idades sup rtores a 1,0 perc no u erlores a BU

c..oeficl n e Hil l (u , 1 167).

Finahnente, 1 > . ) e f @ r ; t. o r i p . Don roladorss Cuera 01>.a propia

ru a ( e 1 It, no it t .a bo tlto s) s puede me Ir '·e.xpr ear

c mo cQeftctente de r Pit ta, R . ,p' mide la variad6n en

e tlujo a !.raves de la r ·a cuando se hace variar Iaeoncentra-

cion del pru:fu: tro con lJ ; lad r P Y l:i(3 cJe fmeR d f rm a arlli'

CODC{lD' aclon d enzima, E~QBlI

1 ga a la de la Ee l la 1 6I11 ,1 q ue d a la expr .s 1 n

J., PR " ' , Y , 1 I > , =~ '.-:-J i,lp J oJh

Uti l iz3no la m ism a 16gi a m todos graf icos deseritos all-

s p ara d t rmina r ' C , p od em o s o bte n rR o m o p en di 11 e

d Ia tang nte d Ia grailca d InJ fr l'ILea InP.

Los tres c efici~nt s q hamos deserito se ralaeionan

rj un•. forma s ncUla :

R f r r l h ~ • g f . 1 l 8 3 .

Asi, Ia sensibihdau de ada e ZiJI!la de Mel rum a . un a varia-

rjo nun fac to r . 1 1 rota o r ~ rn o s un a Iune n sencl-11ade des cosas: el eoeficjente de eon ol, una variable Que

,x .p re sa la c xOOns in c on I a Que e r e t 1 Z U . c U \ . inIJUj ' en 1 ill '0

bajo un eoniun 0 dado de concaeiones, 1 elastlctdad, una

propiedad intru'lseca del enzima que re11ejasu sensiblhdad a

las con cen tracion s de . ustrato y de et ctor ,

m e

FIGURA 2 (oefiden\e de ·CQ.ntrolde flujo .. (a ) Variacl6n HI>icadel lVlj d la ruts Jydl1' med ida en el

P ' cata lizado por I n~jl11il ydh, en fun io n dlo!1(1cantidadl enz,jllla .1Sc1.Bx~w' q ue c ata [iz a u na

I !t <l pa a nI r ic )J la 101d . E I o efid t> It ' de co uet d~ flujo a (ei' es la pendjente del pr du 0 de 1<1, ln-

gt.'Fltl>! 1 .1CUI'IIa, ijJ~xll!t)E.. ... Y 1 3 r az 6n ( fa cto r de escalado). t},j, (b E u na g r.H ic .i I bilogarilmic() de 1a

rn lsma ON , i !1 c oo c le nt s d e ( _ n t ro l d l! ( lu i e s la pe di~nte de I tangen t! ! a la curva.

de I etabolit cuando el Ilujo a tra es de la glu '6Ii!li~ au-

men a 0 respuesta a elevadas c on ce ntra cio ne s d e gl osa

Insullna n la sangr . Uet:l1e s qu cl estudio de 11glu '0-

lisls n ,I extra ·t o d hi~il (0 ( 1 ; > ' 1 8 . 15-:l~ L;1I1lbien pl'opor-

ciUllOWI coefleiente de rontrol e Oujo que contradeela los

con cim i n c o ( \ \ ' t1 'jlll .I ;m . f r o q ue la ll eX (. H. 1U in as a. n o

la PF'K· l , ten(a. Ill;" in f lu ncia en 1es ~bl .dmiento del l1ujo a

t raves de In.ghl ro l i s i s , Hemos rl~ inr l i car n.qui 1 1 1 1P .in extracto

e h{gad , t. t mlIY lcjos d ser eI quival fLW d(' un h patoci-

to ; l < t form a id eal d~ _ ' l • •uct i ;u-el cOl l t ro lc te l l jo es manlpul iU1do

