Oncologia Medica Cancer de Pulmon Celulas Pequeñas
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Cáncer de células pequeñas de pulmón
Autor:Dr. José Rafael Maldonado RodríguezMedico InternistaResidente I Año.
REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELAUNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELA
FACULTAD DE MEDICINADIVISION DE ESTUDIOS PARA GRADUADOS
POSTGRADO DE MEDICINA INTERNA ONCOLOGICA
INSTITUTO ONCOLOGICO “LUIS RAZETTI”
Tutor:Dr. George OblitasMedico Oncólogo
Abril 2016
I PARTE •Generalidades•Incidencia•Etiología•Anatomía•Patología molecular•Screening
Generalidades•Las neoplasias SCLC representan un 20%
del total de pacientes con cáncer de pulmón.
Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, et al. Pathology and genetics: tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: !ARC, 2004.
•Carcinoma Neuroendocrino de bajo grado (Carcinoide Tipico)•Carcinoma Neuroendocrino grado intermedio•(Carcinoide atipico)
•Carcinoide Neuroendocrino de alto grado de celulas grandes•Carcinoma Neuroendocrino de alto grado de celulas pequeñas•Presentacion combinada
LNET
SCLC
Definición•A pesar de sus similitudes desde el punto
de vista histológico, inmunohistoquimico y neuroendocrino existen diferencias importantes desde el punto de vista clínico y epidemiológico.
•Casi todos los casos (90%) son atribuibles al cigarrillo
Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, et al. Pathology and genetics: tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: !ARC, 2004.
Capacidad de producir
sustancias con actividad
neurohormonal.
Significativa respuesta al
tratamiento con quimioterapia y radioterapia.
Inmunoreactividad al factor
transcriptor de tiroides (TTF – 1)
Comportamiento agresivo.
Tienen enfermedad extensa al
momento de presentación.
Predominantemente localización
centralCrecimiento
rápido.
Elevada capacidad de
generar metástasis
Cirugía en solo un pequeño numero
de casos
Mayoría de los pacientes fallece por enfermedad
recurrente
EpidemiologiaIncidencia CA pulmonar SCLCEstados Unidos (2010) 219,000 28,000Venezuela (2008) 3289 (3174
defunciones)
• Se calculo un descenso de aproximadamente 17% al 13% de casos de SCLC durante los últimos 30 años
WHO. Globocan, Lung Cancer Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012
WHO. Globocan, Lung Cancer Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012
Govindan R, Page N, Morgensztern 0, et al. Changing epidemiology of small-cell lung cancer in the United States over the last 3 0 years: analysis of the surveillance, epidemiologic, and end results database. J Clin Oncol 2006;24:4539.
WHO. Globocan, Lung Cancer Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Venezuela in 2012
Factores de Riesgo• Exposicion al tabaco (95% casos de SCLC)
▫Asbesto, amianto, gas mostaza, radon, niquel, arsenico
• SCLC ▫Pico: 1960▫Descenso paulatino desde 1965▫Disminución de las cifras globales de población
fumadora Hombres: 50% al 21% Mujeres: 32% al 18%
▫Cifras actuales muestran poco margen entre hombres y mujeres fumadores afectados por SCLC
De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition
Anatomia Patologica
Anatomía patológica•Biopsia:
▫Fibrobroncoscopia, punción con aguja fina ▫Características microscópicas clásicas
Grandes zonas de necrosis Células pequeñas (menor al diámetro de 3
linfocitos) Forma fusiforme Escaso citoplasma Alto grado mitótico (60 a 80xmm2)
De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition
Inmunohistoquimica•AE13/AE3 : Carcinoma•CD56•Cromogranina•Synaptophysina•KI67: 80% al 100%•TTF-1: 70 al 80% de SCLC
•Aproximadamente 5% de los casos no son concluyentes para diagnostico histopatológico ni inmunohistoquimico.
Tumores neuroendocrinos
De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition
Manifestaciones clínicas
Manifestaciones
pulmonares
Sindrome Paraneoplasic
o
Manifestaciones por
Metastasis
Manifestaciones clínicas•Pulmonar/
Constitucional▫Fatiga▫Disnea a los esfuerzos
físicos moderados▫Tos▫Anorexia▫Perdida de peso▫Hemoptisis
De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition
Manifestaciones clínicas•Extensión/MT
▫Obstrucción de vena cava superior Sx VCS y trombosis
▫Metástasis óseas Dolor Lesiones osteoliticas
▫MT hepática y adrenal Generalmente asintomaticas
▫MT cerebral Focalización motora y convulsiones
De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition
Síndromes paraneoplasicos•SIHAD•Síndrome de Cushing•Sx. Paraneoplasicos neurologicos•Osteoartropatia hipertrofica pulmonar•Hipercalcemia•Sindrome Carcinoide
▫Flushing, diarrea, rinorrea
De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition
SIHAD•SCLC : 75% de casos de SIHAD
paraneoplasico▫10% cumplen los criterios de SIHAD▫5% sintomáticos
•Tratamiento:▫Quimioterapia▫Restricción hídrica▫Demeclociclina
De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition
Síndrome de Cushing•Niveles de ACTH elevados en 50%
pacientes con SCLC•Sintomaticos solo el 5%
▫Sodio serico bajo Mal pronostico▫Asociacion a Sx. Cushing tienen mala
sobrevida
De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition
Síndromes neurológicos•Neuropatías autoinmunes•Encefalomielitis•Neuropatía periférica subaguda•Síndrome miastenico de Eaton Lambert
▫Disminucion de la fuerza muscular proximal que mejora con el movimiento continuo
▫Hiporeflexia▫Disautonomia
•Degeneración cerebelosa subaguda•Retinopatía
De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition
Sindrome Carcinoide•Dieta hipercalorica, hiperproteica, rica en
grasas y en vitaminas•Evitar ejercicio fisico•Tratamiento:
Antagonistas 5HT3: Ondasetron, tropisetron, alosetron
Analogos de la somatostatina
Sindrome CarcinoideAnalogos de la Somatostatina•Consiguen un descenso de los niveles de
5-HIAA, controlando la rubefaccion y el broncospasmo en el 90% de los casos, y la diarrea, en el 80%.
