Newsletter 17 10 2 2015

Geneacutetica Meacutedica News Volumen 2 Nuacutemero 17 10 Febrero 2015

2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 1

revistageneticamedicacom

bull Geneacutetica de sistemas en epilepsia

bull ARNs y proteiacutenas quimeacutericas

bull Senescencia envejecimiento y cromatina

bull Firma epigeneacutetica para el caacutencer de mama triple negativo

bull Entrevista a Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo

En este nuacutemero

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ISSN 2386‐5113

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2 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015


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En este nuacutemero


bull La mayoriacutea de los hermanos con autismo no comparten las mismas variantes

geneacuteticas de susceptibilidad | 5

bull La informacioacuten de un uacutenico paciente permite avanzar en el estudio del siacutendrome

X fraacutegil | 7

bull Hacia un tratamiento maacutes personalizado de la fenilcetonuria | 9

bull Nuevas claves geneacuteticas sobre el desarrollo del cerebro | 11

bull Geneacutetica de sistemas para el estudio de la epilepsia | 13

bull Diferencias genoacutemicas en el caacutencer de cabeza y cuello causado por el virus del

papiloma humano | 15

bull ARNs y proteiacutenas quimeacutericas una fuente de oportunidad cliacutenica y un interesante

problema cientiacutefico | 17

bull Senescencia envejecimiento y estructura de la cromatina | 19

bull Crece el nuacutemero de variantes geneacuteticas que influyen en la susceptibilidad a la

lepra | 23

bull Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama

triple negativo | 24

bull Influencia de la edad epigeneacutetica en el riesgo de mortalidad | 20

bull Un panel de expresioacuten geacutenica para evaluar la progresioacuten de la enfermedad de

Huntington | 21

bull Entrevista a Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos

permanecer eternamenterdquo | 26

bull Noticias Cortas | 30



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DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo

Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute of Medical Research Australia

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Instrucciones para autores




La mayoriacutea de los hermanos con autismo no comparten las mismas variantes geneacuteticas de susceptibilidad

El mayor estudio genoacutemico del autismo llevado hasta

la fecha acaba de revelar unos resultados inespera‐

dos que aumentan la complejidad del trastorno del

espectro autista al encontrar que muchos de los her‐

manos afectados tienen diferentes mutaciones en

genes implicados en autismo

En el proyecto financiado por la organizacioacuten Autism

Speaks y dirigido por Stephen Scherer los investiga‐

dores secuenciaron el genoma completo de 85 fami‐

lias formadas por dos progenitores y dos hijos afecta‐

dos por un trastorno del espectro autista y buscaron

cambios geneacuteticos previamente asociados al autismo

u otros desoacuterdenes del desarrollo En estas familias

al tener dos hijos afectados se asumiacutea inicialmente

que eacutestos habriacutean heredado de los padres las mismas

variantes de predisposicioacuten al autismo Sin embargo

lo que se obtuvo es que la mayor parte de los herma‐

nos eran portadores de diferentes variantes geneacuteti‐

cas asociadas al autismo

Incluso llevando a cabo un filtrado maacutes restrictivo en

el que identificaron las familias con mutaciones cliacuteni‐

cas maacutes relevantes para descartar la posibilidad de

que las variantes que se habiacutean buscado no fueran lo

suficientemente representativas del trastorno uacutenica‐

mente una pequentildea parte compartiacutea la misma va‐

riante geneacutetica principalmente heredada de los pa‐

dres y no de novo o producida de forma espontaacutenea

Los resultados obtenidos evidencian una vez maacutes la

gran heterogeneidad geneacutetica existente en el tras‐

torno del espectro autista y resaltan la importancia

de utilizar herramientas de anaacutelisis global para eva‐

luar las variantes de susceptibilidad

ldquoEsto significa que no deberiacuteamos mirar uacutenicamente

en genes que se sospecha confieren un riesgo al au‐

tismo como se hace tiacutepicamente en el diagnoacutestico

geneacuteticordquo indica Stephen Scherer ldquoSe necesita una

evaluacioacuten completa del genoma de cada individuo

para determinar como utilizar de la mejor forma el

Luz al final del tunel Fotografiacutea Ian D Keating (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)




conocimiento de los factores geneacuteticos en el trata‐

miento del autismordquo Asiacute si en una familia se diag‐

nostica un caso de autismo tendriacutea sentido analizar a

hermanos u otros miembros de la familia de forma

global ya que es muy posible que no se compartan

las mismas variantes de susceptibilidad ldquoCreemos

que cada nintildeo con autismo es como un copo de nieve

ndash uacutenico respecto a los demaacutesrdquo antildeade Scherer La ob‐

tencioacuten de informacioacuten genoacutemica de pacientes es

ademaacutes el primer paso hacia la futura correlacioacuten

con datos de expresioacuten y epigeneacuteticos

En paralelo a la publicacioacuten del trabajo toda la infor‐

macioacuten genoacutemica obtenida ha subida al portal

MSSNG fruto de una colaboracioacuten entre Google y

Autism Speak cuyo objetivo es secuenciar el ADN de

10000 familias con autismo y generar la mayor base

de datos del trastorno del espectro autista con fines

de investigacioacuten

ldquoEs un diacutea histoacutericordquo ha manifestado Scherer

ldquoPuesto que marca la primera vez que las secuencias

del genoma completo de personas con autismo esta‐

raacuten disponibles para la investigacioacuten en la base de

datos abierta del MSSMGrdquo El investigador concluye

en que la iniciativa es un ejemplo del futuro en el que

la genoacutemica de acceso abierto llevaraacute a tratamientos

personalizados para muchos desoacuterdenes meacutedicos y

del desarrollo

Referencia Yuen RK et al Whole‐genome sequencing

of quartet families with autism spectrum disorder Nat

Med 2015 Jan 26 doi 101038nm3792

Fuente httpwwwautismspeaksorgabout‐us

press‐releaseslargest‐ever‐autism‐genome‐study‐

yields‐surprises‐included‐historic‐first‐up

En ocasiones un uacutenico paciente puede contribuir a

obtener nueva y valiosa informacioacuten sobre un gen o

la funcioacuten de la proteiacutena para la que eacuteste codifica Es

el caso de un reciente trabajo publicado en Proceedi‐

ngs of the Nacional Academy of Sciences en el que

gracias a una mutacioacuten identificada en el gen respon‐

sable del siacutendrome del X fraacutegil en un uacutenico paciente

se ha podido separar dos funciones independientes

de la proteiacutena que codifica en el cerebro y asociar

dichas funciones a rasgos especiacuteficos de la enferme‐

dad

El siacutendrome del X fraacutegil caracterizado por una serie

de problemas del desarrollo en los que destacan difi‐

cultades de aprendizaje y trastornos cognitivos estaacute

causado principalmente por la peacuterdida de la proteiacutena

FMRP (fragile X mental retardation protein) codifica‐

da por FMRI La principal funcioacuten de esta proteiacutena

asociada al siacutendrome del X fraacutegil es el control de la

siacutentesis proteica en la neurona postsinaacuteptica esto es

la ceacutelula nerviosa que recibe la sentildeal cuando dos neu‐

ronas se comunican Sin embargo esa uacutenica funcioacuten

no es suficiente para explicar todas las manifestacio‐

nes de la enfermedad en modelos animales y la aso‐

ciacioacuten entre las diferentes funciones de FMRP con

los fenotipos especiacuteficos que se presentan en los pa‐

cientes no estaacute clara

Como la mayor parte de los casos del siacutendrome del X

fraacutegil se deben a la falta de produccioacuten de proteiacutena

FMRP el estudio de su funcioacuten se lleva a cabo bajo la

base de queacute es lo que sucede cuando la proteiacutena no

La informacioacuten de un uacutenico paciente permite avanzar en el estudio del siacutendrome X fraacutegil




Neuronas Imagen Wei‐Chung Allen Lee et al ndash Dynamic Remodeling of Dendritic Arbors in GABAergic Interneurons of Adult Visual Cortex PLoS Biology Vol 4 No

2 e29 doi101371journalpbio0040029 Figure 6f con modificaciones Licensed under CC BY 25 via Wikimedia Commons ndash httpcommonswikimediaorgwiki