lin solo ('[lzima cada vez en Ia cclula \1\'3.. Esto ya es fa 'tiMe en

!gUfI • C 3 .C ;( ) •

Los invPlltiga o re ,< ;h n IIt:i1izacto la r '!;( n an el a m a gn ~ fi

nuel ar (RMN) omo mdtodo no Invasive par{l d terminal' la

con nlro i6I1 d glu'6 I'no YII tabolitos n 18rota de em

pas os que va de la gJUCOSll en la sangw al gJll 6g no ell los

59 6 C ap ltu ,o 1 5 Prlndplo de regulacion mtltab6llca: g1uoosa y gJI: IC4geno

apilar

Membrana

./ pl4SlfiatiCll'Mioeito

/GLUT4

~----Gucosn

~r:I r

: i Gl u co sa 6 - ro ! it 'a t oI II II II I

,$=~01""".U .... toII

l\

',,---

hex u ir u" n

Glu(:o

Inaulina UDP 'g1oCO£Q

A G U R A 1 5--3 6 C on b'o l d e la f n r e s : i s de gluc-6ge no n 1 0 $ mioci tos

por Ia glucosa ~nea.la i uli". ri n un clee t s ob re Ir- d 10l;

ci co P (IS d e esta nrra pero son I s os 5 0 1> r l . . ' eI tra pori. Y la

a ivld d h lnasa, no el C<ll 'l 'tb i en I ii ect iv ldad gJuc6geno 5io-

t.lsa, 10 q ue h acen aem e tar el flu jQ 1 1" i I Ju OgNl;O.

rniocitos (F'.ig. 15-36) d rnusculo h 1 ano y de rna. I:lncot\ ra-ron que I co ciente de control de 11 ·0par la glue gena

mta s a era Inenor que eli de los aso . Lalizi'ldospor eI trans-

po rtad de gl cosa y la h xoquin asa , E ste hallazgo Lamb1

contradic Ia i ea ceptada conven i nalmente d qu 1<'1 ,lll-

c6~(>.nosintasa cs el sitio d' onl:.. 1d I, l l l o i Y R 19iere que Ja

imp r ancla la fosf rilaci6n1desfosrorilad6n e la gtu '0-io sintas esta, contrariarn n e, en el man ntmiento de Ia

homeostasis de metaboll 0$, 'de tr, re{Julaci6n yno CO ' I , ( r -

6ro l . o s me t a l> JiIA\~ d e e sta ruta, glucosa ': I g l C 0 S 3 6 - fo sr at .o ,

s n m o o n Ie liarios clave d e otras r tas, n re ( > J l a s glucolisis,

r ta de las pentosas Iosfa y sintP.:'i de glucosamin<l.£1anAl i -

sis c1 oorur I m lahOli sugiere qu 'ando < II

entra ion d glucosa n la sangr Ifa IT\' . \ < 1 . actlla obre cl

usculo para (1 auruentar eI transporta glucosea las eel

las i l1corpOrat' ld LUT4 a I membrana pl.'lSm3tlca. (2) lndu-

, ir I<.i.inLe:sisde hexoquinasa 'Y C ) ~~ivat la ~luc6gcno sinta .5C1

poralt ra in covale tp ~!g. 15.29). Los os p m ]'0:; f '-

I.Qsd ta tnsuliua uumentan 1 flujo de gill' SH a raves e la

ruta (control) y el t r r sirve para dapLar la actividad de

l a g lu co g e I slntasu .modo Que las concen n ~ nes de rne-

La b lito' (gl'ncnsa 6-fosIaI.o, p. ej.) no C3 ian d lTIan(,l'lt p-s~

pc a .cl lh . l rcon d aum It d flujo (I ' h'Ulocion

IE )amillsls de l con trol, m etab olico sug iere u n metodo

g en era l p ara incre me nta r e l flllIjo a traves de una ru ta

le o 0 podl' wlirl""cstigadul'mocltnC'IU' una eCiula para illcrc-

m lItat el UJ a lravr's 4 > lma rula sin a J r(l): la one .Jl1,l'a-

<1611 c t t ro s me t ;. dKl li Lo s 0 lo s f 1 l i j o . s a I. ra vtls d e Ja r u . t . a s . fh

m a s de dos d cadas que r - t . nik Kaeser predijo, sobr 1(1base

el an l~o;;isddcontrol metabelico, ql l esto s pod r1a conse-

guir lncrementando la s C neentraci nes d o c t . los enzlmas

de 1<1uta , Esta 1 > 1 ' i 'ion s ha oonfumado en diversas prue -

. s exp enmen es y tam:bleJl coincide co n illfOIDI n la qu ,

normalmentc, las oBiula.~00 tr lilll 0 ~O$Iitrave d~ un ruta.

