MEMORIA CIENTÍFICA CCUN DE LOS ÚLTIMOS 5 AÑOS · Leucemia Aguda y Sindromes Mielodisplásicos...

CCUN Centro de Cáncer Universidad de Navarra

MEMORIA CIENTÍFICA CCUN DE LOS ÚLTIMOS 5 AÑOS

Acreditación de Centros Fundación Científica AECC

Pamplona, 27 de febrero de 2018

Memoria de actividades de los últimos cinco años CCUN – Centro de Cáncer Universidad de Navarra

INDICE

CENTRO DE CÁNCER DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA (CCUN) ...................................................... 2

MEMORIA DE ACTIVIDADES CIENTÍFICAS (2013-2017) .................................................................... 13

Áreas Verticales ................................................................................................................................ 14

1. TUMORES DEL TRACTO RESPIRATORIO ............................................................................... 15

2. NEURO-ONCOLOGÌA............................................................................................................. 26

3. ÁREA DE TUMORES HEPÁTICOS Y DIGESTIVOS .................................................................... 34

4. CÁNCER DE MAMA Y CÁNCER GINECOLÓGICO .................................................................... 43

5. MELANOMA Y SARCOMA ..................................................................................................... 55

6. TUMORES UROLÓGICOS ....................................................................................................... 62

7. MIELOMA Y OTRAS GAMMAPATÍAS MONOCLONALES ....................................................... 72

8. LINFOMA Y SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS ................................................................. 80

9. LEUCEMIA AGUDA Y SINDROMES MIELODISPLÁSICOS ........................................................ 90

10. TUMORES PEDIÁTRICOS ................................................................................................... 99

Áreas Transversales ........................................................................................................................ 107

1. INMUNOLOGÍA E INMUNOTERAPIA ................................................................................... 108

2. TERAPIA GÉNICA Y REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA ............................................. 118

3. TERAPIAS INNOVADORAS................................................................................................... 129

4. MEDICINA PALIATIVA ......................................................................................................... 140

5. BIORADIOTECNOLOGÍA ...................................................................................................... 145

UNIDADES DE APOYO ..................................................................................................................... 151

Acreditación de Centros Fundación Científica AECC Pág. 1/174


CENTRO DE CÁNCER DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA (CCUN)

El Centro de Cáncer de la Universidad de Navarra (CCUN) surge como una iniciativa

conjunta de la Clínica Universidad de Navarra (CUN), el Centro de Investigación Médica

Aplicada (CIMA) y las Facultades del área Biomédica para integrar y fomentar el desarrollo

coordinado de la investigación en Oncología.

Los distintos centros de la Universidad de Navarra (UN) han venido desarrollando

investigación básica y clínica en cáncer desde sus inicios. El CCUN, apoyándose en la

experiencia lograda en los últimos 30 años, basa su estrategia en la armonización e

integración de todos aquellos investigadores que desarrollan su actividad profesional de

manera total o parcial en oncología, con una meta común: ayudar al enfermo con cáncer.

Para lograr la integración necesaria y para que la extensión de los hallazgos científicos a la

aplicación clínica se realice con agilidad, CCUN fomenta una estrecha colaboración de los

investigadores básicos con los especialistas clínicos mediante proyectos comunes. Además

aporta las estructuras de gestión, medios materiales y plataformas/Servicios centrales (de

CUN, CIMA, y UNAV) para cumplir la misión del Centro.

MISIÓN La Misión del CCUN es impulsar la investigación oncológica a través de una visión integral e

interdisciplinar del cáncer con el fin de aportar nuevos conocimientos que contribuyan a

superar esta enfermedad. Para lograrlo se llevan a cabo las siguientes acciones:

• Integrar la actividad investigadora de CIMA y CUN y desarrollar nuevos campos

estratégicos tanto intra como extramurales.

• Garantizar el tratamiento integral de pacientes con cáncer y apoyo a sus familias, con el

mayor grado de excelencia médica y humana acorde a los valores de la Universidad de

Navarra. Para ello integramos todas las disciplinas implicadas en la prevención del cáncer

y la asistencia al paciente oncológico en todas las etapas evolutivas de la enfermedad,

apoyándonos sobre un programa de atención en áreas interdisciplinares, y medicina

personalizada e investigación clínica y preclínica.

• Impulsar la actividad docente tanto de pre como post-grado en Cáncer en la UNAV.

• Expandir esta misión a través de programas educativos en la Sociedad

VISIÓN El CCUN actúa como elemento dinamizador y de cohesión entre los profesionales y

departamentos implicados en la atención e investigación oncológica, para que CUN-CIMA

sean un centro de referencia en la atención del paciente con cáncer, con la doble visión de

aportar una asistencia de máxima calidad y de generar nuevo conocimiento científico e

innovación.



OBJETIVOS CCUN tiene un cuádruple objetivo:

• Realizar una investigación básica de calidad centrada en carcinogénesis, identificación de

biomarcadores y dianas moleculares, así como en el diseño de nuevos modelos

animales y celulares.

• Extender los resultados de la investigación básica a la aplicación clínica, junto al

desarrollo de programas de investigación clínica, incluidos ensayos clínicos y estrategias

de prevención, que puedan abrir nuevas preguntas a la investigación básica. En definitiva

un modelo de investigación traslacional cuyo objetivo es desarrollar nuevos métodos de

diagnóstico, pronóstico junto a tratamientos innovadores, con el fin de mejorar el

conocimiento y atención integral del cáncer.

• Colaborar con la industria farmacéutica y biotecnológica para el desarrollo técnico y

puesta en el mercado de productos para diagnóstico y tratamiento basados en los

nuevos conocimientos científicos generados.

• Colaborar con las Asociaciones de Pacientes y la sociedad en general en la difusión y

educación de las distintas formas de cáncer con énfasis en la importancia de la

prevención, y la investigación como motor para la curación del cáncer.

Las estrategias para alcanzar estos objetivos incluyen:

1. Armonizar e impulsar la cohesión de los grupos de investigación oncológica de CIMA-CUN 2. Atracción de talento (tanto PhD como MD-PhD) para los laboratorios de CIMA y proteger

tiempo para los investigadores clínicos. 3. Apoyo económico a los programas de investigación más competitivos. 4. Velar por el desarrollo de areas clinicas interdisciplinares de tumores y articular su

funcionamiento integrado dentro de CUN. 5. Garantizar la calidad e innovacion diagnostica y terapeutica mediante la supervisión de

adherencia a los protocolos y evaluación de su impacto en los pacientes, en términos de seguridad y resultados de salud.

6. Dirimir diferencias entre equipos o profesionales derivados de la implementación de los proyectos que repercutan en la consecución de la misión del Instituto.

7. Asesorar a la dirección de CUN y CIMA sobre asuntos estratégicos relacionados con la actividad oncológica (investigadora y clinica), así como la adquisición de tecnología innovadora.

8. Optimizar la unidad de ensayos clínicos y convertir CUN en un centro de máxima eficiencia investigadora y de atracción de proyectos.

9. Impulsar programas de docencia de post-grado 10. Velar por el registro de cáncer y biobanco



PATRONATO/JUNTA DIRECTIVA

El gobierno último del CCUN recae sobre una Junta Directiva compuesta por:

Excmo. Sr. D. Alfonso Sánchez-Tabernero Rector de la Universidad de Navarra

Excma. Sra. Dr. Icíar Astiasarán Anchía Vicerrectora de Investigación de la Universidad de Navarra

Dr. José Andrés Gómez Cantero Director de la Clínica Universidad de Navarra

Dra. María Pilar Civeira Murillo Directora del Centro de Investigación Médica Aplicada

Dra. Esperanza Lozano Directora sede Clínica Universidad de Navarra de Madrid

Ilmo. Sr. Dr. Secundino Fernández González Decano de la Facultad de Medicina

Comité científico interno El gobierno científico del CCUN se lleva a cabo a través de un comité compuesto por los

responsables de las áreas verticales y transversales, presidido por el Dr. Jesús San Miguel,

actuando como subdirector el Dr. Rubén Pío y como secretario el Dr. Antonio González.

Comité Científico Externo Está compuesto por 4 científicos de alto nivel y complementarios en sus conocimientos para

la evaluación y asesoramiento en las distintas áreas del CCUN:

• Dr Jean Charles Soria

• Dr Carlos López Otin

• Dr Eugenio Santos

• Dr Josep Tabernero



ESTRUCTURA

El Centro de Cáncer de la Universidad de Navarra, permite integrar la investigación clínica y

básica bajo una misma estructura, gracias a la interconexión del Área Clínica de atención

asistencial al paciente oncológico con las distintas Áreas de Investigación.

El centro está estructurado en 10 áreas verticales que engloban los tumores más prevalentes

y 5 áreas transversales que desarrollan líneas claves de investigación en varios de estos

tumores, junto a las plataformas y servicios de apoyo a la investigación oncológica. Al frente

de cada área hay uno o dos investigadores con el objetivo de impulsar la interacción entre

investigadores clínicos y básicos.

Área Clínica El modelo de atención médica oncológica de la Clínica Universidad de Navarra es un

modelo centrado en el paciente, con carácter interdisciplinar, basado en la mejor evidencia y

la tecnología más avanzada, y apoyado en un programa de investigación clínica de máxima

calidad.

La atención centrada en el paciente se materializa en una atención oncológica integral,

gracias a la participación coordinada de los Departamentos de Oncología, que aglutina a

Oncología Médica y Oncología Radioterápica, Oncohematología, Área de cuidados de

soporte y control de síntomas (Medicina Paliativa) y la Unidad Central de Ensayos Clínicos

(UCEC). En conjunto, se suman 14 técnicos, 27 auxiliares, 62 enfermeras y 53 médicos, con

alta especialización y dedicación al paciente, que siguen programas de formación continuada

de acuerdo con la Joint Comission. Como ejemplo, basta destacar la figura de las Enfermeras

especializadas de Área, que tienen como objetivo facilitar una mejor calidad de vida a los

pacientes, mediante el seguimiento y control de los síntomas del paciente más allá del

ámbito hospitalario. La unidad entre las sedes de Pamplona y Madrid se articula bajo una

dirección común, protocolos de trabajo únicos y reuniones semanales por videoconferencia,

a las que también asiste miembros de CIMA centrados en investigación traslacional.

Por último, la dotación estructural que consta de más de 40 camas de hospitalización, 33

espacios de consultas, 36 boxes individuales de hospital de día, así como la tecnología de

imagen más avanzada, incluyendo 3 equipos de PET-TAC, y de irradiación con 5

aceleradores de última generación, permite garantizar al paciente el tratamiento más

actualizado en el entorno más confiable posible.



Áreas de Investigación

Áreas Verticales Responsables Tumores del Tracto Respiratorio Dr. Rubén Pío Dr. Ignacio Gil Bazo

Neuro-Oncología Dr. Jaime Gállego Dra. Marta Alonso

Tumores Hepáticos y Digestivos Dr. Matías Ávila Dr. Bruno Sangro

Cáncer de mama y ginecológicos Dr. Antonio González Dr. Luis Chiva

Melanoma y Cáncer Cutáneo Dr. Salvador Martín Algarra Dr. Pedro Redondo

Tumores urológicos Dr. José Luis Pérez Gracia Dr. Alfonso Calvo

Mieloma y otras gammapatías Dr. Jesús San Miguel Dr. Bruno Paiva

Linfoma y Síndromes linfoproliferativos Dr. José Ángel Martínez Climent Dr. Carlos Panizo

Leucemia Aguda y Sindromes Mielodisplásicos Dr. Felipe Prósper Dra. Mª Dolores Odero

Tumores Pediátricos Dra. Ana Patiño Dr. Fernando Lecanda

Áreas Transversales Responsables

Inmunología e Inmunoterapia Dr. Juan José Lasarte Dr. Ignacio Melero

Terapia Génica y Regulación de la Expresión Génica Dra. Gloria González Aseguinolaza

Terapias Moleculares Dr. Fernando Pastor Dra. María Blanco Dr. Inñaki Fdez de Troconiz

Medicina Paliativa Dr. Carlos Centeno

Bioradiotecnología Dr. Rafael Martínez Monge Dr. Felipe Calvo



Unidades de apoyo

CIMA LAB Diagnostics • Unidad de Genética

Directora: Mª José Calasanz Abinzano • Unidad de Citometría de Flujo

Director: Bruno Paiva

Anatomía Patológica Responsable: Dra. Mª Dolores Lozano

Unidad de Ensayos Clínicos Responsables: Jose Ramón Azanza Gabriel Canel Crespo Joana Reis de Carvalho

Unidad de Apoyo Metodológico y Bioestadístico Dr. José Ramón Azanza Perea Dra. Belén Sádaba Díaz de Rada Dr. Jorge Núñez Córdoba

Plataformas • Imagen

Coordinador: Dr. Carlos Ortíz de Solorzano

• Bioinformática Coordinador: Dr. Víctor Segura Ruíz

• Biobanco Coordinadora: Dra. María Antonia Fortuño Cebamanos

• Producción y Experimentación Animal Coordinadora: Dra. Elena Ciordia Balduz

• Laboratorio GMP de Terapia Celular Coordinador: Dr. Felipe Prósper Cardoso

• Radiofarmacia - Laboratorio PET GMP Coordinador: Dr. Iván Peñuelas Sánchez

• Micro-Pet Coordinador: Dr. Iván Peñuelas Sánchez

• Unidad de Fase I – Unidad de Investigación Clínica (UIC) Coordinador: Dr. José Ramón Azanza Perea

• Quirófano experimental Responsable: Gloria Abizanda Sarasa



Unidades de Gerencia y Gestión

Javier Mata Rodríguez Gerente CIMA y Director del servicio de Gestión de la Investigación

Gabriel Canel Crespo Director del servicio de Apoyo a la Investigación y Coordinador de la Unidad Central de Ensayos Clínicos

Aña Fortuño Gil Gestión de la Investigación CIMA

Área de Gestión Económica María Mora Catalá Directora de Administración y Contabilidad CIMA

Julián Sánchez-Ostiz Erviti Responsable del Área de Gestión Económica UN y CUN

Comunicación Santiago Fernández Gubieda Mª Pilar Huarte Tirapu Área de calidad Dra. Beatríz González García de Bordallo Comités de Ética: Investigación. Presidente: Dr. Antonio Idoate García Experimentación Animal. Presidente: Dr. Antonio Pardo Caballos

OTRI Gestión de proyectos

Proyectos nacionales: Diego Medarde Artime Lucía de Miguel Pérez Proyectos internacionales: Cristina Patsouris Celigueta Eloy Francisco Robles Cortés

Valorización y Transferencia de Tecnología Elías Rodríguez Toral Xavier Tapias Mateu Propiedad Intelectual Juan Carlos Etayo García Cristina Natal Gorgojo



Resumen de personal El CCUN lo componen 236 investigadores, 95 técnicos y 19 personas en departamentos de

administración y servicio

Resumen Producción científica últimos 5 años

Patentes En los últimos 5 años los grupos que componen el CCUN han presentado 10 patentes. Se

muestra el listado en el anexo.

