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Metabolismo de lípidos
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Metabolismo de lípidos
Ac. Grasos: 9 kcal./mol
H de C: 4 kcal/molMayor densidad de energía
Los lípidos como fuente de energía
Los lípidos encierran mucha más energía en un dado volumen
Glucógeno muscular0.15 kg (0.4%)
Lípidos15 kg (85%)
Proteínas6 kg (14.5%)
Glucógeno hepático0.08 kg (0.2%)
En una persona de 70 kg:-100.000 kcal. como lípidos (TAG)- 25.000 kcal. en proteínas- 600 kcal. en glucógeno- 40 kcal. Como Glc
Esa persona tiene esas 100.000 kcal. en 11 kg de TAG.
Si fuera glucógeno necesitaría 55 kg para alcanzar esa cantidad.
Degradación de TAG y AG:señalización, movilización y activación
Células adiposas
Tejido adiposo.
Tejido conectivo blando que:
- Almacena lípidos
- sirve como amortiguador y aislante
- Posee numerosas funciones de regulación del metabolismo en general: metab. de los lípidos, homeostasis de la glucosa, la inflamación, la angiogénesis, la hemostasia (regulación de la coagulación de la sangre), y la presión arterial
Señalización
Los TAG son movilizados en respuesta a una baja [Glc] en sangre (glucemia).En esas condiciones:- Baja la insulina- Sube el glucagón- Sube la adrenalina
Se promueve el uso de ác. grasos y proteínas como fuente de energía
Receptor ß2-adrenérgico
Lado extracelular
CitoplasmaDominio de unión a protG
Sitio de fosforilación
Sitio de fosforilación
Dominio de unión a protG
Carbohidrato
Carbohidrato
Sitio de unión de H
1. El receptorune la hormona
2. La prot G cambia su GDP por GTP y se disocia de ß y
3. La prot. blanco se une a GTP-Gs
4. Se hidroliza el GTP y la GTP-Gs se disocia
5. Gs se reasocia con la SU ß y y el
receptor
Adenilato ciclasa
Teofilina ΘCafeína Θ
Activación de la PKA: rol del AMPc
cafeínateofilina
guanina adenina
Adrenalina
Amplificación
Amplificación
Amplificación
Amplificación
Adenilatociclasa
cAMP 10-6 M
Kinasa
Enzima activada
Producto
10-10 M
La amplificación de la señal es de varios órdenes de magnitud
La albúmina sérica transporta los AG a su lugar de utilización
AS:-66 kDa- pI4,9- 50% de las prot. séricas
AG cad. larga - Alb
Membranaplasmática
Membranamitocondrial
externa
Membranamitocondrial
interna
Prot. de unióna AG
AcilCoA
Carnitina
CoASH
AcilCarnitina
ß-oxidación
AcetilCoA
Cuerpos cetónicos(hígado)
CK
Carnitina
CoASH
AcilCoA
La degradación de AG es un
proceso mitocondrial
1. Transporte a través de la membrana por FABP.
2. Activación de los AG.
3. Transporte a la matriz mitocondrial.
4. ß-oxidacíon5. Producción de
cuerpos cetónicos o respiración del AcCoA
La activación de los AG consume energía
Adenina
Ác. graso + CoASH acilCoA + AMP + PPi
PPi 2 Pi
Adenina
AG AcilCoA
AcilCoASinte-tasa
CAT I
AcilCoA
CarnitinaAcilCarnitina
AcilCarnitina
AcilCoACarnitina
Carn.-acilcarn.
