1

İÇİNDEKİLER SANTRAL SİNİR SİSTEMİ FARMAKOLOJİSİ..................................................................... 2 LOKAL ANESTEZİK İLAÇLAR ............................................................................................. 4 GENEL ANESTEZİK İLAÇLAR ............................................................................................. 5 NÖROMUSKULER BLOKE EDİCİ İLAÇLAR ...................................................................... 7 SANTRAL ETKİLİ KAS GEVŞETİCİLER ........................................................................... 10 SEDATİF ve HİPNOTİK İLAÇLAR ...................................................................................... 12 TRANKİLİZANLAR (Anksiyolitikler) ................................................................................... 14 NÖROLEPTİKLER ................................................................................................................. 16 ANTİDEPRESAN ve ANTİMANİK İLAÇLAR .................................................................... 20 MADDE BAĞIMLILIĞI ......................................................................................................... 25 NON-STEROİDAL ANTİENFLAMATUVAR İLAÇLAR.................................................... 29 ROMATOİD ARTİT ve GUT HASTALIĞI TEDAVİSİ........................................................ 33 NARKOTİK ANALJEZİKLER............................................................................................... 36 ANTİPARKİNSON İLAÇLAR ............................................................................................... 42 ANTİEPİLEPTİK İLAÇLAR .................................................................................................. 49 KALSİYOTROPİK İLAÇLAR................................................................................................ 57 HİSTAMİN VE ANTİHİSTAMİNİKLER .............................................................................. 62 SERATONİN VE ANTAGONİSTLERİ ................................................................................. 70 PEPTİT YAPILI OTOKOİDLER............................................................................................ 75 EİKOZANOİDLER ................................................................................................................. 78 KİNİNLER ............................................................................................................................... 83 ADRENOKORTİKOSTEROİDLER....................................................................................... 90 İNSÜLİN.................................................................................................................................. 96 DİYABET VE ORAL ANTİDİYABETİK İLAÇLAR ......................................................... 101 TİROİD HORMONLARI ve ANTİTİROİD İLAÇLAR ....................................................... 107 ANDROJENLER ve ANABOLİK STEROİDLER ............................................................... 113 ESTROJENLER..................................................................................................................... 116 ANTİANEMİK İLAÇLAR .................................................................................................... 121 OKSİTOSİK İLAÇLAR ........................................................................................................ 124

2

SANTRAL SİNİR SİSTEMİ FARMAKOLOJİSİ Santral Sinir Sistemi (SSS, CNS) ilaçları: SSS’deki sinapsları impuls aşırımında, modülasyonunda ya da regülasyonunda rol oynayan ilaçlardan birini ya da birkaçını etkileyen, sinapslarda sinaptik etkinliği azaltan ya da artıran ilaçlardır. Nöronları esasen sinapslarda etkilerler. Nörohumoral iletim: SSS’de nöronların kendi aralarında ya da endokrin sistem ile SSS arasındaki iletimdir. Bu iletimi sağlayan maddelere nöroregülatörler denir. Nöroregülatörler: Nörotransmitterler, nöromodülatörler, nörohormonlar. NÖROMEDİYATÖR Nörotransmitter: Aksiyon potansiyeli oluşturur, nöronun presinaptik ucundan postsinaptik ucuna impulsaşırımınısağlar. Nöron membranını hızla geçer ve etki hızla sonlanır. Nöromodülatör: Aksiyon potansiyeli oluşturmaz. Presinaptik ya da postsinaptik membran duyarlılığını azaltarak ya da arttırarak etki gösterir. Nörohormon: SSS’de sentezlenip sistemik dolaşıma verilerek uzakları etkiler. Nöromediatörlerin uzaklaştırılması:

-Enzimatik Yıkımla -Difüzyonla -ReUptake ile

Nöromediyatörler 1. Amin Yapılı Nöromediyatörler:

a. Dopamin: • D1-5 olmak üzere beş reseptörü vardır. • Affekt ve duygulanım ile ilgili olaylarda rol oynar. • Ön hipofiz salgı fonksiyonları üzerine etkili. • Çizgili kas tonusunun normal düzeyde sürdürülmesinde etkili.

b. Noradrenalin: • α ve β reseptörleri var. • Dikkat kesilme, korku ve alarm durumlarında önemli rolü var. • Major depresyonda hipoaktif.

c. Adrenalin: Az sayıda d. Seratonin:

• 5-HT1-7 ve alt tipleri olmak üzere reseptörleri var • Majör depresyonda hipoaktif • Anksiyete ve panik bozukluklarda hiperaktif

3

• Uyku fizyolojisinde etkin • Endokrin fonksiyonları düzenler.

e. Asetilkolin • Muskarinik (5 tip) ve Nikotinik reseptörleri var. • Öğrenme ve bellek fonksiyonlarında önemli • Ön ve arka hipofiz endokrin fonksiyonları düzenler.

2. Aminoasit yapısındaki nöromdeiyatörler: a. GABA (Gama Amino Butirik Asit)

• GABAA ve GABAB olmak üzere reeptörleri var • Beynin ana inhibitör nöromediyatörü • Gabaerjik ilaçlar sedatif, anksiyolitik ve antikonvülsan etkilidirler.

b. Glutamik Asit: • NMDA (N Metil D Aspartat) reseptörleri üzerinden etkirler. • Epilepside etkinliği fazla • Öğrenme ve bellek fonksiyonlarında önemli

3. Peptit yapılı nöromediyatörler: a. Endojen Opioid Peptitler

• Mü (µ), Delta (∆,δ) ve Kapa (қ) reseptörleri vardır • Stres analjezisi ve spinal analjezi sağlarlar.

4

LOKAL ANESTEZİK İLAÇLAR Etkileri: Sinir liflerinde impuls aşırımını reversible olarak bloke ederler Etki Mekanizmaları: Sodyum kanal blokajıyla aksiyon potansiyelinin fırlama fazını yavaşlatır.

• Küçük çaplı sinir liflerini bunların güvenlik faktörleri düşük olduğundan daha erken bloke ederler.

• Zafıf bazik yapıdadırlarVücut pH’sında non iyonizedirler. • İlaç solüsyonlarına alkali ilavesi ile non-iyonize hali ve etkinliği artar.

Lokal Anestezi Şekilleri:

1. Yüzeyel (topikal anestezi) Ör: LİDOKAİN, KOKAİN. Mukozaya uygulanır, yara ve yanık durumlarında ve sünnet cerrahisinde kullanılır.

2. İnfiltrasyon anestezisi: Ör: PROKAİN, KLORPROKAİN. SC olarak düşük konsantrasyonda yüksek dozda uygulanır

3. Sinir Bloğu Anestezisi: Anestezi istenen bölgeyi inerve eden sinir çevresine yüksek konsantrasyon ve düşük dozda uygulanır.

a. Periferik Blok: Göz, diş vb bölgeye yapılacak müdahelelerde b. Santral Blok: Omurilikten çıkan sinir liflerine uygulanır.

i. Epidural anestezi: Torakal ve epidural bölge için uygulanır. ii. Kaudal anestezi: Sakral bölge için uygulanır

4. Spinal (intratekal anestezi): Omuriliğin alt ucunda sub-araknoid boşluğa uygulanır. Alt ekstiremite, pelvis, rektum ve perina bölgesi cerrahisinde kullanılır.

Lokal Anesteziklerin Yan Tesirleri:

1. SSS ile ilgili tesirler: Anksiyete, kulak çınlaması, keçelenme hissi, ileri safhada bilinç kaybı, konvülsiyon, deliryum

2. Kardiyovasküler sistemle ilgili yan tesirler: Aritmiler, kardiyak arrest, vazodilatasyon. 3. Kaslar: Yüksek dozlarda düz kasları gevşetir, motilitenin artmasına neden olur.

ESTER YAPILI LOKAL ANESTEZİK Kokain: % 1 - % 4 konsantrasyonda topikal anestezik olarak kullanılır. Kısa etkilidir Prokain: Etki gücü düşüktür. Lokal infiltrasyon anestezisinde kullanılır. Tetrakain: Topikal anestezide kullanılır. Prokainden güçlü etkili, daha az toksik.

AMİD YAPILI LOKAL ANESTEZİK Lidokain: Hızlı, uzun etkili. Topikal kullanımı var. Ventriküler aritmilerin tedavisinde endikasyonu var. Bupivakain: En uzun etki sürelilerden biridir. Topikal anestezide kullanılmaz, epidural anestezide kullanılır. Piridokain: Topilkal kullanılmaz. İnfiltrasyon ve sinir bloğu anestezisinde kullanılır Etidokain: En uzun etki süreli lokal anestezik. İnfiltrasyon ve sinir bloğu anestezisinde kullanılır.

5

GENEL ANESTEZİK İLAÇLAR Tanım: Uygulandığı kişide tüm duyumsama fonksiyonlarını ortadan kaldıran ve bilinç kaybı yapan; SSS’yi reversible ve non-selektif deprese eden ilaçlardır.

Genel Anestezinin Amaçları: 1- Analjezi: Genellikle bilinç kaybıyla birlikte görülür. 2- Narkoz Hali: Sedasyondan bilinç kaybına kadar değişen derinlikte yaygın SSS

depresyonu 3- Çizgili Kas Gevşemesi: Hekimin çalışmasını kolaylaştırmak için istenir. Cerrahide

bunun için yüksek doz anestezikler yerine Nöromuskuler Bloke Edici ilaçlar kullanılır. 4- Hiporefleksi, arefleksi: Otonomik reflekslerin ortadan kaldırılması amaçlanır.

İyi Bir Genel Anesteziğin Özellikleri: 1- Güvenlik aralığı geniş olmalı: Cerrahi anestezi için yeter doz ile solunum ve dolaşım

merkezi depresyonu yapan dozu uzak olmalı. 2- Hızlı ve olaysız indüksiyon sağlamalı: Uygulanması ardından genel anestezi

basamaklarının gerçekleşmesi (ilerde değinilecek) hızlı olmalı. 3- Ayılma kolay ve olaysız olmalı: İlaç uygulaması sonlandırıldığında hasta kolaylıkla ve

sorunsuzca ayılmalı.

Genel Anestezinin Evreleri: 1- Analjezi: görme ve işitme fonksiyonları yerindedir. Bilinç yerindedir. Hasta ağrılı

uyaranları algılayamaz. 2- Eksitasyon (deliryum) evresi: Bilinç kaybuyla başlar, Somatik ve otonomik refleksler

yerindedir. Kortikal merkezler deprese edilmiştir. Beyinin motor merkezler üzerindeki inhibitör etkinliği ortadan kalkmıştır. İstemsiz hareketler görülebilir.

3- Cerrahi anestezi evresi: a. Birinci basamak : Göz kapağı refleksi kaybıyla başlayıp, solunumun

düzenli hale geçmesine kadar süren evredir. b. İkinci basamak : Çizgili kasların gevşemesiyle başlamasından, derin

reflekslerin ortadan kalkmasına kadar süren evre. c. Üçüncü basamak : Alt interkostal kasların felç olmasıyla başlayan, tüm

interkostal kaslardaki felç ile sona eren evre. Hastada periton refleksi kaybolmuştur. Karın içine yapılacak cerrahi girişimler için uygun evredir.

d. Dördüncü basamak : Genel anestezik ilacın konsantrasyonunun artışına bağlı olarak diyafram felci söz konusudur. Gelinmesi istenmez.

4- Bülber paralizi evresi : Beyin sapındaki solunum ve vazomotor merkez deprese olmuştur. Solunum ve kalp durması gerçekleşir. Diriltici evrelere girilmedikçe sessizce ölüm ortaya çıkar.

İnhalasyon anesteziklerinin farmakokinetikleri: Hastaya solutulduğunda alveollerden kana difüze olur. Kanda çözünürlüğü fazla ise

hızlı difüze olur ancak etkin konsantrasyona da o kadar geç ulaşır (indüksiyon gecikir). Ayrıca etki de geç sonlanır.

İND

ÜK

SİY

ON

6

Redüstrübsiyon: İlaç önce kanlanması iyi olan Beyne giderek etki gösterir. Sonra da kanlanması düşük ama geniş bir kitle olan adipoz dokuya gider ve lipofilisitesinden ötürü burada birikir. Zamanla dengeye bağlı olarak yağdan kana geçerek artık etki gösterir.

Genel anesteziklerin etki mekanizmaları: Nöron membranındaki Na+ kanallarını

bloke ederek hücre içine hızlı sodyum girişini ve aksiyon potansiyelinin yükselişini inhibe eder. (nöron membranını sodyuma karşı stabil kılar)

Ayrıca nöron zarında çözünerek hücre zarı kalınlığını artırır. Nöronu stabilize eder, membran elektriksel şiddetini azaltır.

İnhalasyon Anestezikleri: 1- HALOTAN: Güçlü genel anestezik, Analjezik etkisi yok. Anestezi için diazotoksit

(N2O) ile birlikte verilir. Çizgili kaslarda yeterli gevşetici etkisi yok. (NMBE ile birlikte kullanılır.)

2- DİAZOTOKSİT (N2O): Tek inorganik anesteziktir. Anestezik gücü düşük, analjezik gücü yüksektir.