•Farmacos con efectos adversos gastrointestinales leves, generalmente bien tolerados
Rinke Mullet et al. Placebo controlled double blind prospective randomized study on the effect of ocreoctide LAR in the control of tumor growth in patients with metastasic neuroendocrine tumors : PROMID study group J Clin Oncology 2009: 27; 4656-63
Síndrome Carcinoide•Octreotido se administra a dosis de 100-
600 μg al dia divididas en 2-4 dosis por via subcutanea.
•Acetato de octreotido de larga duracion, que se administra por via intramuscular a dosis de 20-30 mg cada 4 semanas.
•Lanreotido MP (microparticulas) administrado a dosis de 30 mg i.m. cada 7-14 dias.Rinke Mullet et al. Placebo controlled double blind prospective randomized study on the effect of
ocreoctide LAR in the control of tumor growth in patients with metastasic neuroendocrine tumors : PROMID study group J Clin Oncology 2009: 27; 4656-63
Estadiaje•Clasificación TNM•Clasificacion VALSG
Johnson BE, Crawford J , Downey RJ, e t a l . Small cell lung cancer clinical practice guidelines in oncology. J Nat/ Compr Cane Netw 2006;4:602.
Johnson BE, Crawford J , Downey RJ, e t a l . Small cell lung cancer clinical practice guidelines in oncology. J Nat/ Compr Cane Netw 2006;4:602.
Estadiaje•Clasificacion Veterans Administration
Lung Study Group (VALSG) ▫Enfermedad Limitada: Enfermedad
“contenida” en un solo hemitorax sensible en un campo de radiacion – Se tratan con un abordaje combinado
▫Enfermedad Extendida•Al momento de su presentación 2/3 de los
pacientes presentan enfermedad extendida
Johnson BE, Crawford J , Downey RJ, e t a l . Small cell lung cancer clinical practice guidelines in oncology. J Nat/ Compr Cane Netw 2006;4:602.
Estadio Limitado Estadio Extendido•Limitado a un hemitorax•Mediastino (incluye mediastino contralateral)•Ganglios supraclaviculares ipsilaterales•Presencia de Sindrome de vena cava superior•Se excluye la presencia de derrame pleural
•Extensión a ambos hemitorax•Compromiso de ganglios supraclaviculares contralaterales•Presencia de derrame pleural maligno•Presencia de metástasis a distancia
•Aspirado y biopsia de medula ósea•Derrame pleural toracocentesis o toracoscopia•PET-SCAN o GGO•Rastreo tomografico o con resonancia magnetica
Johnson BE, Crawford J , Downey RJ, e t a l . Small cell lung cancer clinical practice guidelines in oncology. J Nat/ Compr Cane Netw 2006;4:602.
Revisión del sistema de estadiajeInternational Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) 2010
Enfermedad Limitada
Estadios I, hasta IIB
T1-T2N1M0
Enfermedad Extensa
Estadios III hasta IV
T3-T4N2-N3
M1
Johnson BE, Crawford J , Downey RJ, e t a l . Small cell lung cancer clinical practice guidelines in oncology. J Nat/ Compr Cane Netw 2006;4:602.
Factores predictivos
•Performance status•Genero femenino•Edad 70 años•Comorbilidades•Enfermedad voluminosa•Metástasis•Cushing paraneoplasico•Mantenimiento de habito tabáquico
De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition
Factores predictivos
•Elevación de LDH sérica•Marcadores:
▫Enolasa neuronal▫Cromogranina▫Precursores peptido secretor de gastrina▫ACE
De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition
Factores PredictivosLa incidencia de recidiva, generalmente
en el curso de los dos (2) primeros años del tratamiento, hace que las expectativas de supervivencia a los cinco (5) años no sean superiores al 5% de los pacientes tratados
65 – 70% de pacientes con CPCP tienen una sobrevida media menor a un año.
De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition
III Parte•Abordaje diagnostico•Abordaje complementario
Abordaje Diagnostico• Interrogatorio y examen físico• Historia de habito tabáquico• Hematología completa
▫Cuenta blanca▫Plaquetas▫LDH▫Funcionalismo hepático y renal, electrolitos séricos
• TAC toracoabdominal• RMN cerebral• Gammagrafía ósea (si se sospecha enfermedad
limitada)De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition
Abordaje complementario• Toracocentesis y citoquimico/citológico de liquido
pleural▫De no ser concluyente, considerar toracoscopia
• PET SCAN▫Altamente sensible▫Esencial para tomar decisión quirúrgica
• Estudio del mediastino▫US Endoscópico transesofagico▫Biopsia endobronquial guiada por ultrasonido▫Mediastinoscopia
• Biopsia/Aspirado de medula óseaDe Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition
Tratamiento
Cronología
1950 •RT o Cirugía como única opción del tratamiento•Primeras observaciones con ciclofosfamida
1960•Ciclofosfamida: Aumento x2 en la sobrevida global e pacientes con enfermedad extensa vs. Cirugía
•Ciclofosfamida + RT aumento x4 la sobrevida global en pacientes con enfermedad limitada vs. RT sola
1970 •Antraciclinas, alcaloides de la vinca y drogas alquilantes obtuvieron tasas de respuesta del 50 a 60% sin mejoría en la sobrevida global
1980 •Uso de etoposido, cisplatino y carboplatino como drogas con altas tasas de respuesta (50-60%) con mejoría en la sobrevida global
•Primeros usos de las camptotecinas en SCLC
Estadios tempranosPapel de la Cirugía en SCLC
A prospective randomized trial to determine the benefit of surgical
resection of residual disease following response of small cell lung cancer to
combination chemotherapy.Lad T, Piantadosi S, Thomas P, Payne D, Ruckdeschel J,
Giaccone G.