Resumen de ensayos clínicos Durante los últimos 5 años los investigadores del CCUN han hecho una clara apuesta por

los ensayos clínicos, como estrategia innovadora en el tratamiento de los pacientes,

poniendo a su disposición las moléculas más innovadoras para el tratamiento de su patología.

En el siguiente gráfico se refleja el crecimiento continuado de los ensayos clínicos activos en

la CUN en patología oncológica, así como el crecimiento de los pacientes reclutados.



Los ensayos clínicos abiertos en la CUN se focalizan especialmente en fases tempranas,

como se aprecia en el siguiente gráfico, teniendo prácticamente un 60% de ensayos en Fases

I-II y II-III. Además, en los últimos meses el centro está haciendo una clara apuesta por la

apertura de ensayos en Inmuno-oncología, siendo un referente nacional para algunos de los

principales promotores de la industria farmacéutica.

81

114

172 178197

0

50

100

150

200

250

2013 2014 2015 2016 2017

Pacientes reclutados en EECC



Resumen financiación Todos los grupos de CCUN consiguen financiación competitiva para el desarrollo de su

investigación. En las gráficas adjuntas se ve la evolución de los últimos cinco años, tanto en

número de proyectos como en importe, desglosado para fundaciones, proyectos públicos

nacionales y regionales y proyectos internacionales y europeos.

Gráficos representativos del número de contratos con empresas y la financiación obtenida

por los investigadores del CCUN.



Programa educativo La formación en cáncer que impartimos engloba todos los niveles educativos: grado,

postgrado, formación de médicos especialistas, y formación continuada (Toda la información

se detalla en el anexo).

El programa educativo de CCUN para doctorados y médicos incluye:

1. Enseñanza de oncología en los grados del Área de Ciencias en la UN:

i. Oncología Médica y Radioterapica, y Hematología como asignaturas troncales

ii. Como asignaturas optativas: Clinical Cases in Oncology e Investigación Traslacional

en Oncología, Cancer Biology y Patología Molecular

2. Máster en investigación biomédica con especialización en medicina traslacional y cáncer.

3. Programa de doctorado en Medicina Avanzada y Biomedicina:

4. Tesis: En los últimos 5 años los grupos que componen el CCUN han defendido 35 tesis

Doctorales.

5. Título propio en Inmuno oncología

6. Programas de Médico Interno Residente (MIR): 4 por año

7. Programa de especialización de Enfermería en Oncohematología (4 plazas: 12 meses)

8. Sesiones Generales y específicas (50sesiones/año)

9. Cursos, congresos y workshops: Ejemplos más relevantes:

i. Congreso Internacional de Oncología para estudiantes (COE)

ii. II Frontiers in Oncology

iii. International Symposium: “Trailblazing in cancer Immunotherapy"

iv. To be updated in Multiple Myeloma

v. Workshop for minimal residual disease detection

10. Cursos de formación continuada para facultativos 2017-2018



MEMORIA DE ACTIVIDADES CIENTÍFICAS (2013-2017)

El cáncer sigue siendo uno de los problemas sanitarios más importantes en el mundo. Cada

año se diagnostican alrededor de 3 millones de personas en Europa y 1,7 millones mueren

de cáncer. Teniendo en cuenta la fuerte asociación entre el riesgo de cáncer y la edad

avanzada, es probable que estas cifras sigan aumentando a medida que la población

envejezca. La reducción de la mortalidad por cáncer vendrá a través de medidas de

prevención, una detección más temprana y el diseño de terapias personalizadas dirigidas

contra dianas moleculares específicas de cada tumor, así como el desarrollo de tratamientos

basados en la inmunoterapia.

En el manejo del cáncer es imprescindible una aproximación multidisciplinar, no solo a nivel

clínico sino también de investigación. La cirugía sigue siendo una de las estrategias más

importantes en el manejo de estos enfermos ya que en las formas localizadas tiene un alto

grado de éxito, al lograr la erradicación completa del tumor y la consiguiente curación. Sin

embargo, desgraciadamente, la mayoría de los cánceres se presentan en forma extendida, en

los que la cirugía pasa a ser, en el mejor de los casos, complementaria, requiriéndose de

tratamientos sistémicos, con radioterapia o farmacológicos. Junto a ello la posibilidad de

detectar fases pre-malignas de la enfermedad, identificar marcadores de progresión y definir

tratamientos que puedan prevenir su desarrollo son estrategias prometedoras en el

tratamiento del cáncer. El estudio de los mecanismos moleculares implicados en el

crecimiento de diferentes tumores ha permitido la identificación de dianas terapéuticas y el

desarrollo de fármacos específicos, incluyendo anticuerpos bloqueantes o pequeñas

moléculas frente a dianas especificas. Estas nuevas aproximaciones han venido a

complementar incluso sustituir, a la quimioterapia convencional, pero quizás lo más

relevante sean los cambios en la comprensión y tratamiento de los tumores gracias al

descubrimiento de nuevos conceptos en inmunoterapia y terapia génica.

Como se describe a continuación las áreas y líneas de investigación del CCUN, durante

estos 5 últimos años, han intentado ayudar a entender los mecanismos implicados en el

desarrollo de tumores, comprender los mecanismos de metástasis y resistencia, identificar

nuevos bio-marcadores que faciliten tanto el diagnóstico como la monitorización terapéutica

y por último, a la identificación de nuevas moléculas frente a dianas específicas.



Áreas Verticales

Áreas Responsables

Tumores del Tracto Respiratorio Dr. Rubén Pío Dr. Ignacio Gil Bazo

Neuro-Oncología Dr. Jaime Gállego Dra. Marta Alonso

Tumores Hepáticos y Digestivos Dr. Matías Ávila Dr. Bruno Sangro

Cáncer de mama y ginecológicos Dr. Antonio González Dr. Luis Chiva

Melanoma y Cáncer Cutáneo Dr. Salvador Martín Algarra Dr. Pedro Redondo

Tumores urológicos Dr. José Luis Pérez Gracia

Mieloma y otras gammapatías Dr. Jesús San Miguel Dr. Bruno Paiva

Linfoma y Síndromes linfoproliferativos Dr. José Ángel Martínez Climent Dr. Carlos Panizo

Leucemia Aguda y Sindromes Mielodisplásicos Dr. Felipe Prósper Dra. Mª Dolores Odero

Tumores Pediátricos Dra. Ana Patiño Dr. Fernando Lecanda



1. TUMORES DEL TRACTO RESPIRATORIO

Directores: Dr. Rubén Pío Dr. Ignacio Gil Bazo

1. Descripción breve

El cáncer de pulmón es el tipo de cáncer con mayor tasa de mortalidad en los países

occidentales. En Europa se diagnostican más de 400.000 nuevos casos al año y fallecen por

esta enfermedad unas 350.000 personas. Por tanto, sólo el 15% de los pacientes sobreviven

al cáncer de pulmón. Esto es debido, entre otros factores, a la falta de estrategias de

detección precoz y a la escasez de terapias suficientemente eficaces.

En relación con la detección precoz, los resultados del International Early Lung Cancer

Action Project (I-ELCAP) y el US National Lung Screening Trial (NLST) han demostrado que

el cribado por tomografía computarizada (TAC) permite la detección de tumores de pulmón

en estadios tempranos y reduce la mortalidad por cáncer de pulmón. En este contexto, una

mejor estratificación del riesgo, así como la incorporación de marcadores moleculares en los

programas de cribado podría contribuir a su implementación a nivel poblacional. Al mismo

tiempo, el previsible aumento del diagnóstico de tumores más tempranos obliga a una mejor

estadificación de aquellos pacientes que se pueden beneficiar de quimioterapia adyuvante

tras la resección del tumor primario. Por todo ello, nuestra área de investigación está

interesada en el desarrollo de estrategias moleculares para una detección más temprana y

una mejor evaluación pronóstica del cáncer de pulmón. Este trabajo se fundamenta en la

caracterización molecular de muestras clínicas procedentes del programa de cribado I-

ELCAP, en el que participa la Clínica Universidad de Navarra (CUN), así como de muestras

de pacientes diagnosticados en estadios iniciales de la enfermedad.

En cuanto al desarrollo de terapias más eficaces, gracias a los avances de las tecnologías

genómicas de nueva generación, en la última década se han descubierto alteraciones

genéticas que han permitido el diseño de terapias dirigidas frente al cáncer de pulmón. De

hecho, el descubrimiento de mutaciones del gen EGFR en cáncer de pulmón, junto con el

desarrollo de inhibidores específicos, representa el paradigma de la medicina personalizada

en oncología. Sin embargo, todavía se desconocen las alteraciones moleculares clave en

alrededor del 50% de los tumores de pulmón. Por otro lado, el uso clínico de anticuerpos

monoclonales que bloquean la interacción PD-1/PD-L1 ha cambiado el paradigma del



tratamiento de los tumores metastásicos de pulmón hacia respuestas radiológicas y

supervivencias prolongadas raramente vistas con otros tipos de tratamientos. A pesar de ello,

hasta el momento, el grupo de pacientes que se beneficia de este tipo de terapia es muy

restringido (en torno al 20%). En este contexto, es imprescindible desarrollar nuevas

estrategias terapéuticas que fortalezcan la actividad de la inmunoterapia antitumoral.

2. Trayectoria previa

Nuestro trabajo de investigación se fundamenta en el uso de diversos modelos oncogénicos

para el estudio de los mecanismos de progresión tumoral. Mediante la aplicación de los

conocimientos adquiridos, y las herramientas desarrolladas, tratamos de implementar

estrategias de mejora del diagnóstico y del tratamiento de los tumores de pulmón. Para

estos estudios, en los últimos años hemos desarrollado diversos modelos in vitro e in vivo,

métodos de análisis genético y celular, sofisticadas técnicas de análisis de imagen y valiosas

colecciones de muestras clínicas. Uno de nuestros principales objetivos es identificar

marcadores moleculares asociados al desarrollo del cáncer con el fin de proponer y validar

nuevas estrategias para su detección precoz. También investigamos en el diseño de nuevas

terapias dirigidas a alteraciones moleculares específicas y nuevas estrategias de

inmunoterapia.

Nuestra Área de Investigación está constituida tanto por investigadores del Centro de

Investigación Médica Aplicada (CIMA) como de la Clínica Universidad de Navarra (CUN).

Todos nosotros participamos en el Área Multidisciplinar de Cáncer de Pulmón, varios de

nuestros investigadores compaginan su actividad científica con su actividad asistencial en

oncología y formamos parte del Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IDISNA). A

nivel nacional, pertenecemos al Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer

(CIBERONC), donde coordinamos el programa de "Tumores del Tracto Respiratorio" y

formamos parte su comité ejecutivo, así como al Centro de Investigación Biomédica en Red

de Enfermadades Respiratorias (CIBERES), donde coordinamos el plan estratégico en cáncer

de pulmón. Además, colaboramos con instituciones internacionales como el Cancer

Research Centre de la Universidad de Liverpool, la Universidad de Queensland en Australia,

la Universidad de Amberes, la Universidad de Zúrich, el Centre Hospitalier Universitaire

Albert Michallon en Grenoble, la Universidad de Stanford en California, el Albert Einstein

College of Medicine de Nueva York o el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de

Texas. Finalmente, hemos patentado varios de nuestros hallazgos y hemos establecido



acuerdos de licencia y de investigación con varias empresas con el objetivo de trasladar

nuestros avances científicos a la práctica clínica y, por consiguiente, contribuir a la mejora de

la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes oncológicos.

Respecto a los avances científicos recientemente alcanzados en nuestra Área, los estudios de

caracterización molecular y celular llevados a cabo en los últimos años nos han permitido

proponer novedosos marcadores diagnósticos y/o pronósticos con gran potencial clínico en

programas de diagnóstico precoz. A modo de ejemplo, hemos sido pioneros en la

implementación de un programa de detección precoz del cáncer de pulmón a través de

nuestra participación en el consorcio internacional I-ELCAP. En este contexto, hemos

trabajado intensamente en el estudio de la asociación entre EPOC/enfisema y riesgo a

cáncer de pulmón, así como en las implicaciones de esta asociación para el diseño de

programas de cribado poblacional. También hemos propuestos la optimización de los

protocolos diagnósticos ante la presencia de nódulos indeterminados mediante el uso de

técnicas como el PET/CT o la determinación de marcadores moleculares. En este último

caso, hemos validado la capacidad diagnóstica de fragmentos de activación del complemento

y hemos desarrollado un perfil proteico basado en estos fragmentos. Estos descubrimientos

han sido patentados y licenciados a Advanced Marker Discovery, por lo que el desarrollo

actual de este proyecto se está llevando a cabo junto con esta compañía. Por otro lado,

hemos trabajado intensamente en el diseño y optimización de perfiles pronósticos basados

en técnicas inmunohistoquímicas. Un aspecto muy interesante de estos perfiles es que son

específicos para las histologías de cáncer de pulmón más frecuentes, el adenocarcinoma y el

carcinoma escamoso. Estos perfiles han sido patentados y deben ser ahora desarrollados

para su aplicación clínica.

En relación con la identificación de nuevas dianas terapéuticas, estamos llevando a cabo un

exhaustivo análisis del perfilado molecular del cáncer no microcítico de pulmón, tanto en

muestras clínicas como en modelos animales, que ha incluido estudios mutacionales,

alteraciones en el número de copia, expresión y splicing. Este análisis nos ha permitido

identificar algunos candidatos como YES1, Id1, QKI y TMPRSS4 para su posterior análisis

funcional y su validación como dianas terapéuticas. También hemos identificado marcadores

genéticos de riesgo mediante un estudio de pacientes con cáncer de pulmón y controles con

fenotipos extremos. Finalmente, hemos desarrollado modelos singénicos de carcinoma de

pulmón que nos han permitido evaluar estrategias terapéuticas basadas en la inmunoterapia,



demostrando el beneficio preclínico de combinaciones como la inhibición conjunta de PD-

1/CD137 o PD-1/C5a.

3. Objetivos específicos

1. Evaluación del impacto de factores como la EPOC o la longitud telomérica en la

implementación de programas de screening de cáncer de pulmón.

2. Identificación y validación de biomarcadores útiles clínicamente para el diagnóstico de

tumores del trato respiratorio, especialmente en el contexto de programas de screening.

3. Identificación de marcadores moleculares pronósticos y predictivos de sensibilidad o

resistencia a tratamientos quimioterápicos convencionales o dirigidos.