3- ENFLURAN: Karaciğerde toksik. Hızlı indüksiyon sağlar. KVS^de depresan. 4- İZOFLURAN: Anestezik, analjezik ve kas gevşetici özelliği iyi. Karaciğerde

toksisitesi düşük. Kandaki çözünürlüğü düşük (hızlı indüksiyon)

Katı Genel Anestezikler: Sıklıkla hızlı indüksiyon için kullanılır. Nadiren genel anestezinin devamında kullanılırlar. Farmakokinetik özelliği lipofilisitesinin yüksek olması (hızlı etki). 1- TİYOPENTAL: Barbitürat trv. Etki süresi en kısa olanlardandır. (

7

NÖROMUSKULER BLOKE EDİCİ İLAÇLAR Kas sinir kavşağında sinaptik iletimi bloke ederek tam kas gevşemesine neden olurlar Etkilerini muskarinik tipteki nikotinik reseptörlerde (Nm) gösterirler. Motor Ünite: bir motor sinir aksonunun inerve ettiği tüm kas hücreleridir. Bir kas lifi

yalnızca bir sinir dalı ile kavşak yapabilir. Ancak bir sinirden çıkan dallar birden kas lifi ile kavşak yapabilir.

Kas Kasılması Fizyolojisi: Sinir aksiyon potansiyeli � Sinir ucu depolarizasyonu � AsetilKolin salıverilmesi � Reseptör aktivasyonu � Son plak potansiyeli � Yayılma � Sarkoplazmik retikulum aktivasyonu � Ca++ salınımı � Aktin-Miyozin etkileşmesi � Kasılma.

Nöromuskuler Bloke Edici İlaçlar:

1- Depolarizasyonsuz blokaj yapanlar (kompetetif blok) Sinir ucundan kavşak yapan kas lifinin depolarize olmasını engelleyerek etki gösterir. Etkilerini salınan AsetilKolin’in reseptörlerini bloke ederek gösterir. Asetilkolin ile

yarışmaya girerek, onun NM reseptörleri aktive etmesini engellerler. Etkinin ortadan kalkması için Asetilkolin konsantrasyonunun artması gerekir. Antikolinesterazlar; Asetilkolini yıkan kolinesteraz enzimi blokajıyla asetilkolin

konsantrasyonunu artırırlar. Antikolinesterazlar, kompetatif blokörlerin etkisini sonlandırırlar.

(!) Etki için NM‘lerin en az % 75’i bloke edilmelidir. Nm ler çok sayıda olduklarından bunların ¼’ü dahi kasın depolarize olması için yeterlidir. Bu yüzden bu ilaçlarda kısmi felç ile tam felç aralığı dardır.

TÜBAKÜRARİN: t½ 1 saat kadar. Grubunun prototip ilacı. Kürar benzeri etki

gösterir. Önce dil, çene, farinks, göz gibi ince kaslar; ardından boyun, gövde, ekstiremite; sonra interkostal kaslar ve en son diyafram kası etkilenir.

Yan Tesirleri: • Fazik kas gevşemesi � Vazodilatasyon ve hipotansiyon. • Mast Hücrelerinden histamin salıverdirir � Lewis’in üçlü reaksiyonunaneden olur • Histamin salıverdirici etkisinden ötürü astımda kontrendike • Otonomik ganglion blokajı yapar. (Nn) recler üzerinden) • Adrenal medulla’da iletim blokajı yapar.

Farmakokinetik Özellikleri ve Etkileşmeler: • SSS’e geçemez (4’ amin yapısı nedeniyle iyoniktir) • GI kanaldan absorbe olmaz. (aynı nedenle). � IV kullanılır. • Myastenia Gravis’te ve hipokalemide duyarlılık artar. ( nikotinik rec az) • İnhalasyon anesteziklerinin etkisini artırır. • Neomisin ve streptomisin gibi aminoglikozitler ile etkileri artar.

ATROKÜRYUM BEZİLAT: • KC fonksiyon bozukluğunda etkinliği değişmez (non enzimatik yıkım) • Kas felci hızlı sonlanır • Histamin salıverici, sempatik, KVS etkileri zayıf (güvenli)

8

PANKÜRONYUM BROMÜR: • Düşük dozda etkin (gravimetrik etki gücü en yüksek) • Kalpte de M reci blokajı yapar � Taşiaritmi, hipertansiyon • Histamin salıverdirici etkisi zayıf • Ganglionik blokaj yapmaz • Plazma kolinesteraz’ını bloke eder (süksinilkolin etkisini uzatır) VEKÜRONYUM BROMÜR: Kısa etki süreli, KVS’ye vemast hücrelere etkisi yok. Eliminasyonu dağılımla olur. ROKÜRONYUM: En Hızlı kompetetif blokör. KVS ve Mast hücrelere etkisi yok. MİVAKÜRYUM: Kısa etkili, plazma kolinesterazıylayıkılır. Atipik kolinesterazlılarda ve antikolinesteraz varlığında etki uzar. KİNETİKLERİ: Oral yoldan etkisizdirler. Uygulama sonrasında dağılımları yavaştır (etki göstereceği kompartmana yavaş geçer), etki 5-7 dakikadabaşlar.

2- Depolarizasyonla blokaj yapanlar: Nöromuskuler kavşakta kas son plağının depolarize olduğu durumdur. FAZ I BLOK: Uzun etki süreli nikotinik reseptör aktivatörleri (asetilkolin agonist)

reseptöre bağlanırlar ve buradan ayrılmazlar. Reseptör aktive haldedir. Reseptöre bağlı iyon kanalları (depolarizasyon için açılması gereken kanallar) uzun süre açık kalırlar. Son plak sürekli depolarize kalır ve bu durum kasa yayılır. Böylece kasın asetilkolin etkisine duyarlılığı azalır.

Başta fibrilasyon ve fasikülasyon yapar, ilerleyen dönemde etki tam bloğa döner. Antikolinesterazlarla blok artar. Felç fazik kaslarda daha güçlü görülür. FAZ II BLOK (desensitasyon): İlaç uygulanmaya devam edildikçe kas membranı

kısmen repolarize olur. (+ 70 lerde olan aksiyon potansiyeli burada tutunamayarak düşer) Son plak depolarizasyonu gittikçe azalır. Sonuçta bu reseptörlerde duyarsızlaşma olur. Asetilkoline yanıt azalır.

Felç; antikolinesterazlarla ortadan kaldırılabilir. SÜKSİNİLKOLİN KLORÜR: • En hızlı etkili, en kısa etkili NMBE’dir. • Plazma kolinestrazıyla yıkılırken, NM kavşakta kolinesterazdan etkilenmez. • Göğüs ve karın kaslarında fasikülasyon • Yüksek dozda tip II plokaj gerçekleşir • Bebeklerde ve Myastenia Gravis’te doğrudan faz II blok gerçekleşir.

Yan Tesirleri: • KVS’de aritmiler (faz I’de bradikardi, faz II’de taşikardi), hipotansiyon. • Dış salgılarda (tükrük, mukoza) artış • Omuz ve sırt kaslarında ağrı (prekürarizasyonla önlenir) • Göz içi basınç artışı.

9

• Plazma kolinesterazı atipik olan kişilerde ya da hipoaktif olanlarda uzun süreli apneye neden olur (süksinilkolin apnesi)

• Malign Hipertermi: Sarkoplazmik retikulumdan aşırı miktarda kalsiyum salıverilmesine bağlı bir durum. Antidotu dantrolen.

Depolarizasyonsuz ilaç + süksinil kolin kombinasyonu:

• Kürar, tedaviden önce verilirse prekürarizasyon, süksinat etkisi azalır. • Kürar, tedaviden sonra verilirse Süksinat etkisi artar. (duyarsızlığı zaten azalmış

reseptörler, antagonist ile meşgul olursa etki artar) Kullanılış yerleri (her iki tip ilacın)

• Anestezi derinliğini artırmaksızın kas gevşemesi sağlarlar • Kısa ortopedik girişimlerde kullanılır • Trake inkübasyonu, endoskopi v.s. • Konvulzif (tetanoz, epilepsi vb.) hastalıklarda • Elektrokonvulzif tedavide • Miyastenia gravis teşhiinde. (Bu hastalarda kürar bileşikleri çok düşük dozlarda

bile felce neden olur) Botilinum toksini (Clostridium botulinum) NM kavşakta sinir son plağını stabilize ederek asetilkolin salınımını engeller. Uzun süreli (2-6 ay) felç gelişir.

10

SANTRAL ETKİLİ KAS GEVŞETİCİLER

(Myorelaxanlar = Spazmolitikler)

NMB’den farklı olarak etki yerleri nöromuskuler kavşak son plağı değil, SSS’dir. (dantrolen hariç). Artmış çizgili kas tonusunu SSS üzerinden azaltırlar, spazmları giderirler.

Spazm:Çeşitli iskelet-kas hastalıklarında periferden gelen uyarı kalıbının bozulması ya da Nörolojik hastalıklarda motor nöron üzerindeki ekstitatör-inhibitör dengeninin bozulması.

SEKG; etkilerini SSS’de periferik refleks yaylarında supraspinal inici yolaklardaki sinapsları etkileyerek yapar.

Mutad dozda parazi ve paralizi yapmaz. (Felç yapmaz), güçsüzlük yaparlar. Etki Şekilleri: • Presinaptik refleks yollarında ara nöronları inhibe ederek � MEFENAZİN • Poli ve monosinaptik refleks yollarını inhibe ederek � BAKLOFEN, BDZ • İnhibitör nörotransmitter GABA etkinliğini artırarak � BDZ

Nörofizyolojik Etki Mekanizması: • Deneysel deserebrasyon rijiditesini (α-rijidite) giderirler. • γ-motor nöronlar arasındaki ara nöronları bloke eder. • Anemik deserebrasyon rijiditesinde (α-rijidite) etkili. • α-motor nöronlar arasındaki ara nöronları bloke eder. • Anemik omurilik iskemisine bağlı rijiditeyi giderirler.

Genel Yan Tesirleri: • Uyuşukluk, sedasyon (limbik sistem depresyonu nedeniyle) • Mutad dozda sedasyn.

Kullanılış Yerleri: 1. Kas-İskelet kaynaklı spazmlar: Birinci grup spazmlar olarak ilerde bahsedilecektir. İltihap, kireçlenme, tümör gibi nedenlerle sinirler üzerinde oluşan baskıya bağlıdır. Bu tip spazmlarda ağrı da gelişebilir. SEKG’ler NSAII ile kombine edilebilirler. Bu tip spazmlarda (Metakarbamol, klorsoksazol, tiyokolşikozit) kullanılabilir

2. Santral Kaynaklı Spazmlar: İkinci grup spazmlar. Baklofen, BDZ, Tizanidin kullanılır.

İLAÇLAR: Metakarbamol: Birinci grup spazmlarda NSAII ile birlikte kullanılır. YT: Sedasyon,

vertigo, bulantı, alerjik rxn. Meprobomat: Asıl etkisi sedati-hipnotik Klorsoksazon: Birinci grup hastalıklarda tek başına ya da NSAII ile kombine

kullanılır. Hepatotoksik etki potansiyeli vardır. Çocuklarda felçte başarılı Diazepam: Uzun etkili hipnosedatif, antikonvülsan. İkinci ve birinci tip spazmlarda

etkili. Tetanus, Satus epilepticus’ta etkili. YT: Başağrısı, Bağımlılık, Solunum depresyonu, Sedasyon.

Klordiazepoksit: Birinci ve ikinci tip spazmlarda etkili, Diazepam gibi etkileri var. Tizanidin: İkinci tip spazmlarda etkili. Antihipertansiflerin etkisini artırır. (α-blokör)

11

Mefenoksalon: Hepatotoksiktir, kullanılmaz. Tiokolşikozid (Muscoril®): İnhibitör GABA ve ekstitatör glutamat reseptörlerini

aktive eder, ancak GABA reclere etkisi daha fazladır. Pikrotoksin ve striknin gibi anti-GABA ilaçların neden olduğu konvülsiyonu önler. BDZ reclere etkisi yok.

Birinci tip spazmlarda etkili. YT: diare, karın ağrısı, dispepsi. Kinin: Yaşlılarda gece kramplarında etkili, yatarken oral alınır. Metakarbamol ve meprobomat� propandiol türevi Klorzoksazon� benzoksazol türevi Diazepam ve klordiazepoksit� benzodiazepin türevi. Selektif etkili ilaçlar: SSS depresyonu yapmazlar. Baklofen: GABAB agonisti (GABA’nın lipofilik türevi) Sistemik uygulamada SSS’e

geçer. Presinaptik GABAB reclerini aktive eder. Omurilikte monosinaptik ve polisinaptik refleks yollarını bloke ederek spazmolitik

etki gösterir. GI kanaldan yüksek oranda absorbe olur, İtrahı böbrektendir. Amyotrofik Lateral Skleroz, Multipl Skleroz, Kronik spastisite, İdrar retansiyonu ve

Hıçkırıkta kullanılır. Yüksek dozda komaya varan depresyon ve knvülsiyon eğilimi vardır. YT: Uyuşukluk, sedasyon, baş dönmesi, kesiklik, konfüzyon, hipotansiyon, bulantı,

koordinasyon bozukluğu, KC zedelenmesi, Alkol vs ile aditif etkileşme… Dantrolen: Kullanılış yeri olarak SEKGler gibidir ancak etki mekanizması SEKG ve

NMBE’den farklıdır. Çizgili kasları, kas düzeyinde etkiler. Sarkoplazmik retikulum’u stabilize ederek

kalsiyum salınımını inhibe etmek suretiyle spazmı giderir. İkinci tip hastalıklarda ve klonus’ta (birbirini izleyen kasılma gevşeme hali) etkili.