POI'ejt ' !mpi Icuando S $untinislra a I n s ratas una die a d alto

n l aida pr te ico , e . n aum el x SOde grun 5 amln . 1'\-

virtMndolos P o ur a . t del d la urea ,apftulo 18). Des

una mc<.Jci6nas! en 1 3 WeUl, L a elimina 'iOn de urea

'WIl nta . Ultro veces y lacantidad de Jos och enzimas del ( ' . i -

do de In urea aum nta d : d sa tres veees, De mod parotid I

uand s d . s enc . adena un aume t o O de la o.2ddact6nd .dos

grasos poc cl receptor 'Y d P r xii m a s a.' ivad por protile-

dot (PPARy; v Fig. 21-22 J e aUI ienta la si sis tiel

c;onj nto completo de enziruas OJct(lati" 'o~. Con 1 utill7..aci6n

cada Vl.'Z trui." fre cuen te de m i roeh tp d l) A p am e stu dis r In

expresi6n e coniunt s o mple to s de gen e s en respu .sta , I di-v ';1' pertnrbacinnes, deberiamos pode saber en un fu~u 0

roximo si esle es el meearus 10 gener l m e l imlt~ ~Jqu Las

c e lul a s r e a. li z .a t ll ij es la rg o p tazo e n lo s Ilujos a trav s detas espcclficas.

RESUMEN 1 S .S Ana lis ls d el c on tro l metabOlico

1:1analisis del contr !lm t.ab6lic d mu stra Que el

contrul d lavel cidad d O l l i o de metabolites a

~r'dvesd una rutu se distribuye ntre vati s d los

enzimas d la ruts.

EI co@ fid en te de con tr I d ujo,. es ia mcdida

obt da expcrimentalmente del ef dod Iaco -

centrad6n tl.~WI enzirna soure 1011.10a traves de (IDa

rota multlewima .ca, Es caracrertsticc del si l'

'ompl iO y 0 intrinseco del @nzl na.

• El c O " f i t : i E : t l t t c de astieidad, e, de un nzirna C S

tin valo r cb te n rd . pedm n ai m n te s ob re

la n ibilida de un enzlr ' a carnblos Cllla

oonceatraclon de un IItQlubollt 0 e una

, 01 cuta re do

• El co I1ci n C de respuesta, n, s la P. presion del

. n bl d l11ujoa I.rav~.sde Will rota, d rnunado

expeJ'ullwtl.almcnte, com c spuesra a . Ulli:lhorruona

oUri' 'undo ensaj ro regnladores. ,,8 [U11ci6n d C

ye:R=C'e

. . Algunos ensimas . 'l!gulados contr 'I n el I ' l l [o a t r3 v ,e . s

dt' una . I rmen tr as q u<! ol,ros reequililirnn

.. ' n~raci6 <i~me abolitos cn r1'.spIS'. a

1m (,,Alii) io e n e J fluJo . E sta iliuna ' , iv idad

Tee q uilib l"< ld r o esl, r{lg'Ulf,u:i6nj mientras

qu Lapl' irnera ~ el control

• &111]1;llic;js (j I couuol mclah6h predic qu. I.