4. Identificación y caracterización funcional de eventos genéticos y epigenéticos que

promueven la carcinogénesis pulmonar como base mecanística para el desarrollo de nuevas

estrategias terapéuticas.

4. Proyectos científicos

4.1. Implementación de protocolos para programas de detección de cáncer de pulmón e identificación de marcadores diagnósticos.

Interés Científico:

La evidencia científica favorable al uso del TAC de baja dosis para el cribado del cáncer de

pulmón ha motivado el desarrollo de modelos de estimación individual del riesgo basados en

factores tales como la duración del hábito tabáquico, los antecedentes de enfermedades

respiratorias o la historia personal y familiar de cáncer. La estructuración y estandarización de

los protocolos en base a estos modelos mejoraría la coste-efectividad y eficacia clínica de los

programas de detección precoz. Por otro lado, estudios recientes de nuestros equipos han

permitido caracterizar los mecanismos de activación del complemento en pacientes con

cáncer de pulmón, concluyendo que tras la activación se genera y se libera la molécula C4d.

Esta molécula podría ser un importante marcador diagnóstico en individuos incluidos en

programas de screening mediante TAC.



Objetivos:

• Caracterizar la implicación de la presencia de EPOC/enfisema en la implementación

de programas de screening.

• Identificar genotipos de alto riesgo de desarrollar cáncer de pulmón mediante la

caracterización a nivel genómico de fenotipos extremos.

• Perfeccionar los protocolos de evaluación de nódulos indeterminados pulmonares.

• Desarrollar y validar un ensayo diagnóstico basado en la determinación de C4d en el

contexto de la detección precoz del cáncer de pulmón.

• Desarrollar un perfil diagnóstico basado en la cuantificación de marcadores tumorales

circulantes.

4.2. Desarrollo de marcadores pronósticos y predictivos de respuesta para cáncer de pulmón.


La aplicación de biomarcadores a la práctica clínica permite la elección de la estrategia

terapéutica más adecuada, en el caso de enfermos con tumores localizados; así como la

selección de los agentes citotóxicos o específicos de diana, en el caso de pacientes con

enfermedad metastásica.

Objetivos:

1. Desarrollar un perfil pronóstico basado en la detección de un panel de proteínas mediante técnicas inmunocitoquímicas. Este perfil pronóstico se aplica a pacientes en estadios I con el fin de seleccionar aquellos individuos que presentan un alto riesgo de progresión tras la resección quirúrgica del tumor primario y que, por tanto, podrían beneficiarse de un tratamiento quimioterápico adyuvante.

2. Detectar y validar marcadores predictivos de respuesta al tratamiento oncológico (específico y no específico de diana) en cáncer de pulmón metastásico.

3. Estudiar in vitro, en líneas celulares, e in vivo, en modelos animales, los mecanismos de resistencia al tratamiento oncológico, fundamentalmente en el tratamiento de las metástasis viscerales de cáncer de pulmón.

4. Optimizar la detección de marcadores genéticos de respuesta a tratamiento (mutaciones de EGFR y reordenaciones de ALK) en muestra citológica.



5. Evaluar el uso de la detección de EGFR mutado en biopsia líquida para el pronóstico, la evaluación de respuesta y la detección temprana de resistencia en pacientes con cáncer no microcítico de pulmón.

4.3. Desarrollo de modelos preclínicos y diseño de herramientas de análisis high-throughput para el screening y la validación de dianas moleculares y nuevas terapias en cáncer de pulmón.


Es necesario desarrollar modelos animales y celulares que permitan la validación de dianas

diagnósticas y terapéuticas en cáncer de pulmón. En este proyecto se persigue la generación

y caracterización de modelos preclínicos celulares y animales, y el diseño de herramientas

high-throughput de screening para la validación de nuevos fármacos contra el cáncer de

pulmón. También se pretende desarrollar herramientas de captura y de análisis de imagen

que permitan realizar el análisis automático de los modelos y su seguimiento en el tiempo,

con filosofía de alto rendimiento. Esto incluye el desarrollo de sistemas de celómica

microscópica multidimensional para la detección y caracterización del efecto de compuestos

sobre células aisladas o colonias celulares y el desarrollo de sistemas de detección y

seguimiento de los nódulos pulmonares en series longitudinales de imágenes de microCT.

Objetivos:

1. Desarrollar un sistema de detección y seguimiento microscópico celular en modo high-throughput.

2. Detectar y caracterizar la migración celular en dispositivos microfluídicos.

3. Poner a punto un sistema de screening, in vitro e in vivo, para la identificación de nuevas dianas moleculares involucradas en las metástasis del cáncer de pulmón.

4. Detectar y realizar un seguimiento longitudinal de nódulos pulmonares y de remodelado pulmonar en imágenes de microCT del pulmón.

4.4. Descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas y desarrollo de fármacos biológicamente dirigidos en el cáncer no microcítico de pulmón.


Se trata de identificar y validar nuevas dianas terapéuticas en cáncer de pulmón,

especialmente en tumores negativos para las alteraciones genéticas más frecuentes (tumores

pan-negativos) y en pacientes no fumadores. Se contempla también el diseño de fármacos



que bloqueen las alteraciones encontradas para aumentar el número de pacientes que se

benefician de terapias biológicamente dirigidas.

Objetivos:

1. Identificar y validar funcionalmente nuevas alteraciones driver en cáncer no microcítico de pulmón.

2. Desarrollar small molecules, aptámeros o anticuerpos monoclonales para la inhibición funcional de TMPRSS4 en modelos de metástasis de NSCLC. TMPRSS4 es una proteína “drogable” altamente expresada en tumores y con un papel importante en la formación de metástasis.

3. Evaluar la eficacia terapéutica de la inhibición del sistema del complemento en diversos modelos de cáncer de pulmón (modelos xenograft, genéticos e inducidos químicamente) utilizando moduladores (agonistas y antagonistas) de C3aR y C5aR.

4. Identificar nuevas dianas moleculares en tumores dependientes de KRAS y descubrir, mediante genómica funcional, estrategias terapéuticas no convencionales en tumores KRAS mutados.

5. Proponer nuevas dianas anti-metastásicas mediante la identificación clínica de miRNAs funcionales.

5. Recursos Disponibles

- Comisión Europea. FP7-PEOPLE-2010-IIF-275877. Evaluation of metastatic and angiogenic potential of cancer stem-like cells in distinct mouse models for lung and liver metastasis. IP: Anne-Marie Bleau (supervisor: Alfonso Calvo). Duración: 01/10/2011-05/03/2014. Importe: 167.067 €.

- ISCIII. Proyectos I+D en Salud. Papel del sistema del complemento en la progresión tumoral e identificación de marcadores moleculares relacionados con su activación. IP: Rubén Pío. Duración: 2012-2014. Importe: 98.312 €.

- ISCIII. Proyectos I+D en Salud. Papel de los genes Id1 e Id3 en el proceso de metastatización hepática de los carcinomas de pulmón. IP: Ignacio Gil-Bazo. Duración: 2012-2014. Importe: 55.340 €.

- ISCIII. Proyectos I+D en Salud. La longitud de los telómeros en leucocitos circulantes como predictor del diagnóstico de cáncer de pulmón en pacientes con EPOC que participan en un programa de cribado de cáncer de pulmón. IP: Juan Pablo de Torres. Duración: 2012-2015. Importe: 86.515 €.

- MINECO. Mecanismos mediados por microvesículas en las metástasis óseas de cáncer de pulmón. IP: Fernando Lecanda. Duración: 2012-2015. Importe: 120.000 €.

- MINECO. Programa Ramón y Cajal. Regulatory mechanisms of KRAS-driven lung cancer progression and metastasis. IP: Silvestre Vicent. Duración: 07/2012-06/2014. Importe: 183.600 €.



- MINECO. Proyectos de I+D+I. Aproximación de alto rendimiento a la cuantificación por imagen de la migración celular en microdispositivos microfluídicos. IP: Carlos Ortiz de Solorzano. Duración: 2013-2015. Importe: 145.200 €.

- ISCIII. RETIC. Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer. IP: Luis Montuenga. Duración: 2013-2017. Importe: 319.500 €.

- ISCIII. Proyectos I+D en Salud. Validación de la proteína prometastásica TMPRSS4 como factor de mal pronóstico en NSCLC. Desarrollo de herramientas terapéuticas y fármacos para su inhibición. IP: Alfonso Calvo. Duración: 2014-2016. Importe: 82.000 €.

- MINECO. Proyectos de I+D Retos. Contribución funcional y mecanística del cluster MIR181AB1 en la oncogénesis del cáncer de pulmón mediada por KRAS. IP: Silvestre Vicent. Duración: 2014-2017. Importe: 145.200 €.

- Comisión Europea. FP7-PEOPLE-2013-CIG-618312. KRASmiR: The role of miRNAs in KRAS-driven non-small cell lung cancer. IP: Silvestre Vicent. Duración: 10/2013-09/2017. Importe: 100.000 €.

- ASBMR Grants in Aid Program (GAP) Award. Functional delineation of a novel metastasis predictor in osteosarcoma. IP: Fernando Lecanda. Duración: 11/2014 - 10/2015. Importe: 39.452 €.

- ISCIII. Proyectos I+D en Salud. Herramientas moleculares para el análisis pronóstico y la identificación de nuevas dianas terapéuticas en carcinoma no microcítico de pulmón. IP: Luis Montuenga. Duración: 2014-2016. Importe: 233.227 €.

- AECC. Proyectos de Investigación Grupos Estables. Uso de estrategias moleculares de última generación para la identificación de nuevas dianas terapéuticas y marcadores pronósticos en tipos de carcinoma pulmonar pobremente caracterizados. IP: Luis Montuenga. Duración: 11/2014-10/2017. Importe: 284.800 €.

- ISCIII. Proyectos I+D en Salud. Elementos de la vía de activación del complemento como nuevos marcadores diagnósticos y dianas terapéuticas en cáncer de pulmón. IP: Rubén Pío. 2015-2017. Importe: 110.715 €.

- Fundación CAN. Proyectos de I+D en Salud. Caracterización funcional del factor de transcripción FOSL1 como diana terapéutica en el adenocarcinoma pulmonar inducido por el oncogén KRAS. IP: Silvestre Vicent. Duración: 2015. Importe: 21.000 €.

- MINECO. Proyectos Retos-Colaboración. Desarrollo de una plataforma completa para el análisis de células sanguíneas con alta sensibilidad y especificidad. IP: Carlos Ortiz de Solorzano. Duración: 10/2015-04/2018. Importe: 143.904 €.

- MINECO. Proyectos de I+D Retos. Mecanismos de metástasis en modelos autóctonos de cáncer de pulmón. IP: Fernando Lecanda. Duración: 2016-2018. Importe: 151.840 €.

- MINECO. Proyectos de I+D+I. Técnicas de adquisición y análisis de imagen microscópica para la cuantificación de la extravasación tumoral en dispositivos microfluídicos. IP: Carlos Ortiz de Solorzano. Duración: 2016-2018. Importe: 82.577 €.

- IASCL. Young Investigator Award 2015. Dissecting the functional role of Fos-like antigen 1 (FOSL1) in KRAS-driven lung cancer. IP: Silvestre Vicent. Duración: 07/2015-06/2016. Importe: 35.525 €.

- ISCIII. Proyectos I+D en Salud. Estudio pronóstico y predictivo de células tumorales circulantes (CTC) en adenocarcinoma de pulmón. Valoración in vivo del papel de Id1 e Id3 en la capacidad metastásica de las CTC. IP: Ignacio Gil Bazo. Duración: 2016-2018. Importe: 92.565 €.



- Australian National Health and Medical Research Council. Targeting the complement cascade: a novel therapeutic strategy for metastatic melanoma. Coordinadora: Barbara Rolfe (IP en CIMA: Rubén Pío). Duración: 2016-2018. Importe: $546.495.

- Worldwide Cancer Research. Dissecting the role of KRAS-driven miRNAs in lung cancer. IP: Silvestre Vicent. Duración: 15/01/2016-14/01/2019. Importe: 182.000 €.

- Gobierno de Navarra. Departamento de Industria. Desarrollo y prototipado de sistemas de seguimiento celular para el análisis de cultivos tridimensionales organotípicos en plataformas microfluídicas. IP: Carlos Ortiz de Solorzano. Duración: 07/2016-04/2018. Importe: 141.019 €.

- ISCIII. CIBERONC. Programa de Tumores del Tracto Respiratorio. IP: Luis Montuenga. Duración: 2017 (renovable anualmente). Importe: 83.000 €.

- Gobierno de Navarra. Proyectos I+D. Mecanismos de metástasis multiórgano en modelos autóctonos de cáncer de pulmón para una medicina personalizada. IP. Fernando Lecanda. Duración: 2017-2018. Importe: 120.000 €.

- Fundación La Caixa. Proyectos Internos FIMA. Mecanismos de metástasis multiórgano en modelos autóctonos de cáncer de pulmón. IP: Fernando Lecanda. Duración: 10/2017-09/2018. Importe: 103.333 €.

- ISCIII. Proyectos I+D en Salud. Análisis molecular mediante plataformas de última generación del carcinoma no microcítico de pulmón para el desarrollo de perfiles pronósticos y nuevas herramientas terapéuticas. IP: Luis Montuenga. Duración: 2017-2019. Importe: 128.865 €.

- Ayudas Merck de Investigación 2017. Nueva estrategia terapéutica para evitar el escape inmune en cáncer de pulmón metastásico mediante el bloqueo combinado de PD-1 e Id1. IP: Ignacio Gil-Bazo. Duración: 2017-2019. Importe: 30.000 €.

- BECA IHA21. Inmunoterapia contra el cáncer de pulmón. IP: Ignacio Gil-Bazo. Duración: 2017-2019. Importe: 15.000 €.

- AECC 2017. Potenciación antitumoral y antimetastásica mediante la modulación del sistema del complemento. IP: Rubén Pío. Duración: 12/2017-11/2020. Importe: 300.000 €.

6. Productividad científica:

2013 2014 2015 2016 2017

Nº Publicaciones

Publicaciones 1er cuartil

IF acumulado

28

19

166,01

42

30

165,45

42

30

172,13

41

31

155,87

30

25

190,60

7. Selección de las 5 publicaciones más relevantes

1. Ajona D, Pajares MJ, Corrales L, Pérez-Gracia JL, Agorreta J, Lozano MD, Torre W,

Massion PP, de-Torres JP, Jantus-Lewintre E, Camps C, Zulueta JJ, Montuenga LM, Pío R.

Investigation of complement activation product C4d as a diagnostic and prognostic

biomarker for lung cancer. Journal of the National Cancer Institute 2013; 105: 1385-1393.