Özel kullanılış yeri malign hipertermi (nöroleptiklerin neden olduğu aşırı kalsiyum salınımı nedeniyle oluşabilir)

YT: Tüm çizgili kaslarda güçsüzlük, diyare, bulantı ve uyuşukluk, vertigo, fatal hepatit ve halüsinasyonlar yapar. Ek olarak, KVS, Solunum, KC üzerine etkileri var. Amyotrofik lateral sklerozda kontrendike.

Rizulol: Lateral emyotrofik sklerozda etkilidir. Glutamat antagonisti (NMDA rec

blokörü)

12

SEDATİF ve HİPNOTİK İLAÇLAR

Bu ilaçlar düşük dozda sedatif, yüksek dozda hipnotik etki gösterirler. Ek olarak anksiyolitik etkileri de vardır.

Doza bağlı olarak sırasıyla: Uyuşukluk � sedasyon � uyku hali � genel anestezik � koma etkileri ortaya çıkar.

Ayrıca, anksiyolitik, antikonvülsan, SEKG etkileri vardır. Barbitüratlarda sedasyon ve hipnozis doz ile ayarlanabilirken, BDZ’lerde sedatif

ilaçlarla hipnotik ilaçlar birbirinden farklıdır. Barbitüratlarda doz yanıt eğrisi daha doğrusal ve daha diktir.

Etki Mekanizmaları: GABAA rec – Klorür kanal kompleksi üzerindeki selektif

bağlanma noktalarına bağlanırlar ve bu kompleksteki GABAA rec’de, inhibitör nöromediyatör olan GABA’nın etkinliğini artırırlar. (BRBT: Kanalın açık kalma süresini uzatır, BDZ ise kanalların açılma sıklığını artırır)

BDZ recleri iki tiptir. BDZ1 beyinde iken, BDZ2 beyin dışında da bulunur. MUSİMOL: GABA agonisti BİKUKULİN: GABA antagonisti. Barbitürat Bağlanma Yeri: GABAA rec-klorür kanal kompleksinde bulunur. Ortama

GABA geldiğinde kanal açılır ve normalden uzun süre açık kalır. Barbitürat yok ise kısa bir süre açık kaldıktan sonra kapanır. GABA ortamda azalsa dahi kanal açık kalır. (etkinin görülmesi için GABA gerekli değildir)

BARBİTÜRAT � agonist PİKROTOKSİN � antagonist * GABAA rec-klorür kanal kompleksinde ayrıca steroid ve etanol bağlanma yerleri de bulunur. Hipnosedatiflerin Farmakokinetikleri: Lipofiliktirler, oral yoldan alındıklarında

absorbsiyonları yüksektir, dağılım hacimleri geniştir. SSS’e iyi geçerler. Etkileri redüstribsüyonla sonlanır.

Metabolizmaları Karaciğerdedir. Grupların üyeleri içinde çapraz tolerans vardır. Mutad dozlarda analjezi yapmazlar. BDZ-BRBT Farkları: BDZ güvenlik aralığı geniş, doz yanıt eğrisi daha yataydır ve

belli bir doz üzerinde etki dozdan bağımsızdır. BRBT güvenlik aralığı daha dar. BDZ etki göstermesi için ortamda GABA bulunması şarttır. BRBT için şart değil. Fenobarbitel ve türevleri ile Klonazepam; sedasyon ve depresyon yapmayan dozda

antikonvülsan etki gösterirler.

13

Benzodiazepin’ler: • Terapetik aralıkları geniştir. • Güvenlidirler • Belirgin anksiyolitik etkileri vardır. • Enzim indüksiyonu yapmazlar • Kullanılış farkları farmakokinetik özelliklerinden dolayıdır.

• Uzun etki süreli benzodiazepinler: Anksiyolitik (düşük etkili): Diazepam, klordiazepoksit. Hipnotik: Flurazepam, kuazepam • Orta etki süreli benzodiazepinler: Anksiyolitik: Alprozolam, oksazepam Hipnotik: Lorazepam, temazepam, nitrazepam, flunitrazepam • Kısa etki süreli benzodiazepinler: Midazolam: Hipnotik, preanestezik medikasyon, anestezi indüksiyonu. Triazolam: “ “ “ “ “. *Etki kısalığının nedeni; redüstribsüyon ve yarı ömrün kısa olmasıdır. DİAZEPAM: Anksiyolitik BDZlerin en fazla kullanılan tipik üyesidir. Akut

kompulzif durumlarda oral ya da IV olarak verilir. Endoskopi veya benzeri durumlarda anksiyeyeyi gidericidir.

YT: Uyuşukluk, başağrısı, sarhoşluk, hipotansiyon Uzun süreli kullanımda bağımlılık ve tolerans gelişir. Kesilmesiyle yoksunluk

sendromları ortaya çıkar. (anksiyete, uykusuzluk) Gruptan Diazepam ve klordiazepoksit SEKG olarak kullanılır. Antagonisti: Flumazenil’dir. Zayıf ters agonist etkisi vardır. Bağımlılık tespitinde ve

tedavisinde, aşırı doz BDZ alımına bağlı zehirlenmelerde tabloyu geçirir. Diğer İlaçlar: BUSPİRON: 5-HT1A’yı aktive eder, anksiyolitik ZOPLİKON: Anksiyolitik, ZOLPİDEM: Hipnotik. EM’si BDZ ile benzerdir.

Barbitürat’lar: Farmakokinetikleri BDZlere benzer, Metbolizmaları KC’dedir (fenobarbital hariç)

Yan tesirleri BDZ’lere benzer. KC’de sitokrom p-450 enzim sistemini indüklerler. Hipnotik ve sedatif oluşları dozla ilişkili. Güvenlik olarak BDZ’lerden daha sorunludurlar.

Uzun Etkili Orta Etkili Kısa Etkili Çok Kısa Etkili Barbital Butabarbital Sekobarbital Tiyopental Fenobarbital Pentobarbital Heksobarbital Metoheksital Allobarbital Tetrabarbital (Genel Anestezik) Fenobarbital: Sedatif � 3 x 15-30 mg Hipnotik � 1 x 100-300 mg Pentobarbital: Sedatif � 3 x 15-40 mg Hipnotik � 1 x 60-125 mg

Diğer Sedatif ve Hipnotikler: H1 rec blokörleri (GABA ve 5HT üzerindeki etkileriyle), bazı antikolinerjikler

14

TRANKİLİZANLAR (Anksiyolitikler)

Anksiyete: Kişinin içinde ya da dışında gelişen sıkıntılı bir duruma karşı gelişen emosyonel ve somatik nitelikli psikonörotik bozukluklardır. Psikolojik göstergeleri; ruhsal gerginlik, iç sıkıntısı, kuruntu, uykusuzluk, yetersizlik ve çaresizlik hisleri. Somatik belirtiler; taşikardi, çarpıntı, terleme, tremor, iştahsızlık, nefes darlığı, hiperventilasyon. Klinik Sınıflandırma

• Jeneralize anksiyete • Panik bozukluk • Obsesif-kompulsif bozukluk • Fobiler • Posttravmatik stres bozukluğu

Anksiyolitik Etki: Zihinsel ve psikomotor aktiviteyi normalin altına düşürmeden,

anksiyete halini ve onunla seyreden psikomotor aktiviteyi gidermek. Hipnosedatif ilaçlar da bu etkiyi yaparlar. Anksiyolitik ilaçlar; sedatif-Hipnotiklerden tam olarak ayrılamazlar. Çoğu anksiyolitik

ilaç farklı derecelerde sedasyon yaparlar. İyi bir anksiyolitik ilaç, sedasyon yapmayandır.

İlaçlar: 1. Benzodiazepinler: Uzun etkili: Diazepam, klordiazepoksit, flurazepam Kısa etkili: Alprazolam, lorazepam, oksazepam

• Etkilerini GABAA-klorür kanal kompleksindeki selektif bağlanma noktalarında gösterir. BDZ’ler; GABA etkisini potansiyalize ederler. Klor kanallarının açılma sıklığını yani klora geçirgenliği artırırlar. Hücre’yi hiperpolarize eder ve uyarılma zorlaşır.

• GABAA/BDZ rec’inin anksiyete oluşmasında yeri vardır. BDZ reseptörlerinin ters agonisti maddeler anksiyeteye neden olmaktadırlar.

• Seratonerjik, noradrenerjik sistemlerin de anksiyetede yerleri vardır. • Pentilentetrazol; insanda deneysel anksiyete oluşturur. Bunu pikrotoksin bağlanma

yerlerini aktive ederek yapar. • BDZ’ler güvenli sedatif hipnotik ve anksiyolitik ilaçlardır. Sedatif etkilerine karşı

tolerans gelişir. • Akut anksiyetede, panik bozukluklarda, jeneralize anksiyetede ve posttravmatik

stres bozukluklarında kullanılırlar. Nevrotik ve obsesif durumlarda pek kullanılmazlar.

• 4-6 hafta kullanımda bağımlılık oluşabilir. Bu süre sonrasında birden kesilirse rebound anksiyete görülebilir.

• ALPRAZOLAM (Xanax®) Antidepresan etkisi de olan orta etkili bir BDZ’dir. Panik nöbet profilaksisi için kullanılır.

15

2. Atipik benzodiazepin reseptör agonistleri: ZOPLİKON: Hafif bağımlılık potansiyeli vardır. Kesilmesinde rebound anksiyete

görülebilir. Genelde anksiyolitik amaçla kullanılmaz ABEKARNİL, BRETOZANİL, İMİDAZENİL: Parsiyel agonist etkilidirler.

3. Buspiron: • Beyindeki 5HT1A rec’lerinin parsiyel agonistidir. Anksiyetenin somatik semptomlarda

BDZ’lerden daha az etkili ancak öfke gibi semptomlarda daha etkili. • Jeneralize anksiyetede BDZlere eş etkinlik gösterir. • Etki 1-3 haftada başlar, antikonvülsan ve SEKG etkisi yoktur. • Sedasyon ve amnezi yapmaz, tolerans ve bağımlılık potansiyeli yoktur. • Etki mekanizması ve etki yeri BDZ’lerden farklı olduğundan çapraz tolerans yok. • Metabolizması kısmen KC’dedir, bir kısmı değişmeden böbrekten atılır. • YT: Bulantı, başağrısı, sinirlilik, vertigo, heyecanlanma.

4. Nöroleptikler:

Düşük dozda anksiyolitik etkilidirler. Etki güçleri BDZ’lerden daha zayıftır. Yan tesirleri daha fazladır.

5. β-Blokörler:

Ör: PROPRANOLOL. Somatik belirtilerde (taşikardi, hiperventilasyon, tremor) daha etkili. Emosyonel (psikolojik belirtilerde etkisiz. BDZ ile kombine halde kullanılabilir.

6. Antidepresanlar: İMİPRAMİN: Panik bozukluk, obsesif bozukluk, depresif semptomlarda etkili KLOMİPRAMİN: Obsesif-Kompulsif bozukluklarda en değerli ilaç. MAO İnhibitörleri: Agarofobili panik reaksiyonlarda etkin. ÖR: FENELZİN KLONİDİN: α-2 rec aktivatörü. Nor-Adrenerjik aşırımı zayıflatır, β-blokör benzeri

etkilidirler. Anksiyetenin somatik semptomlarında etkilidirler.

16

NÖROLEPTİKLER Şizofreni ve bazı psikozların tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Şizofreni: Delüzyonlar, halüsinasyonlar, düşünme bozukluğu, konuşma bozukluğu, anormal davranışlar ile seyreden bir psikozdur. Kişi sosyal ilişkilerden çekinen apatik bir durumdadır.

Nedeni: Mezolimbik dopaminerjik nöronların hiperaktivitesi olduğu düşünülüyor.

Kalıtımın da etkisi vardır. Neden olarak dopaminden başka glutamat, NA ve 5HT hipotezleri de var Nöroleptik ilaçlar, temel düşünme bozukluğunu düzeltmezler ancak hastanın kendisine

destek olan bir çevrede rahatça yaşamasını sağlarlar. Nöroleptik ilaçların etkileri: • Beyinde dopamin turn-over’ini artırırlar • Dopamin agonisti “Apomorfin”in etkilerini geri çevirirler. • Dopaminin, dopaminerjik nöronlardaki etkilerini bloke ederler. • Beyin membranına dopamin bağlanmasını inhibe ederler. • Etkileri, dopamin sentezi inhibitörleri (α-metil-p-tirozin) ile artar.

Etki Mekanizmaları: • Limbik sistemde, temporal ve frontal lobda D2 ve D3 postsinaptik rec blokajıyla, • Atipik nöroleptikler � D4 recleri bloke eder. • Yan etkileri dopaminerjik gangliyonlarda D2 blokajıyla olur.