muncra mas efe ·\'3 h.1' .111!>ntar el fllljO hacia lUI

produc~Qd s a. 0 ~s lUl ntar la conC~tll.rtl'i.6I de

tocto los ellmllilll deja rut

P ala bra s c la ve

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glu(logenesis 502 cielode sustrato 51

t:lIZiHl3S desramilicadores s e a GLl.IT 578

l ldr .6l ict l1S-a7.I~C'Jl l ' Ii f) gIHca ,g~n -S1

gtncogenina 569 fructosa 2,S.blsfosfato 581

I\()Jflo. tAi f - 5 ' 7 1 gltlC(lg no, fos rutila.~. u 5 R ! >

adenilato quinasa 571 g J l I c o g ! ' l O O fosfortlasa 1) f 'R4

eo iellte de do de masas ea cad etrrunatica 58'1

Q s 2 fnsfo))rot~{na fo. 'l fata :. - -a1 (PPl) It

glucogeno sintasu a 58 6

glue g n o s in ta sa b 586

gJu 'og no Slflta . qulnasa 3(GSK.) 586

c bado 5S6,

proteinas de s~flaliz,tci .n

del~c6gcno 588

(:ocH'i lIu' o -ontr J I f1'llio,C r;9'J

flujo ,J 59~

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CorIa revl 11 de l Lr~U:: I .l ud ( ! I It I 11( J l1 l lc l ri ) II•1 \. , I y< 'd" " ' 11m'

el J.laj>C)dc ta .. UJo5U " . f sfato en 1motz boltsmo f' hkirl

, g ro ;l s l» i ; f iqu f S(' :i 1 1 1 1 I~ trab.-1 j s ( , I y ( ' ( a.

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Y J l T ol .rm : 1R (Ip ! ' l i l, p . ' l i: ; tE ' l Iwl y ~m regu ) ll dQJ I .

Regu la c io n coo rd :i n ad a de l a s ( n te s is y degradaeion

d e l g tu c6 g en o'8arfl)nl,I).,lI11 •• -Il •. Joiwst)Jl,1..N- (HIDl) I o;;UlJ.~1

11'I~<'.h,"'ISlt1 J'or g1 . 'OgWI phosi.lhorylal>l: l: Iitrull y phO!qlh ryllOtiflll

lm.! AMP. J 1 < 1 , , / , E1i~r.21 • 2, 3-~'0 .

598 Ca~lo 15 Principlos dtl r eg u la c iOn me ta b 6l 1ca : gJuco.sa y gJucOgel lo

Dlscusl ic l lf li fi ca d or . d e lO IScmnb io $ re , gI IJ a dv r es el l la

p _ 'J tn Jc tu ra e II I g lu ' e n o r &f ' o I & . s t t b asada en las estructuras

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·d:emetabolito La d...w min .i n d .b ' 'onccn ro~io es

1 .1 inl 'rmr.rtiarios I etau6licos en la o :tula vi\< presenta gran-d's rohlern E.'. perirnentales. No alm . ntc " ha e de -

truir la l"llll anI, s c .I poder m .dir las xincentraciones rI los

metabolites. No obstante, debld qu los enzimas C r.ali".31l1l1lij'l1illi amente las inlier rnversion.s metabolleas, tal pr -

bloma conuin S qu las c nc entracio es (h~m tabolitos de-

, tcrminadas no reflejan las con 'ell raci n05 Ils J gtcas sin

las d cquillbrlo. Asi, una . niea P~pe"U(lentat reqniere, para

: ser l1ablc, ql e o as la s r 'ac<:iones ;\1 U~ILlas cnzimati

mente sc o~~nga.n insl:rnmn.p..a.mPJlt II cll~jid mtact de

modo 4ll' 1 s Inlrm ji rl o {'>Iltre g run dc s p la ca .< ; 4' lumini \nfr iadas

{:Qfl n il ..ro ~ 0 lIQ 1(c to (-19 DC ) , ro e s o d e 1 '1 o n1 . iJ .\ il d o r io -

compr - e s iOu . Dcspu rl otl •1', 10 qu e f lp 'O f 'l lP . i llm ed ia t a~

n um t .E ' l a . ( 'c io n enzimatica, Sf' pUIWllA el tQjido y • nat.d .1!;

