Mielopoyesis Al igual que el resto de la hematopoyesis, la mielopoyesis toma lugar dentro de la medula sea, sitio en donde las clulas troncales hematopoyticas dan lugar a los progenitores mieloides comunes (PMC). Los PMC son clulas con una alta capacidad prolierati!a (y por lo tanto acti!as en el ciclo celular), pero incapaces de auto"reno!arse y cuyo potencial de dierenciacin est# restringido a lina$es espec%&cos' estas clulas son responsi!as a un determinado tipo y n(mero de citocinas, e!ento que est# de&nido por el n(mero de receptores que cada progenitor presenta ()). Los PMC su*secuentemente se pueden dierenciar en progenitores m#s espec%&cos,tales como los progenitores granulo"monoc%ticos (P+M), y los progenitores eritroides"megacarioc%ticos (P,M) (-), tal y como se e$empli&ca en la .igura /. La maduracin posterior en cada uno de los lina$es hematopoyticos est# de&nida por dos procesos undamentales0 la prdida de&niti!a del potencial de auto"reno!acin y la adquisicin de una identidad espec%&ca. ,stos procesos son controlados por programas genticos en donde los genes que mantienen lacapacidad de auto"reno!acin se apagan, al tiempo que los genes que regulan la dierenciacin se encienden. 1e esta manera, los progenitores hematopoyticos se dierencian a clulas precursoras, a tra!s de una serie de e!entos en donde grupos alternados de genes en asociacin con di!ersos actores de crecimiento determinan el destino celular en donde cada clula madura tiene una identidad y uncin de&niti!a. ,ntre los principales genes in!olucrados en la dierenciacin al lina$e mieloide se encuentran0 P2./ (3), 4o5(6), C7,8Pa, C7,8P* y C7,P8e (9), :2;CL (//). Ca*e hacer notar quealtos ni!eles de e5presin de P2./ se asocian con la dierenciacin granuloc%tica, mientras que su *a$a e5presin se asocia con dierenciacin hacia el lina$e eritroide (3). P2./, $unto con los actores de transcripcin +A?A /,+A?A @ y .A+, son esenciales para la maduracin y dierenciacin eritroide y megacarioc%tica (/@,/B). 2na !eC que los actores de transcripcin se encienden o apagan son capaces de inducir la e5presin de receptores de actores de crecimiento in!olucrados con la dierenciacin eritroide, megacarioc%tica y granulo"monoc%tica. Progenitores ,ritroides 1i!ersos sistemas de culti!o han demostrado que los progenitores eritroides tienen dierente potencial prolierati!o. Los progenitores eritroides m#s primiti!os son denominados unidades ormadoras de *rotes eritroides (del ingls 8.2,), las cuales mantienen una alta tasa de prolieracin en respuesta a citocinas, mientras que los progenitores eritroides m#s maduros, denominados unidades ormadoras de colonias eritroides (del ingls C.2",) tienen un limitado potencial de prolieracin. ,stos progenitores dan lugar a precursores eritroides, dentro de los que se incluyen proeritro*lastos, eritro*lastos *as&los, eritro*lastos policromat&los, eritro*lastos orocrom#ticos, y reticulocitos' estos (ltimos, a su !eC, dan origen a los eritrocitos (.ig. @). C?4 PMP PMC PLC P,M P+M .igura / Mielopoyesis. La Clula ?roncal 4ematopoytica (C?4), da lugar a Progenitores Multipotentes (PMP), los cuales pierden capacidad de autorreno!arse pero generan al Progenitor Linoide Com(n (PLC) y al Progenitor Mieloide Com(n (PMC). ,ste (ltimo es capaC de generar Progenitores +ranulocito7Monoc%ticos (P+M) y a Progenitores ,ritroides7Megacarioc%ticos (P,M), los cuales contin(an con su !%a de dierenciacin, y dan lugar a las clulas maduras circulantes (.iguras @ y B) 96 4ematopoyesis A lo largo de esta ruta de dierenciacin, la eritropoyetina (,PA)act(a como una de las principales citocinas reguladoras de la eritropoyesis. ,sta molcula es producida por clulas renales y en menor proporcin por clulas hep#ticas. La principal acti!idad de la ,PA es controlar la produccin declulas eritroides a tra!s de la promocin de la so*re!i!encia, prolieracin y dierenciacin de progenitores eritroides en la mdula sea. ,n clulas progenitoras eritroides tempranas (8.2",), la ,PA act(a como agente mitognico y promue!e su prolieracin, mientras que en progenitores eritroides tard%os (C.2",), act(a como agente de so*re!i!encia (/D). ,s importante destacar que adem#s de la ,PA, citocinas como interleucina B (EL"B), trom*opoyetina (?PA), ligando de la tirosina etal B (.L?"BL) y el actor de clulas seminales (>C.) participan