FilePLoSBiol4e126Fig6fNeuronjpgmediaviewerFilePLoSBiol4e126Fig6fNeuronjpg




estaacute En este caso en particular los investigadores

estaban interesados en identificar alguna mutacioacuten

en el gen FMR1 que alterara la proteiacutena FMRP o su

funcioacuten sin eliminarla por completo Para ello anali‐

zaron la secuencia del gen en maacutes de 900 pacientes

con retraso en el desarrollo y encontraron un pacien‐

te con una mutacioacuten que daba lugar a un cambio de

aminoaacutecido en la proteiacutena FMRP El paciente presen‐

taba un retraso del desarrollo generalizado discapa‐

cidad intelectual y convulsiones pero careciacutea de

otros rasgos propios de los pacientes con siacutendrome

del X fraacutegil

El anaacutelisis de los efectos de la mutacioacuten sobre la pro‐

teiacutena en cultivo celular de neuronas de ratoacuten reveloacute

que la presencia del cambio de aminoaacutecido no afec‐

taba a la funcioacuten postsinaacuteptica claacutesica de la proteiacutena

sino que lo que se encontraba alterado era su funcioacuten

presinaacuteptica en la ceacutelula que transmitiacutea la informa‐

cioacuten Ademaacutes la incorporacioacuten de la proteiacutena mutan‐

te en un modelo en mosca reveloacute que el cambio de

aminoaacutecido provocaba un aumento en el nuacutemero de

transmisores de las ceacutelulas nerviosas lo que apunta a

que las ceacutelulas enviaban demasiadas sentildeales Los

investigadores consideran que las funciones pre y

postsinaacutepticas de FMRP son independientes y que la

peacuterdida de la funcioacuten presinaacuteptica puede ser asociada

con ciertas caracteriacutesticas especiacuteficas del siacutendrome

del X fraacutegil Esta consideracioacuten plantea nuevas impli‐

caciones terapeuticas ya que para tratar todos los

siacutentomas habriacutea que dirigir los tratamientos tanto a

los receptores de la neurona postsinaacuteptica como a

los transmisores de la neurona presinaacuteptica

El trabajo representa un claro ejemplo de coacutemo gra‐

cias a un solo paciente uacutenico identificado hasta el

momento con una mutacioacuten que afecta a la funcioacuten

de FMRP se ha podido profundizar en las funciones

de una proteiacutena implicada en uno de las causas maacutes

frecuentes de discapacidad intelectual hereditaria en

nintildeos ldquoEste caso individual nos ha permitido separar

dos funciones independientes de la proteiacutena del X

fraacutegil en el cerebrordquo indica Vitaly A Klyachko uno

de los directores del trabajo ldquoAl encontrar esta mu‐

tacioacuten incluso en soacutelo un paciente y asociarla a un

conjunto de los rasgos hemos identificado una dife‐

rente funcioacuten del gen que probablemente estaacute alte‐

rada en todas las personas con X fraacutegilrdquo

Referencia Myrick LK et al Independent role for

presynaptic FMRP revealed by an FMR1 missense mu‐

tation associated with intellectual disability and seizu‐

res Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan 5 pii

201423094

Fuente httpsnewswustledunews

Pages27886aspx




La fenilcetonuria es un trastorno metaboacutelico heredi‐

tario caracterizado por la deficiencia del enzima feni‐

lalanina hidroxilasa (PAH) necesaria para descompo‐

ner el aminoaacutecido esencial fenilalanina procedente

de la dieta En ausencia de PAH la fenilalanina y

otras sustancias relacionadas se acumulan en el cuer‐

po resultando especialmente perjudiciales para el

sistema nervioso central La manifestacioacuten de la en‐

fermedad se inicia a las pocas semanas del nacimien‐

to No obstante el tratamiento temprano basado en

una dieta estricta baja en fenilalanina reduce sus

efectos y permite obtener un desarrollo adecuado de

los nintildeos afectados Por esta razoacuten la deteccioacuten de la

fenilcetonuria se realiza a todos los recieacuten nacidos en

la conocida prueba del taloacuten

En la actualidad se han descrito maacutes de 600 mutacio‐

nes en el gen PAH responsables de causar fenilceto‐

nuria La manifestacioacuten cliacutenica de la enfermedad de‐

pende de la gravedad de la mutacioacuten en el gen esto

es de coacutemo afecta a la funcioacuten y a los niveles de la

enzima y coacutemo esto se traduce en una mayor o me‐

nor acumulacioacuten de los metabolitos toacutexicos en el or‐

ganismo Estas mutaciones afectan al procesado del

mensajero de ARN del gen dan lugar a proteiacutenas

truncadas provocan cambios de aminoaacutecido o afec‐

tan a la actividad de la enzima

Existen bases de datos que recogen las mutaciones

registradas en el gen PAH y los fenotipos asociados

de los pacientes que las presentan sin embargo has‐

ta el momento no habiacutea informacioacuten de coacutemo una

determinada mutacioacuten afecta a la actividad de la pro‐

teiacutena

Un estudio publicado en el Journal of Medical Gene‐

tics ha determinado la frecuencia de los diferentes

genotipos del gen PAH observados en pacientes con

fenilcetonuria de Europa y Oriente Medio y analizado

la actividad de la enzima PAH en funcioacuten de los mis‐

Hacia un tratamiento maacutes personalizado de la fenilcetonuria

Prueba del taloacuten en neonatos Imagen US Air Force photoStaff Sgt Eric T Sheler (USAF Photographic Archives)




mos con el objetivo de personalizar el tratamiento

de los pacientes con fenilcetonuria

A partir de informacioacuten bibliograacutefica obtenida de

maacutes de 3000 pacientes los investigadores elabora‐

ron un mapa geograacutefico en el que se representan los

genotipos maacutes frecuentes observados en cada paiacutes

El siguiente objetivo era para dichos genotipos esti‐

mar la actividad enzimaacutetica asociada y correlacionar

toda esa informacioacuten con datos cliacutenicos Dada la difi‐

cultad de analizar la actividad de PAH en el hiacutegado

oacutergano donde se produce esta enzima el equipo

desarrolloacute un modelo celular para cuantificar la fun‐

cioacuten de PAH asociada a los genotipos maacutes importan‐

tes teniendo en cuenta dos factores la concentra‐

cioacuten de fenilalanina y la concentracioacuten de factor BH4

Los niveles de fenilalanina representariacutean las condi‐

ciones metaboacutelicas y el factor BH4 el contexto far‐

macoloacutegico ya que algunos pacientes ademaacutes de ser

tratados mediante una dieta restrictiva son suscepti‐

bles (dependiendo de la mutacioacuten o mutaciones de

las que son portadores y de la actividad residual de la

enzima PAH) de recibir un suplemento con BH4 co‐

factor natural de la enzima PAH Por uacuteltimo los in‐

vestigadores correlacionaron la informacioacuten cliacutenica

con la obtenida a traveacutes de los genotipos y actividad

de la enzima PAH

Toda la informacioacuten obtenida en el trabajo se en‐

cuentra disponible en la herramienta informaacutetica

httppah‐activitylandscapesorg pudiendo ser utili‐

zada para guiar el tratamiento dieteacutetico y para esti‐

mar la posibilidad de complementarlo con tratamien‐

to farmacoloacutegico de forma individualizada a cada

paciente Existe una variabilidad elevada en la mani‐

festacioacuten de la fenilcetonuria de forma que conocer

de forma temprana la actividad de PAH y la posibili‐

dad de llevar a cabo tratamientos suplementarios

podriacutea facilitar el camino hacia un tratamiento maacutes

preciso para cada paciente Dada la facilidad de obte‐

ner los genotipos de los pacientes mediante un senci‐

llo anaacutelisis de ADN los resultados del estudio y la

herramienta proporcionada podriacutean ser de gran utili‐

dad en la praacutectica cliacutenica

Referencia Danecka MK et al Mapping the functio‐

nal landscape of frequent phenylalanine hydroxylase

(PAH) genotypes promotes personalised medicine in

phenylketonuria J Med Genet 2015 Jan 16 pii jmed‐

genet‐2014‐102621 doi 101136jmedgenet‐2014‐

102621




Investigadores del consorcio ENIGMA (Enhancing

NeuroImaging Genetics through Meta‐Analysis) han

identificado cinco variantes geneacuteticas que influyen

en el tamantildeo de aacutereas cerebrales implicadas en fun‐

ciones baacutesicas como la memoria el movimiento el

aprendizaje y la motivacioacuten

El objetivo del estudio era investigar coacutemo afecta la

variabilidad geneacutetica comuacuten es decir las variantes

que se presentan en las poblaciones humanas con

relativa frecuencia en las estructuras cerebrales

Para ello los investigadores obtuvieron informacioacuten

del tamantildeo de algunas estructuras cerebrales con‐

cretas (siete regiones subcorticales ademaacutes del volu‐

men intracraneal) a partir de las imaacutegenes de reso‐

nancia magneacutetica de maacutes de 30000 personas y com‐

binaron los datos obtenidos con la informacioacuten geneacute‐

tica de los participantes Asiacute por medio de un estudio

de asociacioacuten del genoma completo obtuvieron cinco

variantes geneacuteticas especiacuteficas asociadas al tamantildeo

del putamen y del nuacutecleo caudado y evidencias de la

implicacioacuten de tres regiones cromosoacutemicas en el vo‐

lumen del hipocampo y el volumen intracraneal En‐

tre las variantes identificadas la maacutes significativa

consiste en un polimorfismo de un uacutenico nucleoacutetido

para el que uno de los alelos que aumenta la expre‐

sioacuten del gen KTN1 (kinectin 1) estaacute asociado a un ma‐

yor volumen del putamen aacuterea cerebral implicada en

el movimiento y refuerzo del aprendizaje y tambieacuten

implicada en la enfermedad de Parkinson

Los resultados del trabajo constituyen un paso hacia

adelante en estudio del desarrollo funcionamiento y

estructura del cerebro humano en condiciones nor‐

males algo necesario y baacutesico para llegar a entender

coacutemo estos procesos son alterados en los desoacuterdenes

del neurodesarrollo o neurodegenerativos como el

Nuevas claves geneacuteticas sobre el desarrollo del cerebro

Imagen Arthur Toga University of California Los Angeles EEUU




Alzheacuteimer o la esquizofrenia ldquoNuestro equipo global

ha descubierto ocho genes que podriacutean erosionar o

activar el tejido nervioso de las personas de todo el

mundordquo Ha manifestado Paul Thompson cofunda‐

dor de ENIGMA ldquoCualquier cambio en esos genes

parece alterar la cuenta del banco mental o reserva

cerebral en un 2‐3 El descubrimiento guiaraacute la in‐

vestigacioacuten hacia tratamientos meacutedicos maacutes perso‐

nalizados para el Alzheacuteimer autismo depresioacuten y

otros desoacuterdenesrdquo

El estudio publicado en Nature se nutre del trabajo

de casi 300 investigadores procedentes de 193 insti‐

tutos mostrando una vez maacutes que la colaboracioacuten

entre grupos de investigacioacuten a traveacutes de consorcios

permite desarrollar proyectos de una envergadura no

asumible ni econoacutemica ni logiacutesticamente por grupos

individuales

ldquoDada la probabilidad de que miles de variantes es‐

teacuten implicadas los esfuerzos internacionales a gran

escala como el de este estudio son un paso importan‐

te en la resolucioacuten de la complejidad geneacutetica y bio‐

loacutegico asiacute como para el desarrollo de nuevos y mejo‐

res tratamientosrdquo indica Gary Donohoe profesor de

la Universidad Nacional de Irlanda y responsable de

la contribucioacuten irlandesa al proyecto

Referencia Hibar DP et al Common genetic variants

influence human subcortical brain structures Nature

2015 Jan 21 doi 101038nature14101

Fuentes

httpwwwsfiienews‐resourcespress‐releases

international‐imaging‐effort‐unlocks‐brain‐

secretshtml

httpspressroomusceduusc‐neuroscientists‐lead‐

global‐enigma‐consortium‐to‐crack‐brains‐genetic‐

code




Geneacutetica de sistemas para el estudio de la epilepsia

La epilepsia afecta a alrededor de 50 millones de per‐

sonas en todo el mundo En la actualidad los trata‐

mientos existentes estaacuten dirigidos hacia los siacutentomas

concretos sin abordar los mecanismos bioloacutegicos

que los provocan Esto es debido en parte a que a

pesar de su elevada heredabilidad las aproximacio‐

nes geneacuteticas al estudio de la enfermedad basadas

en el estudio de genes individuales o en la buacutesqueda

de candidatos mediante estudios de asociacioacuten del

genoma completo no han resultado lo suficiente‐

mente potentes como para hacer frente a su comple‐

jidad y por el momento uacutenicamente unos pocos ge‐

nes principalmente codificantes para canales ioacuteni‐

cos han sido descritos como implicados en ella

Mediante la aplicacioacuten de la denominada ldquogeneacutetica

de sistemasrdquo un estudio del Imperial College London

ha identificado una red geneacutetica constituida por maacutes

de 400 genes implicada en procesos inflamatorios

asociados a la epilepsia asiacute como un gen SESN3 no

incluido en la red que actuacutea como regulador de dicha

red

ldquoLa geneacutetica de sistemas nos permite entender coacutemo

funcionan de forma conjunta muacuteltiples genes lo que

es maacutes efectivo que observar el efecto de un uacutenico

gen de forma aisladardquo indica Enrico Petretto uno de

los directores del trabajo ldquoNosotros no miramos un

uacutenico gen cada vez sino una red o equipo de genes y

las relaciones funcionales entre ellos en la enferme‐

Regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)