1994 Dec;106(6 Suppl):320S-323S
A prospective randomized trial to determine the benefit of surgical resection of residual disease following response of small cell lung cancer to combination chemotherapy.
388 Pacientes SCLC19% estadio I (TNM)
CAV:Ciclofosfamida 1200 mg/m2
Doxorrubicina: 60 mg/m2
Vincristina 1mgmg/m2
c/21 diasx 10 ciclos
66% (217 pacientes)•Respuesta parcial : 127 •Respuesta completa: 90
44% (171 pacientes)•No respondedores
1994 Dec;106(6 Suppl):320S-323S
A prospective randomized trial to determine the benefit of surgical resection of residual disease following response of small cell lung cancer to combination chemotherapy.
1994 Dec;106(6 Suppl):320S-323S
146 pacientes• 66% respondedores
70 Cirugía + RT torácica + RT craneal76 No cirugía + RT torácica + RT craneal
Cirugía:•83% de los tumores fueron resecables•19% Remisión patológica completa•9% Cambios histológicos residuales
Conclusiones:Sobrevida media 12meses para pacientes no operadosSobrevida media 16meses para pacientes operadosSobrevida a los 2 años de seguimiento 20% ambos grupos
1994 Dec;106(6 Suppl):320S-323S
Long term results of surgery and chemotherapy in small cell lung
cancerFederico Reaa, Donatella Callegaroa, Adolfo Favarettob,
Monica Loya, Adriano Paccagnellab, Umberto Fantonic, Giuliana Festic, Francesco Sartoria
European Journal of Cardio-thoracic Surgery 14 (1998) 398–402
Long term results of surgery and chemotherapy in small cell lung cancer
104 Pacientes
51 pacientes •Resección Qx + QTRT adyuvante• Estadio I: 35• Estadio II: 16
53 pacientes•QT inducción + Resección Qx + Rt adyuvante
QT:1981-1988: CAV + alternado con Cisplatino 60 mg/m2 / Etoposido 120 mg/m2 D1-D3-D51988: Cisplatino 60 mg/m2 / Etoposido 120 mg/m2 D1,D2,D3 / Epirrubicina 50 mg/m2
Total de ciclos: c/21dias x 4 ciclos para induccion y x 6 como adyuvancia
RT Toraxica y PCRT
European Journal of Cardio-thoracic Surgery 14 (1998) 398–402
Long term results of surgery and chemotherapy in small cell lung cancer
European Journal of Cardio-thoracic Surgery 14 (1998) 398–402
Long term results of surgery and chemotherapy in small cell lung cancer
European Journal of Cardio-thoracic Surgery 14 (1998) 398–402
Long term results of surgery and chemotherapy in small cell lung cancer
European Journal of Cardio-thoracic Surgery 14 (1998) 398–402
Conclusiones •Cirugía podría reducir la incidencia de
recaída local•Eliminación de SCLC en espécimen
asociado a mejor pronostico•Mayor tasa de complicaciones en
pacientes que recibieron QT antes de IQx
Long term results of surgery and chemotherapy in small cell lung cancer
European Journal of Cardio-thoracic Surgery 14 (1998) 398–402
Resumen para Conducta Quirúrgica•Estadios I (T1,T2-N0)
▫Verificar ganglios linfaticos mediastinales•Lobectomia•QT o QT+RT mediastinal en presencia de
nodos linfaticos positivos•Radiacion craneal profilactica
NCCN Guidelines version 1.2016 Small Cell Lung Cancer
Quimioterapia en enfermedad limitada
•Quimioterapia es el componente principal del tratamiento
•Se recomienda quimioterapia para aquellos pacientes con buen status performance
•La combinacion de dos farmacos es claramente superior a la estrategia monodroga
Cisplatin plus etoposide consolidation following cyclophosphamide,
doxorubicin, and vincristine in limited small-cell lung cancer.
Einhorn LH1, Crawford J, Birch R, Omura G, Johnson DH, Greco FA.
J Clin Oncol. 1988 Mar;6(3):451-6.
Características del estudio•1982-1985•Southeastern Cancer Study Group•Aleatorizado•Prospectivo•148 pacientes•SCLC EL
J Clin Oncol. 1988 Mar;6(3):451-6.
Diseño del estudioCiclofosfamida 1000 mg/m2 Adriamicina 40 mg/m2 Vincristina 1 mg/m2 +RT concurrente 4500cGy x 6 semanas
Ciclofosfamida 1000 mg/m2 Adriamicina 40 mg/m2 Vincristina 1 mg/m2
Respuesta completa o parcial168 pacientes
ConsolidaciónBrazo ACisplatino 20 mg/m2 Etoposido 100 mg/m2 D1-D42 ciclos c/28 dias
No consolidación
J Clin Oncol. 1988 Mar;6(3):451-6.
ResultadosConsolidación EP
No consolidación
SM 97.7sem 68sem
Prom 49sem 28sem
RP 41 sem 23sem
RC 50sem 30.5sem
18 pacientes remisión completa por mas de 12 meses y 13 en intervalo libre de enfermedad +2 años
8 pacientes en remisión completa por mas de 12 meses y 4 pacientes en intervalo libre de enfermedad +2 años
J Clin Oncol. 1988 Mar;6(3):451-6.