2. Sánchez-Salcedo P, Wilson DO, de-Torres JP, Weissfeld JL, Berto J, Campo A, Alcaide AB,

Pueyo J, Bastarrika G, Seijo LM, Pajares MJ, Pío R, Montuenga LM, Zulueta JJ. Improving

selection criteria for lung cancer screening: the potential role of emphysema. Americal

Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2015; 191: 924-931.

3. Ulman V, Maška M, Magnusson KEG, Ronneberger O, Haubold C, Harder N, Matula P,

Matula P, Svoboda D, Radojevic M, Smal I, Rohr K, Jaldén J, Blau HM, Dzyubachyk O,

Lelieveldt B, Xiao P, Li Y, Cho SY, Dufour AC, Olivo-Marin JC, Reyes-Aldasoro CC, Solis-

Lemus JA, Bensch R, Brox T, Stegmaier J, Mikut R, Wolf S, Hamprecht FA, Esteves T,

Quelhas P, Demirel Ö, Malmström L, Jug F, Tomancak P, Meijering E, Muñoz-Barrutia A,

Kozubek M, Ortiz-de-Solorzano C. An objective comparison of cell-tracking algorithms.

Nature Methods 2017; 14: 1141-1152.

4. Ajona D, Ortiz-Espinosa S, Moreno H, Lozano T, Pajares MJ, Agorreta J, Bértolo C, Lasarte

JJ, Vicent S, Hoehlig K, Vater A, Lecanda F, Montuenga LM, Pío R. A combined PD-1/C5a

blockade synergistically protects against lung cancer growth and metastasis. Cancer Discovery

2017; 7: 694-703.

5. Vallejo A, Perurena N, Guruceaga E, Mazur PK, Martinez-Canarias S, Zandueta C, Valencia

K, Arricibita A, Gwinn D, Sayles LC, Chuang CH, Guembe L, Bailey P, Chang DK, Biankin A,

Ponz-Sarvise M, Andersen JB, Khatri P, Bozec A, Sweet-Cordero EA, Sage J, Lecanda F,

Vicent S. An integrative approach unveils FOSL1 as an oncogene vulnerability in KRAS-driven

lung and pancreatic cancer. Nature Communications 2017; 8: 14294

8. Integrantes del grupo de trabajo

Nombre Categoría Financiación Ignacio Gil Bazo Director CUN Rubén Pío Director CIMA Alfonso Calvo Investigador UN Alfonso Gúrpide Investigador Clínico CUN Álvaro González Investigador Clínico CUN Carlos Ortiz de Solórzano Investigador CIMA/UN Estibalitz Alegre Investigador Clínico CUN Fernando Lecanda Investigador CIMA Javier Aristu Investigador Clínico CUN Javier Zulueta Investigador Clínico CUN Jesús Corral Investigador Clínico CUN



Nombre Categoría Financiación Jose Fernández Morejón Investigador Clínico CUN José López Picazo Investigador Clínico CUN José Luis Pérez Gracia Investigador Clínico CUN Juan Pablo de Torres Investigador Clínico CUN Luis Montuenga Investigador CIMA/UN Luis Seijo Investigador Clínico CUN María Dolores Lozano Investigador Clínico CUN María José García Belloso Investigador Clínico CUN Mariano Ponz Investigador Clínico CUN Marta Moreno Investigador Clínico CUN Miguel Mesa Investigador Clínico CUN Rafael Martínez-Mongue Investigador Clínico CUN Silvestre Vicent Investigador CIMA Wenceslao Torre Investigador Clínico CUN Jackeline Agorreta Colaborador de Investigación AECC/CIMA Karmele Valencia Colaborador de Investigación WCR y La Caixa María José Pajares Colaborador de Investigación AECC/CIMA Saioa Goñi Colaborador de Investigación MINECO Daniel Ajona Investigador Asociado AECC Iván Cortés Posdoctoral MINECO/CIMA Martín Martínez Villar Posdoctoral MINECO Amaya Lavín Técnico de Laboratorio CIMA Ana Remírez Técnico de Laboratorio CIMA Cristina Bértolo Técnico de Laboratorio CIBERONC Cristina Sainz Técnico de Laboratorio CIBERONC Haritz Moreno Técnico de Laboratorio CIMA Inés López Técnico de Laboratorio CIMA Itziar Miqueliz Técnico de Laboratorio CUN Miriam Redrado Técnico de Laboratorio CIBERONC Susana Martínez Técnico de Laboratorio IDP Pharma Adrian Vallejo Predoctoral ADA/Proyecto Fluchos Alejandro Rodríguez Pena Predoctoral MINECO Carlos Castilla Predoctoral MINECO Francisco Expósito Predoctoral ADA Irati Garmendia Predoctoral Gobierno Vasco María Anguiano Predoctoral CIMA María Villalba Predoctoral MINECO Marta Román Predoctoral FPU Sergio Ortiz Predoctoral ADA



2. NEURO-ONCOLOGÌA

Director: Dr. Jaime Gállego Dra. Marta Alonso


De acuerdo con los registros de tumores y estudios epidemiológicos norteamericanos y

europeos, el glioblastoma (GBM) es el tumor cerebral primario maligno más frecuente en el

adulto. Representael 15% de todos los tumores intracraneales, entre el 60-75% de los

tumores de estirpe astrocitariay el 45% de los tumores primarios malignos del sistema

nervioso central (SNC), con una incidencia estimada de3-5 casos nuevos por cada 100.000

habitantes/año. Se trata de un tumor que puede aparecer a cualquier edad, aunque su

incidencia se incrementa claramente con la edad, siendo máxima entre los 55 y los 75 años.

De hecho, alrededor del 50% de los GBM en adultos se diagnostica en pacientes con edades

superiores a 65 años. Este tumor puede aparecer en cualquier localización del SNC, aunque

de forma preferente lo hace en la sustancia blanca de los hemisferios cerebrales. Tiende a

crecer de forma difusa, infiltrando la matriz periventricular y los tractos de sustancia blanca o

mielinizadoscomo el cuerpo calloso –haciéndose de esta manera bilateral–, el fórnix, la

comisura anterior o posterior, o la cápsula interna extendiéndose así hacia el tronco cerebral.

En la mayoría de las ocasiones se trata de una lesión única ampliamente infiltrante, aunque en

algunas ocasiones se presenta de forma multifocal.

La forma de presentación clínica de este tumor, esto es los síntomas y signos neurológicos

patológicos, depende de su localización dentro del sistema nervioso central. En resumen, los

déficits neurológicos focales más habituales son hemiparesia, hemihipoestesia, hemianopsia, o

afasia, en función de las áreas elocuentes afectadas por la lesión tumoral. Cuando infiltran la

corteza cerebral pueden presentarse también con crisis epilépticas focales y también

secundariamente generalizadas. Otra manifestación frecuente de este tumor es el síndrome

de hipertensión intracraneal, con cefalea de predominio matutino, vómitos en escopetazo y

borrosidad visual por edema de papila.

La primera sospecha diagnóstica viene establecida por las pruebas de neuroimagen, como la

tomografía computarizada craneal y más específicamente la resonancia magnética (RM)

cerebral. El aspecto característico del GBM en estas pruebas es el de un proceso ocupante

de espacio o expansivo, infiltrante, con captación de contraste heterogénea en la periferia y



necrosis central. Dado que estos hallazgos no son exclusivos de este tipo de tumor cerebral,

es frecuente el empleo de secuencias de RM avanzadas como la perfusión o la

espectroscopía para tratar de enfocar el diagnóstico diferencial: el estudio de perfusión

muestra una hipervascularización tumoral y en el de espectroscopía destaca un incremento

del índice Colina/N-acetil-aspartato –indicativo de recambio celular y destrucción neuronal–

con un pico de lípidos–indicativo de necrosis–.

El diagnóstico definitivo de esta lesión tumoral requiere una confirmación histopatológica. A

parte de la presencia de atipias celulares y frecuentes figuras mitóticas, son hallazgos

fundamentales para el diagnóstico de este tipo de glioma de alto grado la presencia de

necrosis tisular y neoangiogénesis tumoral. Dicho estudio morfológico debe completarse con

un estudio molecular dirigido a la búsqueda de una mutación en el gen IDH1 o IDH2. Este

tipo de mutación está presente en alrededor del 5% de los GBM, concretamente en aquellos

GBM secundarios o que resultan del crecimiento durante largos años de un tumor

inicialmente de bajo grado. El pronóstico de los GBM secundarios o asociados a mutación

IDH1/2 es significativamente mejor. Otro marcador molecular relevante en GBM es la

presencia de metilación del promotor del gen MGMT. Se trata de un gen que codifica para

una proteían reparadora del DNA. Su metilación o silenciación le hace más susceptible al

daño inducido por el tratamiento de radioterapia y también temozolomida, y se asocia por

tanto a un mejor pronóstico.

El tratamiento estándar de este tumor requiere de un abordaje multidisciplinar, y consiste en

la realziación de una resección quirúrgica lo más amplia posible, seguida de radioterapia y

quimioterapia con Temzolomida concomitante y adyuvante. A pesar de estos esfuerzos

terapéuticos, el pronóstico de los pacientes con GBM sigue siendo muy sombrío, con una

supervivencia mediana de 15 meses.

En este contexto, la búsqueda de marcadores diagnósticos y de seguimiento de esta

enfermedad por una parte, y el estudio de nuevas herramientas terapéuticas que permitan

alargar la supervivencia de los pacientes que sufren esta enfermedad por otra parte,

constituyen actualmente dos necesidades no cubiertas y por tanto dos tópicos candentes en

investigación en neuro-oncología.



2. Trayectoria previa.

Nuestro grupo se incorpora al CIMA en el curso 2010-11. En ese momento empieza a

construirse la línea de Neuro-Oncología, que nace de la inquietud de un grupo de clínicos e

investigadores con un enfoque común en los tumores cerebrales del adulto. El grupo

persigue un triple objetivo:

1. Entender la biología subyacente al glioblastoma para poder desarrollar terapias más

adecuadas (Alonso et al. 2011; Tejada-Solis et al. 2012, Idoate et al. 2014; Acanda de la

Rocha et al. 2015).

2. Descubrir biomarcadores circulantes en sangre periferiferica que permitan el

diagnóstico de este tumor y faciliten su seguimiento y la evaluación de la respuesta a los

tratamientos (Manterola et al. 2014).

3. Desarrollo de terapias avanzadas basadas en la inmunoterapia. Nuestro grupo tiene

un amplio bagaje en la utilización de adenovirus oncolíticos (Alonso et al. 2007; Alonso et al.

2008; Martinez-Vélez et al. 2014; Martinez-Velez et al. 2016; Vera et al. 2016) y tratamiento

con células dendríticas (Inogés et al. 2017).


1. Entender el papel del splicing en el fenotipo maligno del glioblastoma.

2. Evaluar el papel como biomarcadores diagnósticos y de seguimiento o respuesta al

tratamiento en GBM, de un perfil de ARN no codificantes enexosomas de sangre periférica.

3. Evaluación de adenovirus oncolíticos modificados como posibles estrategias

terapéuticas para el glioblastoma.


4.1. Entender el papel del splicing en el fenotipo maligno del glioblastoma.

El splicing alternativo (AS) juega un papel activo y determinante en la regulación de la

expresión génica y por ende en muchos procesos a nivel celular (apoptosis, proliferación,

diferenciación celular…). Su relación en la patogénesis de muchos tipos de cáncer ya ha sido

ampliamente demostrada. De todos los tejidos del organismo, el cerebro es el que presenta

la mayor tasa de AS. La mayoría de los trabajos publicados en relación al AS y los gliomas se



circunscriben al estudio de las consecuencias del AS de un gen concreto. Estas consecuencias

se han estudiado a partir del efecto que supone la inhibición del transcrito concreto pero sin

profundizar muchas veces en el mecanismo propiamente del AS.

El AS no se ha estudiado previamente en el GBM mediante un análisis global utilizando un

array específico de splicing en muestras pareadas de tumor/no tumor. Nuestra hipótesis es

que dicho splicing juega un papel importante en la fisiopatogenia de este tumor. Este papel

podría demostrarse a través del estudio del AS de un gen concreto seleccionado de entre

los que presentaran un splicing significativamente distinto obtenidos del análisis del array.

Para demostrar esta hipótesis nos fijamos los siguientes objetivos:

Objetivos:

1. Realizar un análisis global del AS en GBM mediante un array específico de splicing en 3 muestras pareadas de tumor/no tumor correspondiente a 3 pacientes.

2. Seleccionar uno de los mejores candidatos de los genes que presenten un splicing significativamente distinto entre las dos condiciones para llevar a cabo la caracterización del splicing concreto de este gen en el GBM.

3. Estudiar la función del gen anterior en la fisiopatogenia del tumor. Evaluando las consecuencias que comportaría la inhibición del splicing de este gen in vitro y en modelos ortotópicos de GBM in vivo.

4. Elucidar el mecanismo que regula el AS del gen seleccionado, relacionándolo con los mecanismos ya descritos de regulación del splicing de forma genérica y en el GBM particularmente.

4.2. Utilidad del RNA pequeño no codificante RNU6-1 como biomarcador diagnóstico y de seguimiento en glioblastoma.

El diagnóstico definitivo de GBM requiere el estudio anatomopatológico de la muestra

tumoral biopsiada o resecada quirúrgicamente. Este procedimiento quirúrgico no está

exento de riesgos, especialmente en aquellos casos en los que la lesión se sitúa en un área

cerebral elocuente o funcional (área del lenguaje, motora, sensitiva, etc.).Además, dicho

procedimiento quirúrgico se descarta en ocasiones, especialmente en pacientes con edades

muy avanzadas o con un deterioro importante del estado general. Por otra parte, la

evaluación de la respuesta al tratamiento se realiza mediante un seguimiento clínico y

radiológico. Este último consiste en la realización seriada de estudios de RM cerebral el

seguimiento de los pacientes diagnosticados de esta enfermedad se realiza mediante técnicas

de imagen, concretamente RM cerebral. Además de tratarse de una técnica de imagen



costosa, larga y muchas veces incómoda para el paciente, en muchas ocasiones resulta muy

inespecífica y no permite evaluar correctamente la respuesta al tratamiento antitumoral.

En la actualidad no disponemos de un marcador diagnóstico y de seguimiento fácilmente

accesible y fiable para esta grave enfermedad, lo que dificulta no sólo el manejo de los

pacientes que la padecen sino también los avances en su tratamiento.

El objetivo de este proyecto de investigación es analizar la utilidad de un RNA pequeño no

codificante (RNU6-1) aislado de exosomas circulantes como biomarcador diagnóstico y de

seguimiento en pacientes con glioblastoma. Partimos de los resultados de un estudio previo

en el que demostramos que la expresión de este RNA pequeño no codificante en

exosomas circulantes en sangre era significativamente mayor en pacientes con glioblastoma

que en sujetos sanos. Apoyándonos también en los datos de un análisis preliminar, queremos

demostrar que RNU6-1 no se expresa en exosomas circulantes de pacientes con otras

enfermedades neurológicas que pueden incluirse en el diagnóstico diferencial radiológico del

glioblastoma.