dadrdquo

El primer paso de los investigadores fue analizar la

expresioacuten geacutenica en muestras de cerebro extraiacutedas

de pacientes con epilepsia del loacutebulo temporal Obte‐

ner muestras de tejido fresco es una de las principa‐

les limitaciones en el estudio de enfermedades neu‐

roloacutegicas sin embargo en el caso de la epilepsia los

pacientes que no responden al tratamiento farmaco‐

loacutegico pueden someterse a cirugiacutea terapeacuteutica para

aliviar sus convulsiones en la que se extrae parte del

tejido cerebral Con esta accioacuten ademaacutes tienen la

posibilidad de proporcionar un material excepcional‐

mente valioso para la investigacioacuten en caso de ser

donado a este efecto

A continuacioacuten el equipo investigoacute si el transcripto‐

ma de las muestras de cerebro de los pacientes esta‐

ba organizado en redes de expresioacuten geacutenica esto es

si existiacutean conjuntos de genes que se expresaban de

forma conjunta y si estas redes podiacutean tener implica‐

ciones funcionales en la epilepsia En primer lugar

identificaron una red compuesta por maacutes de 400 ge‐

nes cuyas proteiacutenas resultantes tambieacuten interaccio‐

naban entre ellas Posteriormente la integracioacuten de

dicha informacioacuten con datos de estudios de asocia‐

cioacuten del genoma completo en epilepsia reveloacute un en‐

riquecimiento de genes implicados en la patologiacutea

reforzando el valor de los resultados Estos resulta‐

dos fueron confirmados en un modelo de ratoacuten que

ademaacutes permitioacute demostrar la conservacioacuten de los

mecanismos implicados en ambas especies

Por uacuteltimo los investigadores buscaron genes regu‐

ladores maestros que se encargaran de regular la ac‐

tividad de la red geacutenica implicada en epilepsia es

decir genes que coordinen la actividad del equipo

completo Asiacute identificaron al gen SESN3 que codifi‐

ca para la proteiacutena Sestrin 3 implicada en el control

de la respuesta intracelular a las especies reactivas

del oxiacutegeno como principal involucrado

Las perspectivas apuntan a que siacute se pudiera obtener

una terapia dirigida hacia SESN3 esto influiriacutea en la

red geacutenica implicada en la epilepsia al completo y

por tanto obtener un tratamiento dirigido a la enfer‐

medad maacutes efectivo Este es el objetivo actual del

equipo de investigadores que trabajan en entender

coacutemo SESN3 un gen no asociado previamente a la

epilepsia controla una red geacutenica implicada en dicha

enfermedad y coacutemo se puede modificar su accioacuten

para llegar a un tratamiento Ademaacutes dada la utili‐

dad de la aproximacioacuten de la geneacutetica de sistemas

como herramienta de estudio de enfermedades com‐

plejas Enrico Petretto ya ha manifestado su intencioacuten

de utilizarla en otros desoacuterdenes del cerebro hu‐

mano como el Alzheimer o trastornos del neurode‐

sarrollo

Referencia Johnson MR et al Systems genetics iden‐

tifies Sestrin 3 as a regulator of a proconvulsant gene

network in human epileptic hippocampus Nat Com‐

mun 2015 Jan 2366031 doi 101038ncomms7031




Diferencias genoacutemicas en el caacutencer de cabeza y cuello causado por el virus del papiloma humano

Un nuevo estudio englobado en el proyecto TCGA (El

Atlas del Genoma del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes)

ha analizado la estructura genoacutemica del caacutencer de

cabeza y cuello revelando diferencias importantes

en los tumores de cabeza y cuello asociados a infec‐

ciones por el virus del papiloma humano y aquellos

relacionados con el tabaco

El caacutencer de cabeza y cuello del que se diagnostican

alrededor de 600000 nuevos casos cada antildeo afecta

a la boca garganta laringe cavidades nasales y

glaacutendulas salivares entre otros y tiene como princi‐

pales factores de riesgo el tabaco y el consumo de

alcohol (responsables de aproximadamente el 75

de los casos) y las infecciones por el virus del papilo‐

ma humano estas uacuteltimas implicadas particularmen‐

te en los caacutenceres de orofaringe que afectan a las

amiacutegdalas o base de la lengua

En el trabajo publicado en Nature los investigadores

analizaron muestras procedentes de 279 carcinomas

de ceacutelulas escamosas En ellas la presencia del virus

del papiloma humano se detectoacute en aproximada‐

mente un 65 de los tumores orofariacutengeos frente al

6 de los tumores no orofariacutengeos

La mayor parte de las muestras analizadas compar‐

tiacutean ciertas reorganizaciones y alteraciones genoacutemi‐

cas que afectaban a genes que codifican receptores

de factores de crecimiento como EGFR o FGFR y

moleacuteculas de sentildealizacioacuten implicados en rutas mole‐

culares encargadas de controlar el crecimiento y la

Imagen National Human Genome Research Institute National Institute of Health EEUU (httpwwwgenomegov)




proliferacioacuten celular

Ademaacutes de los rasgos comunes tambieacuten se identifi‐

caron caracteriacutesticas especiacuteficas en cada tipo Asiacute los

investigadores encontraron que en los tumores aso‐

ciados al virus del papiloma humano prevalecen las

mutaciones en el gen PIK3CA la peacuterdida del gen

TRAF3 y la amplificacioacuten del gen regulador del ciclo

celular E2F1 Paralelamente mutaciones en los ge‐

nes supresores de tumores TP53 y CDKN2A en los

oncogenes CCND1 y MYC y en el microARN let‐7c

predominan en los tumores negativos para el virus

del papiloma humano analizados donde tambieacuten el

gen EGFR apareciacutea alterado con mayor frecuencia

Los resultados obtenidos tienen gran relevancia en el

desarrollo de tratamientos para los diferentes tipos y

subtipos de caacutencer de cabeza y cuello ya que las

aproximaciones pueden ser diferentes en funcioacuten de

los componentes moleculares que dirigen el proceso

patoloacutegico de la formacioacuten de cada tumor Ademaacutes

ampliacutean el conocimiento de las diversas formas en

las que los virus pueden impactar en la salud huma‐

na

En los uacuteltimos antildeos se ha observado un aumento en

el nuacutemero de diagnoacutesticos de caacutencer orofariacutengeo

asociado a infecciones por el virus del papiloma hu‐

mano A pesar del tratamiento una importante pro‐

porcioacuten de pacientes con este tipo de caacutencer mueren

lo que estaacute llevando a una concienciacioacuten global de la

importancia de identificar todos los factores implica‐

dos en su desarrollo con fines preventivos predicti‐

vos y terapeacuteuticos La aprobacioacuten por parte de la

FDA (Agencia de Alimentos y Medicamentos en

EEUU) de vacunas para el virus del papiloma hu‐

mano se presenta como una estrategia destinada a

la prevencioacuten Sin embargo el largo periodo entre la

infeccioacuten y la aparicioacuten de caacutencer hace que la vacu‐

nacioacuten no llegue ser efectiva en toda la poblacioacuten de

riesgo ya que una proporcioacuten puede haberse visto

expuesta al virus de forma previa a la aplicacioacuten de la

vacuna ldquoAunque muchos caacutenceres de cabeza y cue‐

llo se pueden prevenir cada vez son maacutes comunes en

todo el mundo y a menudo son difiacuteciles de tratar de

forma efectiva a largo plazordquo indica el director del

Centro Nacional del Caacutencer de EEUU Harold Var‐

mus ldquoEste tipo de anaacutelisis amplio proporciona nue‐

vas claves importantes para el futuro camino de las

investigaciones y tratamientosrdquo

Referencia Cancer Genome Atlas Network Com‐

prehensive genomic characterization of head and neck

squamous cell carcinomas Nature 2015 Jan 29517

(7536)576‐82 doi 101038nature14129

Fuente httpwwwgenomegov27560263




ARNs y proteiacutenas quimeacutericas una fuente de oportuni‐dad cliacutenica y un interesante problema cientiacutefico

Milana Frenkel‐Morgenstern Alfonso Valencia

Programa de Biologiacutea Estructural y Biocomputacioacuten

Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas

(CNIO)

Los ARN quimeacutericos son diferentes de los productos

de ldquosplicing alternativordquo que se generan por la com‐

binacioacuten de exones de un mismo gen como tales son

una componente bien establecido del proceso de

transferencia de informacioacuten desde el genoma a las

proteiacutenas

Las quimeras por el contrario representan una reali‐

dad distinta puesto que incluyen exones de dos ge‐

nes diferentes y por tanto los ARN quimeacutericos tienen

capacidad para producir proteiacutenas que combinan

parte de las funciones de dos proteiacutenas distintas

El mecanismo maacutes obvio para la produccioacuten de qui‐

meras son los procesos de reorganizacioacuten cromosoacute‐

mica que ponen en contacto fiacutesico directo genes de

regiones distintas del genoma que en el caso de las

translocaciones pueden ser incluso de cromosomas

distintos Este tipo de re‐arreglos son caracteriacutesticos

de varia enfermedades y en particular de varios tipos

de caacutencer (Mitelman et al 2007) Quizaacutes el caso me‐

jor conocido es la formacioacuten del oncogeacuten BcrAbl co‐

mo resultado de una translocacioacuten caracteriacutestica de

la leucemia mieloide croacutenica

Otra posible ruta para la formacioacuten de quimeras es la

fusioacuten de fragmentos de dos ARN mensajeros distin‐

tos durante el proceso de splicing Un mecanismo

que se considera posible pero que no esta suficiente‐

mente caracterizado a nivel molecular (revisiones en

Gingeras 2009 Herai y Yamagishi 2010)