•Treatment of limited-stage small-cell lung cancer with cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine with or without etoposide: a randomized trial of the North Central Cancer Treatment Group
• J R Jett, L Everson, T M Therneau, J E Krook, R J Dalton, R F Marschke Jr, M H Veeder, S F Brunk, J A Mailliard D I Twito
JCO January 1990 vol. 8 no. 1 33-38
Características del estudio•Fase III•243 pacientes•Estudio prospectivo desde 1979-1983•SCLC EL•ECOG 0-1•Menores de 60 años
JCO January 1990 vol. 8 no. 1 33-38
C: Ciclofosfamida 750 mg/m2 A: Adriamicina 40 mg/m2 V: Vincristina 1,2 mg/m2 +RT Toraxica (3750cGy) RT Craneal (3000cGy)
C: Ciclofosfamida 750 mg/m2 A: Adriamicina 40 mg/m2 V: Vincristina: 1,2 mg/m2 E: Etoposido 60 mg/m2 D1-D3+ RT Toraxica (3750cGy) RT Craneal (3000cGy)
QT:5-6 ciclos cada 21 dias
RT Externa:A partir del 2do ciclo de QT
Rtorax: 15 sesiones fraccionadasRcraneal: 10 sesiones fraccionadas
Diseño del estudio
JCO January 1990 vol. 8 no. 1 33-38
CAVCAVE
RC ILPm SGm64% 8,9m 12,4m
75% 10,4m 15,2m
Resultados del estudio
Tipo Resp CAVE CAV Total
Completa 75 (64%) 64 (57%) 139 (60%)
Parcial 7 (6%) 9 (8%) 16 (7%)
Regresión 17 (14%) 19 (17%) 36 (16%)
Estable 14 (12%) 19 (17%) 33 (14%)
Progresion 5 (4%) 2 (2%) 7 (3%)
JCO January 1990 vol. 8 no. 1 33-38
CAVE 10.4 meses (95% [Cl], 8.9 -12meses)CAV: 8.9 meses (95% Cl, 7.9 - 10.4 meses)
JCO January 1990 vol. 8 no. 1 33-38
CAVE:15.1 meses (95% Cl, 11.7 a 17.8 meses)CAV: 12.4 meses (95% Cl, 11 a 14.4 meses)JCO January 1990 vol. 8 no. 1 33-38
Conclusiones•No hay diferencia estadísticamente
significativas (p 0.13) entre esquemas CAV y CAVE
•Toxicidad principalmente mielosupresion y fue mayor en el grupo CAVE
•La adición de etoposido al régimen CAV causa mayor toxicidad sin aumento en la sobrevida global
JCO January 1990 vol. 8 no. 1 33-38
Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphamide,
epirubicin, and vincristine regimen in small-cell lung cancer: results from a
randomized phase III trial with 5 years' follow-up.
Sundstrøm S1, Bremnes RM, Kaasa S, Aasebø U, Hatlevoll R, Dahle R, Boye N, Wang M, Vigander T, Vilsvik J, Skovlund
E, Hannisdal E, Aamdal S; Norwegian Lung Cancer Study Group.
J Clin Oncol. 2002 Dec 15;20(24):4665-72.
Características del estudio•Fase III•1989-1994•436 Pacientes•SCLC EL EE•Menores a 75 años•ECOG 0-2•Seguimiento por 5 años
J Clin Oncol. 2002 Dec 15;20(24):4665-72.
Diseño del estudio218 PxE: Etoposido 100 mg/m2 D1 EV y luego 200 mg/m2 D2-D4 VOP:75 mg/m2 D1 EV
210 PxC: Ciclofosfamida 1000 mg/m2 E: Epirrubicina 50 mg/m2 V: Vincristina: 2 mg/m2
QT:C/21 días x 5 ciclos
Enfermedad limitadaRT Toraxica ciclo34200cGyRT craneal RC3000cGy
Enfermedad ExtensaRT opcional
416 Px
J Clin Oncol. 2002 Dec 15;20(24):4665-72.
J Clin Oncol. 2002 Dec 15;20(24):4665-72.
J Clin Oncol. 2002 Dec 15;20(24):4665-72.
EP CEV P
SCLC EL
Sobrevida 2 años 25% 8%
Sobrevida 5 años 10% 3%
Mediana Sobrevida 14.5 m 9.7 m 0.001
SCLC EE
Sobrevida 2 años 4% 1%
Sobrevida 5 años 2% 1%
Mediana Sobrevida 8.4 m 6.5 m
Conclusiones1. EP es superior a CEV en pacientes con enfermedad
limitada2. EP no es superior a CEV en enfermedad extendida
J Clin Oncol. 2002 Dec 15;20(24):4665-72.
Ifosfamide, Carboplatin, and Etoposide With Midcycle Vincristine Versus
Standard Chemotherapy in Patients With Small-Cell Lung Cancer and Good
Performance Status: Clinical and Quality-of-Life Results of the British
Medical Research Council Multicenter Randomized LU21 Trial
Nicholas Thatcher, Wendi Qian, Peter I. Clark, Penelope Hopwood, Robert J. Sambrook, Robert Owens,Richard J.
Stephens, and David J. Girling
J Clin Oncol 2005; 23:8371-8379.
Características del estudio•402 pacientes•EL y EE•Seguimiento 1996-
2002•ECOG 0-2
J Clin Oncol 2005; 23:8371-8379.