Is n.zlnUlS In dlante p ' ipil<1d6n on a if 0 P r 16r leo. El

precipitado se eiimina por cen ,rifl.lg1\clOn y s < 112 n lo s

me' oli~ 1 1 e l s o r e adante clarilleado. Para calcular 1<1

on 'enu-a ion intracalular, sa let rs WUleI volume intrace-

lular a l.mM ;1ionle ,(] tota] d 'lglla d 1 ejifio y de una

dctenrunacidn el volume E'xtra dulnr.Las xmcentradones i traeel lares de los sustratos y pro-duetoi Ik la ri!ac.cioll de La too! Iructoquinasa-I d t.cjjdo car-

c l( a( '. .od e r ata a is la do s on lall q e figuran en la tab la slgui · lI te .

Metabo#ro

F l l i c t o s a 6-fosfato! I l c o o s a l ,6-bis~to

A l PA O P

8 ,022,0

11.4001320

(a ) C alcule Q, [ tr ue w sa 1 ,6 -: bl sf os fa .t 1[ADPJ/( f ructosa

, 6.{osfawIIATP1, pam la r < > . A c c i o n de I a . Pf{F·l e ndicion0S

t iol icas.

(b) Dado qu la AG'p pa ra la reae ci6n . d 1 3 K.[i. t s

de - I 2 kJ /moI , calculc Ia constants de quilibrio paea esta

r e a 16n .

(c) Oompare los valores de Q yK; .lEstA la rea ci6n Il-

s io J (i g ic a c e rc a 0 l e jos d e l equllfbrio? E . x -p J iqu e lo . ; .Quc e s 10

que su Ie re es te expe rtm en to ace r a , I:la pe l d e la PK F- lcomo snzana reguladnr?

2. Bf:ecto del sumi:nistro de 01&ebre las tasas gl'Ueoli~

tl Los pasos re gula do s d • la g luc 6lis is en c e 1111a sin ac tas

pu den ser td nti.l ic<tdos n ediante 1 udio del cat;dloilsrnod la g luoo sa e te jid n s com p le te s u organo s . P o r e je lllp lo e l

consumo de gl os POI'el uniseulo cardiaco puede medirse

medlant clr, ul 'Jon saagulnea a rt il i 'i al a l ;r av e " de un cora-z6n aislado e m ta cto , P ard euo s nude ia glucosa. n sangr

antes Y ' rt spues de su paso por el corazon. Si la sangre cireu-

tan te s ta c le soxlg nada I ma sc ul o c ar di a onsumna gll l-cosa eon una tasa constante. Ouando Sf'!aiI( l<i 'ig 0 (l1'1

• ILSI' ,SI: pro tuc u a im portsn te c a r d a d I c on sum e d e g lu-

e sa y s e man .one a osa tass tedu .cia. ;,Por U tW

3. Re.,'lIlacioll de Ja.PF -1 .EIere 'tlf.! d I ATP sob e 1

enzima alosterico PKF·I S rnuestra a cOIltintlaCi6n, Para una

JI . ~ I . radon determmsda de tructosa 6"Jo~IlI.to,IaaeUvidad

de Ia PKF-l awn nt rn di, a qu aumerua la concentra-

cion de ATP, pero se rucanza un prmto : a s a lia d el cu at 1au -

m en te de 1 8 ;eo n ~ rllrac io n d P ; P inh ib e l e n z im a.

[ATP)

(3 ) E xp liqll c6m u puede el A TP jug~ el d ob le p ap ill r il

S'W;U"d.W c.in llib id or d • ta P FK-l. < .C O mo J1 'uta el A TP e J enzima?

(b) lColtlo es f cg u1 a da l a g ll lc n 1i si s T X lI ·1 .; 1.n c e T ~ t r < l ( . ; . W i

, de ATP '.