Las nuevas teacutecnicas de secuenciacioacuten de ARNs han

propiciado una explosioacuten en el nuacutemero de quimeras

conocidas pero tambieacuten generado una considerable

confusioacuten en cuanto a la fiabilidad de su identifica‐

cioacuten clasificacioacuten y caracterizacioacuten De hecho el ni‐

vel al que las quimeras se han verificado experimen‐

talmente es muy variable desde casos estudiados en

detalle en los que las quimeras se han identificado

en varios experimentos realizados en distintos siste‐

mas u organismos han sido confirmadas por experi‐

mentos de secuenciacioacuten de ARN o de proteoacutemica

expliacutecitamente disentildeados

Nuestro grupo ha desarrollado los sistemas bioinfor‐

maacuteticos para las buacutesquedas sistemaacuteticas de las qui‐

meras en repositorios genoacutemicos (resultados de se‐

cuenciacioacuten de ARN ARNseq y tambieacuten en otros ca‐

sos por secuenciacioacuten de ESTs) desarrollado algorit‐

mos para determinar la fiabilidad de las identificacio‐

nes y llevado a cabo varios experimentos de valida‐

cioacuten Todos estos resultados los hemos hecho abier‐

tamente puacuteblicos en un sistema que denominamos

ChiTaRS (httpchitarsbioinfocnioes) cuya prime‐

ra versioacuten se publicoacute en 2013 (Frenkel‐Morgenstern

et al 2013) y la nueva edicioacuten solo hace unos diacuteas

(Frenkel‐Morgenstern et al 2014) Esta uacuteltima ver‐

sioacuten incluye informacioacuten sobre aproximadamente

30000 quimeras en varias especies aunque la mayo‐

riacutea se han encontrado en humanos y ratoacuten junto a

todo un sistema que facilita el anaacutelisis de su organi‐

zacioacuten origen y posibles funciones

De todas las quimeras detectadas las maacutes novedo‐

sas son sin duda las codificadas por las dos hebras

complementarias del ADN de un mismo gen El me‐

canismo por el que se originan estas quimeras estaacute

aun por establecer Puesto que es difiacutecil pensar que

se puedan generar por translocaciones es posible

que sean la mejor evidencia de la existencia de un

mecanismo de fusioacuten de ARN lo que las hace muy

interesantes desde el punto de vista cientiacutefico

Toda esta nueva informacioacuten sobre quimeras apunta

a un enriquecimiento en dominios de asociacioacuten a

membrana y localizacioacuten intracelular (Frenkel‐

Morgenstern y Valencia 2012) mientras nuevos re‐

sultados sugieren que las quimeras pueden tener un

papel relevante interfiriendo en la organizacioacuten de




las redes de interaccioacuten proteiacutena‐proteiacutena Ambos

resultados sugieren la implicacioacuten de las quimeras en

la desregulacioacuten de procesos de sentildealizacioacuten celular

caacutencer

Desde el punto de vista cliacutenico las quimeras tienen

un considerable intereacutes como posibles marcadores

de caacutencer puesto que pueden ser detectadas faacutecil‐

mente con procesos experimentales accesibles en la

cliacutenica De hecho existen patentes de varias quimeras

para su utilizacioacuten como marcadores (Maher et al

2009ab) Adicionalmente en algunos casos las qui‐

meras pueden resultar excelentes dianas para nuevos

faacutermacos al presentar nuevas combinaciones de do‐

minios como en el caso de los Inhibidores de BcrAbl

como el imatinib

Referencias

Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS a database of

human mouse and fruit fly chimeric transcripts and

RNA‐sequencing data Nucleic Acids Res 2013 Jan41

(Database issue)D142‐51 doi 101093nargks1041

Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS 21‐an impro‐

ved database of the chimeric transcripts and RNA‐seq

data with novel sense‐antisense chimeric RNA trans‐

cripts Nucleic Acids Res 2015 Jan 2843(Database

issue)D68‐75 doi 101093nargku1199

Frenkel‐Morgenstern M et al Chimeras taking shape

potential functions of proteins encoded by chimeric

RNA transcripts Genome Res 2012 Jul22(7)1231‐42

doi 101101gr13006211

Frenkel‐Morgenstern M y Valencia A Novel domain

combinations in proteins encoded by chimeric trans‐

cripts Bioinformatics 2012 Jun 1528(12)i67‐74 doi

101093bioinformaticsbts216

Gingeras TR Implications of chimaeric non‐co‐linear

transcripts Nature 2009 Sep 10461(7261)206‐11

doi 101038nature08452

Herai RH y Yamagishi ME Detection of human inter‐

chromosomal trans‐splicing in sequence databanks

Brief Bioinform 2010 Mar11(2)198‐209 doi

101093bibbbp041

Maher CA et al Transcriptome sequencing to detect

gene fusions in cancer Nature 2009 Mar 5458

(7234)97‐101 doi 101038nature07638

Maher CA et al Chimeric transcript discovery by pai‐

red‐end transcriptome sequencing Proc Natl Acad Sci

U S A 2009 Jul 28106(30)12353‐8 doi 101073

pnas0904720106

Mitelman F et al The impact of translocations and

gene fusions on cancer causation Nat Rev Cancer

2007 Apr7(4)233‐45 Epub 2007 Mar 15




Senescencia envejecimiento y estructura de la cromatina

La senescencia celular es un proceso fisioloacutegico que

lleva a una serie de cambios en las ceacutelulas afectadas

con el objetivo de frenar su proliferacioacuten yo eliminar‐

las cuando ya no son necesarias La senescencia tie‐

ne un papel importante tanto durante el desarrollo

en el modelado de las estructuras y poblaciones celu‐

lares del organismo como en el envejecimiento del

organismo

Un estudio dirigido por The Babraham Institute en

Reino Unido ha analizado los cambios que se produ‐

cen en la estructura y organizacioacuten del material here‐

ditario al nivel de la cromatina durante la senescencia

celular y envejecimiento y obtenido que durante la

diferenciacioacuten celular se produce una peacuterdida local

de conectividad en la cromatina

Los resultados concilian la informacioacuten obtenida a

partir de ceacutelulas senescentes y de ceacutelulas obtenidas

de pacientes con el siacutendrome de Hutchinson‐Gilford

o progeria que muestran un envejecimiento acelera‐

do En el primer caso se habiacutean observado grandes

reorganizaciones de la cromatina formando en la

mayoriacutea de las ceacutelulas unas estructuras nucleares

denominadas condensaciones heterocromaacuteticas aso‐

ciadas a la senescencia (SAHF en sus siglas en ingleacutes)

Frente a esto en ceacutelulas de pacientes con progeria lo

que se observaba era un descenso en la heterocro‐

matina y una ausencia de SAHF por lo que pareciacutea

que la cromatina teniacutea papeles contradictorios en el

envejecimiento celular y la formacioacuten de SAHF

En el trabajo actual el equipo investigoacute los cambios

fiacutesicos de la cromatina y de la formacioacuten de los SAHF

en ceacutelulas senescentes ceacutelulas de pacientes y ceacutelulas

embrionarias Asiacute encontraron que tanto las ceacutelulas

que envejecen de forma normal (senescentes) como

patoloacutegica (de los pacientes) se produce una peacuterdida

de interacciones locales de la cromatina Ademaacutes los

investigadores indican que la formacioacuten de los SAHF

probablemente se lleva a cabo en dos etapas una

con cambios de conectividad local del genoma que

se observa en las ceacutelulas de los pacientes y otra en la

que las regiones afectadas forman cluacutesteres creando

los dominios SAHF

Por uacuteltimo el anaacutelisis de la estructura de la cromatina

en ceacutelulas madre embrionarias reveloacute una arquitectu‐

ra de la cromatina opuesta a la senescencia Con to‐

do esto los investigadores concluyen en la existencia

de un modelado continuo de la estructura y organiza‐

cioacuten de la cromatina en el nuacutecleo celular a lo largo de

la diferenciacioacuten celular Esto podriacutea tener implica‐

ciones importantes tanto en el desarrollo de terapias

rejuvenecedoras como en la buacutesqueda de tratamien‐

tos para las enfermedades que cursan con un enveje‐

cimiento prematuro

ldquoHay probablemente aspectos importantes del enve‐

jecimiento que estaacuten regulados o influenciados por

mecanismos epigeneacuteticos como la compactacioacuten de

la cromatinardquo comenta Wolf Reik director del traba‐

jo ldquoPor lo tanto es importante entender los cambios

dinaacutemicos de las marcas epigeneacuteticas durante el en‐

vejecimiento coacutemo se producen y queacute impacto tie‐

nen posteriormente en la funcioacuten celularrdquo

Referencia Chandra T et al Global Reorganization of

the Nuclear Landscape in Senescent Cells Cell Rep

2015 Jan 28 pii S2211‐1247(14)01122‐X doi

101016jcelrep201412055

Fuente httpwwwbabrahamacuknews201501

cellular_ageing




Influencia de la edad epigeneacutetica en el riesgo de mortalidad

La metilacioacuten del ADN es una modificacioacuten epigeneacute‐

tica esto es un mecanismo capaz de influir de forma

reversible en la expresioacuten geacutenica sin alterar la se‐

cuencia del ADN consistente en la adicioacuten de un gru‐

po metilo al nucleoacutetido citosina La metilacioacuten del

genoma variacutea a lo largo de la vida y puede ser influida

por el estilo de vida los factores ambientales y la

propia variacioacuten geneacutetica del individuo La relacioacuten

entre determinados cambios en los niveles de metila‐

cioacuten del genoma y la edad ha sido recientemente de‐

mostrada en diversos trabajos en los que se han

desarrollado predictores de la edad a partir de infor‐

macioacuten de metilacioacuten del ADN y en los que se ha

sugerido que la diferencia entre la edad predicha me‐

diante la metilacioacuten (o edad bioloacutegica) y la edad cro‐

noloacutegica podriacutea ser considerada como un biomarca‐

dor para estimar el riesgo de enfermedades relacio‐

nadas con la edad o de mortalidad Sin embargo

hasta ahora ninguacuten estudio habiacutea evaluado esta hi‐

poacutetesis

Esta semana un trabajo liderado por la Universidad

de Edimburgo ha confirmado las predicciones al en‐

contrar que cuanto mayor es la diferencia entre la

edad estimada a partir de los niveles de metilacioacuten

del genoma y la edad cronoloacutegica aumenta el riesgo

de mortalidad

En el estudio se obtuvo la edad bioloacutegica (basada en

el grado de metilacioacuten del ADN obtenido de sangre)