Diseño del estudio203 PxIfosfamida: 5gr/m2
Carboplatino: 300mg/m2
Etoposido: 120/m2 D1-D2EV y 240mg/m2 D3VOVincristina: 1mg D14
199 PxCiclofosfamida 1 gr/m2 Doxorrubicina 40 mg/m2
Etoposido: 120/m2 D1-D2EV y 240mg/m2 D3VOEPCisplatino 80mg/m2Etoposido: 120/m2 D1-D2EV y 240mg/m2 D3VO
C/28 días por 6 ciclos
402 Px
C/21 días por 6 ciclos
RadioterapiaTorácica y RT craneal profiláctica en pacientes con criterios
J Clin Oncol 2005; 23:8371-8379.
Resultados
HR 0.74 IC 95% 0.60 0.90 P .0049J Clin Oncol 2005; 23:8371-8379.
ResultadosMediana Supervivencia
Sobrevida al año
Sobrevida a los dos años
ICE-V 15,6m 55% 20%CEV o EP 11,6m 45% 11%
J Clin Oncol 2005; 23:8371-8379.
Carboplatin- or cisplatin-based chemotherapy in first-line treatment of small-cell lung cancer: the COCIS meta-analysis of individual patient
data.Rossi A1, Di Maio M, Chiodini P, Rudd RM, Okamoto H, Skarlos
DV, Früh M, Qian W, Tamura T, Samantas E, Shibata T, Perrone F, Gallo C, Gridelli C, Martelli O, Lee SM.
J Clin Oncol. 2012 May 10;30(14):1692-8
Pacientes y Métodos•Comparar la eficacia de quimioterapia
basada en Cisplatino o Carboplatino como tratamiento de primera línea en SCLC▫Sobrevida global▫Tiempo libre de progresión▫Tasa de respuesta▫Toxicidad
•4 Estudios incluyendo 663 pacientes (328 asignados a cisplatino y 335 a carboplatino)
J Clin Oncol. 2012 May 10;30(14):1692-8
Cisplatino CarboplatinoOS 9.6m 9.4 [HR], 1.08;
95% CI, 0.92 to 1.27; P = .37
PFS 5.5m 5.3m HR, 1.10; 95% CI, 0.94 to 1.29; P = .25
ORR 67.1% 66% relative risk, 0.98; 95% CI, 0.84 to 1.16; P = .83
Toxicidad EmesisNeuropatíaNefrotoxicidad
Hematológica
J Clin Oncol. 2012 May 10;30(14):1692-8
Radioterapia
N Engl J Med 1992, 327; 1618-24
Metodos•13 estudios•2140 pacientes con SCLC EL•Promedio de seguimiento 43 meses•Evaluar la hipotesis que la RT + QT
mejora la sobrevida global en pacientes con SCLC EL
N Engl J Med 1992, 327; 1618-24
N Engl J Med 1992, 327; 1618-24
N Engl J Med 1992, 327; 1618-24
TWICE-DAILY COMPARED WITH ONCE-DAILY THORACIC
RADIOTHERAPY IN LIMITED SMALL-CELL LUNG CANCER TREATED
CONCURRENTLYWITH CISPLATIN AND ETOPOSIDE
ANDREWT. TURRISI, III, M.D., KYUNGMANNKIM, PH.D., RONALDBLUM, M.D., WILLIAMT. SAUSE, M.D.,ROBERTB.
LIVINGSTO,M.D.,RITSUKOKOMAKI, M.D., HENRYWAGNER, M.D., SEENAAISNER,
M.D.,ANDDAVIDH. JOHNSON, M.D.N Engl J Med 1999;340:265-71.
Características y diseño del estudio
381 pacientes1989-1992 SCLC EL
QT:Cisplatino D160Etoposido D1-D3120C/21d x4
RT diario:1.8Gy 25 ciclos por 5 semanas
RT dos veces al dia:1.5Gy 30 ciclos por 3 semanas
RT en concurrencia con primer ciclo De QT
N Engl J Med 1999;340:265-71.
N Engl J Med 1999;340:265-71.
HR 1.2 95% CI 1.0 – 1.6 p.004
RT diaria RT dos veces al dia
Sobrevida media 19 meses 23 meses
Sobrevida a los 2 años
41% 47%
Sobrevida a los 5 años
16% 26%
Tasa de intervalo libre de progresion a los 2 años
24% 29%
N Engl J Med 1999;340:265-71.
Conclusion: 4 ciclos de EP+ RT mejoran la sobrevida de los pacientes con SCLC con beneficio del regimen “twice daily” vs RT diaria
Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide for limited-stage small-cell lung cancer: results of the Japan Clinical Oncology Group Study 9104. Takada M1, Fukuoka M, Kawahara M, Sugiura T, Yokoyama A, Yokota S, Nishiwaki Y, Watanabe K, Noda K, Tamura T, Fukuda H, Saijo N. • Objetivo
▫ Secuencial vs. Concurrente• Métodos
▫ QT: EP c/21d (Secuencial) EP c/28d (concurrencia)▫ RT: 45 Gy (1.5Gy dos veces al dia) 2do ciclo
concurrencia y 4to ciclo en secuencial
Secuencial Concurrente
Sobrevida media 19.7m 27.2m
Sobrevida 2años 35% 54%
Sobrevida 3 años 20% 29%
Sobrevida 5 años 18% 23%(P =.097 by log-rank test)
J Clin Oncol. 2002 Jul 15;20(14):3054-60.