� Nöroleptik ilaçlar, BRBT veya diğer SSS depresanları gibi motor inkoordinasyon,

bellek, muhakeme fonksiyonlarını etkilemez. � Aşırı bir sedasyon yapmaksızın hareketlerde yavaşlama, heyecansızlık, tepkisizlik,

umursamazlık yaparlar � Bilinci bulandırmaz, agresifliği azaltırlar.

İlaçlar: I. FENOTİYAZİN TÜREVLERİ

En eski ilaçlardır, α1, 5HT2, H1, Mn, Mm, reclerde etkileri vardır

1. Alifatik Fenotiyazinler KLORPROMAZİN: Prototip ilaç, Sedatif etkisi var, motor inkoordinayson yok. Uzun süreli kullanımda sedasyona tolerans gelişir. � Narkotik analjeziklerin ve hipnotik ilaçların yaptığı sedasyon ve hipnozu artırır � Genel anesteziklerin depresan etkisini artırırlar. � Amfetamin, kokain gibi psikomimetiklerin öfori, halüsinasyon etkisini kaldırır. � Bulantı-Kusmayı önler. � Epilepside Kontrendikedir. � Hipertermi-Aritmi yapabilir. (α-Blokaj)

17

Farmakokinetiği: � Absorbsiyonu % 30civarında, � Plazma Proteinlerine Bağlanma: Yüksek (%98) � Metabolizma: KC, IB (ayrıca enterohepatik siklusa girer) � Plazma yarı ömrü: 30 saat.

2. Piperidinli Fenotiyazinler TİORİDAZİN: � Ekstrapiramidal yan tesirleri En Az olan fenotiyazin � Güçlü antikolinerjik etkisi var � Kardiyotoksik yan tesirleri En Fazla � Ejakülasyonu fazlaca inhibe eder. � Yüksek dozda pigmenter retinopati yapar.

3. Piperidinli Fenotiyazinler FLUFENAZİN: � Gravimetrik etki gücü en yüksek olan fenotiyazin. � Ekstrapiramidal yan tesirleri fazla � Sedatif etkisi en düşük fenotiyazin � Doz: 2,5-10 mg yükleme, 1-3mg/gün idame � Diğer üyeler: Triflupenazin, Perfenazin, Proklorpenazin, Asetofenazin,

Korfenazin. II. YAPICA FENOTİYAZİNLERE BENZEYEN İLAÇLAR

Tiyoksanten ve dibenzoksazepin halkası içerirler.

� Etki Mekanizmaları Fenotiyazinler gibi D2 blokajı şeklindedir. Ancak fenotiyazinlerden daha fazla D1 blokajı yaparlar.

ZULOPENTİKSOL: Tiyoksanten türevi ilaç LOKSAPİN: Dibenzoksazepin türevi. Farmakolojik etkisi klorpromazine benzer. KLORPROTİKSEN: Tiyoksanten türevi. Sedasyon yapar. Anti emetik etkisi var. α-adrenerjik, Kolinerjik ve histaminik reseptörleri de etkiler.

III. BÜTİROFENONLAR:

D1, D2 ve az da olsa α rec blokajı yaparlar. � Antikolinerjik etkileri yok � α-adrenerjik bloke edici etki az � Sedatif etki fenotiyazinlerden az � Antiemetik etkileri belirgin HALOPERİDOL: IM olarak daha etkili (BY düşük) t ½: 12-22 saat MELPERON: Tardif diskinezi yapmaz. Beyinde 5HT1A blokajı yapar. t ½: 3-8 saat.

18

IV. DİĞER NÖROLEPTİKLER

1. Tipik Nöroleptikler: PİMOZİD: � Dopamin reclerini, NA reclerinden daha fazlabloke eder. � Fenotiyazinlere göre daha az sedasyon ve ekstrapiramidal yan tesiri var. � Kalsiyum antagonisti etkisi de var. � KLOZAPİN’den sonra ikinci en değerli ilaç � Parenteral olarak kullanılmaz, t ½: 53 saat. SÜLPİRİD: � D2’ye yüksek afinite gösterir, D3 ve D4’e afinitesi düşüktür. � α, 5HT2, H1, Nikotinik ve Muskarinik recler ile D1’e afinitesi yok. � Antiotistik ve antidepresan etkileri de var. � Otonom yan tesirleri çok düşük. � Nadiren tardif diskinezi yapar.

2. Atipik Nöroleptikler: � α ve kolinerjik etki azaltılmış, ekstrapiramidal YT daha az. � Antipsikotik ve anksiyolitik etki yüksek, tardif diskinezi riski düşük. � D2 blokaj azaltılmış,5HT2 blokaj artırılmış. KLOZAPİN: � Parkinsonizm, tardif diskinezi yapmaz, hipertermi yapabilir. � D2’ye ek olarak güçlü D3 ve D4 blokajı yapar. � α2, 5HT2, H3 ve muskarinik rec blokör etkisi yüksek. RİSPERİDON: � 5HT2 blokajı > D2 blokajı. � Klozapinden farkı, D1 blokajı yapmamasıdır. OLANZAPİN: � D4, 5HT2, M1, α, H1, blokaj yapar (klozapin gibi).

Nöroleptiklerin Yan Tesirleri:

1. Ekstrapiramidal Yan Tesirler: Bazal gangliyon D2 rec blokajına bağlı. Antikolinerjik etki düşükse görülür. (LOKSAPİN, MOLİNDON). Bu Etkiler: Akatisya, Akut Distonik reaksiyonlar, Parkinsonizm ve Tardif

diskinezi olarak sıralanabilir. 2. Sedasyon: Alifatik, piperidinli fenotiyazinlerde ve Loksapinde görülür.

Nonspesifik SSS depresan etkiye bağlıdır. Genellikle tolerans gelişir. 3. Otonomik Yan Tesirler: Alifatik ve piperidinli FTZ, Klozapin, Klorprotiksen 4. Seksüel Disfonksiyon: Antidopamin etkiye bağlı Hiperprolaktinemi. 5. Nöroendokrin Yan Tesirler 6. Kilo Alma 7. Kesilme Sendromu 8. Hepatotoksik YT

19

9. Cilt Alerjileri 10. Hematolojik tablo bozuklukları 11. Toksik Psikoz 12. Konvülsiyon Eğilimi: Epilepside kontrendike 13. Kardiyotoksisite 14. Nöroleptik Malign Sendrom 15. Teratojenite

Nöroleptiklerin Etkileşmeleri:

� Antiparkinson ilaçlarla Ekstrapiramidal YT azalır. � Lityum tuzları antidopaminerjik etkiyi artırır. � SSS depresanlarının etkilerini artırır. � Guanetidin’in etkisini azaltır.

Nöroleptiklerin Diğer Kullanımları:

� Psikotik reaksiyonlar � Mani � Alkol v.b. bağımlılarında yoksunluk sendromları � Anksiyete � Bulantı-Kusma � Vertigo � Preanestezik Medikasyon.

20

ANTİDEPRESAN ve ANTİMANİK İLAÇLAR

Affektif (duygu-durum) hastalıklar ve manik-depresif (bipolar) hastalık durumunda kullanılan ilaçlardır.

Etkilerini; SSS’deki monoaminlerin (mediyatör görevli olanlar) kinetiğini ve bunlara ait reseptörleri etkileyerek gösterirler.

Majör depresyon: Ortak semptomları olan, farklı etiyolojilerden gelen bir sendrom. Reaktif depresyon: Non psikotik depresyondur. Depresyonda: Zevk alamama, ilgi duyamama, çaresizlik, ümitsizlik, yetersizlik,

zihinsel konsantrasyon bozukluğu, bellekte zayıflama, kararsızlık, ruhsal ajitasyon, ağlamaya yatkınlık, genellikle iştahsızlık, yorgunluk, güçsüzlük, uykusuzluk, ölüm korkusu ve beraber ölüm arzusu gibi hallerden bir kısmı ya da tamamı görülebilir.

Bipolar bozukluk: - Bipolar I bozukluk � mani - Bipolar II bozukluk � hipomani - Karma bipolar bozukluk � mani ve depresyon birbirini izler, epidozlar en az 4

gün sürer. Mani: Öfori görüntüsü (keyifli, enerjili, aşırı neşeli, hiperaktif, sürekli fikir değiştiren,

kendine aşırı güvenen, kendini büyük gören, uyku gereksinimi azalmış ama dinç) hakim olan epidozdur.

ENDOJEN DEPRESYONUN NEDENLERİ: - Amin Hipotezi: Esasen 5HT ve NA’nın, kısmen Dopaminin (mono aminler)

beyinde hipoaktif olması - Diğer Hipotezler: Seratonerjik ve noradrenerjik sistem dengesizliği ve bozukluğu.

ANTİDEPRESANLARIN ETKİ MEKANİZMALARI: - Noradrenalin ve seratonin re-ubtake inhibisyonu. - NT salımının artırılması ve reseptör duyarlılığının değişmesi. (artış ya da azalış)) İlaçlar; Presinaptik ve postsinaptik reseptörleri birlikte duyarsızlaştırırlar ancak, presinaptik reseptör duyarlılığındaki azalma (5HT1A), postsinamptik reseptör duyarlılı-ğındaki azalmadan (5HT2) daha fazladır ve net etki seratonerjik aşırımın güçlenmesi yönündedir.

β Reseptörler: Down regülasyon. Seratonerjik ve nor-adrenerjik sistemler arası

etkileşme var. α Reseptörler: Duyarlılık artar, postsinaptik α2 fonksiyonları bozulur. D Reseptörleri: Presinaptik D rec duyarsızlaşır, postsinamptik rec’lerin duyarlılığı

artar. Dopaminerjik aşırım güçlenir. GABA ↑; Histamin ↓; TRH düzeyi ↑; GK rec duyarlılığı ↓; NMDA ↓

�

21

İLAÇLAR:

1. Trisiklik Antidepresanlar (TCA) a. İmidobenzil trv: İmipramin, dasipramin, klomipramin, trimeprimin. b. Dehidroksibenzosikloheptan trv: Amiltriptilin, nortriptilin. c. Dipenzoksepin türevleri: Doksepin. d. İminostilbenzen türevleri: Opipramol e. Dibenzodiazepin türevleri: Dibenzepin

� Farmakokinetikleri:

- Absorbsiyonları tam değil, yavaş. - Plazma proteinlerine bağlanma yaklaşık % 70 - Metabolizmaları, neredeyse tamamen Karaciğerde.

� Davranışsal Etkiler:

- Normal Kişide: Sedasyon, uyuklama, konsantrasyon bzklğ, yorgunluk, vertigo. - Depresif hastalarda: Psişik stimülasyon, ruhsal durumda düzelme, öfori. - Antidepresan etki > 15 gün sonra görülür. Bu süreye kadar depresif hastalarda da

normal kişilerdeki etkiler görülür.

� Kolinerjik sisteme etkileri: - Muskarinik rec blokajı yapar. (En fazla AMİLTRİPTİLİN). Bu etkiye karşı

tolerans gelişir.

� Kardiyovasküler sisteme etki: - Ortostatik hipotansiyon, ↑ dozda � aritmi.

� Analjezik Etki:

- KLOMİPRAMİN, AMİLTRİPTİLİN intrinsik analjezik. Morfinle farmakolojik etkileşme ile analjezik etkisini artırır. (Kanser ağrılarında yardımcı).

� Solunuma Etki:

- ↑ dozlarda solunumu deprese eder.

� Diğer Etkiler: Alerjik durumlar, kardiyak bozukluklar, erkeklerde seksüel disfonksiyon, nörolojik, psişik, antikolinerjik bozukluklar.

� Tolerans:

Terapotik etkiye karşı nadiren tolerans gelişir. Antikolinerjik etkiye karşı genellikle tolerans gelişimi vardır.

� Kesilme sendromu:

Zayıf fiziksel bağımlılık yapar. Kolinerjik kesilme sendromu ağır olabilir. Doz 4 hafta içinde azaltılarak kesilmelidir.

22

� Etkileşimler: - MAO inhibitörleri ile birlikte kullanılmamalı. - BRBT, sigara gibi enzim indükleyicilerle beraber kullanıldıklarında etkileri azalır. - TCA’lar hipnosedatiflerin SSS depresan etkilerini potansiyalize eder. - Alkolün etkisini şiddetlendirirler.

� Kontrendikasyonları:

- Kalp hastalıkları, Glakom, İdrar retansiyonu, Prostat hipertrofisi, KC yetmezliği, Hipertansiyon, Epilepsi, Alkolizm.

İMİPRAMİN(Tornafril®): Prototip ilaç. 5HT, NA reubtake inhibitörü. CYP-1A2 ve CYP-3A4 ile etkin şekli olan DESİPRAMİN’e dönüşür. DESİPRAMİN: NA reubtake’sini çok güçlü inhibe eder. Sedatif ve antikolinerjik etkileri ↓. KLOMİPRAMİN(Anafranil®): 5HT reubtake inh. >> NA reubtake inh. AMİLTRİPTİLİN (Larokxyl®): NORTRİPTİLİN’e dönüşerek etki gösterir. NORTRİPTİLİN: NA reubtake inhibitörü, antikolinerjik etki ↓. PROTRİPTİLİN: NA Reubtake çok güçlü bloke eder. (diğeri desipramin)

2. Non-Trisiklik Antidepresanlar (nTCA) SSRI, ikinci kuşak antidepresanlar olarak ta bilinirler. Depresyondan başka obsesyon

ve panik bozukluklarda da kullanılırlar. Yan etkileri minimize edilmiştir, iştah azalması yaparlar.