de maacutes de 4500 personas de edad adulta o avanza‐

da procedentes de cuatro grupos de estudio o

cohortes diferentes de los que hizo un seguimiento

de hasta 14 antildeos Al comparar cuaacutento se alejaba el

valor de la edad bioloacutegica respecto a la edad cronoloacute‐

gica con el riesgo de mortalidad los investigadores

observaron que para aquellos en los que la diferencia

era mayor de 5 antildeos el riesgo aumentaba un 21

Tras ajustar los valores en funcioacuten de la educacioacuten

clase social hipertensioacuten diabetes enfermedades

cardiovasculares consumo de tabaco o variantes del

gen APOE el riesgo de mortalidad seguiacutea siendo maacutes

alto en un 16 en aquellos en los que edad bioloacutegi‐

ca y cronoloacutegica se diferenciaban en maacutes de 5 antildeos

Ademaacutes los investigadores estimaron la heredabili‐

dad o contribucioacuten geneacutetica a la variabilidad de un

rasgo y obtuvieron que un 40 de las diferencias en

la poblacioacuten para el valor que compara ambas eda‐

des bioloacutegica y cronoloacutegica es debido a la variacioacuten

geneacutetica

Los autores del trabajo concluyen que la estima del

envejecimiento acelerado es decir la desviacioacuten en‐

tre la edad bioloacutegica medida de la metilacioacuten del

ADN y la edad cronoloacutegica es un rasgo heredable con

el que se puede predecir la mortalidad independien‐

temente de otros factores como la salud general o el

estilo de vida ldquoEsta nueva investigacioacuten aumenta

nuestro conocimiento sobre la longevidad y el enve‐

jecimiento saludablerdquo indica Ian Deary investigador

principal del trabajo ldquoEs emocionante ya que ha

identificado un nuevo indicador de envejecimiento

que mejora la prediccioacuten de la esperanza de vida por

encima de la contribucioacuten de factores como el taba‐

co la diabetes y la enfermedad cardiovascularrdquo

Referencia Marioni RE et al DNA methylation age of

blood predicts all‐cause mortality in later life Genome

Biol 2015 Jan 3016(1)25

Fuente httpwwwedacuknews2015dnaclock‐

300115




Un panel de expresioacuten geacutenica para evaluar la progresioacuten de la enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington es un desorden neuro‐

degenerativo de herencia autosoacutemica dominante

caracterizado por la presencia de movimientos invo‐

luntarios demencia y cambios en el comportamien‐

to Las principales marcas fisiopatoloacutegicas del Hun‐

tington se localizan en determinadas regiones del

cerebro lo que dificulta la evaluacioacuten cliacutenica del pro‐

greso de la enfermedad mediante biomarcadores

algo relevante para el manejo del paciente y la reali‐

zacioacuten de ensayos cliacutenicos Aunque se han realizado

algunos avances al respecto utilizando biomarcado‐

res de neuroimagen las medidas en estos muestran

mucha variabilidad y ademaacutes no resulta un meacutetodo

muy econoacutemico

Un estudio de la Universidad de Leiden en Holanda

plantea la utilizacioacuten de un panel de expresioacuten geacutenica

formado por cinco genes realizado a partir de sangre

perifeacuterica para monitorizar la progresioacuten y respuesta

al tratamiento en los pacientes de Huntington

Los autores del trabajo indican que un marcador de‐

beriacutea ser capaz de identificar cambios incluso antes

de la aparicioacuten de los siacutentomas cliacutenicos ser faacutecil de

obtener y responder de forma adecuada a las inter‐

venciones que modifican la enfermedad Dada la fa‐

cilidad de obtener muestras de sangre y el avance en

las tecnologiacuteas de anaacutelisis de expresioacuten geneacutetica los

investigadores decidieron evaluar si seriacutea posible uti‐

lizar como biomarcador cambios en la expresioacuten geacute‐

nica en muestras de sangre

Para ello utilizaron el meacutetodo denominado DeepSA‐

GE el cual crea etiquetas moleculares de cada trans‐

crito a partir de pequentildeos fragmentos de secuencia

Imagen John Crawford National Institute of Cancer National Institute of Health




cerca de los extremos de todos los mensajeros de

ARN maduros Asiacute cada ARN mensajero es identifica‐

do por sus correspondientes etiquetas y pueden

cuantificarse en funcioacuten de su nuacutemero Asiacute estima‐

ron la expresioacuten geacutenica en tres tipos de muestras

controles portadores de la mutacioacuten causal de la en‐

fermedad de Huntington asiacutentomaacuteticos y portadores

con siacutentomas de la enfermedad Inicialmente identifi‐

caron 167 genes asociados a la puntuacioacuten cliacutenica

obtenida para la habilidad motora de los participan‐

tes entre los que se observoacute un enriquecimiento de

genes implicados en el sistema inmune y genes ya

relacionados con la enfermedad a traveacutes de modelos

animales

Tras validar una proporcioacuten de los genes maacutes signifi‐

cativos mediante un meacutetodo alternativo (PCR cuanti‐

tativa) tanto en la misma muestra como en otra in‐

dependiente los investigadores identificaron un gru‐

po de cinco genes como los maacutes robustos y significa‐

tivos por su relacioacuten con la puntuacioacuten cliacutenica para las

habilidades motoras PROK2 ZNF232 AQP9 CYST‐

M1 y ANXA3

Aunque los resultados proceden de muestras de san‐

gre y por lo tanto pueden ser independientes de los

cambios que tienen lugar en el cerebro los autores

sugieren que los cambios de expresioacuten en el panel de

cinco genes podriacutean ser utilizados como biomarcado‐

res para evaluar la progresioacuten del Huntington Tam‐

bieacuten comentan que el siguiente paso seraacute validar los

resultados en otras muestras y estudios longitudina‐

les con el objetivo de alcanzar la validacioacuten cliacutenica

Ademaacutes podriacutean utilizarse tambieacuten como marcado‐

res para evaluar la respuesta a diferentes estrategias

terapeacuteuticas

Por uacuteltimo un estudio maacutes profundo de la implica‐

cioacuten de los genes que conforman el panel cuya ex‐

presioacuten se ve modificada en la enfermedad podriacutea

abrir nuevas viacuteas de estudio de tratamientos para el

Huntington

Referencia Mastrokolias A et al Huntingtonrsquos disea‐

se biomarker progression profile identified by transcrip‐

tome sequencing in peripheral blood Eur J Hum Ge‐

net 2015 Jan 28 doi 101038ejhg2014281




Crece el nuacutemero de variantes geneacuteticas que influyen en la susceptibilidad a la lepra

La lepra o enfermedad de Hansen causada por la

infeccioacuten con Mycobacterium leprae es una enferme‐

dad que afecta inicialmente a los tejidos superficia‐

les especialmente la piel y nervios perifeacutericos para

despueacutes evolucionar en una neuropatiacutea perifeacuterica que

puede tener consecuencias a largo plazo La eficien‐

cia del sistema inmune del paciente repercute en coacute‐

mo se manifiesta la enfermedad asiacute como en su evo‐

lucioacuten Prueba de ello es que la mayor parte de las 11

regiones del genoma implicadas en la susceptibilidad

a la lepra incluyen genes relacionados con el sistema

inmune Estas 11 regiones identificadas mediante

estudios de asociacioacuten del genoma completo no son

suficientes para explicar todo el componente heredi‐

tario que se habiacutea estimado para la susceptibilidad a

la lepra por lo que todaviacutea se esperaba encontrar

maacutes variantes implicadas

Un reciente estudio internacional en el que intervie‐

nen instituciones de EEUU China y Singapur publi‐

cado en Nature Genetics acaba de identificar seis

nuevas variantes implicadas en la susceptibilidad a la

infeccioacuten por Mycobacterium leprae ademaacutes de reve‐

lar algunas claves sobre las enfermedades inflamato‐

rias

Los investigadores llevaron a cabo un estudio de aso‐

ciacioacuten del genoma en el que se analizoacute el ADN de

maacutes de 8000 pacientes con lepra y 16000 controles

En eacutel ademaacutes de confirmar las regiones previamente

descritas encontraron seis nuevos loci que llevaron a

identificar los genes BATF3 CCD88D y CIITA‐SOCS1

como potenciales candidatos a tener un papel en la

vulnerabilidad a sufrir la lepra

Los investigadores evaluaron tambieacuten la implicacioacuten

que todas las regiones identificadas podiacutean tener en

otras enfermedades y encontraron su asociacioacuten con

enfermedades inflamatorias y autoinflamatorias asiacute

como con rasgos asociados Esto apunta a la existen‐

cia de mecanismos patoloacutegicos compartidos por una

enfermedad infecciosa como la lepra y las enferme‐

dades autoinflamatorias Los autores concluyen el

trabajo indicando que aunque a nivel intracelular la

sensacioacuten molecular de una infeccioacuten podriacutea tener

papeles patogeacutenicos similares en la lepra y enferme‐

dades autoinmunes las rutas implicadas en los as‐

pectos inmunes relacionados tienen papeles opues‐

tos lo que apoya la idea de que una respuesta inmu‐

ne e inflamatoria fuerte es ventajosa a la hora de de‐

fenderse contra la infeccioacuten pero al mismo tiempo

aumenta el riesgo a desarrollar una enfermedad au‐

toinmune y enfermedades inflamatorias Al igual que

en otros estudios de asociacioacuten del genoma comple‐

to el paso siguiente seraacute analizar detenidamente las

nuevas regiones identificadas para determinar cuaacuteles

son los genes implicados y coacutemo actuacutean asiacute como su

impacto en las enfermedades autoinmunes

Referencia Liu H et al Discovery of six new suscepti‐

bility loci and analysis of pleiotropic effects in leprosy

Nat Genet 2015 Feb 2 doi 101038ng3212

Fotomicrografiacutea de una muestra de tejido de piel de un paciente con lepra Se