tam*in en la eritropoyesis' estas citocinas son capaces de sinergiCar con ,PA y regular la prolieracin, dierenciacin y so*re!i!encia de clulas progenitoras y precursores eritroides (/)). Progenitores Megacarioc%ticos ,n relacin a los progenitores megacarioc%ticos, una clasi&cacin $er#rquica ha sido desarrollada con *ase en sus potenciales deprolieracin y la e5presin de c"mpl (el receptor de trom*opoyetina) en su super&cie. Los progenitores m#s tempranos son de&nidos como clulas ormadoras de *rotes megacarioc%ticos (meg"8.C) y son capaces de ormar colonias de alrededor de /== clulas, despus de @/ d%as de culti!o. ,stos meg"8.C dan lugar a clulas ormadoras de colonias de megacariocitos (meg"C.C) que representan a los progenitores tard%os, capaces de ormar pequeFas colonias despus de /@ d%as de culti!o. ,stos meg"C.C a lo largo de ) a 3 d%as, tienen di!ersas endomitosis (replicacin del A1; sin di!isin nuclear), que conducen a la ormacin de precursores poliploides denominados megacariocitos inmaduros, quienes una !eC que desarrollan un citoplasma maduro dan lugar a megacariocitos maduros, que e!entualmente dar#n lugar alas plaquetas (.ig. @). A lo largo de todo el proceso de dierenciacin megacarioc%tica, el elemento regulador cla!e es la trom*opoyetina, ya que promue!e el crecimiento de los meg"C.C, incrementando sustancialmente la tasa de endocitosis y estimulando la dierenciacin a megacariocitos maduros. Algunas otras citocinas in!olucradas con este proceso son EL"B, EL"- e EL"//. Progenitores +ranulo"Monoc%ticos Los progenitores mieloides por su parte incluyen unidades ormadoras de colonias granulo"monociP,M 8.2", Meg"8.C Meg"C.C C.2", P, ,8 ,PC ,A :,? ,ritrocito Meg"E Meg"M Plaquetas .igura @ 1ierenciacin ,ritroide. ,l progenitor eritroide"megacarioc%tico (P,M), da lugar a 2nidades .ormadoras de 8rote ,ritroide (8.2",), quienes a su !eC originan 2nidades .ormadoras de Colonias ,ritroides (C.2",), para posteriormente dar lugar a proeritro*lastos (P,), eritro*lastos *aso%licos (,8), eritro*lastos policromato%licos (,PC), eritro*lastos ortocrom#ticos (,A), reticulocitos (:,?) y clulas eritroides maduras. ,l progenitor eritroidemegacarioc%tico tam*in puede dar lugar a Clulas .ormadoras de 8rotes Megacarioc%ticos (Meg"8.C), los cuales, a su !eC, generan Clulas .ormadoras de Colonias Megacarioc%ticas (Meg"C.C), que posteriormente generaran megacariocitos inmaduros (Meg"E) y maduros (Meg"M), que &nalmente li*eraran a las plaquetas. Mayani et al, Cancerolog%a @ (@==3)0 9)"/=3 99 C.2"M C.2"+ P+M ME,L PM ME,L MM MA;A8PMA; MA; Macrago 8as&lo ;eutr&lo ,osin&lo t%cas (del ingls C.2"+M), que a su !eC dan origen a unidades ormadoras de colonias granulocit%cas (del ingls C.2"+) y unidades ormadoras de colonias monocit%cas (del ingls C.2"M). 2na !eC encaminadas en la !%a de dierenciacin, las C.2+ dan lugar a mielo*lastos, promielocitos, mielocitos, metamielocitos y clulas maduras (eosino&los, neutro&los y *aso&los). Mientras que las C.2"M dan lugar a mono*lastos, promonocitos, monocitos, y &nalmente macragos (.ig. B). A lo largo de toda la ruta de dierenciacin, las clulas de lina$e mieloide son reguladas por un amplio n(mero de citocinas entre las que se encentran0 el actor estimulador de colonias de granulocitos y monocitos (+M"C>.), el actor estimulador de colonias de granulocitos (+"C>.), el actor estimulador de colonias de monocitos (MC>.), la interleucina"B (EL"B), EL"- y el actor de clulasseminales (>C.), entre muchas otras. Los actores estimuladores de colonias son capaces de inducir la so*re!i!encia y prolieracin de clulas progenitoras hematopoyticas, conducindolas hacia lina$es espec%&cos (macro#gico, megacarioc%" tico, neutro%lico), dependiendo de la com*inacin de actores empleados. 1e esta orma, por e$emplo, el +"C>. tiene un eecto m#s espec%&co para la dierenciacin a lina$e granuloc%tico, en donde, adem#s de inducir la dierenciacin, incrementa la uncionalidad de las clulas maduras (/-,/3). Aunado a lo anterior, se sa*e que citocinas como el >C. y el .lt"BL por s% solos son capaces de estimular el crecimiento de clulas troncales y progenitoras hematopoyticas, as% como de los lina$es linoides y mieloides, aunque tienden a tener un mayor eecto cuando act(an en com*inacin con otros actores de crecimiento, como +M"C>., EL"B, EL"-, +"C>., ?PA y ,PA (/6,/9). Ca*e mencionar que adem#s de las citocinas estimuladoras de la mielopoyesis e5iste tam*in un n(" mero considera*le de citocinas que la inhi*en, tal y como sucede con el actor de necrosis tumoral"G (?;."G), el actor de crecimiento transormante" H (?