MAO inhibitörleri ile birlikte kullanılmamalı � Aşırı seratonerjik etki ortaya çıkar.

FLUOKSETİN (Prozac®): Amfetamine benzer, psikomimetik (psikostimülan). t1/2 en uzun. KC’de norfluoksetine dönüşür (etkin form). KC enzimlerini inhibe eder. (2D6 ve 2C9).

Oral absorbsiyonu yavaş, PPB: % 94. Vücutta birikebilir. Uyuşukluk, terleme, ağız kuruluğu, diyare, kilo kaybı görülebilir. SERTALİN (Lustral®): KC’de N-demetilasyonla etkin metabolitine dönüşür. Kendisi de etkilidir. t1/2 daha kısa. KC enzimlerini etkilemez. YT: GI etkiler. PAROKSETİN (Seroxat®, Paxil®): Fluoksetin’e benzer ancak t1/2 çok kısa. Ayrıca ekstrapi-ramidal yan tesirleri var. FLUVOKSAMİN: Teofilin, aminofilin ve kafeinle birlikte kullanılmaz.

3. Mono Amin Oksidaz İnhibitörleri (MAO inh) MAO, mitokondriyal bir enzimdir. Noradrenerjik, seratonerjik, dopaminerjik sinir uçlarında, Akciğerde, Karaciğerde ve barsaklarda vardır. Nörotransmitter aminlerin oksidatif deaminasyonundan sorumludur.

�

23

İki alt tipi vardır: - MAOA: Seratonin ve adrenaline afinitesi yüksek. İnhibitörü MAKLOBEMİD. - MAOB: Non-Polar aminlere afinitesi yüksek. İnhibitörü SELEJİLİN.

� Farmakolojik etkileri: - Sedasyon yapmaz, iştahı artırır, Psikostimülan etkilidir. - Majör Depresyonda pek kullanılmaz, Atipik depresyonda kullanılır. - Narkoleptik etkili (Uyku kalitesini azaltır) - Depresyondaki uyku bozukluğunu kısaltır. - Kardiyovasküler sistemde sempatolitik.

� Toksikasyon: Ajitasyon, halüsinasyon, hiperreflexi, konvülsiyon, Hipertansiyon/Hipotabsiyon.

� Yan Tesirleri: Hepatit, Aşırı eksitasyon, yorgunluk, ağız kuruluğu, işitme zorluğu, görmede bulanıklık, ejakülasyon bozukluğu. Gebelikte kontrendike. MAKLOBEMİD: Blokaj reversibl’dir. Biyoyararlanımı düşük. KC bozukluğunda dikkatli kullanılmalı. Etki süresi kısadır. Etki 10 günde başlar. MAO inhibitörü ilaçlar, Tiramin gibi feniletilaminlerin yıkımını da bozarlar. Peynir (↑ oranda tiramin) alındığında mortal hipertansif kriz ortaya çıkabilir.

4. Lityum:

- Bipolar hastalıkta en etkili ilaç Manik epidozları önler (antimanik) - Sedatif ve narkotik etkisi yok. - EM: Dopaminerjik fonksiyonu ↓, seratonerjik etkinliği ↑, fosfataz enzimini inhibe

eder. Adrenerjik recleri etkiler, Kolinerjik etkinliği ↑, Nöron elektrolit mtb etkiler. - FK: BY � % 100, PPB � Ø, Eliminasyon � Glomerüler Filtrasyonla. - YT: Güvenlik indeksi dar, Nöropsikiyatrik yan tesirleri fazla, Kronik intoksikasyonda

tiroid bozukluğu yapar, TSH düzeyi ↑.

5. Diğer İlaçlar:

- KARBAMAZEPİN: Lityumun alternatifi, EM bilinmiyor, (NA salımını ↑) � ? - NÖROLEPTİKLER: Haloperidol, flupentiksol. Akut tedavide IV uygulanır.

Profilakside kullanılır. Antidepresan etkisi de var. Li ile birlikte kullanılabilir. - ALPRAZOLAM: Anksiyolitik etkili, güçlü antidepresan. Antimanik etki Ø. Panik

bozukluklarda da kullanılır. - VERAPAMİL: Ca++ kanal blokörü. Manide etkili. - L-TRİPTOFAN: Seratonin prekürsörü, KBB’i geçebilir. Tedaviye dirençli

depresyonda kullanılır.

�

24

6. Elektrokonvülsif Tedavi (EKT):

İlaca dayanıksız, intihar eğilimli, yaşlı, psikotik belirtileri yoğun hastalarda tercih edilir. TCA ve MAOi’e benzer etkiler.

���� Depresyonun Klinik Farmakolojisi: ���� Majör Depresyonda: SSRI, TCA, EKT, belki Li ve Karbamazepin. ���� Bipolar Bozuklukta: Li, Li+Klasik antidepresan, Li+MAOi+EKT/Karbamazepin. ���� Distimik Bozukluk: TCA ���� Siklotimik Bozukluk (maninin hafif hali): Li ���� Kronik Yorgunluk Sendromu: ↓ doz antidepresan.

25

MADDE BAĞIMLILIĞI

İlaç Suiistimali: İlacın endikasyon dışı, gereksiz yere, yetkisiz kişilerin tavsiyesiyle kullanılmasıdır.

Madde bağımlılığı açısından ilaç suiistimali; belirli psikoaktif (psikotrop) ilaçların yaptıkları öforik etkileri nedeniyle tıbbi bakımdan gereksiz yere, kişinin kendi insiyatifiyle kullanmasıdır.

İlaç niteliğinde olmayan psikoaktif maddeler de suiistimal edilebilir (tiner vb.) Bağımlılığa Yol Açan Etkenler:

1- İlacın pekiştiri yapması: a. Pozitif Pekiştiri: İlacı almakla kendisinde oluşacak etkilere özlem duyma.

Örneğin keyif, öfori. Madde arayışı vardır. Beyinde ilacın etki gösterme hızı pozitif pekiştiriyi artırır.

b. Negatif Pekiştiri: İlacı alamama neticesinde oluşabilecek istemediği kötü etki-lerden kaçınma. (keyif düşüşü, yoksunluk sendromları vb.) Yoksunluk Sendromu: SSS’de, depresan maddenin kesilmesiyle ortaya çıkan semptomlardır.

2- Yatkınlık:

a. Kişilik yapısı b. Genetik polimorfizm: Alkol suistimalinde etkili. c. Alışkanlıklar.

3- Çevresel Etkenler:

a. Kültürel Ortam: Batıda alkol günlük hayatın bir parçası. Alkol ve sigara toplumca onanan maddelerdir. Güney Amerika’da kokain, kültürün bir parçası.

b. Maddeyi Bulma Olanağı: Sosyal çevreyle ilişkilidir. Psişik Bağımlılık:

Psikolojik karakterli bağımlılıktır. Bağımlılıkta temel öğedir. Pozitif pekiştiriye katkı sağlar. Bireysel değişkenlik gösterir.

- İlaç almaya devam etme arzusu, özlem, arayış, stoklama, iradenin kontrolü kalkar. Opiadlar (Morfin, Kodein, Eroin) ve sigara güçlü psişik bağımlılık yapar.

Fiziksel Bağımlılık:

- Fizyolojik bağımlılık var - Negatif pekiştiricilerle pekişir. - Psişik bağımlılık ta olmalıdır. (BDZ ve Nalorfin ve Morfin hariç. Bunlarda uzun

süreli kullanımda ve morfinde tıbbi amaçlı kullanımda psişik bağımlılık olmaksızın fiziksel bağımlılık gelişir.)

- Bireysel değişkenlik nadiren görülür. - Maddeye adapte olmuş fizyolojik sistemlerde maddeden uzaklaşılmasıyla koordi-

nasyon sorunları çıkar. (Beyindeki recler, rec kenetli mekanizmalar, posteriör olay zinciri…)

- Madde; reseptör üzerinde antagonist etkili ve karşı adaptasyon (kontradaptasyon) gelişmiştir.

- Kontradaptasyonla homeostaz sağlanmıştır.

26

• Kesilme Sendromu: � İlaç kesilmesi ya da antagonist uygulanması � Agonist etkinin azalması � Gizli karşı adaptasyon mekanizmasının aşırı hale gelmesi � Rebound olayı.

• Fiziksel bağımlılık derecesini etkileyen faktörler: � Doz, Kullanım süresi, Kullanım sıklığı, Yoksunluk sendromunun şiddeti.

Tolerans:

Yinelenen dozlarda alındığında, baştaki dozun etkisinin giderek azalması ve/veya süresinin kısalması.

SONUÇ � Doz artırılır. • Doğal Tolerans: Genetik polimorfizm vb. • Kazanılmış Tolerans:

� Metabolizma’nın hızlanması. � Dağılım hacminin artması. � Reseptör sayısının değişmesi. � Reseptör duyarlılığının azalması

• Akut Tolerans: Kokain dozu, birkaç saat içinde tekrarlanırsa tolerans görülür. • Ters Tolerans: Kokain dozu, 12-24 saat içinde tekrarlanırsa, etki güçlenir. • Çapraz Tolerans: BDZ’lerin kendi aralarında gösterdiği tolerans gibi.

Çapraz Bağımlılık:

Aynı ya da farklı farmakolojik gruplardaki ilaçların, birbirlerinin neden olduğu yoksunluk sendromlarını gidermesi, birbiri yerine kullanılabilmesi.

Alkol � Barbitürat Morfin � Metadon

Bağımlılık Tipleri � Morfin Tipi Bağımlılık:

Eroin, en kuvvetli morfin tipi bağımlılık yapıcı madde. Güçlü psişik bağımlılık var Fiziksel bağımlılık ta vardır ve erken başlar. Kısmi tolerans gelişir.

� Alkol Tipi Bağımlılık (≈Alkolizm):

Barbitürat vb hipnosedatiflerla çapraz bağımlılık Tolerans gelişimi var Kişi, normalin üzerinde alkol kullanır Stoklama davranışı vardır Psişik bağımlılık kişiler arası farklılık gösterir. Fiziksel bağımlılık uzun süreli ve yüksek miktar tüketimle geç gelişir. Bağımlılarda psikotoksik belirtiler ve Alkol-İlaç etkileşimine bağlı zehirlenmeler

sıklıkla rastlanan vakalardır.

Farmakokinetik tolerans

Farmakdinamik tolerans

27

� Barbitürat Tipi Bağımlılık: Barbitüratlar, Benzodiazepinler vb hipnosedatiflerde görülür. Kısa ve orta etki sürelilerde bağımlılık daha fazla. Öfori ve sedasyona tolerans gelişir. ↑ psişik bağımlılık görülür ↑ fiziksel bağımlılık görülür. Yoksunluk sendromları belirgin. Tolerans, farmakodinamik ve farmakokinetik (enzim indüksiyonu) tarzda. Tedavisinde uzun etki süreli barbitüratlar kullanılır.

� Tütün Tipi Bağımlılık:

Sorumlu Madde � Nikotin (psikostimülan etkili) Güçlü psişik bağımlılık var (geç gelişir, alınan miktara bağlıdır) Fiziksel bağımlılık görülür (Yoksunluk sendromları var) Nikotinin bulantı, kusma, baş dönmesi etkilerine hızla tolerans gelişir. Psikostimülan tesirlerine zayıf kısmi farmakokinetik tolerans gelişir. Güçlü özlem uyandırır, bırakınca yeniden başlama oranı ↑.

Tütün: Psikotoksik etkisi Ø. Sigaradaki miktarla akut toksik etkisi gelişmez. Zarardan sorumlu madde nikotin değildir.

Bağımlılarda enzim indüksiyonu oluşmuştur. � Amfetamin Tipi Bağımlılık:

Amfetamin: Psikostimülan madde, Etki Mekanizması Dopaminerjik Etkinliği ↑. Uzun süren öforik hal (kokainden uzun). Değişik oranda psişik bağımlılık. Zayıf fiziksel bağımlılık. Psikotoksik etkiye tolerans gelişmez. Yüksek dozda paranoid tablo yapar. Yoksunluk sendromu uzun sürer.

� Kokain Tipi Bağımlılık:

SSS’de dopaminerjik etkinliği artırır. Veriliş yeri (beyne gidiş hızı) öforiyi ve bağımlılık derecesini etkiler. Çok kuvvetli psişik bağımlılık yapar. Amfetaminle arasında çapraz bağımlılık yoktur. Uzun süre ya da yüksek doz kullanımda fiziksel bağımlılık gelişir. Öforik etkisine karşı hızla kısmi tolerans gelişir. Santral etkilerine karşı ters tolerans gelişir. Güvenlik indeksi düşüktür. Gebeliğin birinci trimestrında düşüğe neden olur.

� Esrar Tipi Bağımlılık:

Sorumlu madde ∆-9-tetrahidrokannabiol (∆-9-THC)’dir. Psikotrop (uyuşukluk, öfori, iştah artışı, analjezi) etkileri var. Psikolojik bağımlılık değişken Fiziksel bağımlılık ≈ Ø. Tolerans gelişimi ≈ Ø. Psikozlara ve toksik deliryumlara neden olabilir. Akademik performansı düşürür.