muestra un nervio cutaacuteneo invadido por numerosas bacterias de Mycobacte‐

rium leprae Imagen Arthur E Kaye Centre for Disease Control EEUU




Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama triple negativo

El caacutencer de mama triple negativo se caracteriza por

la ausencia de expresioacuten de los receptores para las

hormonas estroacutegeno y progesterona asiacute como de

receptores HER2 Este tipo de caacutencer que supone

alrededor de un quinto de los casos de caacutencer de ma‐

ma suele presentar un peor pronoacutestico por lo que

existe un especial intereacutes en poder clasificar a los pa‐

cientes triple negativo en aquellos con riesgo elevado

a no sobrevivir maacutes allaacute de cinco antildeos y aquellos con

menor riesgo

Un estudio dirigido por el Garvan Institute en Aus‐

tralia y publicado en Nature Communications ha ana‐

lizado el patroacuten genoacutemico de metilacioacuten en el caacutencer

de mama triple negativo e identificado una firma que

podriacutea contribuiraacute diferenciar las formas agresivas de

las maacutes leves

Diferentes trabajos previos ya habiacutean descrito cam‐

bios en la marca epigeneacutetica de la metilacioacuten en el

caacutencer de mama No obstante Susan Clark directora

del proyecto indica que eacuteste se trata del primer estu‐

dio que investiga el metiloma del caacutencer triple nega‐

tivo y su asociacioacuten con el progreso de la enferme‐

dad

Para ello los investigadores obtuvieron ADN a partir

DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute

of Medical Research Australia




de muestras cliacutenicas de pacientes y controles embe‐

bidas en parafina capturaron la porcioacuten metilada del

genoma y la secuenciaron Asiacute identificaron regiones

metiladas de forma especiacutefica (en mayor o en menor

grado que las correspondientes en controles) en las

muestras de caacutencer de mama triple negativo A con‐

tinuacioacuten evaluaron cuaacuteles de las regiones con meti‐

lacioacuten asociada al caacutencer de mama triple negativo

solapaban con genes o regiones reguladoras de la

expresioacuten geacutenica Para validar los resultados analiza‐

ron la expresioacuten de dichos genes a partir de datos

obtenidos en el proyecto TCGA (Atlas del Genoma

del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes) encontrando que

en una porcioacuten significativa de genes cuyas regiones

reguladoras estaban hipermetiladas en el caacutencer tri‐

ple negativo presentaban una disminucioacuten de la ex‐

presioacuten

Por uacuteltimo el equipo determinoacute que se podiacutea estrati‐

ficar a los pacientes con mejor y peor pronoacutestico en

funcioacuten de los perfiles observados las regiones que

presentaban una metilacioacuten diferente Esto es que el

patroacuten de metilacioacuten de una muestra podriacutea contri‐

buir a determinar el pronoacutestico de un paciente con

caacutencer triple negativo informacioacuten que podriacutea tener

gran relevancia en el manejo de la enfermedad de

forma maacutes individualizada

ldquoLa informacioacuten que tenemos en estos momentos

estaacute basada en la estadiacutestica y probabilidad y nos

vemos forzados a tratar a los pacientes con caacutencer

triple negativo como grupo aunque sabemos que no

son una poblacioacuten uniformerdquo indica Glenn Francis

patoacutelogo del grupo de investigadores ldquoAl estratificar

epigeneacuteticamente los tumores el estudio deberiacutea

permitirnos hacer un seguimiento de grupos de pa‐

cientes seleccionados a lo largo del tiempo y moni‐

torizar como responden al tratamientordquo Francis re‐

salta que desde un punto de vista praacutectico es uacutetil que

se obtengan resultados robustos a partir de muestras

embebidas en parafina ya que es el material utilizado

de forma rutinaria para el diagnoacutestico

Los resultados obtenidos en el estudio abren el ca‐

mino hacia investigaciones a gran escala que inclu‐

yan un mayor nuacutemero de muestras de pacientes Su‐

san Clark ha manifestado el entusiasmo del equipo al

obtener una prometedora herramienta de pronoacutestico

basada en modificaciones epigeneacuteticas e indica que

estaacuten deseando tener los resultados de la siguiente

fase de validacioacuten

Referencia Stirzaker C et al Methylome sequencing

in triple‐negative breast cancer reveals distinct methy‐

lation clusters with prognostic value Nat Commun

2015 Feb 265899 doi 101038ncomms6899

Fuente httpwwwgarvanorgaunews‐events

newsepigenetic‐signatures‐that‐differentiate‐triple‐

negative‐breast‐cancers




Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez

Federico Pallardoacute Calatayud (Valencia 1961) es de‐

cano de la Facultad de Medicina y Odontolo‐

giacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de

Valegravencia y pertenece al Centro de Investigacioacuten Bio‐

meacutedica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)

Sus investigaciones se centran en la implicacioacuten del

estreacutes oxidativo en la fisiopatologiacutea de las enferme‐

dades raras labor por la que logroacute en 2009 el Premio

Nacional de Investigacioacuten de la Fundacioacuten Salud

2000 Pallardoacute ha desarrollado parte de su trayecto‐

ria profesional en las universidades de Oxford y Har‐

vard y ha sido secretario de la Society for Free Radical

Research (SFRR)

Su ponencia cierra el curso de Postgrado en Geneacutetica

Meacutedica organizado por la Universitat de Valegravencia en

la sede de ADEIT

iquestCuaacutel es la relacioacuten entre el estreacutes oxidativo y las

enfermedades raras

Mi grupo de investigacioacuten ha trabajado tradicional‐

mente en fisiopatologiacutea del estreacutes oxidativo proce‐

sos tanto fisioloacutegicos como patoloacutegicos que cursan

con estreacutes oxidativo Ademaacutes mi maestro el profesor

Joseacute Vintildea Ribes trabajaba en el metabolismo del glu‐

tatioacuten el antioxidante maacutes importante en las ceacutelulas

de mamiacuteferos Por ello mis primeros proyectos estu‐

vieron relacionados con enfermedades raras que cur‐

saban con estreacutes oxidativo como puede ser la

anemia de Fanconi una patologiacutea muy grave cuyo

uacutenico tratamiento en la actualidad es el trasplante de

meacutedula oacutesea

Estas enfermedades presentan un estreacutes oxidativo

que acaba generando procesos neoplaacutesicos por alte‐

raciones en los mecanismos de reparacioacuten del ADN

bien porque las enzimas que median en el proceso de

reparacioacuten no funcionan bien o porque el nivel de

estreacutes oxidativo es tan elevado que dichas enzimas

no son capaces de reparar todas las alteraciones por

roturas simples o dobles de las cadenas de ADN

Ahora tambieacuten estamos muy interesados en los pro‐

cesos epigeneacuteticos y su relacioacuten con el estreacutes oxidati‐

vo Algunos metabolitos intervienen en los procesos

de estreacutes oxidativo pero otros tambieacuten intervienen

en procesos de metilacioacuten y acetilacioacuten de la croma‐

tina como es el caso de homocisteiacutena Y esto es un

subproceso que puede tener mucha importancia de

hecho ya se estaacuten poniendo en marcha los primeros

faacutermacos de regulacioacuten epigeneacutetica

iquestQueacute causa el estreacutes oxidativo

El estreacutes oxidativo es un proceso muy complicado

pero para explicarlo de forma breve podemos imagi‐

nar una balanza con dos platillos En uno de ellos te‐

nemos sustancias oxidantes fundamentalmente s

radicales libres especies quiacutemicas que pueden oxidar

cualquier cosa ADN proteiacutenas gluacutecidos o liacutepidos

El Dr Federico Pallardoacute Calatayud decano de la Facultad de Medicina y

Odon‐tologiacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de Valegravencia e

