Perspectivas futuras en el tratamiento

de la hepatitis crónica C

Ramon Planas. Unidad Hepatología. CIBERehd.

Aparato Digestivo. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona

XCV Curso de la Escuela de Patología Digestiva. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

Barcelona, 23 de noviembre de 2012

Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.

Receptor binding

and endocytosis

Fusion and

uncoating

Transport

and release

(+) RNA

Translation and

polyprotein

processing RNA replication

Virion

assembly

Membranous

web

ER lumen

LD

LD

ER lumen

LD

NS3/4

protease

inhibitors

NS5B polymerase

inhibitors

*Role in HCV lifecycle not well defined

NS5A* inhibitors

El conocimiento del ciclo replicativo del VHC ha

permitido identificar nuevas dianas terapéuticas

Telaprevir y Boceprevir. RVS según el tipo

de paciente

1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. 2. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.

3. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 4. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 5. Zeuzem S,

et al. EASL 2011. Abstract 5. 6. Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931.

0

20

40

60

80

100

RV

S (

%)

Recidiva Naïve caucásico

Null responder

NaÏve negro Respuesta parcial

Cirrótico null responder

68-75[3,4]

53-62[3-4]

75-83[1,2]

52-59[1,2]

29-38[1,6]

14[5]

El tratamiento estándar es complejo

• La terapia triple ha aumentado

la complejidad del tratamiento

– BOC/8 h: 12 comp/día

– TVR/8 h: 6 comp/día

– RBV/12 h: 4-6 comp/día

– PegIFN: inyección semanal

• El aumento del riesgo de no

adherencia a la terapia triple

incrementa el riesgo de

desarrollo de resistencias

Lo Re V 3rd, et al. Ann Intern Med. 2011;155:353-360.

Semana tratº

• La adherencia a la terapia con

pegIFN/RBV disminuye con el

tiempo

(N = 5706)

100

80

60

40

20

0 PegIFN Ribavirina

100 0-12 13-24 25-36 37-48

95 95 89

97

86 84 76

Ad

here

ncia

med

ia (

%)

Objetivos de las nuevas generaciones

terapéuticas

• Aumentar la RVS en todos los genotipos

• Reducir los efectos adversos

• Reducir el nº de pastillas mejora adherencia

• Reducir la duración del tratamiento

• Eliminar IFN (RBV aún necesaria)

• Reducir los costes?

Comparación de los distintos Agentes Antivirales Directos

Sólo 1 o 2 de cada 10 alcanzan la meta

Opciones terapéuticas

• Terapia triple: PegIFN/RBV + AAD 2ª generación

• Terapia cuádruple: PegIFN/RBV + 2 AADs

• Terapia sin IFN

• PegIFN alternativo

Sofosbuvir (GS-7977) más PegIFN/RBV durante

12 semanas en hepatitis crónica C por genotipo

1 previamente no tratada:

ATOMIC

Hassanein T, et al. AASLD 2012; Abstract 230

Gilead

Sofosbuvir (antes GS-7977)

• Análogo nucleótido potente de NS5B VHC

• Seguro y bien tolerado en los estudios clínicos

• Vía oral, una vez al día (400 mg), con o sin comida

• Excelente actividad antiviral y amplio espectro frente a

todos los genotipos

• Barrera resistencia alta

Hassaneien T, et al. AASLD 2012: Abstract 230

Sofos en griego significa Sabio

RVS12 en el 90% de los pacientes con genotipo 1 con

Sofosbuvir (GS-7977) + PEG/RBV durante 12 semanas

12 semanas 24 semanas 12 + 12 sem

pacie

nte

s (

%)

Hassaneien T, et al. AASLD 2012: Abstract 230

Tratamiento seguro y bien tolerado (efectos adversos propios PegIFN/RBV)