28

� Halüsinojen (LSD) Tipi Bağımlılık: Hafif ya da orta şiddette psişik bağımlılık. Fiziksel bağımlılık: Ø. Tolerans, hızla ve şiddetli bir şekilde ortaya çıkar. LSD, en güçlü halisünojen madde. Beyin yıkama gibi amaçlarla kullanılmıştır.

Diğer Halüsinojen: FENSİKLİDİN � Khat Tipi Bağımlılık:

Amfetamin benzeri (Öfori, hiperaktivite, konuşkanlık) Hafif psikostimülan etki. Fiziksel bağımlılık: Ø, Tolerans gelişimi: Ø. Orta derecede psikolojik bağımlılık yapar.

� Uçucu Solvent Tipi Bağımlılık:

İnhalasyon anestezikleri, Petrol ürünleri, Toluen, Zamk, Tiner, LPG… Alkolizm benzeri öfori ve gevşeme. Çapraz tolerans � ? Psişik bağımlılık az, Fiziksel bağımlılık: Ø. Solunum depresyonu ölümcül olabilir. Kanserojendirler.

Bağımlılığın Kişisel ve Sosyal Zararları: Kişisel Zararlar:

• Kaza ihtimali ↑, • Hijyen bozulur, • Ortak şırınga kullanımı riskleri, • Ekonomik kayıplar.

Sosyal Zararlar:

• Sosyoekonomik yük, • Suça yönelme, • İradeyi maddeye terk etme • Yasa dışı yollara gidiş.

29

NON-STEROİDAL ANTİENFLAMATUVAR İLAÇLAR

(Narkotik Olmayan Analjezikler – NSAII)

- Periferik etkileriyle enflamasyon ve ağrıyı giderirler. - Antienflamatuvar etkileri glukokortikoidlere (fosfolipaz inhibitörleri) göre azdır. - Analjezik etkileri Narkotik Analjeziklere göre (opiadlar) azdır - Bilinç bulanıklığı ve bağımlılık yapmazlar. - Antipiretik etkileri de var.

Bu ilaçlar:

- Baş, diş, eklem, kas ağrılarında etkilidirler. - Düz kas, enfarktüs, yanık, kırık gibi kemik ağrılarında kullanılmazlar. 3 ana etki: Analjezik, antienflamatuvar, antipirepik.

Etki Mekanizmaları: Yukarıdaki üç etkiyi araşidonik asitten Prostoglandinlerin oluşumunu katalizleyen SikloOksijenaz – COX1 - COX2) enzimini inhibe ederek sağlarlar.

Prostoglandinlerin ağrıdaki rolleri: Prostasiklin ve prostaglandinler (PGE2),

hiperaljezik ağrı mediyatörleridir. Ayrıca histamin, 5HT, bradikinin, anjiotensin, P maddesi ağrıya aracılık eden diğer maddelerdir.

Prostoglandinlerin, hücre ikinci ulağı olan “Adenilat Siklaz”ı aktive ederek, cAMP düzeyini artırmak suretiyle ağrıya neden ldukları sanılmaktadır.

Prostaglandinlerin ateşteki rolleri: Bakteriyel toksinlerin iltihap hücrelerini uyarması

sonucu interlökinler (IL1-IL8) salıverilir. Bu salınan IL’ler, PG aracılığıyla hipotalamusun termoregülatör merkezini etkileyerek duyarlılığını düşürürler. Hipotalamus kontrollü ateş yükselmesi bu şekilde olur.

*Antipiretikler, yükselmiş tempratür’ü normale döndürürler. Normal seyreden vücut ısısını etkilemezler.

Prostoglandinlerin enflamasyondaki rolleri: Enflamasyon dokunun hasarlı kısmını ve

çevresini izole etmek ya da yok etmek için vücudun oluşturduğu bir savunma mekanizmasıdır. Göstergeleri (5 kardinal): Rubor (=kızarma), Tumor (=şişme), Kalor (=ısı artışı), Dolor (=ağrı), Functio Lease (=fonksiyon kaybı)’dir.

Enflamasyon nedenleri, radyasyon, aşırı ısı, Mikroorganizmalar, Mekanik travma vb. Bahsedilen nedenlerle dokusal endotel faktör (membran fosfolipidleri) ortama

dağıldığında, bunlar fosfolipaz enzimi ile araşidonik asite (AA)dönüşür. AA ise, COX’lar yardımıyla PG’lere (prostasiklin, tromboksan)dönüşür.

*Antienflamatuvar etkide PG sentez inhibisyonu haricicinde mekanizmalar da vardır. a- Süpresör T lenfositleri stimüle ederek “hepler T lenfositler”in IL-1 salımını inhibe

etme. b- Monosit ve makrofajlardan IL-1, IL-6, TNF-α, TNF-γ salımını azaltma. c- Polimorfonükleer lökositlede integrin etkinliğindeki artışı inhibe etme.

30

NSAII’nın Diğer Etkileri: Reaktif oksijen radikallerinin oluşumunu azaltırlar. Asidik yapıda olduklarından

iltihap bölgesine afinite gösterirler. COX1 inhibisyonu ile: GI, böbrek, trombositler üzerine etki gösterirler. COX2 inhibisynu ile: Antienflamatuvar etki gösterirler.

İLAÇLAR:

1. Salisilatlar

• Aspirin: � Yalnız oral kullanılır � Toksisitesi düşüktür, � Antipiretik etkisi vardır � COX’ların her ikisini de irreversible inhibe eder, COX-1’e etki > COX-2 � Romatik ateş ve artritte ↑ etkinlik gösterir. � Trombositlerdeki COX’u asetilleyerek antitrombosit etki gösterir. � Sodyum salisilatta antiagregan etki yok. Farmakokinetikleri: tmax = 20 d. PPB > % 90 LD50 = 20 g Mtb: Böbrek (doyurulabilir) Kullanılış: 75-325 mg � Antitrombosit 500-750mg � Analjezik (4 x 1 ila 6 x 1) > 1200 mg � Migrende > 2000 mg � Romatizmada. Salisilatların Yan Tesirleri:

� GI kanal iritasyonu: Kanama yapabilir, ülserojeniktir. (akut ülserde kontrendikedir. Bu etki, midede PGI2 ve PGE2 inh’e bağlı. GI yanetkileri önlemek için H2 blokör (ör: RANİTİDİN), H+ pompası inhibitörü (ör: LANSOPRAZOL) ve PGE1 analoğu (MİSOPROSTOL) ile birlikte kullanılabilir.

� Kanama ve hemopoetik sisteme etkileri: Kanama zamanını uzatabilirler, heparin ve oral antikoagülanların etkilerini potansiyalize eder. Ancak tehlikeli kanama oluşturmazlar. ↑ dozlarda kanın fibrinolitik etkisini artırırlar (yara iyileşmesi gecikir).

� Alerjik Reaksiyonlar: PGE2 inhibisyonu ile olur. Astım Nöbeti veya ürtiker veya Anjiyonörotik ödem şeklinde kendini gösterir.

� Solunum: Solunum merkezini uyarır, hiperventilasyona neden olur. Bunun sonucu Alkaloz görülür. Daha yüksek dozlarda solunum merkezini deprede ederek Asidoza neden olur.

� Salisilizm: ↑ dozda alındığında görülen tablo. Başağrısı, baş dönmesi, uyuşukluk, görme bulanıklığı, işitme kaybı, kulak çınlaması hiperventi-lasyon, bulantı ve kusma en tipik belirtileridir. Tedavisinde semptomlar üzerine gidilir ve dializ uygulanır.

� Ürik asit, glukoz metabolizması: Glisemiyi ↓, ürik asit itrahını ↑.

31

� Hepatotoksik etki: Çocuklarda daha belirgindir. Reye Sendromuna (yağlı Karaciğer dejenerasyonuna eşlik eden ensefalit) neden olabilir.

� Antinatriüretik etki: Su ve Sodyum tutulmasına neden olur (PGE2den dolayı) Diüretiklerin etkinliklerini azaltır (sulindak hariç)

� Gebelikte kullanımı: Aspirin, gebelikte uzun süre kullanılmamalıdır. Doğumdan bir hafta önce NSAII kullanımı kesilmeli.

� Laktasyonda Kullanımı: Süte geçer, t1/2kısa ve metaboliti inaktif. Emzirmede İBUPROFEN, FLURBİPROFEN, DİKLOFENAK uygun.

2. Para Amino Fenol türevleri

• Parasetamol:

� Analjezik etki: ↑, Antipiretik etki: ↑, Antienflamatuvar etki: Ø. Antitrombosit etki: Ø

� Metabolizması, KC’de glukronidasyon ve sülfatasyonla. � Toksisitesi ↑ dozda letal. İrreversible KC nekrozu yapar. Tedavisinde 300

mg/kg dozda N-AsetilSistein, L-Metiyonin ya da Sisteinamin kullanılır.

3. Pirazolon türevleri

• Propifenazon, Metamizol, Fenilbütazon � Analjezik, antienflamatuvar ve antipiretik etkileri var.

4. Fenilpropanoik asit türevleri

• Naproksen, ibuprfen, flurbiprofen, benbufen

� İbuprofende de antitrombosit etki var, diğer etkileri grubun öteki üyelerinden daha zayıf.

� Aspirin ile birlikte verilmemeli, (GIS YT’ler ↑) � En uzun etkili grup üyesi � NAPROKSEN (artritte vs kullanılır.) � GI yan tesirleri en sık görülen NSAII grubu.

5. Fenilasetik asit türevleri

� Diklofenak: Yarı ömrü kısa, GIS YT’ler ↓. � Nabumeton: Artitte kullanılır (1 x 1000 mg), Çocuklarda kullanılmaz.

6. İndolasetik asit türevleri

• İndometazin, tolmetin, etodolak, Sulindak

� Sulindak: Na ve su tutulumu yapmaz. � İndometazin: YT’leri ↑. Akut Gut Artritinde kullanılır. � Etodolak: COX2 inhibisyonu yapar (COX1 inh ↓↓)

7. Mefenamik asit türevleri

� Etkinlik ↑, tolerabilite ↑, YT: Dispepsi, diyare.

32

8. Oksikamlar

• Piroksikam, tenoksikam, Azoprazon, Metotrimeprazin � t1/2 ↑, (tek doz alınır) � Metotrimeprazin sadece analjezik.

9. Selektif COX-2 inhibitörleri

• Meloksikam, Selekoksib, Refekoksib

� Yalnız, enflamasyon durumunda kullanılması gereken pahalı ilaçlardır.

33

ROMATOİD ARTİT ve GUT HASTALIĞI TEDAVİSİ

Romatoid artrit: Kronik, enflamatuvar eklem hastalığı. Otoimün nedenlidir ve M tipi immünglobülin

(IgM), Romatoid Faktör (RF) sisteminin sinovyal membrana çökmesiyle olur. Dejeneratif karakterli hastalıktır. Sinoviyal sıvı etkinliği ↓. Eklemlerde kaynama olur. Tedavide amaç eklemlerdeki hareket kısıtlılığını düzeltmek ve zamanla oluşan

dejeneratif bozuklukları engellemektir. Antienflamtuvar analjezijler ve Anti-Artrik ilaçlar kullanılır. (DMARD’s) Antiinflamatuvar analjezikler: Yüksek doz aspirin, Diğer NSAII, Glukokortikoidler. DMARD’s: -Klorokin -Minosiklin -Altın Bileşikleri -TNF-α, IL-1β blokörleri -Siklosporin -Anti B Hücresi antikoru -Metotreksat -T hücresi akt. Blokörü -Azatioprin -Leflunomid İLAÇLAR:

• KLOROKİN: Antiinflamatuvar etkili. Aspirin vs NSAII ile yanıt alınamazsa alternatif ilaç olarak kullanılır. Analjezik etki de var. Etkinlik 3-6 ayda çıkar. YT: Okuler toksisite � 3-6 ayda bir göz içi muayenesi yapılmalı. Nöropsikiyatrik bozukluklar. Psöriyazis artritinde kontrendikedir. Çocuklarda YT’ler daha ciddi � Çocuklarda kontrendike.

• ALTIN BİLEŞİKLERİ: Monnükleer fagositlere ve retiküloendoteliyal hücrelere fagositozla girerek fonksiyonlarını bozarlar. Ig ve kan lenfosit düzeylerini düşürür. Altın, plazmada albümine bağlanır, Cmax’ta uzun süre tutulur. Erişkin jüvenil ve psöriyatik artritte kullanılır. YT: Hepatotoksisite, Nefrotoksisite, AC fibrozisi, GI etkiler Ağızda metalik tat, dermatit, mukoza iltihabı Anaflaktik reaksiyonlar, Kemik iliği depresyonu Altın intoksikasyonunda antidot – BAL (IV dimerkaprol).

• PENİSİLAMİN: Yalnız yetişkinlerdeki artitte endike. Kolojen sentezini inhibe eder, oluşan kolajenin olgunlaşmasını ↓ (antikor sentez inh) � imünosüpresif. Oral yoldan kullanılır, Etki Aylar sonra başlar. YT: Kemik iliği depresyonu, Nefrotik sendrom Otoimün sendromlar (M. Gravis vb)

İlaç ateşi, Proteinüri, hematüri.