( ) E, [,Jiql . or qu ' la inNbici6n df\ 11'1.FK-l pOl ' e I

ATP d ism im .lY c cUaI'Hl<> Ia C ()n .e trad6n 1 A OF es A lta (v (1-

se grWloo),

4. lEst3..D tooa las reaeeiones metab6ticas en ,eqnili-bri'()1

a) ~~1osroenolpi ruvalo (PEP) cs uno de lo s dos dadores

d gropos f similo ell ]a sfn t s .is d A.TP durante Ia P.l'lc61t,";is.En los erilrocil.os hum,mos, la· .oncentraciOu d '1ATP ,ft as-

. . do cs 'onario e s d e 2 : IUM, i i i endo J a d el A D P de O,2S! I1My

]a d el p ir uv a 0 de 0,051 an . Ca l 'u le ] ;1 · O T lC C I lI .r '01;1Of>rEI" 'a 2 5 " C suprnUcnrlo (p.I 1 1 1 r e a t . ' C . i n d la pin.l \ r-d1oqui l l<lsa ( "Mom

l"ig.13-3) csta en cquilihri en la c lula.

(b ) La ~ 1 1 < :e ll t. ra r. iO l l f is io lo g im OP .N;p en lo.s erilro(;i.

LOSh~ml<i.nos E lS de 0 023 l lLI\ t . C OlU pare ~ sta '.on I valor oht •

i ri o E '! n a), t , .xplique el significado Utlesta tlif renda.

Capitulo 15 Aroblcma$ 5'99

1;, Co~een(rdci.6n eblla.t d glucosa La con !lll.ra '6n

d glue sa en J p lasm a san gum eo h tu an o s roanU en e e n a}-

rededor de 5mx, La. oncentracion de glUCOSII libreen el In -

trior cteun 011Q iL) s 1T111J' lnf dar. ',Por qu es tan baja la

con nuacion ell Ja lu la? ~QlIe1 . P a a ta g lu co s a d o op ul is

d e e ntra r ell la e e lula ? L a g l co sa se adm irus tra intraveno-

samente m file te de alim nto .n a lgunos casos llnte '.

Dado que la ttansformaci6n de glucosa en glueosa -Ioslato

C () , mE ' ! T I > , ~p IT q no se (jl"irljst~aglucosu f)·fosmtQ perv i , i nl .r av e n osa ?

6. A thidadnzima.tiea 'f (unci6n l o16 .g i e a La V"...Jrd I enzima gl 6g e 0 o sfo rt ta sa d e r nus cu to squel co cs

'Inn 10 may o, qlle I a V ,nnl< cI .1mismo enmm,a.d e t eji do hepauro.

(a) ( ,Cu61 es la fun ~6n . fi& 16gk .a de]a gluc6g 11 0 fo fo-

ri1asa en el mDsculo esqucletico? ',Yen el tejido h patico.

(h) ;, o r C fl le !a V , rI('!1p .mtima ml l1 ; cl l( ar ha de S r ma-

YOfCJ.UC la d 1 I l~ lt \n I .\ cp i it ic o?

'i.Equilibrif) de laglucogellQ fosfori1a, a La glu 6-

gene [ os fo ri Jll sa ea tah za la e lim in atio n d e glucosa a p arti r d el

g tu 6 gc Jl() . La A .G ' " p a ra CSla r . ci n e s :3 1 k .J lm o l. (a ) Gal-

cule 1 1 1 razon de [Pila [glucosa J-fosfal»] cuando lareaccidn

sc [Lal la ei Iquilib rt . (S ug ere Ii l l . : la 'uminaioT'l de uuda-

des tl gJ~cosa a partir d gluc6geno no camma la concenrra-

d6n de e st e t llw u .J (b) La r tl z 1 1 de [ P i l a [ g J : l 1 c o s a 1-(: st : t Ideterrulnada en miocitos en condiciones f i s io16gicas es rna. or

qu 1'00 a L i .Q ue n os m dica est r sp ec to a la d ire c .ion ne t

Il '0 de m tabolitos <i traves de la tJ.!acciofl de la glllcdg 110

f sl'orilaS<l n f ' J . musClllo'? (c) "Por que SOli tan diferentes las

proporciones de qutubrto y las flSlol6gjc '. i u~ s el post-

hle significado de csta d ife r D e ja '?