Objetivos:

1. Evaluar la expresión del RNU6-1 en exosomas circulantes en el suero de pacientes con enfermedades cerebrales que se incluyen en el diagnóstico diferencial radiológico del glioblastoma (ictus isquémico en fase suabguda, ictus hemorrágico en fase aguda-subaguda, lesiones inflamatorias o desmielinizantes agudas, lesiones infecciosas, metástasis cerebrales y linfoma cerebral primario).

2. Examinar el papel potencial del RNU6-1 como herramienta de seguimiento o monitorización de la respuesta al tratamiento del glioblastoma.

4.3. Caracterización del efecto antitumoral de diversos inmunovirus.

Utilizamos el adenovirus Delta-24-RGD, que está diseñado para replicarse específicamente

en células que presentan alteraciones en la vía de RB de control del ciclo celular (lo que los

hace especialmente interesantes para su uso en los tumores infantiles). Utilizamos este virus

como plataforma para desarrollar virus que modulen el sistema inmune para obtener un

mejor control de la enfermad. Los adenovirus se modifican utilizando estrategias tales como

la incorporación de ligandos proteicos, péptidos o aptámeros que hacen que estos virus sean

capaces de generar una respuesta inmune antitumoral. Para aumentar el efecto terapéutico

de estos virus se combinan con estrategias estándar, como la radioterapia, o con terapias

celulares avanzadas, como la vacunación con células dendríticas. El objetivo final es trasladar



estas estrategias a ensayos clínicos con pacientes. Otra parte importante de esta línea es

obtener información sobre eficacia, mecanismo y seguridad a partir de los datos obtenidos

de los ensayos clínicos, con una especial atención a biomarcadores circulantes que nos sirvan

como guías predictivas tanto diagnósticas como terapéuticas.

Objetivos:

1. Validar la eficacia, seguridad y mecanística de nuevos virus oncolíticos, solos o en combinación, en modelos relevantes de tumores cerebrales

2. Desarrollar e implementar ensayos clínicos con los nuevos candidatos.

3. Obtener biomarcadores diagnósticos y pronósticos a partir de muestras clínicas obtenidas de los ensayos.


- Ramon y Cajal 2009 (RYC-2009-05571) Contract from the Spanish Ministry of Science and Innovation: “Oncolytic virus for the treatment of brain tumors” 265.000 € January 2010-December 2014.

- Instituto Carlos III (Spanish Ministry of Health); PI10/0039 Overcoming cancer stem cells chemotherapy-resistance with oncolytic adenovirus strategies 120.000 € January 2011-December 2013.

- Marie Curie International Reintegration Grant (IRG) FP7-274059. New therapeutic strategies for the treatmen of pediatric brain tumors. 100.000€. February 2011-February 2015. PI: Marta M Alonso

- CONSOLIDER-INGENIO RNAREG CONSORTIUM. Selected as Young Investigator. January 2011-February 2015. 5.000.000€ for the whole consortium

- Jerónimo de Ayanz grant (Dpt of Education of Navarra Government). 20.000€. September 2011-December 2012.

- PIUNA IRG grant (University of Navarra). 78900€. September 2010-August 2013

- Instituto Carlos III (Spanish Ministry of Health); PI13/0125 New therapeutic strategies for high grade gliomas and diffuse intrinsic pontine gliomas 69.525 € January 2014-December 2016.

- Fundación Loreal-Unesco forWomen in Science “Nuevas estrategias terapéuticas para gliomas pediátricos de alto grado y gliomas difusos de tronco” 15.000 € January 2014-December 2016.

- AECC-Programa de Formación Avanzada en Oncología 2013 Immune-SpecificMarkers of Oncolytic Adenovirus Efficacy in Gliomas, 12.000 € June 2014-August 2014.

- Departamento de Salud del Gobierno de Navarra October 2014-September 2017. Immune-Specific Markers of Oncolytic Adenovirus Efficacy in Gliomas, 52.772,35 €




2013 2014 2015 2016 2017

Nº Publicaciones


IF acumulado

6

2

13,93

7

4

24,803

21

12

92,64

23

16

113,56

8

6

54,91


1. Inogés S, Tejada S, López-Díaz de Cerio A, Gállego Pérez-Larraya J, Espinós J, Idoate MA,

Domínguez PD, García de Eulate R, Aristu J, Bendandi M, Pastor F, Alonso M, Andreu E,

Prósper Cardoso F, Díez Valle R. A phase II trial of autologous dendritic cell vaccination and

radiochemotherapy following fluorescence-guided surgery in newly diagnosed glioblastoma

patients. J of Translational Medicine 2017. May 12;15(1):104. doi: 10.1186/s12967-017-1202-

z.

2. Xipell E, Gonzalez-Huarriz M, García-Garzon A, Martinez de Irujo JJ, Jiang H, Fueyo J,

Gomez-Manzano C and Alonso MM. Salinomycin induced ROS results in abortive autophagy

and leads to regulated necrosis in glioblastoma. Oncotarget 2016 7(21):30626-41. doi:

10.18632/oncotarget.8905.

3. Xipell E, Aragón T, Martinez-Vélez N, Vera B, Idoate MA, Martínez-Irujo JJ, García-Garzón

A, Gonzalez-Huarriz M, Acanda AM, Jones C, Lang FF, Fueyo J, Gomez-ManzanoC and

Alonso MM. ER-stress inducing drugs sensitize glioma cells to temozolomide through

downregulation of MGMT, MPG and Rad51. NeuroOncology 2016 18(8):1109-19. doi:

10.1093/neuonc/now022.

4. Vera B, Martínez-Vélez N, Xipell E, de la RochaA, PatiñoA, Castresana JS, Gonzalez-

Huarriz M, Cascallo M, Alemany R, Alonso MM. Characterization of the antiglioma effect of

the oncolytic adenovirus VCN-01. Plos One 2016 11(1):e0147211.

5. Manterola L, Guruceaga E, Gállego Pérez-Larraya J, Gonzalez-Huarriz M, Jauregui P, Segura

V, Sampron N, Barrena C, Ruiz I, Tejada S, Diez-Valle R, Agirre A, Ayuso A, Rodriguez J,

Gonzalez A, Matheu A, Tuñon T, Zazpe I, Xipell E, Lopez de Munain A, García-Foncillas J,

Paris S, Delattre JY, Alonso MM. A sncRNA signature found in microvesicles of GBM patient

serum serves as a diagnosticmarker. Neuro Oncol. 2014 16: 520-7. Highlighted in Nature

Reviews Neurology (2014) doi:10.1038/nrneurol.2014.21



8. Integrantes del grupo de trabajo.

Nombre Categoría Financiación Jaime Gállego Investigador Clínico CUN Marta M Alonso* Investigador nivel 3 CUN/ Programa I3 Sonia Tejada-Solís* Investigador Clínico CUN Ricardo Diez-Valle* Investigador Clínico CUN Michel Idoate* Investigador Clínico CUN Javier Aristu* Investigador Clínico CUN Pablo Dominguez* Investigador Clínico CUN Marc García-Moure* Colaborador investigación DOD Maider Varela* Colaborador investigación DOD Montse Pugdelloses Predoctoral ADA Marisol Gonzalez-Huarriz*

Técnico de Laboratorio Fundación ACS



3. ÁREA DE TUMORES HEPÁTICOS Y DIGESTIVOS

Directores: Dr. Bruno Sangro Dr. Matías Ávila

1. Descripción breve.

El cáncer hepático ha emergido como una neoplasia de incidencia creciente en los últimos

años, tanto el hepatocarcinoma (HCC) como el colangiocarcinoma (CC). El HCC es la

tercera causa de muerte por cáncer a nivel mundial. A pesar de contar con programas de

cribado en población de riesgo, el pronóstico del HCC es malo por la baja sensibilidad de las

pruebas de cribado, la insuficiente oferta terapéutica y el escaso conocimiento sobre la

biología de la enfermedad. La posibilidad de alcanzar el diagnóstico en fases iniciales de la

enfermedad es esencial y para ello es necesario el desarrollo de biomarcadores útiles. Por su

parte, el desarrollo de mejoras terapéuticas precisa de un conocimiento más profundo de los

mecanismos moleculares de la enfermedad y la disponibilidad de tratamientos de eficacia

probada para casi todas las fases de la enfermedad hace preciso definir las estrategias más

adecuadas y coste-eficaces para el diagnóstico y tratamiento. Otro aspecto importante a

mejorar en el abordaje quirúrgico del HCC es el desarrollo de estrategias hepatoprotectoras

y pro-regeneradoras que permitan realizar resecciones de tumores primarios hepáticos, y

también de metástasis de cáncer colorrectal (CCR), en un mayor número de pacientes.

Por su parte, el cáncer de origen gastrointestinal es el responsable de la mayoría de muertes

relacionadas con cáncer en la población adulta. El CCR es una causa frecuente de muerte en

los países desarrollados ya que aproximadamente el 5% de la población desarrolla CCR y

está previsto que la incidencia aumente con el incremento de la esperanza de vida. Mientras

que años atrás el diagnóstico se efectuaba siempre en fases avanzadas, en la actualidad se

dispone de diversas estrategias para detectar la enfermedad en fases iniciales de su desarrollo

o incluso antes de la transformación maligna de lesiones pre-neoplásicas. Ésta es la base

racional para la implantación de programas de cribado poblacional del CCR. Para establecer

cuáles son las estrategias más eficientes para el cribado en población de riesgo medio es

fundamental el desarrollo y evaluación de nuevos biomarcadores no invasivos que permitan

incrementar la participación en los programas de cribado y vigilancia, aumentar el

rendimiento diagnóstico en relación con las estrategias actualmente empleadas y disminuir las

potenciales complicaciones derivadas de las mismas. Además, existe la necesidad de disponer

de nuevas medidas preventivas para identificar a los individuos con un riesgo medio-alto de



desarrollar esta neoplasia, así como modalidades diagnósticas y de tratamiento más eficaz y

menos invasivas. En este sentido, es perentorio profundizar en los métodos de cribado del

cáncer de colon y en los factores genéticos que favorecen su aparición, la respuesta al

tratamiento y los efectos adversos del mismo.

En tumores gastrointestinales como el de cáncer de páncreas, el de colon o el

colangiocarcinoma, KRAS es uno de los oncogenes más prevalentemente mutados y una

irrefutable diana terapéutica. A pesar de ello, KRAS sigue siendo refractario a terapias

dirigidas y, por ello, su inhibición constituye una necesidad clínica no cubierta. Por tanto, en el

grupo estamos interesados en la identificación de nuevas dianas moleculares en tumores

dependientes de KRAS y en el descubrimiento de estrategias terapéuticas innovadoras para

el tratamiento de estos tumores.

Finalmente, en los últimos años se ha producido un cambio importante en nuestra

concepción de la regulación del genoma. Por una parte, se están identificando cada vez con

más detalle los mecanismos epigenéticos y los procesos reguladores del splicing que

controlan la expresión génica, así como su alteración en la carcinogénesis. Por otra parte, es

ahora obvio que la mayoría de los transcritos de la célula se generan a partir de genes que

no codifican proteinas, siendo una parte muy importante de ellos RNAs largos no-

codificantes (lncRNAs). El conocimiento detallado de las alteraciones epigenéticas y del

splicing, así como del papel y la regulación de los lncRNAs, puede abrir nuevas vías de

desarrollo terapéutico.

2. Trayectoria previa.

Nuestro grupo lleva trabajando en el campo de los tumores hepáticos y digestivos más de

30 años, con especial énfasis en el conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos de la

transformación carcinogénica y en el desarrollo de procedimientos innovadores de

diagnóstico y tratamiento de este grupo de tumores malignos (como muestra baste señalar

la traslación desde el laboratorio hasta el hospital de los primeros ensayos de terapia génica

del cáncer hepático, pancreático y colorrectal a nivel mundial). En los últimos años se han

hecho contribuciones relevantes en diferentes aspectos como: a) la identificación de

moléculas que contribuyen a la transformación carcinogénica del hígado (en el proceso

continuo inflamación-fibrosis-cáncer) como WT1, anfiregulina, SLU7, FGF19 y el importante

papel de la regulación epigenética y del splicing de mRNAs en esta transformación; b) el



estudio de la respuesta inmune frente al cáncer hepático y del tubo digestivo y su

modulación mediante estrategias terapéuticas como la vacunación con distintas plataformas

o la estimulación de la respuesta T citotóxica mediante inhibidores de checkpoint

inmunológicos y su combinación con agentes epigenéticos, fármacos dianizados y

radioterapia; c) la identificación de nuevos elementos críticos en cáncer de páncreas, colon y

de colangiocarcinoma, donde KRAS se encuentra mutado, para desarrollar estrategias

combinatorias de inhibición farmacológica utilizando una aproximación multimodal que

incluye técnicas de genómica funcional, genética de ratones, modelos in vitro y de

xenoinjertos, análisis de muestras de cáncer humano y parámetros clínicos y, más

recientemente, organoides (cultivo organotípico en 3D) de células primarias de humano y

murinas así como de co-cultivos con tipos celulares del microambiente tumoral; d) el estudio

de RNAs no codificantes pequeños (miRNAs, snRNAs), y la identificación de lncRNAs que

contribuyen a la carcinogenesis y al desarrollo de resistencias al tratamiento, determinando

los mecanismos por los cuales llevan a cabo su función y definiendo su potencial como

biomarcadores y dianas terapéuticas en HCC, CCR y otros tumores digestivos. Hemos

demostrado el papel de algunos lncRNAs en la acción supresora tumoral de p53, así como la

acción oncogénica de otros lncRNAs. Hemos comenzado a implementar aproximaciones de

“big data” para aplicar el conocimiento de la expresión y función de lncRNAs a la medicina

personalizada.


1. Desarrollar estrategias hepatoprotectoras y pro-regeneradoras del hígado que permitan

realización de resecciones de tumores primarios o metastasicos más amplias, o en órganos

con la capacidad regeneradora comprometida.

1.1. Desarrollo de nuevas moléculas hepatoprotectoras quiméricas basadas en la anfiregulina (AR) y en el factor de crecimiento de fibroblastos 19 (FGF19, ortólogo del Fgf15 en humanos) acopladas a la apolipoproteína-AI (ApoA-I).

1.2. Desarrollar un modelo animal de atrofia-hipertrofia tras radioembolización parcial hepática.

2. Estudio de la regulación de la expresión y mecanismos de acción de SLU7 en la

enfermedad hepática crónica y el HCC.