34

• SÜLFASALAZİN · Antibakteriyel, antiinflamatuvar. · Oral yolla 2000 mg dozunda alınır. · Penisilamin ve altın kadar etkili. · Yan tesir insidansı düşük. · Antienflamatuvar etki mekanizması bilinmiyor. · Makrositik anemi yapabilir.

Gut: Ürik asit metabolizması bozukluğuyla ortaya çıkar (Metabolik Artrit) Kandaki ürik asit düzeyi artmıştır. Akut gut nöbetleri görülür. Kronik bir hastalıktır. Eklemlerde ve böbreklerde sodyum ürat birikintileri vardır. İdrar yollarında ürat taşları oluşur.

Primer Gut: Herediter karakterli. Ürik asit sentezi yüksek, atılımı ise düşüktür. Sekonder Gut:

a. Vücutta mükleotid yıkımında artış olan durumlarda (lösemi, myeloid metaplazi, polisitemi)

b. Böbreklerde ürik asit itrahını azaltan ilaçlar nedeniyle (diüretikler) c. Hiperlaktikasitemi. d. Antineoplastik tedavi

Gibi nedenlerle ortaya çıkar. KULLANILAN İLAÇLAR:

KOLŞİSİN: Akut kullanılır, ürat metabolizmasını etkilemez, atılımını artırmaz. Gut’ta antienflamatuvar etki gösterir. (ürat kristallerinin fagositozunu ↓) Enterohepatik siklusa girer, Artritin tipini belirlemede etkin. YT: GIS etkiler, Yüksek dozda kan tablosu bozuklukları, Hipovolemi, Şok. ALLOPURİNOL: Ürik asit oluşumunu azaltır. Bunu ksantin oksidaz enzimini inhibe ederek yapar. Uzun etkili türevi OKSOPURİNOL’dür. YT: Cilt döküntüleri, hepatotoksisite, ilaç ateşi, Vaskülit, Lökopeni. PROPENESİD: Ürik asit atılımını artırır. Hiperürisemi durumunda akut Gut atağının profilaksisi için kullanılır. Proksimal tübülden salgılanır. YT: Ürat taşı olanlarda kontrendike, Cilt döküntüleri ve GIK’da tahriş yapabilir. *Ürigozürik ilaçlar bol suyla (3 L kadar) verilir. İtrah çok fazla ise, potasyum sitrat ile idrar asitleştirilir. NSAII: Salisilatlar kullanılmaz (üre metabolizmasını bozarlar) İNDOMETAZİN, NAPROKSEN, PİROKSİKAM, SULİNDAK, FENOPROFEN

Osteoartrit: Eklem kıkırdağı ve kıkırdak altı kemik dokusunda dejenerasyon, sonrasında iltihap. ASPİRİN, İNDOMETAZİN, İmunosüpresif ilaçlar kullanılabilir.

35

Reiter Sendromu: Genç erişkinlerde görülür ASPİRİN, İNDOMETAZİN, DİKLOFENAK, NAPROKSEN, ALTIN kullanılır. Glukokortikoidler kullanılmaz.

Romatik Ateş: Grup A streptokok anfeksiyonu sonrası görülen ateşli hastalık. Eklem, Beyin, Kalp, Kardit, Cilt altında iltihap. 4-18 yaş arası sık görülür. Standart tedavi: Aspirin ve sodyum salisilat’tır. Glukokortikoid eklenebilir.

36

NARKOTİK ANALJEZİKLER

(Opioid Analjezikler) Narkoz: Sedasyondan komaya kadar değişen derinlikte yaygın SSS depresyonudur.

Narkotik analjezikler analjezi yanı sıra SSS depresyonu da yaparlar, ancak analjezik etki yapılan SSS depresyonunun bir sonucu değildir. Analjezik özellik bakımından anesteziklere göre çok daha seçicidirler.

NSAII’dan farkları:

1- Kullanan kişide az ya da çok bağımlılık yapma potansiyelleri vardır. 2- Analjezik etkilerini santral mekanizma ile gösterirler (Spinal mekanizma ve

supraspinal mekanizma). Periferdeki ağrı yolaklarını etkilemezler. 3- Antienflamatuvar ve antipiretik etkileri yoktur.

Akut Ağrı: Vücuttaki akut bir lezyona bağlı bir ağrıdır (Diş çekimi, kırık, yanık vb.). Nosiseptif

karakterlidir. Lezyon ile ağrı arasındaki ilişki yer, zaman ve şiddet bakımından örtüşür, yani ağrının ortaya çıkma zamanı lezyonun oluşmasıyla aynı anda, hissedildiği yer lezyonun oluştuğu yer ve ağrı şiddeti lezyonun büyüklük veya şiddetiyle ilişkili.

Kronik Ağrı: 3-6 ay kadar sürebilir. Bu da nosiseptif karakterlidir. Deafferasyon (ağrıyı beyne

taşıyan liflerin işlevlerini görememesi) durumu oluşabilir. Tümörün sinire bası yapması gibi.

Psikojenik Ağrı: Ağrıyı açıklayacak organik bir lezyon ya da patolojik bir durum yoktur ya da varolan

lezyon-durum, ağrının şiddetiyle örtüşmemekte, aşırı şiddeti açıklayamamaktadır. Psikojenik ağrılar analjeziklere iyi yanıt vermezler, Antidepresanlarla daha iyi sonuçlar alınabilir.

Yukarıdaki tiplere ek olarak trigeminal nevralji gibi aniden ortaya çıkan ve hastada intiharı akla getirebilecek kadar dahi şiddetli ağrıya neden olabilen durumlarda (bıçak saplanması şeklinde tarif edilebilir) KARBAMAZEPİN gibi antiepileptikler analjezik ilaçlara yardımcı olabilirler.

ANALJEZİK KULLANIM İLKELERİ

- Akut ya da kronik olsun, hafif ağrılarda kural olarak önce NSAII denenir. - Orta ya da daha şiddetli ağrılarda NSAII’ya ek olarak zayıf etkili NA ilaçlarla

(DEXTROPROFOKSİFEN) kombinasyon yapılabilir. - NSAII ya da NSAII-NA kombinasyonunun yetersiz kaldığı vakalarda üçlü NA ilaçlar

tercih edilir.

37

AĞRININ KOMPONENTLERİ

1- Kişi tarafından ağrının algılanması. 2- Kişinin ağrıya reaksiyon vermesi.

Narkotik analjezik ilaçlar, kimi durumlarda kişinin ağrı eşiğini yükselterek ağrının

algılanmasını azaltsalar da asıl olarak ağrıya karşı verilen reaksiyonu baskılarlar. Bu durumda kişi ağrıyı algılar, hisseder ancak aldırış etmez.

NARKOTİK ANALJEZİKLERİN ETKİ MEKANİZMALARI Vücutta narkotik analjezik reseptörleri bulunmaktadır. Bu reseptörleri uyaran

nöromediatör görevi yapan endojen ligantlar (endojen opioid peptitler = EOP) da mevcuttur. NA’ler EOPlerin aktive ettiği reseptörler üzerinde agonist etki yaparak etki gösterirler.

EOP’ler vücudun ağrıya karşı olan savunma mekanizmalarından birini oluşturur. Narkotik antagonist (NALOKSON) verilen kişilerde EOP reseptörlerinin bloke

edilmesine bağlı olarak hiperaljezi (ağrıya duyarlılığın artması) beklenmektedir, oysa böyle bir olay izlenmemiştir. Bu durum EOP’nin vücutta sürekli salınmadığını ve reseptörleri sürekli etkilemediği düşüncesini pekiştirir. EOP vücudun ağrı algılamasını tonik (sürekli-her daim) şekilde baskılayan maddeler değildirler. Fazik (gerektiğinde-zaman zaman) analjezi yaparlar. Fazik durumu savaş, müsabaka benzeri stres anları oluşturmaktadır.

NARKOTİK ANALJEZİK RESEPTÖRLERİ Vücutta Mü (µ), Delta (∆,δ) ve Kapa (κ) reseptörleri bulunmaktadır. NA ilaçlar bu

reseptörler üzerinde agonist etki yaparlar. Bazıları parsiyel agonist gibi de davranabilir. MORFİN her üç reseptör üzerinde de agonist etki yapmaktadır (Saf Agonist). İlaçların reseptörler üzerindeki etkileri kalitatif olarak değişebilir. Morfin µ tipi reseptörleri daha fazla etkiler. NALOKSON isimli ilaç ise her üç reseptörde antagonist etki gösterir (Saf Antagonist).

ENDOJEN OPİOİD PEPTİTLER (EOP) β-Endorfin: µ tipi reseptörlere afinitesi fazla. Ön hipofizden salgılanır. Analjezik etkisi

morfinden 50 kez daha güçlü. Enkefalinler: (metil enkefalin, lösin enkefalin) SSS^de ve adrenal korteksten

salgılanır. µ ve δ reseptörlerini etkiler. Dinorfin: κ tipi reseptörlere afiniteleri fazla. Önemi çok bilinmiyor. EOP ve NA yapıca ve farmakolojik etki bakımından birbirlerine benzerler. Bunlar da

izole edilip kişilere uygulandığında tolerans ve bağımlılık yapabilirler. NA ve EOP arasında çaprans tolerans gözlenir.

MORFİN VE YARI SENTETİK TÜREVLERİ MORFİN: Hidroklorür ya da sülfat tuzu şeklinde kullanılır. Erişkin dozu parenteral (SC, IM)

olarak 5 ila 20 mg (ort 10 mg) dır. Etki 20-60 dakikada başlayıp 5-6 saat sürer. IV olarak etki 1-2 dakikada başlayıp 1 saat kadar sürer. Oral yolla kullanıldığında absorbsiyonu tamdır, ancak KC’de ciddi oranda ilk geçiş

eliminasyonuna maruz kaldığından parenteral dozun 6 misli verilmesi gerekir. Uzun süreli

38

kullanımlarda KC eliminasyon kapasitesi sınırlı olduğundan parenteral dozun 6 misli olan oral doz, 2 misline kadar inerek idame ettirilebilir.

Morfin’in az bir kısmı kodeine çevrilir, 2/3’ü İnaktif “Morfin-3-glukronat” metabolitine dönüşür. 1/3’e yakın bir kısmı da morfin kadar aktif bir metabolit olan “morfin-6glukronat”a

dönüşür. Morfin’in Analjezik Etki Mekanizması: Morfin sistemik uygulandığında (Oral, IM, IV, SC) Spinal (omurilik) ve supraspinal

(beyinden omuriliğe inen yolaklar) düzeyde iki etki mekanizmasıyla analjezi oluşturur. İntratekal (omurilik içine enjeksiyon) uygulandığında yalnız spinal mekanizma ile analjezi oluşturur. = Spinal anestezi.

Ağrıya verilen reaksiyonu değiştirme, aldırmazlık yapma nedeniyle ağrı anksiyetesini ve gerginliğini ortadan kaldırdığından iyi hal yani ÖFORİ oluşturur.

Morfin sağlıklı kişide öfori yapmaz, aksine yan etkileri nedeniyle bir miktar disfori dahi yapabilir. Morfin yalnız ağrıya karşı verilen reaksiyonu bozmakla kalmayıp yoğun üzüntü ve kaygı yaratan durumlara karşı da aldırmazlık yaptığından bu bakımlardan da ÖFORİ yapabilir. “Sağlık” kelimesinin yalnız ağrısız bir hal olmadığı hatırlanmalıdır.

Morfinin diğer etkileri: • Solunum merkezine etkisi: Solunumu ciddi şekilde deprese eder � ÖLÜM. Daha

fazla analjezik etki almak istendiğinde dozun artırılmasını engelleyen en önemli komplikasyon budur. Bağımlılarda görülen başlıca ölüm nedeni de aşırı doz alıma bağlı bu solunum depresyonudur.

• Öksürük merkezine etkisi: Öksürük merkezini güçlü şekilde baskılar ancak antitüssif olarak kullanılmaz. Bu amaçla morfintürevi olan KODEİN kullanılır. Diğer antitüssiflere ve kodeine yeterli yanıt alınamazsa son aşamada denenebilir.

• Miyotik Etki: Santral etkinin bir sonucu olarak gözlenir. Pupillalar çok daralır. Lokal olarak damlatılırsa bu etki gözlenmez.

• Hipotansiyon: Morfin yüksek (30 mg üstü) dozda hipotansiyona neden olur. Bu etkinin oluşumunda:

a- Santral mekanizma: Vazomotor merkezin inhibe edilmesi. b- Histamin salıverici etki: Histamin’in endotelden NO salınımını artırmasıyla

oluşan indirekt etki. rol oynar. Hipotansiyon daha çok ortostatik karakterlidir (ayakta duran kişide daha belirgin)

• Mide barsak kanalı: Tonusu artırır ve peristaltik hareketleri azaltarak konstipasyon oluşturur. Bu amaçla tedavide antidiyareik olarak kullanılan hafif etkili opiatlar vardır. Yaygın kullanımı yoktur ve hayatı tehtid eden ciddi durumlarda başvurulur.

• Mesane: Çeper ve sfinkter kaslarında konstrüksiyon oluşturarak idrar retansiyonu yaparlar.

• Safra yolları: Safra koliğine neden olur, safra içi basıncını artırır. • Bronşiyal Astım’da: Histamin salıverici etki ile bronkokonstrüksiyona neden olup

astım atağını tetikleyebilir.