+."H), la prote%na inlamatoria de macragos" /G (MEP"/G) y los intererones (E.;), entre otras. ,stas molculas son capaces de disminuir los ni!eles de clulas troncales y progenitoras hematopoyticas mediante la inhi*icin de su prolieracin' dicha inhi*icin puede ocurrir de manera directa "por inducir la disminucin de la e5presin de receptores de molculas estimuladoras" o a tra!s del eecto .igura B 1ierenciacin Mieloide. Los progenitores gr#nulo"monocito o 2nidades .ormadoras de Colonias +r#nulo"monoc%ticas (C.2"+M), dan lugar 2nidades .ormadoras de colonias +ranuloc%ticas (C.2"+) y 2nidades .ormadoras de Colonias Mieloc%ticas (C.2"M). 2na !eC encaminadas en la !%a de dierenciacinlas C.2"+ dan lugar a mielo*lastos (ME,L), promielocitos (PM), mielocitos (ME,L), metamielocitos (MM) y clulas maduras (*as&los, neutr&los y eosin&los). Mientras que las C.2"M dan lugar a mono*lastos (MA;A8), promonocitos (PMA;), monocitos (MA;), y &nalmente macragos. /== 4ematopoyesis sinrgico entre dos o m#s actores, causando un eecto supresor en la prolieracin y ormacin de colonias hematopoyticas (@="@@). Linopoyesis ?al y como ocurre en la mielopoyesis, la produccin de las clulasdel lina$e linoide (linocitos 8, linocitos ?, clulas ;I y algunas categor%as de clulas dendr%ticas) es un proceso din#mico y comple$o, el cual est# determinado por com*inaciones de actores intr%nsecos y microam*ientales que gu%an la dierenciacin de progenitores linoides a partir de las clulas troncales hematopoyticas (@B). 1e&niendo a los Progenitores Linoides ?empranos ,st# *ien esta*lecido que la dierenciacin del lina$e linoide progresa gradualmente en la mdula sea desde progenitores muy primiti!os con potenciales m(ltiples hasta precursores restringidos que pierden opciones de dierenciacin en paralelo con una ganancia de unciones especialiCadas (@B). A lo largo de este progreso la transcripcin del locus de la enCima que recom*ina los segmentos genticos J1K de la inmunoglo*ulina y del ?C:, la recom*inasa :A+/, marca a los progenitores linoides m#s primiti!os del ratn,denominados ,LPs (del ingls early lymphoid progenitors) (@D,@)). ,llos son tempranos en trminos de marcadores de super&cie, actores de transcripcin en conte5to, y tiempo requerido para su dierenciacin, y muestran un tremendo potencial para generar todas las l%neas de clulas linoides. >iendo responsa*les de la mayor produccin de clulas dendr%ticas plasmacitoides (p1Cs) (@-) y contri*uyendo a la generacin de las recientemente descritas clulas dendr%ticas asesinas productoras de interern (EI1C) (@3), los ,LPs danorigen a los progenitores linoides comunes o CLPs, que son reconocidos como los m#s e&cientes precursores de linocitos 8 y clulas ;I en la mdula sea (@6,@9). Adem#s, estos progenitores tempranos constituyen uno de los candidatos m#s pro*a*les para la coloniCacin del timo y la iniciacin de la linopoyesis de ? en el ratn (B=). ,n la mdula sea y el cordn um*ilical del ser humano una !ariedad de progenitores multipotentes residen en la raccin celular que no e5presan en la super&cie mem*ranal ning(n marcador de clula sangu%nea madura, pero e5presan molculas C1BD. La aparicin de C1/= y de la enCima deso5inucleotidil"transerasa terminal (?d?) en dichas clulas es pro*a*lemente uno de los e!entos iniciales que distinguen a los progenitores linoides (B/). As% mismo, el receptor de quimiocina CC.) y el interern"*eta (E.;"H). ,stas molculas act(an so*re receptores espec%&cos en las clulas hematopoyticas, desencadenando cascadas de seFaliCacin que modulan la e5presin de genes reguladores de prolieracin, so*re!ida, dierenciacin, adhesin y secrecin de citocinas. Los &*ro*lastos estromales tam*in secretan una !ariedad de molculas que orman parte de la matriC e5tracelular, como &*ronectina (D9), col#gena tipo E y EEE, hepar#n sulato, #cido hialurnico ()=) las cuales interact(an con las clulas hematopoyticas gracias a que stas e5presan en su super&cie una serie de molculas de adhesin, como JLA"D, JLA"), GLH@ integrina y C1DD, entre otras ()/,)@). Las molculas de matriC e5tracelular tam*in regulan la hemato