Hasta el momento no se han detectado mutaciones resistentes S282T

94 98 9798 99 9994 94 9390 92 91

0

20

40

60

80

100

7977 + P/R 7977 + P/R 7977 + P/R

sem 4

RFT

RVS4

RVS12

• Sofosbuvir (400 mg una vez al día) en

combinación con PegIFN/RBV durante 12

semanas es seguro y altamente eficaz en GT1

previamente no tratado

• El tratamiento de 12 semanas es igual de eficaz

que el de 24 semanas (RVS del 90 y 92%,

respectivamente)

Conclusiones

Hassaneien T, et al. AASLD 2012: Abstract 230

Opciones terapéuticas

• Terapia triple: PegIFN/RBV + AAD

• Terapia cuádruple: PegIFN/RBV + 2 AADs

• Terapia sin IFN

• PegIFN alternativo

Daclatasvir + Asunaprevir + PegIFN/RBV durante

24 sem en genotipo 1 con respuesta previa nula

AI477-011

Lok AS, et al. AASLD 2012; Abstract 79

Bristol-Myers Squibb

Daclatasvir + Asunaprevir

• Daclatasvir (DCV; BMS-790052): inhibidor complejo

replicación NS5A con potencia picomolar y activo in vitro

contra todos genotipos VHC

• Asunaprevir (ASV; BMS-650032): inhibidor selectivo

proteasa NS3 con actividad antiviral in vitro frente a

genotipo 1 y 4

• Tasas altas de RVS con DCV + ASV en pacientes USA

no respondedores tanto con terapia doble AAD (gen 1b)

como combinado con PegIFN/RBV (gen 1a)

Chayama K, et al. AASD 2011: Abstract LB-4

RVS4 cercana al 100% con Danoprevir/r +

Mericitabina + PegIFN/RBV durante 24 semanas

en genotipo 1 con respuesta previa parcial o

nula

MATTERHORN

Feld JJ, et al. AASLD 2012; Abstract 81

Roche

● Danoprevir (DNV)

- Inhibidor macrocíclico potente de la proteasa del VHC de

2ª generación

- boosted con ritonavir a dosis bajas para optimizar FC y

reducir dosis total de DNV

● Mericitabina

- Análogo citidina inhibidor polimerasa VHC con perfil de

seguridad excelente y barrera genética alta a las

resistencias

● Ambos fármacos fueron seguros y bien tolerados en

~ 1.000 pacientes tratados durante 12-24 semanas en

combinación con PegIFN/RBV

Feld JJ, et al. AASLD 2012: A81

Daclatasvir (NS5A) + Asunaprevir (IP)

+ PegIFN/RBV/ 24 semanas (QUAD)

Danoprevir (IP)/r + Mericitabina (nuc)

+ PegIFN/RBV/ 24 semanas (QUAD)3

88% genotipo 1a 61% genotipo 1a

RV

S12 (

%)

RV

S12 o

24 (

%)

9/10 39/41 62/74

1. Lok A et al. NEJM 2012; 2. Lok A et al. AASLD 2012: A79; 3. Feld et al. AASLD 2012: A81

Terapia cuádruple en genotipo 1 con respuesta previa nula

Opciones terapéuticas

• Terapia triple: PegIFN/RBV + AAD

• Terapia cuádruple: PegIFN/RBV + 2 AADs

• Terapia sin IFN

• PegIFN alternativo

Terapia doble AAD sin IFN en pacientes GT1 con

respuesta previa nula

Daclatasvir (NS5A) 60 mg/24h + Asunaprevir (IP) 200 mg/12h durante 24 semanas

RV

S 1

2 o

24 (

%)

1. Lok A, et al. NEJM 2012;366:216; 2. Chayama, et al. AASLD 2011:LB-4; 3. Lok A, et al. AASLD 2012: A79

4/11 9/10 15/18

Estudio USA

9/11 GT1a

Estudio Japón

10/10 GT1b

AASLD 2012

solo GT1b

Brazos del estudio ELECTRON empleando Sofosbuvir

(GS 7977, inhibidor polimerasa NS5B del VHC)

Tratamiento Pacientes RVS12

SOF 400 mg GT2/3 naïve 60% (6/10)