39

Tolerans: Morfine tolerans farmakodinamik tipte bir toleranstır. Kullanım devam ettikçe

morfinin aynı dozuyla sağlanan kan düzeyinde bir değişiklik olmaz. Değişiklik reseptör düzeyindedir ve reseptörlerin NA’ya duyarlılığı değişir.

Morfin mutad dozda günde 3-4 kez ve 1-2 hafta süreyle kullanıldığında tolerans gelişmeye başlar. Tolerans kişiler arasında çok değişkendir. Bazı kişilerde dozun 3 ila 4 grama kadar yükseltilmesi gerekirken, bazı kişilerde çok yavaş ya da hiçe yakın tolerans görülebilir.

Kontrendikasyonlar:

• Kafa trawmaları: Solunum merkezi veya vazomotor merkez hasar görmüş olabileceğinden solunum depresyonu riski çok yüksektir.

• Safra Koliğinde: Safra taşları ya da safra tıkanıklığında. • Bronşiyal Astım: Bronşiyal astım ya da Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı

(KOAH)ta krizleri tetiklediğinden kullanılmaz. • Prostat Hipertrofisi: Büyümüş prostat halihazırda mesaneye bası yaparak idrar

retansiyonu yaparken NA’ler bu durumu potansiyalize ederler ve anüri yapar. • Hipovolemi: Şok v.s. nedenle dolaşımdaki kan hacmi azalmış ise hipotansif

etki çok şiddetlenerek hayati hale gelebilir. • Epilepsi: Konvilsüyonları şiddetlendirir.

Akut Morfin Zehirlenmesi: Oral 120 mg, parenteral 30 mg’a kadar toksikasyon göstermesi beklenmezken yüksek dozlarda:

• Pupillalarda aşırı küçülme (miyozis) • Koma hali • Aşırı solunum depresyonu (ölümcül)

İle kendini gösteren bir tablo oluşturur. Tedavide IntraVenoz 2 mg NALOKSAN tüm etkileri geri çevirmek için kullanılır. KODEİN: 10-15 mg’da antitüssif etkili. >20 mg analjezik etki görülmeye başlar. Genelde

antitüssif olarak kullanılır. YARISENTETİK TÜREVLER: Bu ilaçlar HİDROMORFON ve OKSİMRFON’dur.

40

SENTETİK MORFİN TÜREVLERİ: Bu ilaçlar da morfin gibi µ reseptör agonistleridir. MEPERİDİN: Morfine göre daha zayıf etkili. Analjezik olarak morfine üstünlüğü yok. Özel Kullanılış Yeri: Obstetrik analjezi (doğum ağrılarına karşı). Doğum kliniklerinde

gebeliğin son dönemlerinde ve doğum esnasında gerçekleşen ağrılarda kullanılır. Bu durumda dikkate alınması gereken noktalar:

• İlaç doğum esnasında bebeğe de geçerek yenidoğanda solunum depresyonuna yol açabilir. Hazırda NALOKSON bulundurulmalı.

• Uterus’un kasılma gücünü azaltma riski vardır. Bu risk az olsa da göz önünde bulundurulmalı.

• Doğum eylemini kolaylaştıran (oksitosik) ilaçların etkilerini bozmazlar. • Sedatif etkisi morfine göre daa az.

FENTANİL, SULFENTANİL, ALFENTANİL (meperidin türevi): Etki gücü en yüksek olan narkotik analjezik ilaçlardır. Fentanil morfinden 80, meperidinden 800 kat güçlü bir analjezik. µ reseptörlerine

yüksek ilgi gösterir. Özellikle fentanil, Transdermal Terapotik Sistem (TTS) olarak 72 saatlik dozu olan

“patch”ler şeklinde terminal kanser ağrılarında kullanılır. METADON: Etkisi morfine göre geç başlar ve daha uzun sürer. Morfinden daha az öfori ve

sedasyon yapar. Kullanan kişinin hareketliliği, çevreye ilgisi, zihinsel etkinliği morfin kadar bozuk

değildir. Morfin ve eroin bağımlılığı tedavisinde metadon ikamesiyle kişinin legal yoldan

yoksunluk sendromlarını önleyecek maddeye kavuşması sağlanır. İleri vadede terk edilmesi morfine göre daha kolaydır.

DEKSTROPROPOKSİFEN: Analjezik etki gücü düşük. Hafif ve orta şiddetli ağrılarda NSAII yetersiz kalır ise yarı

dozlarda NSAII ile kombine edilerek kullanılır. Bağımlılık yapma potansiyeli çok düşüktür. AGONİST-ANTAGONİSTLER (Parsiyel Agonistler) PENTAZOSİN, BUPRENORFİN, TRAMADOL, BUTORFANOL, NALBUFİN:

• Tolerans ve bağımlılık yapma riski minimum. • Solunum üzerine depresan etkisine karşı bir tavan değeri olduğundan solunum

depresyonu yapma riski düşük. Terapotik dozlarda yapılan solunum depresyonu agonistler kadardır.

41

• Analjezik etki’nin de bir tavan değeri vardır. Bir seviye üzerinde doz artırılsa da analjezik etki artmaz.

• Öfori yapmazlar, bağımlılık gelişmez. • Analjezik etkileri spinal mekanizmayla olur. • Morfin bağımlısında yoksunluk sendromlarına neden olur. Morfin kullanmış

kişide ve stres analjezisi altında olan kişide antagonist gibi davranır.

NARKOTİK ANTAGONİST NALOKSON:

• NA’lerin sebep olduğu tüm farmakolojik etkileri ortadan kaldırır. • NA zehirlenmesinde kullanılır (IV yolla 2 mg), etki görülmez ya da yetersiz

kalırsa 20 dakika sonra 2 katı doza kadar artırılarak tekrarlanır. • Doğum esnasında MEPERİDİN kullanılmasına bağlı olan yenidoğandaki

solunum depresyonu durumunda yenidoğana umbilikal venden 0,01 mg olarak uygulanır. Depresyon çözülmez ise, 3-5 dakika sonra doz tekrarlanır.

NARKOTİK ANALJEZİKLERİN KULLANILDIKLARI YERLER Akut ağrılar: Kırık, yaralanma, ameliyat sonrası ağrılar, çeşitli koliklere bağlı ağrılarda Kronik Ağrı: Terminal kanser ağrılarında. Kanserin son dönemlerinde ızdırapın son raddeye geldiği durumlarda kullanılmaları kaçınılmazdır. Evine yollanmış hastalar için oral preparatları piyasada mevcut. Doğum analjezisi: Özellikle meperidin. Akut Miyokard Enfarktüsü: Özellikle morfin, enfarktüs ağrısını gidermenin yanı sıra o esnadaki anksiyete, ölüm korkusu, panik halini düzeltir. Hipotansif etki nedeniyle zayıf antianjinal etkisi vardır. (Pentazosin hariç, KB yükseltir) Preanestezik medikasyon: Ameliyat anksiyetesini ortadan kaldırır. Şiddetli diyare: Hayatı tehtid eden sıvı ve elektrolit kayıplarına neden olan dairelerde klasik antidiyareiklere yanıt alınamazsa kullanılır. Antitüssif olarak: Bu amaçla en çok kodein kullanılır. Kodein ve diğer antitüssiflere yanıt vermeyen şiddetli durumlarda son çare diğer NA’ler kullanılabilir.

42

ANTİPARKİNSON İLAÇLAR

Parkinson hastalığı, hastalığı bulan kişinin adıyla anılan bir dejeneratif hastalıktır. 50 yaş ve üzeri popülasyonda daha çok rastlanır. Beyinde “”Substantia Nigra” (SN) bölgesinde dopaminerjik nöron hasarıyla ortaya çıkan bir extrapiramidial sistem hastalığıdır.

SN bölgesi mezansefalonda (orta beyinde) bulunur. SN’ye gelen aksonların olduğu bu

yolak başlıca dopaminerjik yolaklardan biridir. Dopaminin ikinci kaynak aldığı yer yine Striantum’a yakın “Wentral Tegmegral”

bölgedir. Buradaki nöronlardan bir grubu mezolimbik sistemdeki amigladaya uzanır. Mezolimbik sistem kişinin duygulanım ve agregasyonundan sorumlu bölgedir.

Yukardakilere ek olarak beyinde dopaminin göz ve görme sinirlerinin olduğu bölgede

yerleştiği de bilinmektedir. Dopamin; SSS dışında da barsaklar gibi farklı dokularda da etkindir. Dejenerasyon ve Parkinson’un nedenleri: Etkenler çok çeşitlidir

• Aşırı antipsikotik-nörolojik ilaç kullanımı • Çeşitli toksinlere maruziyet • Magnezyum zehirlenmeleri • Metil Fenil TetraPiridin (MFTP). MFTP, MonoAminOksidaz (MAO)

enzimiyle Metil Fenil Piridinyum’a dönüşerek irreversible parkinsonizme neden olmaktadır. Bu madde Deneysel amaçla deney hayvanlarında Parkinson oluşturmak için kullanılır.

• Serbest oksijen radikallerinin de SSS’de oksidatif stres yaratarak nörodejenerasyona neden olduğu bilinmektedir.

• Dopaminerjik nöronlarda Lipid Peroksidasyonu neticesinde gelişebilir. • Fe (demir) metabolizmasının bozulmasıyla ortaya çıkabilir. • Aşırı ekstraselüer Kalsiyumun da nörodejenerasyona neden olduğu

düşünülmektedir.

Parkinsonizme neden olan bu primer bozukluklar SN’yi etkileyip Dopaminerjik nöron sayısını % 80 ‘den fazla azalması sonucunda Parkinson tablosu kendini gösterir.

Parkinson tablosunda: Akinezi (hareket sorunu, yüzdeki ifadesizlik en tipik belirtisidir = maske yüz), Rijidite (katı kesilme) ve tremor (özellikle ellerde) başlıca ortaya çıkan görüntülerdir. Bu üç görüntünün sonucunda kişinin postürü bozulur ve tipik öne eğilmiş Parkinson görüntüsü ortaya çıkar.

Parkinsonizm’in bunlar dışında otonomik bozukluklarla kendini gösteren ikincil belirtileri de vardır. Aşırı kolinerjik faaliyet sonucu GI hareketlerde azalma, ter, tükrük salgılarında artış v.b.

43

Dopaminerjik etkinliğin azalması sonucunda vücut, homeostazı sağlamak için kolinerjik sistemde belirgin bir artışla dengeyi sağlamaya çalışır. Asetilkolin (AcH) etkinliğinde artış izlenir.

Limbik sistemde, Septal Hipokompal, butamen kaudal nükleusundan, motor sinirlere etkili aCh aktivitesi artırılır. ACh’da muskarinik ve nikotinik reseptörleri üzerinden etkir.

Dopamin ve AcH nin bir çok farklı hastalık ve durumda önemi vardır. Orta beyindeki striatumda Dopamin reseptörleri incelendiğinde Dopamin’in D1 ve D2

reseptörleri etkilediği görülmüştür.Dopamin agonisti ilaçların Parkinson hastalığındaki etkilerinin postsinaptik D2 reseptör aktivasyonuna bağlı olduğu bilinmektedir. Postsinaptik D1 reseptörlerin de aktive edilmesiyle etki artışı gözlenir.

Endojen DOPAMİN ve LEVODOPA her iki tip reseptörü de aktive etmektedir. Yalnız

D2 reseptörleri aktive eden ilaçlar da bulunmaktadır (ör: BROMOKRİPTİN) Bu ilaçlar hastalığın erken dönemlerinde azalmış olan dopaminerjik etkinliği dengelemek için kullanılırlar.

PARKİNSON HASTALIĞINDA TEDAVİ YAKLAŞIMI:

1. Azalmış olan dopaminerjik etkinliği artırmak 2. SSS’ne geçebilen ve antikolinerjiklerle striatumdaki artmış kolinerjik etkinliği

geri çevirmek 3. Her ikisini beraber kombine tedavide uygulamak.

DOPANİMERJİK ETKİNLİĞİ ARTIRAN İLAÇLAR LEVODOPA (L-DOPA) Bir ön ilaçtır. SSS’de Dopa-Dekarboksilaz (genel adıyla aminoasit dekarboksilaz)

enzimiyle dopamin’e dönüşerek etki gösterir. Yani bir dopamin prekürsörüdür. Dopamin SSS’e geçemediğinden parkinsonda ilaç olarak doğrudan kullanılamaz.

Dopa Dekarboksilaz enzimi KC, Böbrek, barsakta da yaygın olarak bulunduğundan buralarda da L-Dopa dönüşümü gerçekleşir ve verilen dozun % 1 ila % 2 gibi az bir miktarı etki yapar. Bu yüzden L-Dopa yüksek dozda kullanmak gerekir ki bu durumda SSS dışı yan etkiler fazlaca görülmektedir. Ancak klinikte L-Dopa ilacı Dopa-dekarboksilaz enzim inhibitörleriyle birlikte verilerek SSS’e geçen ilaç oranı % 5 % 6 lara çıkarılıp, yan etkiler de azaltılabilmektedir. Plazmada dolaşan L-Dopa etkisiz olduğundan yan etkiler de minimum görülür.

Dopamin’in yıkımı vücutta iki şekilde gerçekleşmektedir.

• MAO enzimi ile DOPAC (dop