Resumen QT SCLC EL• Maximo 4-6 ciclos
▫Cisplatino 60 mg/m2 D1 + Etoposido mg/m2 120 D1,D2,D3
▫Cisplatino 80 mg/m2 D1 + Etoposido 100 mg/m2
D1,D2,D3▫Carboplatino AUC5 D1 + Etoposido 100 mg/m2
D1,D2,D3
NCCN. Guidelines. Versión 1.2016
Resumen RT SCLC EL•Inicio temprano: Ciclo 1 o 2 de QT•Pautas:
▫45 Gy en 3 semanas en 1.5Gy BID▫45 Gy en 5 semanas en 1.8Gy OD
•QT diaria : Dosis altas de 60-70 Gy
NCCN. Guidelines. Versión 1.2016
SCLC Enfermedad Extensa
Improvement of long-term survival in extensive small-cell lung cancer.
Jackson DV Jr1, Case LD, Zekan PJ, Powell BL, Caldwell RD, Bearden JD, Nelson EC, Muss HB, Cooper MR,
Richards F 2nd, et al.
J Clin Oncol. 1988 Jul;6(7):1161-9.
Diseño del estudio
136 Px
C: Ciclofosfamida 1000 mg/m2 d1A: Doxorubicina 50 mg/m2 d1 V: Vincristina 1,5 mg/m2 d1 Ciclos cada 21 días x 3 ciclos
C: Ciclofosfamida 1000 mg/m2 d1A: Doxorubicina 50 mg/m2 d1 V: Vincristina 1,5 mg/m2 d1 E: Etoposido 60 mg/m2 d1-d5Ciclos cada 21 días x 3 ciclos
RT a primario a 3000cGy
QT Consolidación hasta:1. Toxicidad no
manejable2. Recaída3. 2 años de
tratamiento4. Doxorrubicina
acumulada 450mg/m2
J Clin Oncol. 1988 Jul;6(7):1161-9.
CAV CAVETasa de respuesta
46% 70%
Respuesta completa
12% 29%
Tiempo de progresion de enfermedad
6.5m 9.5m
Sobrevida 2 años
6% 16%
J Clin Oncol. 1988 Jul;6(7):1161-9.
Conclusiones1. CAVE Mejora tasas de respuesta y tiempo de progresion2. Mejoria discreta en sobrevida global con CAVE
Cisplatin plus etoposide with and without ifosfamide in extensive small-cell lung cancer: a Hoosier Oncology
Group study.P J Loehrer Sr, R Ansari, R Gonin, F Monaco, W Fisher,
A Sandler and L H Einhorn
JCO October 1995 vol. 13 no. 10 2594-2599
Características del estudio•170 pacientes•SCLC EE•Sin QT previa•EF 0-2•Buen funcionalismo renal y buena reserva
medular•Pacientes con MT cerebral recibieron RTC
concurrente•Seguimiento de 26 meses
JCO October 1995 vol. 13 no. 10 2594-2599
Diseño del estudioBrazo EP: (84)Etoposido 100 mg/m2 D1 al D4Cisplatino 20 mg/m2 D1 al D4Ciclos cada 21 días x 4 ciclos
Brazo EPI: (87)Etoposido 100 mg/m2 D1 al D4Cisplatino 20 mg/m2 D1 al D4Ifosfamida 1.2 mg/m2 D1 al D4 Ciclos cada 21 días x 4 ciclos
Type of ToxicityVP (n = 82) VIP (n = 80)
3 4 3 4Anemia 10 3 31 11Leukopenia 24 15 26 31Granulocytopenia 11 20 8 34Thrombocytopenia 9 9 11 17Hemorrhage - - - 1Infection 6 2 8 1Hepatic - - 1 -Genitourinary - - 1 -Nausea/vomiting 8 - 9 4Stomatitis 2 - 5 1Pulmonary - - 6 -Cardiac 1 - 3 1Neurologic 1 - 7 -Alopecia 12 - 13 -Other 8 - 9 4
JCO October 1995 vol. 13 no. 10 2594-2599
EP EPI pMediana supervivencia
9meses 7.3meses .045
Media de progresion
6.8meses 6 meses .047
JCO October 1995 vol. 13 no. 10 2594-2599
IRINOTECAN PLUS CISPLATIN COMPARED WITH ETOPOSIDE PLUS CISPLATIN FOR EXTENSIVE SMALL-
CELL LUNG CANCERKAZUMASA NODA, M.D., YUTAKANISHIWAKI, M.D.,
MASAAKIKAWAHARA, M.D., SHUNICHINEGORO, M.D.,TAKAHIKOSUGIURA, M.D.,AKIRAYOKOYAMA, M.D.,
MASAHIROFUKUOKA, M.D., KIYOSHIMORI, M.D.,KOSHIROWATANABE, M.D., TOMOHIDETAMURA, M.D.,
SEIICHIROYAMAMOTO, PH.D.,ANDNAGAHIROSAIJO, M.D.,FORTHEAPANCLINICALONCOLOGYGROUP
N Engl J Med 2002;346:85-91
Características del estudio•SCLC EE•154 pacientes•No QT no RT previa•ECOG 0-2•70 años o menos•Expectativa de vida mas de 3 meses
N Engl J Med 2002;346:85-91
Irinotecan 60 mg/m2 D1, D8, D15Cisplatino 60 mg/m2 D1 Ciclos cada 28 días x 4 ciclosEtoposido 100 mg/m2 D1-D3Cisplatino 80 mg/m2 D1 Ciclos cada 21 días x 4 ciclos
N Engl J Med 2002;346:85-91
N Engl J Med 2002;346:85-91
N Engl J Med 2002;346:85-91
N Engl J Med 2002;346:85-91
Etoposido + Cisplatino
Irinotecan + Cisplatino
Respuesta completa
7% 2%
Respuesta parcial
45% 63%
Progresion 9% 3%
Sobrevida global
12.8% 9.4%
Sobrevida 1ª 19.5% 58.4%
Sobrevida 2ª 37.7% 5.2%
Tiempo libre de progresion