2.1. Caracterizar la regulación de la expresión génica y actividad de SLU7 en el hígado sano.



2.2. Estudiar la regulación de la expresión y la función de SLU7 en modelos de EHNA, fibrosis, cirrosis y HCC.

3. Identificación de nuevas dianas para el tratamiento del HCC y tumores digestivos.

3.1. Caracterización del papel de la histona metiltransferasa G9a en la hepatocarcinogénesis.

3.2. Desarrollo y evaluación del potencial antitumoral de nuevos compuestos inhibidores de G9a. Evaluación de la eficacia antitumoral de la inhibición combinada de G9a y otros efectores epigenéticos como las DNA metiltransferasas.

3.3. Identificación de interacciones genómicas y nuevas dianas en tumores digestivos asociados a la activación de K-RAS.

4. Estudio de lncRNAs en hepatocarcinogénesis.

4.1. Análisis de lncRNAs en células infectadas con HCV y células tratadas con IFN.

4.2. Análisis de genes deregulados en cáncer y en tejidos sanos. Identificación de lncRNAs deregulados en HCC y análisis de su contribución a la proliferación celular.


4.1. Regeneración y hepatoprotección.

4.1.1. Caracterización del papel hepatoprotector de los factores de crecimiento anfirregulina

(AR) y factor de crecimiento defibroblastos 15/19 (FGF15/19) in vivo. Se emplearán tres

tipos de ratones transgénicos, uno en que la AR se sobre-expresa de manera específica en

los hepatocitos (TgAR) y que hemos desarrollado recientemente en nuestro laboratorio,

ratones deficientes en AR (ARKO), y otro tipo de ratón deficiente en Fgf15 (Fgf15KO). En

estos animales se estudiará la respuesta hepática a diferentes condiciones de lesión y

regeneración, empleando modelos experimentales clínicamente relevantes.

4.1.2. Desarrollo de nuevas moléculas hepatoprotectoras. Planteamos generar moléculas

hepatoprotectoras basadas en la síntesis de quimeras formadas por la apolipoproteína AI

(ApoA-I) y la AR o el FGF19. Disponemos de la propiedad intelectual de la plataforma de

síntesis de este tipo de quimeras con la ApoA-I, y ya hemos producido las correspondientes

al FGF19, demostrando su actividad biológica.

4.1.3. Comparación en modelos animales la capacidad de la embolización de vena porta y la

radioembolización lobar para inducir hipertrofia del futuro remanente hepático

(preoperatoria), y comparar el impacto de ambas técnicas en la hipertrofia y función hepática

post-hepatectomía. Estudio de los mecanismos de hipertrofia en estos modelos.



4.2. Regulación y función de SLU7 en la enfermedad hepática crónica y el HCC.

4.2.1. Estudio de la regulación de la expresión y mecanismos de acción de SLU7 en el

control de la diferenciación hepatocelular, sensibilidad a la insulina y progresión de la lesión

hepática crónica (EHNA, fibrosis y HCC). Nuevas estrategias terapéuticas frente a la cirrosis.

4.2.2. Estudio de la función de SLU7 en el crecimiento y supervivencia de células de HCC.

Identificación de dianas de SLU7 críticas para la progresión tumoral.

4.3. Estudio de la regulación y función de lncRNAs en la enfermedad hepática crónica, el HCC y el CCR.

4.3.1. Análisis de genes deregulados en cáncer y en tejidos sanos utilizando análisis de

inteligencia artificial con “big data”. Estudio comparativo de genes codificantes y no

codificantes preferentemente expresados en tejidos sanos y tumorales y de genes

deregulados en cáncer. El objetivo es el análisis global de los lncRNAs en el universo tumoral.

Además, utilizaremos el HCC como modelo para identificar lncRNAs deregulados en HCC,

analizar su papel oncogénico, determinar su función y evaluar su potencial como dianas

terapéuticas.

4.3.2. Análisis de lncRNAs en células infectadas con HCV y células tratadas con IFN.

Identificación de lncRNAs provirales, antivirales y oncogénicos. Análisis funcional.

4.3.3. Estudio de los mecanismos por los que los lncRNAs influyen en la regulación,

propagación y expresión del genoma. Implicación de los lncRNAs en mecanismos de

supresión tumoral. Elucidación de los procesos que llevan a alterar las funciones de los

lcnRNAs en el cáncer, con especial foco en los tumores de cáncer de colon. Para ello

combinamos la aplicación de técnicas de genómica, epigenómica, y biología molecular con el

análisis de muestras de pacientes. El objetivo final es ayudar al desarrollo de mejores terapias

y diagnóstico precoz para esta enfermedad.

4.4. Identificación de nuevas dianas para el tratamiento del HCC y tumores digestivos.

4.4.1. Caracterización del papel de la histona metiltransferasa G9a en la

hepatocarcinogénesis. Estudios en modelos in vitro e in vivo en los que se manipula la

expresión de G9a y se analizan las propiedades tumorigénicas.



4.4.2. Desarrollo y evaluación del potencial antitumoral de nuevos compuestos inhibidores

de G9a. Evaluación de la eficacia antitumoral de la inhibición combinada de G9a y diferentes

vías de señalización activadas en el HCC.

4.4.3. Desarrollo de análisis computacionales (meta-análisis) integrando bases de datos de

páncreas, de colon y de colangiocarcinoma, donde KRAS se encuentra mutado, con el

objeto de identificar nuevos elementos críticos en estos tumores y potenciales estrategias

combinatorias de inhibición farmacológica.


- 2014-2016. ISCIII. PI13/00385. Título: “Desarrollo de nuevas moléculas hepatoprotectoras y pro-regenera-tivas basadas en el factor de crecimiento de fibroblastos 15/19 (FGF15/19) y la anfirregulina (AR)”. Importe: 128.260 euros. M. Avila.

- 2014-2015. Fundación Eugenio Rodriguez Pascual. Título: Desarrollo de nuevas moléculas hepatoprotec-toras y pro-regenerativas basadas en el factor de crecimiento de fibroblastos 15/19 (FGF15/19). Importe: 20.000 euros. M. Avila, I. Uriarte, C. Berasain.

- 2014-2016. ISCIII. PI13/00359. Título: Caracterización de nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de la esteatohepatitis: papel metabólico del factor de splicing Slu7 y de su regulador el factor de crecimiento anfirregulina (AR). Importe: 68.365 euros. C. Berasain.

- 2014-2016. ISCIII. PI13/01184. Título: “Estrategias para incrementar el rescate quirúrgico en pacientes con tumores hepáticos mediante radioembolización hepática y cardiotrofina 1”. Importe: 171.215 euros. M Iñarrairaigue (colaboración M Avila, C Berasain).

- 2016-2018. MINECO. SAF2015-70971-R. “Análisis de RNAs largos no codificantes asociados a hepatocarcinoma y evaluación de su potencial como dianas terapéuticas”. Importe: 100.000 €. P. Fortes.

- 2014-2018. MINECO BES-2013-062603. “Identificación y caracterización de RNAs no codificantes para el tratamiento de enfermedades hepáticas”. Importe: 82.400 €. P Fortes.

- PRB3: Plataforma de Proteómica, Genotipado y Líneas celulares. Plataforma tecnológica del ISCIII para el apoyo de la investigación a los centros de investigación y centros clínicos de España. El grupo participa como laboratorio integrante de ProteoRed (Plataforma de Proteómica) y realiza labores de análisis de datos. Además, participa activamente en el proyecto HPP (Proyecto Proteoma Humano). V Segura.

- 2016-2018. Departamento de Salud del Gobierno de Navarra 33/2015. Desarrollo de compuestos terapéuticos para el bloqueo de RNAs largos no codificantes implicados en cirrosis hepática y hepatocarcinoma identificados mediante análisis bioinformático y molecular. P Fortes.

- 2016-2018. Medicina proteogenómica en cáncer: identificación y detección de péptidos biomarcadores mediante espectrometría de masas. MINECO DPI2015-68982-R.

- 2016-2018. Nuevo tratamiento para pacientes con fribrosis hepática. Evaluación de la eficacia clínica. Gobierno de Navarra 0011-1365-2016-000308. 104.289 €. P. Fortes.



- 2015-2018. MINECO. BFU2014-58027-R. Desentrañando el componente no codificante de la red supresora tumoral de p53. 240.000€ Maite Huarte.

- 2012-2017. ERC-2011-StG281877. CANCERLINC: Functional and Mechanistic Roles of Large Intergenic Non-coding RNAs in Cancer. ERC Starting Grant. 1.500.000€ Maite Huarte.

- 2014 FUNDACIÓN CAJA NAVARRA: Detección de cáncer digestivo hereditario mediante un panel de genes utilizando NGS. Estudio de coste-eficacia respecto a criterios clínicos. Cuantía concedida: 30.000 €. IP: Maite Herraiz

- 2015-2017. ISCIII. PI14/01442. Título: Desarrollo de vectores virales que expresen anticuerpos inmunomoduladores como nueva estrategia de terapia génica del cáncer colorectal. Importe 128.865 euros. IP: Cristian Smerdou


2013 2014 2015 2016 2017

Nº Publicaciones


IF acumulado

37

23

197,83

30

19

147,57

27

17

169,49

30

20

167,25

35

27

225,34


1. El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, Crocenzi TS, Kudo M, Hsu C, Kim TY, Choo SP, Trojan J,

Welling TH Rd, Meyer T, Kang YK, Yeo W, Chopra A, Anderson J, Dela Cruz C, Lang L,

Neely J, Tang H, Dastani HB, Melero I. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular

carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and

expansion trial. Lancet. 389(10088):2492-2502. 2017.

2. Carnero E, Barriocanal M, Prior C, Pablo Unfried J, Segura V, Guruceaga E, Enguita M,

Smerdou C, Gastaminza P, Fortes P.Long noncoding RNA EGOT negatively affects the

antiviral response and favors HCV replication. EMBO Reports 17: 1013-1028. 2016.

3. Urtasun R, Elizalde M, Azkona M, Latasa M, Garcia-Irigoyen O, Uriarte I, Fernandez de

Barrena M, Vicent S, Alonso M, Muntane J, Prieto J, Avila M, Berasain C. Splicing regulator

SLU7 preserves survival of hepatocellular carcinoma cells and other solid tumors via

oncogenic mir-17-92 cluster expression. Oncogene 35:4719-29. 2016.

4. Vallejo A, Perurena N, Guruceaga E, Mazur PK, Martinez-Canarias S, Zandueta C, Valencia

K, Arricibita A, Gwinn D, Sayles LC, Chuang CH, Guembe L, Bailey P, Chang DK, Biankin A,

Ponz-Sarvise M, Andersen JB, Khatri P, Bozec A, Sweet-Cordero EA, Sage J, Lecanda F,



Vicent S. An integrative approach unveils FOSL1 as an oncogene vulnerability in KRAS-driven

lung and pancreatic cancer. Nat Commun 2017;21;8:14294.

5. Marchese FP, Grossi E, Marín-Béjar O, Bharti SK, Raimondi I, González J, Martínez-Herrera

DJ, Athie A , Amadoz A, Brosh RM and Huarte M. A lncRNA regulates sister chromatid

cohesion. Mol Cell. 2016 Aug 4;63(3):397-407.


Nombre Categoría Centro

Bruno Sangro Investigador Clínico Senior CUN

Mercedes Iñarrairaegui Investigador Clínico CUN

Delia D’Avola Investigador Clínico CUN

Jose Ignacio Bilbao Investigador Clínico CUN

Fernando Pardo Investigador Clínico CUN

Alberto Benito Investigador Clínico CUN

Maite Herraiz Investigador Clínico CUN

Javier Rodriguez Investigador Clínico CUN

Mariano Ponz-Sarvisé Investigador Clínico CUN

Jose Echeveste Médico consultor Anatomía

Patológica CUN

Jose Fernanadez Médico consultor Anatomía

Patológica CUN

Itziar Miguéliz Técnico de laboratorio CUN

Matías Avila Investigador Senior CIMA

Carmen Berasain Investigador Senior CIMA

Carlos Rodriguez Ortigosa Investigador CIMA

Maite García Fernández de

Barrena Investigador CIMA

Iker Uriarte Investigador CIMA

Eva Santamaria Investigador CIMA

Raquel Urtasun Alonso Investigador Asociado CIMA

Uxue Latasa Sada Investigador Asociado CIMA

María Arechederra Calderón Posdoctoral CIMA

Gloria Álvarez Sola Predoctoral CIMA

Marina Bárcena Predoctoral CIMA



Nombre Categoría Centro

Maddalen Jimenez Andrés Predoctoral CIMA

Leticia Colyn Predoctoral CIMA

María Elizalde Técnico de laboratorio CIMA

María Azkona Técnico de laboratorio CIMA

Sara Arcelus Técnico de laboratorio CIMA

Laura Álvarez Técnico de laboratorio CIMA

Roberto Barbero Técnico de laboratorio CIMA

Puri Fortes Investigador Senior CIMA

Monica Enguita Postdoctoral CIMA

Marina Barriocanal Postdoctoral CIMA

Juan Pablo Unfried Predoctoral CIMA

Beatriz Suarez Predoctoral CIMA

Celia Prior Técnico de laboratorio CIMA

Nerea Razquin Técnico de laboratorio CIMA

Victor Segura Investigador (Bioinformático) CIMA

Elizabeth Guruceaga Investigador (Bioinformático) CIMA

Alba Garin-Muga Bioinformático CIMA

Guillermo Serrano Bioinformático CIMA

José González Gomariz Bioinformático CIMA

Cristian Smerdou Investigador Senior CIMA

Silvestre Vicent Investigador Senior CIMA

Karmele Valencia Colaborador Investigación CIMA

Oihane Erice Postdoctoral CIMA

Adrian Vallejo Predoctoral CIMA

Iker Feliu Técnico de laboratorio CIMA

Maite Huarte Investigador Senior CIMA

Ivan Raimondi Colaborador Investigación CIMA

Francesco Marchese Colaborador Investigación CIMA

Alejandro Athie Cuervo Postdoctoral CIMA

Elena Grossi Predoctoral CIMA

Aina María Más Calafell Predoctoral CIMA

Jovanna González Rojas Técnico de laboratorio CIMA

David Ovelleiro Bioinformático CIMA



4. CÁNCER DE MAMA Y CÁNCER GINECOLÓGICO

Director: Dr. J Antonio González Martín Dr. Luis Chiva

1. Descripción breve.

1.1 Cáncer de mama

El cáncer de mama es el más común de los cánceres en mujeres y la segunda causa de

muerte relacionada con cáncer. Afortunadamente, el 61% de los casos son diagnosticados

como enfermedad localizada en la mama y un 31% se diagnostican con extensión regional,

con diseminación a ganglios linfáticos regionales. Gracias a la combinación de tratamiento

locoregional mediante cirugía y radioterapia, con tratamiento médico adyuvante, actualmente

la tasa de curación global de cáncer de mama se aproxima al 85% y es una de las

enfermedades oncológicas con mayor tasa de curación.