8. Regulation de Ia glueogeno fosforilasa E n €!lteji-

do m u . sular , la ta sa de COIlV' rs t t\ d s U 6g 0 en glucosal-f s la te v ien deternuna a por e l cocieru ' en t r e Iostorilasaa (acti a) y fosforilil&"l b emmos i;lc;ti a). Qu 1 ocurre ala

tasa d e d eg .rad ac i6 n d e gi l l 6gen o s i a I rn a p r e p ar a ci 6 1 l de m s -culo qu C uene glue g \0 fosforilasa se]a I.rata con (a) 1'05-

forilasa qninasa y ATP; (lI) PPl; (c) adrenadaa.

9. Oegrada.e . ion del gluoogenu en el mUscuJo de 'co-

o e jo L a u Iw ,a Io n Intl'acelulru' d Ia ' Ill .o sa y c ia ! gJuco-gene s ta r o er te ll 1 en t e r guladti en uutropun tos , Conel fin

d~ eompamr la f f'. gu lA .c lo n c le la o gluc61isis 'UWl (J h ay a bun -

daucla de oxfg 11 0 y cuando s us te , c nsld re Ia .IJ t. l l l: t .a -

don de III gIUt!osa'y del gJu~6geno POl'dIDUsculo de la pata

de '( ,Il)ejo fl (l0$ slL j s f I& i o h~g .C< l S :un 'on jo el l r -

1 so, .on baja de ~anda d A1'P, un curt ju II'a isla. s

e n, m ig o mo rta l. e l coyo e , y que co rre l1 ac ta :;u mli lUr igUu~

P3f"d eada situ:l1 " i • n d te n Iine las cU1 I( .- e nl r' dc io l1 S rcIa Livas

(I , InteMn Ua ba la ) () MP, ' I 'P, ci ro iL y ; l l l 'U1-CoJ\ yde QU modo afectan· las con ntrauiolt S alllujo U~ UI~t<l-

b ol iL o o a tm v r.s fir. 1~ ~)uc :61 imsa l ff !g nl ar . . m ;i m a, ,, E ' S I f !r i f icos ,

E ll pI:! o uus . ie 1:5( :1 ."65,e l IIttlli uta de la ala d 1 ol1eJo pro-

duce g ran parte "e sU A TP mewu.I1l g l ut :6 l is i :> an a >r6bica

(Cet ' l l len:ca 'iOn ;tJact"no) y m u pocapor ur'da 'i(lJI d J ace~U-Co \.I t.eniOopur t lugnl t lHcl It u ( " grasm•.

10. Degradacion. del gllloogeno en las 8i e mi,gratori

A difcrcncra del cOllejo con sus rrcras CQdas las aves mi-grat.urjus retll li~reJL energi' dunmLe largo:; p t! rio do :; .e tiem-

0-. P)r e Jf 'J ll P 'l c) , ' lo s I X 't .o S . .. .uela gene ra lmen t . e va!,l()s nul s

de ld"mctros durante SI) migraci6n an a L Lo s ! I1 u. sn ll os dn

600 capitulQ15 Pr nclpios de regulaclon metab6'lica: gtucosa y glue6gelilo

vuelo de las aves migraLor1 lene u a gran capacidad oxi-

datlva y ohti lien elATP n sari medlant l a o x id n c i6 1 l del

I aeetll- J A (ObC nido clp.las grasas) v ia c ic lo dd :Jci 10 flri o.

, ompare ta l'egulaci6h de L a gll1c~liJ'lLmuscular di ran la

. a rrividad intensa p ro corta, 01\lO n eJ cas del con~jo que

,h \ly , eon 1 3 qu iene l~ar durante una actividad prolong .

da, c nio suced con las <tv S nugra arias. (,Por que ha de s r

d ifc ren te la gulac :i6n e n estas d os 5 1 u ac io n es ?