4.8m 6.9m
Conclusiones:1. Irinotecan +
Cisplatino es un tratamiento efectivo para el tratamiento de SCLC EE
2. Menor toxicidad hematologica que EP
3. Toxicidad GI mayor pero manejable
N Engl J Med 2002;346:85-91
Phase III Trial of Irinotecan/Cisplatin Compared With Etoposide/Cisplatin in
Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Clinical and
Pharmacogenomic Results From SWOG S0124
Primo N. Lara Jr, Ronald Natale, John Crowley, Heinz Josef Lenz, Mary W. Redman, Jane E. Carleton,James Jett, Corey J. Langer, J. Philip Kuebler, Shaker R. Dakhil, Kari Chansky, and
David R. Gandara
J Clin Oncol 27:2530-2535. © 2009
Características del estudio•Fase III•Norteamerica •No QT no RT previa•ECOG 0-2•70 años o menos
J Clin Oncol 27:2530-2535. © 2009
Diseño del estudio
J Clin Oncol 27:2530-2535. © 2009
J Clin Oncol 27:2530-2535. © 2009
J Clin Oncol 27:2530-2535. © 2009
Irinotecan Cisplatino
Etoposido Cisplatino
.p
% Respuesta 60% 57%Media intervalo libre de progresión
5.7m 6.1m 0.7
%libre de progresión al año
7% 6%
Media sobrevida global
9.1 9.9 0.71
Conclusiones:•EP se mantiene como QT standard para manejo de SCLC EE en EEUU•Diferencias en resultados basados en diferentes genotipos en pacientes estudiados•Diferentes susceptibilidades tanto en respuesta como en efectos adversos mediados por poblaciones genéticamente distintas
J Clin Oncol 27:2530-2535. © 2009
Use of thoracic radiotherapy for extensive stage small-cell lung cancer: a phase 3 randomised
controlled trialBen J Slotman, Harm van Tinteren, John O
Praag, Joost L Knegjens, Sherif Y El Sharouni, Matthew Hatton, Astrid Keijser,
Corinne Faivre-Finn*, Suresh Senan
Lancet 2015; 385: 36–42
495 Pacientes18 añosECOG 0-2SCLC EE4-6Cx EPNo RT ni PCI
247 RT
249 NO RT
PCI
Lancet 2015; 385: 36–42
Lancet 2015; 385: 36–42
Lancet 2015; 385: 36–42
RT NoRTOS 1año 33% 28%OS 2año 13% 3%PFS 6m 24% 7%
Conclusión:RT torácica mejora la sobrevida global a largo plazo, por tal motivo, se recomienda para aquellos pacientes con RC a QT
Lancet 2015; 385: 36–42
Resumen QT SCLC EE• Cisplatino 75mg/m2 D1 y Etoposido 100mg/m2 D1,2,3.• Cisplatino 80mg/m2 D1 y Etoposido a 80mg/m2 D1,2,3.• Cisplatino 25mg/m2 D1,2,3 y Etoposido 100 mg/m2
D1,2,3.• Carboplatino AUC 5-6 D1 y Etoposido 100mg/m2 D1,2,3.• Cisplatino 60mg/m2 D1 e Irinotecan 60mg/m2 D1,8,15.• Cisplatino 30mg/m2 D1 e Irinotecan 65mg/m2 D1,8 cada
21 dias.• Carboplatino AUC 5 D1 e Irinotecan 50mg/m2 D1,8,15.
NCCN. Guidelines. Versión 1.2016
Irradiación craneal profiláctica•Generalidades
▫MT cerebral presente en hasta el 10% de los pacientes al diagnostico de SCLC
▫El riesgo acumulativo a los dos años del diagnostico es del 50%
▫Con la aplicación de terapia multimodal en tórax, el riesgo de recurrencia torácica disminuye, siendo la MT cerebral el principal tipo de recaída
PROPHYLACTIC CRANIAL IRRADIATION FOR PATIENTS WITH
SMALL-CELL LUNG CANCER IN COMPLETE REMISSION
ANNE A UPÉRIN, M.D et al. Prophylactic cranial irradiation overview collaborative group
N Engl J Med 1999;341:476-84
Características del meta análisis•7 estudios•987 pacientes•SCLC RC •PCI vs no RT
N Engl J Med 1999;341:476-84
N Engl J Med 1999;341:476-84
RR 0.84 (95%IC 0.73-0.97 p: .01Sobrevida a los 3 años 15,3 vs 20,7
N Engl J Med 1999;341:476-84
RR 0.46 (95%IC 0.38-0.57 p: .001N Engl J Med 1999;341:476-84
N Engl J Med 1999;341:476-84
•PCI mejora sobrevida global, sobrevida libre de progresion e incidencia de MT cerebrales en pacientes con SCLC en remision completa.
N Engl J Med 1999;341:476-84
Clinical neurological outcome and quality of life among patients with limited small-cell cancer treated with two different doses of
prophylactic cranial irradiation in the intergroup phase III trial (PCI99-01,
EORTC 22003- 08004, RTOG 0 212 and IFCT 99-01)