El cáncer de mama no se puede considerar una única enfermedad desde el punto de vista

molecular pues se han identificado al menos 4 subtipos biológicos: luminal A y B, HER-2

enriquecido, y basal-like. Estos subtipos, también denominados intrínsecos, se definen

mediante técnicas de análisis masivo de expresión de genes. En la práctica clínica se realiza

una aproximación a estos subtipos mediante inmuno-histoquímica.

Prácticamente todas las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama precoz requieren

tratamiento médico complementario, bien antes de la cirugía (neoadyuvante) o tras la cirugía

(adyuvante), con el fin de reducir el riesgo de recaída y aumentar la probabilidad de curación.

La selección del tratamiento se realiza en función de factores pronóstico bien establecidos

como el estadio TNM y de factores predictivos, especialmente atendiendo a la expresión de

receptores hormonales, la sobreexpresión de HER2 y el análisis molecular del tumor

mediante plataformas o perfiles genómicos bien establecidos.

La radioterapia se emplea después de la cirugía en todos los casos tras cirugía conservadora

de mama y en los casos de alto riesgo de recaída local tras mastectomía. La irradiación

adyuvante reduce el riesgo del fracaso locoregional y proporciona un beneficio positivo en

la supervivencia en pacientes con afectación axilar o de alto riesgo de recaída tras las

mastectomía.



Aquellas pacientes que se diagnostican en estadios IV o que presentan una recaída

metastásica durante su evolución se consideran incurables actualmente, y continúan

requiriendo programas de investigación encaminados a prevenir la recaída o aumentar el

control de la enfermedad. La metástasis es responsable de la mayoría de las muertes

relacionadas con el cáncer de mama. Este proceso en múltiples etapas secuenciales requiere

la diseminación de las células tumorales desde el tumor primario a órganos distantes

mediante la adquisición de progresivas funciones que capacitan a la célula tumoral para

evadirse del ataque del sistema inmune, infiltrarse, sobrevivir a la muerte celular en

independencia de anclaje y ser capaz de anidar y colonizar el órgano diana. El órgano

preferencial de metástasis en el cáncer de mama es el esqueleto junto con los pulmones y el

cerebro. No existen terapias específicas que bloquen el proceso de metástasis ósea.

Si bien es cierto que los avances en los últimos años en terapia sistémica, especialmente con

terapias anti-HER2 y terapias dirigidas para pacientes con tumores que expresan receptores

hormonales han permitido aumentar el control de la enfermedad y en algunos casos la

supervivencia global, aún existen muchas situaciones de la enfermedad metastásica que son

desconocidas desde el punto de vista molecular y que requieren mejores tratamientos a los

disponibles actualmente.

1.2 Cáncer de ovario

El cáncer ginecológico es un problema de salud en Europa de primer orden dado que en su

conjunto, e incluyendo específicamente el cáncer de ovario, de útero y de cuello uterino,

representa la tercera causa de cáncer en la mujer en Europa, por detrás del cáncer de mama

y el cáncer colorrectal, y la tercera causa de muerte por cáncer tras el cáncer de mama y

cáncer de pulmón.

En nuestro país se diagnostican aproximadamente 3400 casos de cáncer epitelial de ovario al

año, resultando el 6º tumor por orden de frecuencia y la 5ª causa de muerte por cáncer en

la mujer. Con respecto a otros tumores ginecológicos representa el segundo más frecuente

por detrás del cáncer de útero pero es el que más muertes causa. El motivo principal de esta

alta mortalidad del cáncer de ovario se debe a que la mayoría de las pacientes,

aproximadamente el 80%, se diagnostican en una fase avanzada de la enfermedad debido a

la ausencia de técnicas de diagnóstico precoz. La relativa baja frecuencia del cáncer de ovario

con respecto a otros tumores hace imprescindible la cooperación nacional e internacional



para el desarrollo de investigación clínica y traslacional que transforme la historia natural de

las pacientes.

Actualmente el cáncer epitelial de ovario no se considera una única enfermedad sino al

menos un conjunto de 5 tipos diferentes (seroso de bajo grado, endometriode, mucinoso,

células claras, seroso de alto grado) con distintas características morfológicas,

comportamiento clínico y pronóstico. Además, entre los distintos subtipos subyacen

diferentes alteraciones moleculares que podrían explicar el comportamiento clínico y que

son motivo del desarrollo actual de terapias dirigidas. El subtipo más frecuente y mejor

caracterizado es el carcinoma seroso de alto grado, en el que un 95% de las pacientes

presentan mutación de p53 y el 50% tienen un déficit en recombinación homóloga,

incluyendo mutaciones de los genes reparadores de DNA BRCA 1 y BRCA 2 que afectan al

18% de las pacientes. Dicha mutación es responsable del síndrome de cáncer de mama y

ovario hereditario, y es el factor predictivo más importante de respuesta a quimioterapia

basada en platino y a terapia dirigida con inhibidores de PARP de pacientes en recaída.

A pesar de un tratamiento multidisciplinar adecuado con cirugía de máximo esfuerzo seguida

de quimioterapia con paclitaxel-carboplatino con o sin bevacizumab, entre un 50 y 90% de

pacientes presentaran una recaída dependiendo del estadio, la enfermedad residual tras la

cirugía inicial, el subtipo histológico y la mutación de BRCA.

Los esfuerzos de investigación a nivel internacional para cambiar la historia natural del

cáncer epitelial de ovario se centran en las siguientes líneas: 1) Desarrollo de programas de

detección precoz eficaces; 2) Caracterización de factores moleculares predictivos del

resultado de la cirugía y resistencia a tratamiento inicial basado en platino; 3) Desarrollo de

biomarcadores predictivos de respuesta y resistencia a terapias dirigidas, incluyendo pero no

limitándose a terapia antiangiogénica e inhibidores de PARP; 4) Integración de la

inmunoterapia, sola o en combinación con quimioterapia y otras terapias dirigidas, asociada a

identificación de factores predictivos de respuesta y resistencia.




2.1 Cáncer de mama

Investigación Clínica:

Nuestro grupo ha participado activamente en la investigación clínica en cáncer de mama a

través del desarrollo de ensayos clínicos tanto promovidos por la industria farmacéutica

como en el seno de Grupos Cooperativos como GEICAM (Grupo Español de Investigación

en Cáncer de Mama) y SOLTI.

Investigación en mecanismos moleculares de metástasis óseas:

El gran reto de todos nuestros estudios es identificar los mediadores de metástasis y que

pueden ser revertidas mediante una inhibición farmacológica. Para ello, nuestra investigación

requiere cada vez más del uso de modelos experimentales y tecnologías avanzadas que

permitan recrear de manera más fidedigna los procesos estudiados. Por ello, llevamos a cabo

proyectos específicamente encaminados al desarrollo de sofisticados modelos animales y

nuevas aproximaciones terapéuticas avanzadas.

En los últimos años hemos estudiado mecanismos moleculares involucrados en las metástasis

óseas de otros tumores sólidos como el pulmón. En ese marco hemos identificado diversos

genes mediadores de las metástasis óseas y más importante, mecanismos novedosos

utilizados por las células tumores para anidar, colonizar y formar lesiones osteolíticas.

En los últimos 5 años, se han elucidado terapias efectivas contra vías de señalización en el

estroma tumoral (Catena et al. Cancer Research, 2010); nuevas dianas terapéuticas

antimetastásicas relevantes como DDR1 (Valencia et al. Clin Canc Res, 2012) y el EPCR

(Antón et al. Am J Resp Crit Care Med, 2012). También ha definido huellas críticas en las

metástasis óseas (Luis-Ravelo et al. Oncogene, 2013), así como genes relevantes en la

resistencia y metástasis del cáncer de pulmón (Luis-Ravelo et al. Mol Oncol, 2014). Ha

contribuido a caracterizar miRNAs involucrados en este proceso como biomarcadores

(Valencia et al. Bone, 2013); en el mecanismo de angiogénesis involucrado en las metástasis

óseas mediado por un nuevo mecanismo de exosomas (Valencia et al. Mol Oncology, 2014);

y en el proceso de metástasis mediado por TGF-β (Rodríguez-Calleja et al. Cancer Res

2016). Esta trayectoria previa en otros modelos nos han conferido una gran experiencia en

el estudio de las metástasis óseas que hemos trasladado al cáncer de mama. Recientemente



hemos descubierto que SPOCK1/testican1 es un efector de EPCR, un receptor expresado

por las células de cáncer de mama que facilita su supervivencia y favorece la metástasis ósea

también en el cáncer de mama (N. Perurena et al J Hemat and Oncol 2017).

Modelos preclínicos de carcinogénesis:

En modelos preclínicos hemos trabajado en el desarrollo de líneas celulares de cáncer de

mama cancer stem like y modelos murinos en el laboratorio de KL Knutson en Mayo Clinic,

Rochester,MN (Santisteban M et al, Cancer Res 2009), así como en el estudio molecular de

modelos carcinogénesis mamaria en lesiones premalignas con L Hartmann en Mayo Clinic,

Rochester,MN (Wisscher DW et al, J Natl Cancer Inst 2008; Santisteban M et al, Breast

Cancer Res Treat 2010; Radisky DC et al, Cancer Prevention and Research 2011) entre

2006-2009.

Estudio de cáncer de mama en el varón:

Participación en el grupo EORTC 10085/TBCRC/BIG/NABCG International Male Breast

Cancer Program. The International Male BC Program tiene como objetivo caracterizar y

determinar el cáncer de mama en varones y cómo mejor manejar esta enfermedad.

Primeros resultados del estudio retrospectivo. (Cardoso F et al. Ann Oncol 2017). En fase el

estudio prospectivo evaluando marcadores pronósticos.

Firmas génicas en cáncer de mama:

Coordinación de centros SOLTI en la participación del estudio Microarray in Node-Negative

and 1 to 3 Positive Lymph Node Disease May Avoid Chemotherapy (EORTC 10041/BIG 3-

04 MINDACT) (Cardoso et al. NEJM 2016)

Investigación en cáncer de mama y embarazo:

Resultados de los tratamientos sobre la madre y el feto. (Cordoba et al. Breast 2013)


Nuestro grupo se ha incorporado en el último trimestre de 2017 a CUN-CIMA aportando

el bagaje de 20 años dedicados a la investigación clínica en cáncer ginecológico con especial

interés por el cáncer de ovario. Dicho bagaje se materializa en los siguientes puntos:

o Liderazgo en el desarrollo de cooperación nacional e internacional, que se concreta en la

presidencia del Grupo Cooperativo GEICO (Grupo Español de Investigación en Cáncer



de Ovario - grupogeico.org) desde 2013, presidencia electa del Grupo Cooperativo

Europeo ENGOT (European Network of Gynecological Oncological Trial Groups -

engot.esgo.org) periodo 2017-2020 y coordinación del comité de ovario del GCIG

(Gynecological Cancer InterGroup – gciggroup.org) periodo 2016-2020.

o Participación en la 4ª y 5ª Conferencia de Consenso de Cáncer de Ovario Internacional

desarrollada por el GCIG centrada en el diseño de investigación clínica en cáncer de

ovario, y en el primer consenso sobre cáncer de endometrio de las sociedades europeas

ESGO-ESMO-ESTRO.

o Participación en el Comité Europeo de la ESGO (Sociedad Europea de Ginecología

Oncológica) para el desarrollo de los Criterios de Calidad en la Cirugía de cáncer de

ovario en 2016 y 2017.

o Desarrollo de ensayos clínicos, tanto mediante la participación como en el diseño y

liderazgo nacional o internacional, que:

o Han cambiado la práctica clínica con la incorporación de terapia antiangiogénica o inhibidores de PARP,

o Exploran la incorporación de inhibidores de PARP a la terapia de primera línea,

o Se basan en la medicina personalizada mediante la selección de pacientes para ensayos clínicos en base a un biomarcador o empleo de fármacos dirigidos a alteraciones moleculares específicas,

o Integran inmunoterapia en el tratamiento de pacientes con recaída de cáncer de ovario, e incluyen la búsqueda de biomarcadores de respuesta a inmunoterapia.


3.1 Cáncer de mama

1.1. Identificar y caracterizar funcionalmente los mecanismos moleculares mediadores de

metástasis óseas en el cáncer de mama.

1.2. Identificar mediadores de las recidivas locales post-radiación en el cáncer de mama triple

negativo.

1.3. Desarrollo terapéutico de vacunación con células dendríticas en cáncer de mama triple

negativo, e identificación de su efecto en tumor, estroma y sistema inmune.

1.4. Identificar marcadores pronósticos en cáncer de mama en poblaciones específica (cáncer

de mama en varones, en el embarazo).

1.5. Identificar biomarcadores predictivos de respuesta a terapia antiHer2 con trastuzumab

emtansine.




1.1. Desarrollo de tratamiento con terapia dirigida antiHER2 en pacientes con recaída de

cáncer de ovario resistente a platino.

1.2. Desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento con inhibidores de PARP.

1.3. Desarrollo de estrategias de implementen de citorreducción completa en cáncer de

ovario avanzado.

1.4. Investigación de modelos diagnóstico preoperatorio mediante el uso de PET TAC y

resonancia magnética de difusión.

1.5. Refinamiento en la valoración preoperatoria de los tumores de ovario para un triaje más

correcto de los mismos.


4.1 Cáncer mama

4.1.1 Vacunación con células dendríticas autólogas en pacientes con cáncer de mama triple negativo en estadios II-III. IP: Dra. Marta Santisteban

Interés científico:

El cáncer de mama con perfil triple negativo (CMTN) es el que presenta globalmente el

peor pronóstico y además carece de terapias dirigidas en este momento, por lo que es

imperiosa la necesidad de desarrollar nuevas modalidades terapéuticas.

La inmunoterapia mediante vacunación con células dendríticas podrían mejorar el pronóstico

de pacientes con cáncer de mama triple negativo.

Objetivos

1 Análisis de las pacientes incluidas en el ensayo clínico académico de vacunación con células dendríticas autólogas asociadas a la quimioterapia neoadyuvante y en mantenimiento posterior en pacientes (NCT01431196).

2 Estudiar el efecto la vacuna con células dendríticas en el tumor, su estroma y en la inmunidad sistémica en sangre periférica (FIS016/01245).



4.1.2 Búsqueda de biomarcadores predictivos de respuesta a trastuzumab emtansine en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo previamente tratadas con varias líneas de terapia antiHER2. IP: Dr. Antonio González


Conocer que pacientes obtienen el mayor beneficio de tratamiento con trastuzumab

emtansina en función de diferentes alteraciones moleculares.