investigador en el Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de

Enfermedades Raras (CIBERER) Imagen Universitat de Valegravencia




Estas sustancias pueden romper las membranas celu‐

lares y pueden alterar la accioacuten de las proteiacutenas Por

ejemplo las arrugas de la piel estaacuten mediadas por un

proceso de estreacutes oxidativo consecuencia de la ra‐

diacioacuten ultravioleta que genera radicales libres

En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidan‐

tes que pueden ser tanto fisioloacutegicas (es decir pro‐

ducidas por nuestras propias ceacutelulas) como adquiri‐

das a traveacutes de nuestra dieta por ejemplo la vitamina

C o la E Cuando hay un desequilibrio en esa balanza

se produce lo que llamamos estreacutes oxidativo Eacuteste

puede originarse no solamente en procesos patoloacutegi‐

cos sino tambieacuten fisioloacutegicos como el ejercicio fiacutesico

o el envejecimiento

En este sentido iquestqueacute importancia tiene la regula‐

cioacuten del ciclo celular en el envejecimiento del ser

humano

Dentro del proceso de envejecimiento del organis‐

mo una parte muy importante es la renovacioacuten celu‐

lar Durante el envejecimiento se produce una modi‐

ficacioacuten en el mecanismo de formacioacuten de ceacutelulas lo

que provoca que haya maacutes destruccioacuten celular que

reposicioacuten de nuevas ceacutelulas Asiacute el ciclo celular se

ralentiza y los tejidos envejecen

Hay teoriacuteas que sentildealan que en realidad el envejeci‐

miento es un proceso de defensa que es bueno en

principio porque evita que las ceacutelulas proliferen de‐

masiado y se produzcan caacutenceres Si una ceacutelula no

envejece si no se muere cuando tiene que morirse y

escapa del sistema de regulacioacuten geneacutetica genera

procesos neoplaacutesicos De hecho al menos el 80 de

los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en guar‐

dianes del genoma como p53 o p16 encargados de

regular ese ciclo de celular

iquestPodemos decir que el envejecimiento es un proce‐

so inevitable que no debemos luchar contra eacutel

Por supuesto Hacerse viejo es necesario vegetativa‐

mente tenemos que morirnos no podemos perma‐

necer eternamente Lo que se pretende actualmente

es ldquodar vida a los antildeos y no antildeos a la vidardquo es decir

que los antildeos que vivamos podamos hacerlo en las

mejores condiciones

El envejecimiento es un proceso fisioloacutegico no una

enfermedad Hay un concepto nuevo muy interesan‐

te que es el de la fragilidad Por ejemplo encontra‐

mos a ancianos que con 75 antildeos no pueden levantar‐

se de la silla sin ayuda y a otros que con la misma

edad corren una maratoacuten Lo que se pretenden es

que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor

manera posible que sean lo menos fraacutegiles y lo maacutes

autoacutenomos posible

El mercado estaacute inundado de productos antioxi‐

dantes que aseguran evitar ldquoel envejecimiento de

las ceacutelulasrdquo iquestqueacute hay de cierto o de falso en ellos

Se trata de una tendencia muy peligrosa En Estados

Unidos ya comenzoacute en los antildeos 70 habiacutea un bombar‐

deo continuo de publicidad sobre ese tipo de artiacutecu‐

los En Espantildea la moda ha comenzado maacutes tarde

porque aquiacute siempre hemos ido un poco atrasados en

esas cuestioneshellip

La realidad es que un cierto grado de estreacutes oxidativo

es bueno Por ejemplo estaacute demostrado que si a un

deportista profesional le das una cantidad alta de

antioxidantes durante su proceso de desarrollo mus‐

cular eacuteste se frena en una medida muy importante

Eso indica que los radicales libres y el estreacutes oxidativo

son hasta cierto punto beneficiosos Funcionan co‐

mo una sentildeal metaboacutelica necesaria para que la ceacutelula

vuelva a entrar en proliferacioacuten En la vida en gene‐

ral es necesario experimentar ciertas situaciones que

nos pongan a prueba y las ceacutelulas tambieacuten necesitan

ser sometidas a cierta presioacuten

Antes ha aludido al p53 iquestcoacutemo actuacutea este gen

Baacutesicamente pone en marcha procesos de reparacioacuten

del ADN Cuando la ceacutelula detecta que hay alteracio‐

ldquoEl estreacutes oxidativo es una sentildeal metaboacutelica para que la

ceacutelula vuelva a entrar en proliferacioacutenrdquo

ldquoEl 80 de los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en

guardianes del genoma encargados de regular el ciclo de

celularrdquo




nes en su genoma para el ciclo celular para que no se

produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐

sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo

de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la

oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo

Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis

que fue premiado con 250000 euros por el consorcio

internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐

sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de

unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la

orina permitieran detectar la presencia de indicado‐

res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el

proyecto

La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐

pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora

vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a

ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante

Como el producto es para Uganda queriacuteamos que

fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar

y sobre todo barato En este sentido el coste era

muy importante ya que estaacute pensado para que se

pueda vender en paiacuteses con pocos recursos

El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que

los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐

mero las probaremos en los pacientes que tenemos

en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐

raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda

Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien

queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐

cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐

sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice

que siacute o que no como mucho se puede utilizar una

pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA

tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por

ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase

bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐

dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐

sis

iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad

en el mundo de la investigacioacuten

Creo que tiene y debe tener un papel fundamental

De hecho en el campo de la biomedicina que es en

el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐

dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo

que es de gran utilidad el desarrollo de programas

conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐

les

El proceso de transferencia de conocimiento desde la

Universidad tiene un potencial muy importante En

este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐

nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐

cioacuten

Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute

opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐

neacutetica

Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto

estamos muy contentos y creo que era necesario La

geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐

tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en

esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la

medicina en general

iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren

dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica

Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐

metedor que se trata de un campo en expansioacuten

continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo

que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐

neacutetica

Ademaacutes es importante que sean conscientes de que

la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas

tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐

cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐

plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso

que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro

iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver

lastrado por la crisis

Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐

mente presupuestarias pero no podemos consentir

que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐

cera como empieza a suceder No puede ser que en

algunos hospitales no se puedan realizar estudios

geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo

ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo






Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐

rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐

meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta

la proliferacioacuten celular

Ramunas J et al Transient delivery of modified

mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in

human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531

Un estudio de la Universidad de Boston indica que

algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos

en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada

efectividad de la enzima DNMT1

Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐

re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells

than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015

Jan

La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la

estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐

ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y

obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐

toacutegenos y vacunas

Becattini S et al Functional heterogeneity of human

memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or

vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐

406 Doi 101126science1260668

Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la

actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo

podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades

psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten

de dicho gen

Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a

Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural

Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol

Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9

doi 101016jbiopsych201408001

Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐

tuosidad Arterial

Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial

tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21

doi 101038ejhg2014294

Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐

ficante Progresiva

Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for

Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐

net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274

Un modelo animal permite el estudio de la angio‐

matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐

cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐

cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐

da de tratamientos potenciales

Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation

Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐

tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐

sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016

jdevcel201412009

Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐

van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en

pacientes diabeacuteticos

Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound

healing but enhances healing of normoglycemic

wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi

102337db14‐0589

El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con

progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas

humanas procedentes de adultos aportando nue‐

vas evidencias de que la enfermedad recapitula el

proceso normal de envejecimiento

Noticias cortas



Aliper AM et al Signaling pathway activation drift

during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome

fibroblasts are comparable to normal middle‐age and

old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9

Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐

cleoacutetidos en el ADN genoacutemico

Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐

cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods

2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259

Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐

ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐

miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo

que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten

de resistencias

Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production

maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐

ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015

Jan 26 pii 201414653

Las personas con una variante del gen KLOTHO

asociada a una mayor longevidad presentan mayor

volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐

ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de

la Universidad de California San Francisco

Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐

HO is associated with greater cortical volumes Ann

Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002

acn3161

Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐

ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐

riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐

rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica

aguda

Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic

Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children

With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol

2015 Jan 26 pii JCO2014594671

Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela

nueva informacioacuten sobre dos genes responsables

de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐

to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de

caacutencer

Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐

tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through

pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat

Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038

ncomms7118

Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐

criptoma humano

Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs

in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19

doi 101038ng3192

Investigadores de la Universidad de Edimburgo

desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas

de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐

trear doacutende es maacutes probable que se produzcan

errores e identificar a la enzima responsable

Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes

the mutational landscape of the genome Nature 2015

Jan 26 doi 101038nature14183

Un estudio revela que los ancestros de la especie

humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que

se asocian con enfermedades modernas plantean‐

do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo

largo de los antildeos en el genoma

Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of

Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐

nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405

Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐





cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la

micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias

geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐

gioacuten

Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity

parallels progression and predicts outcome in pediatric

cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi

101038ncomms7125

Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de

Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐

tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐

condriales a la descendencia y plantea los benefi‐

cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐

tilizacioacuten in vitro para evitarlo

Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How

Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan

28 101056NEJMc1500960

Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐

yen el riesgo a infectarse por VIH

Herrero R et al Association of complement receptor 2

polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐

tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038

gene201471

Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐

tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐

rrollo temprano

Chae JH et al Utility of next generation sequencing in

genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐

ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐

102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819

Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐

bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de

la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐

mentos transponibles fragmentos de ADN que

cambian de posicioacuten en el genoma

Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐

formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐

criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐

nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)

01105‐X doi 101016jcelrep201412052

Un estudio de la Universidad de Washington mues‐

tra que aunque los microbiomas de las personas

presentan especies comunes existe una variabili‐

dad importante entre individuos ocasionada por la

presencia de diferentes cepas

Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐

Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐

cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6

doi 101016jcell201412038

Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al

Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten

en una familia con ocho miembros afectados

Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐

ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet

2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016

jajhg201412016

Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas

basadas en anticuerpos que funcionan mejor que

las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y

neutralizacioacuten del VIH in vitro

Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐

mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160

(3)433‐46 doi 101016jcell201501016

Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐

zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores

geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐

ne y la regulacioacuten del ADN



Network and Pathway Analysis Subgroup of the

Psychiatric Genomics Consortium International In‐

flammatory Bowel Disease Genetics Consortium

(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease

Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐

wide association study analyses implicate neuronal

immune and histone pathways Nat Neurosci 2015

Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922

Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐

tes a estudiar su propio genoma en un curso de

secuenciacioacuten de genomas completos

Sanderson SC et al How do students react to

analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐

quencing course outcomes of a longitudinal cohort

study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038

gim2014203

Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐

focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico

del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐

jetivo de determinar donde se encuentran los re‐

servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten

incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐

formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐

tos

Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during

Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160

(3)420‐32 doi 101016jcell201501020

Un estudio revela que la actividad reducida del gen

de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐

yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo

y una peor prognosis de los pacientes con este tipo

de caacutencer

Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in

Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐

ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐

Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008

La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo

de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten

de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐

vos en EEUU

Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed

Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung

Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097

JTO0000000000000474

Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de

los genomas humanas

Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic

highly scalable and balanced parallelization strategy

for the discovery of human genetic variation in clinical

and population‐scale genomics Genome Biol 2015

Jan 2016(1)6

Un estudio muestra un mecanismo de herencia por

el que los progenitores pueden transmitir genes

silenciados a la descendencia silenciamiento que

puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐

nes

Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C

elegans neurons can enter the germline and cause

transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U

S A 2015 Feb 2 pii 201423333

El director del Instituto Nacional de Saludo de

EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐

rack Obama para potenciar la medicina de preci‐

sioacuten

Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision

Medicine N Engl J Med2015 Jan 30

Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐

leculares de la hipertrofia cardiaca

Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf

depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal

2015 Feb 38(362)ra13





Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐

condrial con la respuesta inmune innata

West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the

antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2


La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que

las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐

me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica

Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from

Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐

Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14

pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016

jstemcr201412006

Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐

tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐

sis o mareo asociado al movimiento



2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126

scisignal2005719

Un equipo de investigadores de la Universidad de

Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena

CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐

tividad de la radioterapia en el caacutencer

Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐

mediated degradation of CDK1 whose accumulation

correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014

Sep 155(17)7563‐74

Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo

ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐

cer

Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent

the naked mole rat expresses a functional p15p16

hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan

27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112

La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada

con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un

modelo de tumor cerebral en ratas

Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐

Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In

Vivo ACS Nano 2015 Feb 2

Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos

nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer

de mama ambas relacionadas con la actividad del

gen KLF4

Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional

breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol

Genet 2015 Feb 4 pii ddv035

Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100

investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐

ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos

donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐

tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el

objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la

reproducibilidad de los experimentos

Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize

antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518

(7537)27‐9 doi 101038518027a

Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de

la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen

ALG1

Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐

fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum

Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159

Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐



pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no

mutado presentan distintos niveles de agresivi‐

dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐

riabilidad geneacutetica entre individuos

Ecker S et al Higher gene expression variability in the

more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐

kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi

101186s13073‐014‐0125‐z

La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica

CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un

estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐

tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en

ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas

de pacientes

Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome

Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther

2014 Nov 24 doi 101038mt2014226

Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos

compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐

ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR

Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome

Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015

doi 101016jstem201501003

Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt

EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con

los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐

ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐

cientes con la enfermedad

Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐

ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology

2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047

Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas

a la artritis psoriaacutesica

Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related

susceptibility loci reveals new insights into the genetics

of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb

566046 doi

Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐

vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en

el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las

proteiacutenas se acumulan en el mismo

Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐

me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the

Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi

101371journalpgen1004924

Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la

distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐

sentido

Goyenvalle A et al Functional correction in mouse

models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐

cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi

101038nm3765

Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐

drome de WHIM provocado por la incapacidad de

las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y

que cursa con infecciones recurrentes debido a un

fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en

una uacutenica ceacutelula

McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM

Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016

jcell201501014

Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de

Distrofia Muscular de Duchenne mediante una

aproximacioacuten basada en haplotipos

Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive

prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using

cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med

2015 Feb 5 doi 101038gim2014207


Ruben Artero Allepuz


Mordf Joseacute Calasanz Abinzano

Universidad de Navarra

Aacutengel Carracedo

Universidad Santiago de Compostela

Juan Cruz Cigudosa

Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegi‐

cas

Carmen Espinoacutes Armero


Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)

Manel Esteller

Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bell‐

vitge (IDIBELL)


Xavier Estivill

Centro de Regulacioacuten Genoacutemica Barcelona

Jaime Font de Mora


Javier Garciacutea Planells

Instituto de Medicina Genoacutemica

Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo

Universidad de Alcalaacute

Roser Gonzaacutelez


Juan de Dios Garciacutea Diacuteaz

Hospital Universitario Priacutencipe de Asturias

Universidad de Alcalaacute de Henares

Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro

Hospital Cliacutenico Universitario Virgen de la

Arrixaca

UCAM‐Universidad Catoacutelica de Murcia

CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)‐

ISCIII

Adolfo Loacutepez de Munain Arregui

Hospital Universitario Donostia

Instituto Biodonostia

Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero

Fundacioacuten del Instituto Valenciano de On‐

cologiacutea (IVO)

Carlos Loacutepez Otiacuten

Universidad de Oviedo

Joseacute Antonio Lorente Acosta

Centro Pfizer‐Universidad de Granada‐ Junta

de Andaluciacutea de Genoacutemica e Investigacioacuten

Oncoloacutegica (GENYO)