11. D fete> ' enzimati os en d m taboli'mu

glucid i '0 A co tinuaci6n se p re s n tan 10:, r !>W O(!-

fie' d cuarro casos clini os. Para ::adacas dctf'l'mi e cmll

s el nnmn d ~ 'll so Yp.liju el tmtarniento <ldreuado a par-

tir Ie il l l i . o ; t a a(ijwILa. Justifique sus erE-cel II S. 'onlip. te Ius

p re g un ta s f or nl ll la d as en (·mli;l. 1. '<1- , '>0.Pu que n ccsue rs -

f i rs e a 111r \f orm iL - o n contenida en 1 Capltulo 11.)

Caso E I pacicnte pre enta vis y dlarreapoco Ies -

pu .s de In hlge~tiOl1de lech ,. Sc I I' (;(> una prucba f' tole-

raneia a la l tosa, £1 ) 1 ! l < ' i n e ingicr nn..a nudad e: tandal'

d lactosa midieml c a in rval s ta ncantrueion de glu-

cOS;)'Igalll 'l<Isa an el plasma sang Tn o. En los indtvtduos

normales los valer , aumentan has uu masarno n apro, -nu darnen Il Lhpara disminulr soguid ment z.) La r .OIl ntru-

-j'n sangulnea de glue !X I y d galactosa en ('1pacsente no

auiu nta duran c la pruebu, ;,Por qu~~ < 1 glucose y galaetosa

sangufn a s a uru '1 l1 .1 1n lu ~o dismmuyen durante Iapr u 'ha

en los iriividuos normal !;Y. Po r qu~ no aurnenta en el caso

d Ip'ltie.ni.<',

.oso B £1 paeien c pr 5 nt.avomi t o s y diarrea dcspu :~

de 18illg s i6n ck leone. Se encu ntra que su <utgrc' t.ien

Will co C{>l1 r sc ton baja tI glucosf.I. pero una co. c n t rac ien

. uy Up nor ala normal d e a zu ca re s r ed uc to re s, L a 0 ina da

un a p rueb a po s it iv a pa ra 1. galaclo : : :a "L'or que e s a lta Ja C O ll-

een racioJl de aziicares l '(>du'Lor 5 fit la saop.re, i,Por que

ar ' ga la 'l sa en la orinli '?

Caso 'I.l:lpacicnl se qu j de calambres muscular s

10 01"0005 cuando reuliza ejrrciciO Ilsico vig r 00pero no pre-

s cuta m as sfntom; S. U n a b io ps ia m usc ula r in di WILl con, n -

rdCi6n d e g lu co ge n o museul r muy sll~riOI' a la normal ' ,Porqu se n umula el gluc6gcno?

G(umD L: POl,' OlE ' e s t a letargica, 81 1 h igado 's lA hip r-

lrofiuclo y una I> i p:;li1del 1 lsmo rnne er a grandes cantidades

de glucogcno. Thml.lien ticno un ui v 'I c1 ~hl('t)sa sanguinaa

inlerlor al normal. F:xplique el motivo de la baj (: 11' ntra-

do n d g lu ( ;w ;a s. . 'U'lguhl :a fH esta paciellte.

Ell .!tiet d lject ()S'I)

( :1) PFY - 1 muscular

(b osfomanosa isomerasa

() ala 'L sa i-fosfato uri lililtransfcrasr

( ) ,Iuc6gen o f s[oti!:lsa helml ca

~ ) 'l 'rio sa quin US li

(r) Laetasa de las c l ias cpiwlialps iutestinales

(g) Maltasa de las C~lu l i l ! i 'epitR.llal . I f IWsl . i l 1aks(h) EnzHlla<irsrrun'fic ilL muscular

tuamieuto1. ' -orrer 5 kmcada din

2. Dlew sill !tras;t.<:

3 . D J 1 . ; 1 pub rc en l C-Ws<i

f!. Evit.a,' el ejerdcio \.~goros

G. Crandes dnsis d niacl F\ (acldo nicotmtco,precursor clt'l AD o f . )

6. omidas frecuentes y regular s

Pricipios de regulación metabólica- glucosa y glucogeno

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