SOF + RBV X 12 sem GT1 naïve

GT1 null

GT2/3 naïve

GT2/3 tratº previo

84% (21/25)

10% (1/10)

100% (10/10)

68% (17/25)

SOF + RBV x 8 sem GT2/2 naïve 64% (16/25)

SOF + RBV 800 x 12 sem GT2/3 naïve 60% (6/10)

SOF + GS 5885 + RBV GT1 naïve

GT1 null

100% (25/25)

100% (3/3) RVS4

Tres AADs ± RBV en GT1 naïve y respuesta previa nula

● ABT-450/r (IP) + ABT-267 (NS5A) 25 mg/24 h + ABT-333 (INN)

400 mg/12 h ± RBV durante 8, 12 o 24 semanas

● N: 571 (438 naïve, 133 respuesta previa nula) GT1 no cirrosis

● Brazo de 12 semanas 3 AAD + RBV:

• RVS12 del 99% (78/79) en naïve

• RVS12 del 93% (42/45) en respuesta previa nula

● RVS12 en los otros brazos: 88-92%

● Bien tolerado (no EAG relacionados con los fármacos en

estudio)

Kowdley K, et al. AASLD 2012: Abstract LB-1

Opciones terapéuticas

• Terapia triple: PegIFN/RBV + AAD

• Terapia cuádruple: PegIFN/RBV + 2 AADs

• Terapia sin IFN

• PegIFN alternativo

RVS24 con PegIFN Lambda-1a comparado con

PegIFN alfa-2a en pacientes con genotipo 1 y 4

del VHC previamente no tratados

EMERGE- fase 2b

Muir A , et al. AASLD 2012; Abstract 214

Bristol-Myers Squibb

Respuesta más rápida y RVS similar de PegIFN lambda que de

PegIFN-alfa 2a (GT1/4): Estudio EMERGE

Po

rce

nta

je d

e p

acie

nte

s (

%)

* P <0,05 vs. alfa

Lambda 180 µg Alfa 180 µg

N = 102 103

*

Muir AS, et al. AASLD 2012:A214

14,7

55,9 57,8

37,3

5,8

36,9

56,3

36,9

0

20

40

60

80

100

RVR4 RVPc rFT RVS RVR4 RVPc rFT RVS

RVS EA comprimidos Frecuencia No IFN

Terapia triple con IFN

TMC-435 + si si 1/día -

BI-201335 + si si 1/día -

Daclatasvir + si si 1/día -

Sofosbuvir (G1) ++ si si 1/día -

Danoprevir/r ++ si si 2/día -

Terapia QUAD

BMS (PR + NS5A + IP) nula +++ ± si 2/día -

VX (PR + IP + INN) +++ ± - 2/día -

Roche (PR + DNV/r + MCB) ++ ± - 2/día -

GS (PR + IP + NS5A) tratº corto +++ ± - 2/día -

Terapia solo oral

BMS (NS5A + IP) G1b nula + si si 1/día si

BMS (NS5A + IP + INN) G1a/b +++ si si 1/día si

BI (IP + INN ± RBV) ++ si si 2/día si

GS (IN + RBV) G2/3,1 +++,++ si si 1/día si

GS (IN + NS5A + RBV) +++ si si 1/día si

Alisporivir ± RBV G2/3 + si ± 1/día si

VX (IP + INN) + RBV ++ si ± 2/día si

ABT450/r + ABT267 + ABT333 ± RBV +++ si ± 2/día si

Estrategias de futuro según factores

paciente/virus

Tratamiento 1:

Combinación AADs

Perfil de respuesta favorable

Tratamiento 2:

PegIFN/RBV +

combinación AADs

¿Fallo?

Perfil de respuesta no favorable

Tratamiento 1:

PegIFN/RBV +

combinación AADs

Muchas gracias por

vuestra atención

Rosa Morillas, Helena Masnou, Marga Sala,

Esther Soler, Ramon Planas

http://digestivecanruti.blogspot.com

@hepatocanruti