Ana Lluch

Hospital Cliacutenico de Valencia Hospital


Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez

Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valen‐

cia

Francisco Martiacutenez Castellano


Valencia

Joseacute Mariacutea Millaacuten


CIBERER‐Biobank


Mordf Dolores Moltoacute


CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)

Lorenzo Montserrat Iglesias

Complejo Hospitalario Universitario A Coruntildea

Health in Code

M Carolina Ortube

The Jules Stein Eye Instituye

University of California Los Angeles (UCLA)

Federico Vicente Pallardoacute Calatayud


Manuel Peacuterez Alonso


Antonio Peacuterez Ayteacutes


Valencia

Luis Peacuterez Jurado

Universitat Pompeu Fabra Barcelona

Oacutescar Puig

Translational Clinical Research Center

Roche New York

Ramiro Quiroga de la Cruz

Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de

Valencia

Feliciano Ramos

Universidad de Zaragoza

Joaquiacuten Rueda Puente

Universidad Miguel Hernaacutendez

Eduardo Vilar Saacutenchez

MD Anderson Cancer Center Houston

EEUU


ISSN 2386‐5113



cDoctor Moliner 50

Burjassot (Valencia)

ESPANtildeA

Oficina Editorial

redaccionmedigenees

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Profesor Titular



Redaccioacuten y edicioacuten Dra Amparo Tolosa

Publicidad Loreto Crespo

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Internet Vicent Ferrer


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En este nuacutemero





X fraacutegil | 7










lepra | 23





Huntington | 21






En portada

































































































del desarrollo



Med 2015 Jan 26 doi 101038nm3792














dad









































del X fraacutegil







































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Pages27886aspx



































teiacutena




































de la enzima PAH






















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individuales











2015 Jan 21 doi 101038nature14101

Fuentes



secretshtml



code

























red












dadrdquo





















































sarrollo































































na





























(7536)576‐82 doi 101038nature14129









(CNIO)






proteiacutenas










































































caacutencer











como el imatinib

Referencias













doi 101101gr13006211











101093bibbbp041



(7234)97‐101 doi 101038nature07638



U S A 2009 Jul 28106(30)12353‐8 doi 101073

pnas0904720106



2007 Apr7(4)233‐45 Epub 2007 Mar 15












organismo


































los dominios SAHF











cimiento prematuro











2015 Jan 28 pii S2211‐1247(14)01122‐X doi

101016jcelrep201412055


cellular_ageing
























poacutetesis






de mortalidad






















geneacutetica

















Biol 2015 Jan 3016(1)25


300115


















muy econoacutemico




































animales








M1 y ANXA3












terapeacuteuticas





Huntington




net 2015 Jan 28 doi 101038ejhg2014281




























rias



















































menor riesgo






las maacutes leves







dad























presioacuten



































2015 Feb 265899 doi 101038ncomms6899




















Research (SFRR)



la sede de ADEIT


enfermedades raras

























































o el envejecimiento



humano

























mejores condiciones






































celularrdquo
















proyecto

























sis









les





cioacuten



neacutetica






medicina en general







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Jan









406 Doi 101126science1260668





de dicho gen







tuosidad Arterial



doi 101038ejhg2014294


ficante Progresiva



net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274










jdevcel201412009







102337db14‐0589






Noticias cortas











2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259





de resistencias




Jan 26 pii 201414653









acn3161





aguda




2015 Jan 26 pii JCO2014594671





caacutencer




Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038

ncomms7118


criptoma humano



doi 101038ng3192

























gioacuten




101038ncomms7125









28 101056NEJMc1500960






gene201471



rrollo temprano




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01105‐X doi 101016jcelrep201412052









doi 101016jcell201412038






2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016

jajhg201412016







(3)433‐46 doi 101016jcell201501016














Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922








gim2014203








tos



(3)420‐32 doi 101016jcell201501020





de caacutencer








vos en EEUU




JTO0000000000000474


los genomas humanas





Jan 2016(1)6





nes




S A 2015 Feb 2 pii 201423333




sioacuten







2015 Feb 38(362)ra13
















pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016

jstemcr201412006






2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126

scisignal2005719








Sep 155(17)7563‐74



cer




27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112










gen KLF4













(7537)27‐9 doi 101038518027a



ALG1














101186s13073‐014‐0125‐z






de pacientes



2014 Nov 24 doi 101038mt2014226






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2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047






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sentido




101038nm3765









jcell201501014







2015 Feb 5 doi 101038gim2014207


En este nuacutemero





X fraacutegil | 7










lepra | 23





Huntington | 21






En portada

































































































del desarrollo



Med 2015 Jan 26 doi 101038nm3792














dad









































del X fraacutegil







































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teiacutena




































de la enzima PAH






















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Fuentes



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sarrollo































































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(7536)576‐82 doi 101038nature14129









(CNIO)






proteiacutenas










































































caacutencer











como el imatinib

Referencias













doi 101101gr13006211











101093bibbbp041



(7234)97‐101 doi 101038nature07638



U S A 2009 Jul 28106(30)12353‐8 doi 101073

pnas0904720106



2007 Apr7(4)233‐45 Epub 2007 Mar 15












organismo


































los dominios SAHF











cimiento prematuro











2015 Jan 28 pii S2211‐1247(14)01122‐X doi

101016jcelrep201412055


cellular_ageing
























poacutetesis






de mortalidad






















geneacutetica

















Biol 2015 Jan 3016(1)25


300115


















muy econoacutemico




































animales








M1 y ANXA3












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Huntington




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las maacutes leves







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Research (SFRR)



la sede de ADEIT


enfermedades raras

























































o el envejecimiento



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medicina en general







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tuosidad Arterial



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ficante Progresiva



net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274










jdevcel201412009







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Noticias cortas











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de resistencias




Jan 26 pii 201414653









acn3161





aguda




2015 Jan 26 pii JCO2014594671





caacutencer




Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038

ncomms7118


criptoma humano



doi 101038ng3192

























gioacuten




101038ncomms7125









28 101056NEJMc1500960






gene201471



rrollo temprano




102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819










01105‐X doi 101016jcelrep201412052









doi 101016jcell201412038






2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016

jajhg201412016







(3)433‐46 doi 101016jcell201501016














Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922








gim2014203








tos



(3)420‐32 doi 101016jcell201501020





de caacutencer








vos en EEUU




JTO0000000000000474


los genomas humanas





Jan 2016(1)6





nes




S A 2015 Feb 2 pii 201423333




sioacuten







2015 Feb 38(362)ra13
















pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016

jstemcr201412006






2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126

scisignal2005719








Sep 155(17)7563‐74



cer




27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112










gen KLF4













(7537)27‐9 doi 101038518027a



ALG1














101186s13073‐014‐0125‐z






de pacientes



2014 Nov 24 doi 101038mt2014226






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sentido




101038nm3765









jcell201501014







2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
































































































del desarrollo



Med 2015 Jan 26 doi 101038nm3792














dad









































del X fraacutegil







































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teiacutena




































de la enzima PAH






















102621




























































individuales











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Fuentes



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(CNIO)






proteiacutenas










































































caacutencer











como el imatinib

Referencias













doi 101101gr13006211











101093bibbbp041



(7234)97‐101 doi 101038nature07638



U S A 2009 Jul 28106(30)12353‐8 doi 101073

pnas0904720106



2007 Apr7(4)233‐45 Epub 2007 Mar 15












organismo


































los dominios SAHF











cimiento prematuro











2015 Jan 28 pii S2211‐1247(14)01122‐X doi

101016jcelrep201412055


cellular_ageing
























poacutetesis






de mortalidad






















geneacutetica

















Biol 2015 Jan 3016(1)25


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muy econoacutemico




































animales








M1 y ANXA3












terapeacuteuticas





Huntington




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menor riesgo






las maacutes leves







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Research (SFRR)



la sede de ADEIT


enfermedades raras

























































o el envejecimiento



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neacutetica






medicina en general







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Jan









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de dicho gen







tuosidad Arterial



doi 101038ejhg2014294


ficante Progresiva



net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274










jdevcel201412009







102337db14‐0589






Noticias cortas











2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259





de resistencias




Jan 26 pii 201414653









acn3161





aguda




2015 Jan 26 pii JCO2014594671





caacutencer




Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038

ncomms7118


criptoma humano



doi 101038ng3192

























gioacuten




101038ncomms7125









28 101056NEJMc1500960






gene201471



rrollo temprano




102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819










01105‐X doi 101016jcelrep201412052









doi 101016jcell201412038






2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016

jajhg201412016







(3)433‐46 doi 101016jcell201501016














Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922








gim2014203








tos



(3)420‐32 doi 101016jcell201501020





de caacutencer








vos en EEUU




JTO0000000000000474


los genomas humanas





Jan 2016(1)6





nes




S A 2015 Feb 2 pii 201423333




sioacuten







2015 Feb 38(362)ra13
















pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016

jstemcr201412006






2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126

scisignal2005719








Sep 155(17)7563‐74



cer




27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112










gen KLF4













(7537)27‐9 doi 101038518027a



ALG1














101186s13073‐014‐0125‐z






de pacientes



2014 Nov 24 doi 101038mt2014226






doi 101016jstem201501003








2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047






566046 doi











sentido




101038nm3765









jcell201501014







2015 Feb 5 doi 101038gim2014207












dad









































del X fraacutegil







































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teiacutena




































de la enzima PAH






















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individuales











2015 Jan 21 doi 101038nature14101

Fuentes



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(CNIO)






proteiacutenas










































































caacutencer











como el imatinib

Referencias













doi 101101gr13006211











101093bibbbp041



(7234)97‐101 doi 101038nature07638



U S A 2009 Jul 28106(30)12353‐8 doi 101073

pnas0904720106



2007 Apr7(4)233‐45 Epub 2007 Mar 15












organismo


































los dominios SAHF











cimiento prematuro











2015 Jan 28 pii S2211‐1247(14)01122‐X doi

101016jcelrep201412055


cellular_ageing
























poacutetesis






de mortalidad






















geneacutetica

















Biol 2015 Jan 3016(1)25


300115


















muy econoacutemico




































animales








M1 y ANXA3












terapeacuteuticas





Huntington




net 2015 Jan 28 doi 101038ejhg2014281




























rias



















































menor riesgo






las maacutes leves







dad























presioacuten



































2015 Feb 265899 doi 101038ncomms6899




















Research (SFRR)



la sede de ADEIT


enfermedades raras

























































o el envejecimiento



humano

























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proyecto

























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neacutetica






medicina en general







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de dicho gen







tuosidad Arterial



doi 101038ejhg2014294


ficante Progresiva



net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274










jdevcel201412009







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Noticias cortas











2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259





de resistencias




Jan 26 pii 201414653









acn3161





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caacutencer




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Newsletter 17 10 2 2015

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