translocasa
CAT II
Citosol
MMinterna
MMexterna
Matriz
ß-oxidación
Los AG de cadena larga necesitan de
un transporte específico
Carnitina Acilcarnitina
AcilCoADH
EnoilCoAhidratasa
ßOHAcilCoADH
ß-cetotiolasa
oxidación
AcilCoA
trans 2 enoilCoA
L-ß hidroxiacilCoA
ß cetoacilCoA
La ß oxidación remueve
unidades de 2 C de los
AG
PalmitoilCoA + 7 CoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 H2O 8 AcCoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7 H+
7 FADH2 + 3.5 O2 7 FAD + 7 H2O 14 ATP7 NADH + 7 H+ + 3.5 O2 7 NAD+ + 7 H2O 21 ATP
8 AcCoA + 16 O2 + 96 Pi + 96 ADP 8 CoA + 96 ATP + 104 H2O + 16 CO2
PalmitoilCoA + 23 O2 + 131 Pi + 131 ADP CoA + 131 ATP + 146 H2O + 16 CO2
Menos 2 ATP de la activación: 129 ATPSe conserva el 80 % de la energía
La oxidación de los AG genera gran cantidad de ATP y agua
La oxidación de los AG permite a algunos
animales sobrevivir por períodos largos sin agua
Los AG insaturados requieren de pasos adicionales durante la ß oxidación
ß oxidación(3 rondas)
ß oxidación(3 rondas)enoilCoA
isomerasa
1 ronda de ß oxidación y
primer paso de la segunda
2,4-dienoil CoA reductasa
enoil CoA isomerasa
ß oxidación(4 rondas)
LinoleilCoA (cis 9, cis 12)
cis 3, cis 6
trans 2, cis 6
trans 2, cis 4
trans 3
trans 2
5 acetilCoA
3 acetilCoA
1 acetilCoA
PropionilCoA AcetilCoA
Los AG de cadena impar rinden acetilCoA y propionilCoA
El propionilCoA se transforma en succinilCoA
PropionilCoA
D-metilmalonilCoA
D-metilmalonilCoA
L-metilmalonilCoA
SuccinilCoA
PropionilCoAcarboxilasa
MMCoAepimerasa
MMCoAmutasa
Biotina
Coenzima B12
Biotina
Vitamina B12
5´-deoxiadenosil, Me, OH, CN
Regulación
- Movilización: hormonal
- Transporte a la mitocondria: CAT I inhibida por malonilCoA
- Niveles de NADH y FADH2
- Suministro de CoASH
Síntesis de cuerpos cetónicos
tiolasa
HMGCoAsintasa
HMGCoAliasa AcetilCoA
ß-OH butiratoDH
ß-OH butirato Acetona
Aceto acetilCoA
HidroximetilglutarilCoA
Aceto acetato
ß-OH butirato
acetoacetato
acetoacetilCoA
ß-OH butiratoDH
succinil
succinato
tiolasa
SuccinilCoA: acetoacetato CoA
transferasa
Degradación de cuerpos cetónicos
Síntesis de AG
Los AG son sintetizados alargando la cadena en 2 C por ronda. El dador es el AcCoA y el C se incorpora como malonil CoA
AcCoA + ATP + HCO3- malonilCoA + ADP + Pi + H+
La AcCoA carboxilasa es un gran complejo. En E. coli es un complejo multuSU que contiene a la BCP (2 SU 22.5 kDa), biotina Casa (2SU 51 kDa c.u.) y TCasa (2 SU 30 kDa)En mamíferos: 2 SU de 230-290 kDa. En mamíferos hay ACC (t. ediposo) y ßACC (en sitios que oxidan pero no sintetizan AG).
Síntesis de AG
brazode
biotina
Lys
BCP
BCPBiotina
carboxilasa
Transcarboxilasa
BCPMalonilCoA
La AG sintasa, un complejo de 7
actividades
En bacterias y cloroplastos: 7 polipéptidos diferentes
En levaduras y hongos: 2 polipéptidos
En mamíferos: 1 polipéptido
La AG sintasa es un dímero en mamíferos
AG sintasa de hongos AG sintasa de mamíferos
AcetilCoA Acetil-S-ACP
grupo fosfopantoteína
Proteína transpor-tadora de acilos
Los sustratos, malonil CoA y acetil CoA, se unen covalentemente al complejo a través de un grupo -SH
MAT (1a) MAT (2a)
KSKS KS
MAT (1b)
KS (2b)3
4
5MAT (2a)
MAT (1b)
NADP NADPH + H+
NADPH + H+ NADP+
CO2 ATP ADP + Pi
CO2
Reacciones 3 a 5, 7 veces
Actividades:1a. Transferencia de 1 acetilo desde AcCoA al ACPmalonil/AcCoA ACP transacetilasa (MAT)2a. Carga de ß cetoacil ACP sintasa (KS o ez. condensadora)1b. Formación de malonil ACP (MAT)2b. Acoplamiento del acetilo al Cß del malonilACP (de la misma o de otra SU)(KS)3, 4 y 5. Reducción, deshidratación y reducción del cetoacilACP para formar butirilACP.2a a 5. 7 veces hasta tener palmitoilCoA6. Hidrólisis del tioéster para generar palmitato.