C. Le Pe´ choux1*, A. Laplanche2, C. Faivre-Finn3, T. Ciuleanu4, R. Wanders5, D. Lerouge6,R. Keus7, M. Hatton8, G.M.
Videtic9, S. Senan10, A. Wolfson11, R. Jones12, R. Arriagada13, E. Quoix14 & A. Dunant2 on behalf of the
Prophylactic Cranial Irradiation (PCI) Collaborative GroupAnnals of Oncology 22: 1154–1163, 2011
Diseño del estudio•720 pacientes•SCLC EL RC PCI•25Gy Vs. 36Gy
Annals of Oncology 22: 1154–1163, 2011
Annals of Oncology 22: 1154–1163, 2011
Annals of Oncology 22: 1154–1163, 2011
Annals of Oncology 22: 1154–1163, 2011
Conclusiones•No hay diferencias en terminos de calidad
de vida en pacientes 36Gy vs. 25Gy•Mayor tasa deterioro en pacientes con
36Gy a los 3 años•Se recomienda dosis de 25 Gy para PCI
Annals of Oncology 22: 1154–1163, 2011
Conclusiones PCI•25Gy repartido en 10 sesiones•36Gy asociados a mayor mortalidad y
neurotoxicidad•No administrar concurrencia y PCI
simultaneamente•Edad avanzada y pobre status
performance relacionados con mayor neurotoxicidad y deterioro cognitivo posterior
NCCN. Guidelines. Versión 1.2016
SCLC en recaída•Media de sobrevida de 4-6meses•3 meses: enfermedad refractaria•3 meses: enfermedad sensible• Se recomienda quimioterapia con el
régimen inicial
Chemotherapy for Relapsed Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review
and Practice GuidelineSusanna Cheng, MD,* William K. Evans, MD,† Denise Stys-
Norman, PgDip,‡Frances A. Shepherd, MD,§ and the Lung Cancer Disease Site Group of Cancer Care Ontario’s
Program in Evidence-based Care
Quimioterapia Vs. Cuidados PaliativosReferencia Característica
sRégimen %respuesta Media
sobrevidasemanas
Overall
O Brien et all Fase III
SCLC recaída 45dias QT
Topotecan 2,3mg/m2 D1-D5 C/21d
7% 25,9 Vs 13,9 de cuidados paliativos
HR 0.6495%IC 0.45-0-90 p 0.0104
Comparación entre regímenes 2da líneaReferencia
Características
Régimen %R Media sobrevidasemanas
Overall
Sculier et al Fase II
SCLC recaida K60% no EP previo
Cisplatino 20mg/m2 + Etoposido 100mg/m2 D1-D3 c/21dVsCarboplatino 200mg/m2 D1 Cisplatino 30mg/m2 D2,D3 + Etoposido 100mg/m2 D1-D3 c/21d
29%
47%
18.7
33.1
Von Pawel at al fase III
SCLC recaida 60d QT ECOG 0-2
Ciclofosfamida 1000mg/m2 + Doxorrubicina 45mg/m2 + Vincristina2mg c/21dVs.Topotecan IV1.5mg/m2 D1-D5 c/21 dias
24%
25%
24,7
25
Comparación agente único en 2da líneaReferencia
Características
Régimen %R Media sobrevidasemanas
Overall
Eckhardt et al Fase III
SCLC recaida 90d QT 2da linea ECOG 0-2
IV Topotecan 1,5mg/m2 D1-D5 c/21d
VO Topotecan 2,3mg/m2 D1-D5 c/21 d
21%
18%
35
33
HR 0.98
Von Pawel at al fase II
SCLC recaida 90d QT 2da linea ECOG 0-2
IV Topotecan 1,5mg/m2 D1-D5 c/21d
VO Topotecan 2,3mg/m2 D1-D5 c/21 d
14%
23%
25
32
Conclusiones SCLC Recaída• Recaída 2-3 meses PS 0-2
▫ Topotecan▫ Paclitaxel▫ Docetaxel▫ Irinotecan
• Recaida2-3 meses PS 0-2▫ Topotecan▫ Paclitaxel▫ Docetaxel▫ Gemcitabina
• Recaída 6 meses : Protocolo original• Duración: 2 ciclos posteriores a mejor respuesta,
progresión o toxicidad limitanteNCCN. Guidelines. Versión 1.2016
Nuevos Medicamentos
Chemotherapy With or Without Maintenance Sunitinib forUntreated Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: ARandomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase IIStudy—CALGB 30504 (Alliance)
95 PxQT EP RCRP
10 PxAbandonaron estudio
Sunitinib 37,5mg
Placebo
Progresion
•Efectos adversos: ▫Sunitibit: 1Px Pancreatitis 1Px HDS
•Conclusion:▫Mantenimiento con Sunitinib fue seguro
como tratamiento de mantenimiento Post QT y mejoro PFS en SCLC EE
Phase Ib/II: Pembrolizumab (MK-3475) in patients (pts) with extensive-stage small cell lung cancer (SCLC): Preliminary safety and efficacy results from KEYNOTE-028. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 7502)
17 Px: PDL1+59%MM:62ª.ECOG 0-1EP
4 Px (25%) respuesta parcial
1 Px (7%)Enfermedad estable
6 Px (37%) Enfermedad progresiva
5 Px No evaluados
9 Px Toxicidad G11 Px Toxicidad G3
Phase I/II study of nivolumab with or without ipilimumab for treatment of recurrent small cell lung cancer (SCLC): CA209-032.J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 7503)• Estudio fase I/II• Pacientes en progresión • Enfermedad refractaria o sensible• Tratamiento:
▫ NIVO 3 mg/kg IV Q2W o▫ NIVO+IPI (1 + 1 mg/kg, 1 + 3 mg/kg or 3 + 1 mg/kg) IV Q3W
for 4 cycles followed by NIVO 3 mg/kg Q2W• DRAE: 2 pacientes neumonitis/ 1 paciente miastenia
gravis• ORR: NIVO+IPI: 25% Vs. IPI 15%
Probables oportunidades terapeuticas•La amplificacion de FGFR 1•Mutacion del PTEN•Sintesis letal con el MYC•Disminuir el desarrollo continuo de
sindrome carcinoide.•Posible oportunidad terapeutica con el
NTRK1