Origen del AcCoA citosólico
Regulación
HdeCdietario
Glucosa
Síntesisde AG
Degradaciónde AG
Glucólisis,Complejo
PDC AG
Glucemiaalta
Glucemia baja
Insulina Glucagon
InactivaFosfatasa 2A PKA – AMPK*
AcetilCoA MalonilCoA
Varios pasos
AcilCoA
Acil-Carnitina
CAT I
Acil-Carnitina
Carnitina
AcilCoA
ß-oxidación
Mitocondria
*La fosforilación es dependiente de la protein kinasa dependiente de AMP. El rol de la PKA es probablemente fosforilar e inactivar a la PP2A
MalonilCoA
PalmitoilCoA
Citrato
AcetilCoA
Citratoliasa
ACC Glucagon, adrenalina
Síntesis de colesterol
Miconazol,econazolplantas animales
hongos
Quilomicrón
AcetilCoA
ßOH metilglutarilCoA
OH metilglutarilreductasa
Insulina
Glucagon
Estimula proteólisisde HMGCoA reductasa
Mevalonato
Ésteres de
colesterolEndocitosis
mediada porreceptor
LDL-colesterol
Colesterol
TCACNCCAC
Síntesis de tromboxanos y
leucotrienos
Fosfolípido de membrana que contiene araquidonato
Fosfolipasa A2 Lisofosfolípido
Araquidonato
Actividad ciclooxigenasa
de COXAspirina, ibuprofeno
Actividad peroxidasa de
COX
Otras prostaglandinas Tromboxanos
Eicosanoides
AINES
Funciones: procesos de inflamación, dolor, coagulación
Prostaglandina E1(PGE1)
Tromboxano A2
Leucotrieno A4
Tipo Receptor Función
PGI2 DP2VasodilataciónInhibe la agregación plaquetaria
PGE2
EP1
BroncoconstricciónTracto gastrointestinal: contracción del músculo liso
EP2
BroncodilatadorTracto gastrointestinal: relaja el músculo lisoVasodilatación
EP3
↓ Secreción ácida del estómago↑ Secreción mucosa del estómagoEn embarazadas: contracción uterinaContracción del músculo liso del estómagoInhibe la lipolisis
InespecíficosHiperalgesiaPirógeno
PGF2α FPContracción uterinaBroncoconstricción
Funciones de las prostaglandinas
Prostaciclinas (PGI2): vasodilatación e inhibición de la agregación plaquetaria;
Tromboxanos (TXA2): vasoconstricción y activación de la agregación plaquetaria;
Leucotrienos: quimiotaxis y activación de los neutrófilos, vasoconstricción, aumento de la permeabilidad vascular (más que la histamina)
Lipoxinas: vasodilatación, inhibición de la adhesión de los PMN, intervienen en la detención de la inflamación,
Funciones de los demás eicosanoides
Ác. docosahexaenoico 22:6(n-3)
Ác. eicosapentaenoico 20:5(n-3)
Ác. araquidónico 20:4(n-6)
36
Ác. linolénico 18:3(n-3)
Ác. linolénico 18:3(n-6)
Ác. linoleico 18:2(n-6)
Tomado de: http://www.pharmacologyweekly.com/articles/fish-oil-omega-3-fatty-acids-EPA-DHA-Lovaza-platelet-inhibition-bleeding-risk-mechanism
Aceite de pescado (AG 3)
Aceite de pescado (AG 3)
Membrana celular(plaquetas y vasos)
Relación 3:ác. araq.
Ác. araquidónico.
Factor activadorde plaquetas (PAF)
Otras plaquetas tiempo de sangríahasta 40%
agregación plaquet.inducida por ADP,
colágeno
(tromboxano A2)- activ. de plaquetas
(prostaciclina)- actividad anti
plaquetas
(vasodilatación, edema y dolor)