Objetivos:

1 Correlación de los niveles HER2 y HER3 con la respuesta a trastuzumab emtansina.

2 Correlación de las mutaciones de PI3K con la respuesta a trastuzumab emtansina.

4.1.3 Ablacion por radiofrecuencia de los márgenes de la cavidad de tumorectomía en pacientes con cáncer de mama para evitar la reoperación. IP: Isabel Rubio


La combinación de tumorectomía y ablación por radiofrecuencia puede permitir asegurar

márgenes negativos sin remover grandes cantidades de tejido. Esta técnica combinada

permitirá el análisis histológico del tumor primario y el margen. Ya que no se extirpará tejido

adicional de la mama para obtener márgenes negativos, se espera un resultado estético

mejor que realizar una re-escisión para obtener márgenes negativos.

Objetivos

Estudiar la efectividad de la ablación en los márgenes con el objetivo de:

1 Reducir el número de pacientes que requieran una segunda cirugía para los márgenes cercanos (<3mm) o positivos.

2 Ablacionar al menos 1 cm. alrededor del margen en la cavidad.

4.1.4 Estudio para valorar la aplicabilidad de los canceres de mama en xenoinjertos ortotópicos en ratones Investigadora Principal. Dra. Isabel Rubio


Los tumores de mama tienen una de las más bajas tasas de reproductibilidad en los ratones.

Se necesita tener un modelo preclínico que reproduzca la heterogeneidad del cáncer de

mama y sirva para testar nuevos fármacos. Los xenoinjertos tumorales mantienen la

diferenciación y morfología celular, la arquitectura y las firmas moleculares de los tumores



originales de los pacientes. Una vez que el modelo preclínico esté establecido, se pueden

identificar nuevas dianas terapéuticas y potencialmente personalizar la terapia en un tumor

determinado.

Objetivos

1 Establecimiento de xenoinjertos a partir de muestras quirúgicas de cáncer de mama

2 Análisis del efecto terapias anti- IL 6 sobre el crecimiento de los xenoinjertos procedentes de tumores que sobrexpren IL-6. Selección de células resistentes a terapias anti-IL6.

3 Análisis del efecto de terapias anti-HER2 sobre el crecimiento de los xenoinjertos procedentes de tumores HER2-positivos. Selección de células resistentes a terapias anti-HER2.

4 Análisis del efecto de terapias anti-IL6 y anti-HER2 sobre las células iniciadoras de tumores.


4.2.1 Desarrollo de tratamiento con terapia dirigida antiHER2 en pacientes con recaída de cáncer de ovario resistente a platino.


La familia de receptores de membrana HER tiene un papel relevante en la progresión del

carcinoma de ovario que, a diferencia de lo que ocurre en cáncer de mama, no parece

relacionarse con la amplificación del receptor si no con la heterodimerización de los

receptores, especialmente HER2-HER3, inducida por factores de crecimiento como

heregulina.

Objetivos:

Con el objetivo de validar la eficacia de terapia anti-HER2 con pertuzumab guiada por el

biomarcador bajos niveles de HER3 mRNA, en un estudio prospectivo fase III, se diseñó el

estudio PENELOPE (AGO-OVAR 2.20/ENGOT-0v14/GEICO) que fue uno de los primeros

estudios en cáncer de ovario platino-resistentes que se basó en la selección de pacientes

mediante biomarcador molecular.



4.2.2 Desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento con inhibidores de PARP


El 50% de las pacientes con carcinoma seroso de ovario presentan déficit del sistema de

reparación de DNA mediante recombinación homóloga y son subsidiarias de tratamiento

con inhibidores de PARP.

Objetivos:

Desarrollo de ensayos clínicos con la incorporación de inhibidores de PARP en las distintas

etapas evolutivas del cáncer de ovario.

4.2.3 Evaluación de la tecnología "Spatiotemporal Image Correlation" (STIC) con Doppler color de alta definición para el diagnóstico diferencial prequirúrgico de los tumores de ovario. IP: Juan Luis Alcázar


Analizar una nueva herramienta diagnóstica basada en ultrasonidos

Objetivos:

Determinar el papel de la tecnología STIC en el diagnóstico diferencial de los tumores

ováricos

5. Recursos Disponibles (periodo 2014-2017)

- Evaluación de la tecnología "Spatiotemporal Image Correlation" (STIC) con Doppler color de alta definición para el diagnóstico diferencial prequirúrgico de los tumores de ovario. IP: Juan Luis Alcázar PI13/02483 Instituto Carlos III. 12000€. 2013-2016. Investigador principal: Juan Luis Alcázar

- Estudio prospectivo fase II de la vacunación con células dendríticas autólogas en pacientes con cáncer de mama triple negativo en estadios II-III. Fuente: Ministerio de Sanidad y Política Social en la convocatoria de Terapias Avanzadas y Trasplante TRA005. Presupuesto: 244.718,40 euros. Fechas: 2010-2015. Investigadora principal: Dra. Marta Santisteban.

- Ablación por radiofrecuencia de los márgenes de la cavidad de tumorectomía en pacientes con cáncer de mama para evitar la reoperación.

- FIS PI08/90536. Investigadora principal: Dra. Isabel Rubio

- Estudio para valorar la aplicabilidad de los canceres de mama en xenoinjertos ortotópicos en ratones. FIS PI11/02496. Investigadora Principal. Dra. Isabel Rubio




2013 2014 2015 2016 2017

Nº Publicaciones


IF acumulado

7

2

57,17

10

8

47,83

11

5

54,14

7

4

34,77

5

4

32,87

7. Selección de las 5 publicaciones más relevantes (2013-17)

1. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, Oza AM, Mahner S, Redondo A, Fabbro M, Ledermann

JA, Lorusso D, Vergote I, Ben-Baruch NE, Marth C, Mądry R, Christensen RD, Berek JS,

Dørum A, Tinker AV, du Bois A, González-Martín A, Follana P, Benigno B, Rosenberg P,

Gilbert L, Rimel BJ, Buscema J, Balser JP, Agarwal S, Matulonis UA; ENGOT-OV16/NOVA

Investigators. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian

Cancer. N Engl J Med. 2016 Dec 1;375(22):2154-2164. IF: 72.40. Journal rank: Q1

2. Kurzeder C, Bover I, Marmé F, Rau J, Pautier P, Colombo N, Lorusso D, Ottevanger P,

Bjurberg M, Marth C, Barretina-Ginesta P, Vergote I, Floquet A, Del Campo JM, Mahner S,

Bastière-Truchot L, Martin N, Oestergaard MZ, Kiermaier A, Schade-Brittinger C, Polleis S,

du Bois A, Gonzalez-Martin A. Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized Phase III Trial

Evaluating Pertuzumab Combined With Chemotherapy for Low Tumor Human Epidermal

Growth Factor Receptor 3 mRNA-Expressing Platinum-Resistant Ovarian Cancer

(PENELOPE). J Clin Oncol. 2016 Jul 20;34(21):2516-25. doi: 10.1200/JCO.2015.66.0787. IF:

24.00. Journal rank: Q1 (Oncology)

3. Ledermann JA, Embleton AC, Raja F, Perren TJ, Jayson GC, Rustin GJS, Kaye SB, Hirte H,

Eisenhauer E, Vaughan M, Friedlander M, González-Martín A, Stark D, Clark E, Farrelly L,

Swart AM, Cook A, Kaplan RS, Parmar MKB; ICON6 collaborators. Cediranib in patients

with relapsed platinum-sensitive ovarian cancer (ICON6): a randomised, double-blind,

placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016 Mar 12;387(10023):1066-1074. doi:

10.1016/S0140-6736(15)01167-8. Erratum in: Lancet. 2016 Apr 23;387(10029):1722. PMID:

27025186. IF: 47.83. Journal rank: Q1

4. Cardoso F, van't Veer LJ, Bogaerts J, Slaets L, Viale G, Delaloge S, Pierga JY, Brain E,

Causeret S, DeLorenzi M, Glas AM, Golfinopoulos V, Goulioti T, Knox S, Matos E,

Meulemans B, Neijenhuis PA, Nitz U, Passalacqua R, Ravdin P, Rubio IT, Saghatchian M,


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27717299











Smilde TJ, Sotiriou C, Stork L, Straehle C, Thomas G, Thompson AM, van der Hoeven JM,

Vuylsteke P, Bernards R, Tryfonidis K, Rutgers E, Piccart M; MINDACT Investigators.70 gene

signature as an aid to treatment decisions in early stage breast cancer. N Engl J Med. 2016

Aug 25;375(8):717-29. doi: 10.1056/NEJMoa1602253 IF: 72.406 Journal Rank : Q1

5. Krop IE, Kim SB, González-Martín A, LoRusso PM, Ferrero JM, Smitt M, Yu R, Leung AC,

Wildiers H; TH3RESA study collaborators.Trastuzumab emtansine versus treatment of

physician's choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a

randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):689-99. doi:

10.1016/S1470-2045(14)70178-0. PMID: 24793816. IF: 24.69. Journal rank: Q1


Nombre Categoría Financiación

Antonio González-Matín Co-director Oncología Médica Investigador clínico senior

CUN

Rafael Martínez-Monge Co-director de Oncología Radioterápica

CUN

Marta Santisteban Consultora clínica CUN

Luisa Sánchez Oncología Médica Investigadora clínica

CUN

Jaime Espinós Oncología Médica Investigador clínico

CUN

José Manuel Aramendía Oncología Médica Investigador clínico

CUN

Mauricio Cambeiro Consultor clínico CUN Luis Chiva de Agustín Director Ginecología CUN Juan Luis Alcázar Zambrano Co-director Ginecología CUN

Isabel Rubio Directora Área patología cáncer de mama

CUN

Iñigo Espinosa Consultor clínico Anatomía Patológica

CUN

Fernando Lecanda* Investigador nivel 4 CIMA Saioa Goñi Colaborador de investigación MINECO

Carolina Zandueta Técnico de Investigación Proyecto La Caixa/AECC

Susana Martínez-Canarias Técnico de Investigación Proyecto La Caixa Haritz Moreno Técnico de Laboratorio Fundación Borja Ruiz Fdz. de Córdoba Predoctoral Beca predoctoral






5. MELANOMA Y CANCÉR CUTÁNEO

Director: Dr. Salvador Martín Algarra Dr. Pedro Redondo


El cáncer de piel es la neoplasia maligna más común en el homo sapiens, particularmente en

la población caucásica. La incidencia y prevalencia del cáncer cutáneo ha aumentado

considerablemente en las últimas décadas, por lo que su prevención, diagnóstico precoz y

tratamiento es una necesidad sanitaria de primer orden. Aunque el principal agente

carcinogénico del cáncer de piel es la exposición solar, hay considerables diferencias

pronósticas y terapéuticas entre los distintos tipos de tumores malignos de la piel, que por su

origen y fisiopatología se pueden clasificar de un modo genérico en dos grandes grupos:

Melanoma Maligno (MM) y Cáncer Cutáneo No-Melanoma (CCNM). En este último grupo

se incluyen principalmente el Carcinoma Basolecular y el Carcinoma Espinocelular, con una

presentación clínica y comportamiento biológico variables en función del subtipo histológico,

estadio, localización anatómica y grado de inmunosupresión del paciente. Otros tipos de

cáncer cutáneo, menos frecuentes, son el carcinoma de células de Merkel, la enfermedad de

Paget extramamaria y el dermatofibrosarcoma protuberans, ambos con características clínicas

y comportamiento evolutivo muy específicos. El tratamiento quirúrgico del cáncer cutáneo es

esencial y habitualmente curativo, tanto en el melanoma en sus primeras fases como en en el

CCNM, de ahí la importancia de un diagnóstico precoz y una cirugía rápida, no dilatada en el

tiempo.

Por su comportamiento biológico y el marcado aumento de incidencia detectado en los

últimos años, así como por la trascendencia terapéutica que están teniendo los avances en la

investigación molecular y en la inmunomodulación reciente investigación, el MM es la

neoplasia cutánea actualmente más relevante desde el punto de vista de investigación

aplicada y asistencial.

La identificación de mutaciones de BRAF (serine/threonine-protein kinase B-raf) en

aproximadamente el 45% de los pacientes con melanoma avanzado, así como la

identificación del trascendental papel que juegan los mecanismos fisiológicos de

inmunosupresión, desarrollados espontáneamente por las células de melanoma para modular

o abolir la respuesta inmune autóloga, han llevado a un rápido e impresionante diseño y



desarrollo de moléculas dirigidas a bloquear tanto la vía de tirosin quinasas mediada por

BRAF y MEK (mitogen-activated protein kinase), como receptores claves para

inmunosupresión tumoral, muy especialmente AntiCTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte–

associated antigen 4) y PD-1 (programmed death 1).

Por otra parte los inhibidores selectivos de la vía de señalización Hedgehog (Vismodegib)

permiten el tratamiento de carcinoma basocelular localmente avanzado (inoperable y

resistente a radioterapia) y las raras formas de carcinoma basocelular metastásico. Igualmente

los anti-PD-1 suponen un avance importantísimo en el tratamiento del carcinoma de células

de Merkel, un tumor raro cuya incidencia aumenta de forma progresiva.

El impacto asistencial que ha tenido y está teniendo el desarrollo de estas moléculas en los

pacientes con cáncer cutáneo avanzado debe ser calificado como extraordinario, ya que no

solo ha cambiado radicalmente el pronóstico del MM y del carcinoma basocelular avanzado,

que han pasado en el escaso intervalio de cinco años, de ser consideradasneoplasias sin

opciones terapéuticas fuera de la cirugía, a ser contempladas como dos de los tumores con

mejores resultados con terapias innovadoras, y proyecciones de sobrevidad y control de

enfermedad a medio/largo plazo, cercanas al 50% de los casos.

El programa asistencial de MM y CCNM en la Universidad de Navarra incluye profesionales

de múltiples especialidades asistenciales incluyendo Anatomía Patológica, Dermatología,

Oncología Médica, Radiología, Oncología Radioterápica, Cirugía Plástica, Ginecología,

Bioquímica, entre otras, así como investigadores básicos y traslacionales. El diagnóstico

precoz, tanto de nevus displásicos y melanomas con Breslow bajo como de formas

incipientes de CCNM, permite un tratamiento quirúrgico rápido y habitualmente curativo.

Los tumores avanzados, localmente o a distancia, son candidatos a diversas opciones

terapéuticas que incluyen las terapias dirigidas anti BRAF/MEK o la inmunoterapia con

inhibidores de checkpoint en el caso del MM, y los inhibidores selectivos de la vía de

señalización Hedgehog en el carcinoma basocelular. El horizonte de desarrollo terapéutico

de los próximos años en cáncer cutáneo es altamente sugestivo de que, con nuevas la

terapia de combinación, se van a ampliar considerablemente los buenos resultados

obtenidos hasta ahora.



2. Trayectoria previa:

- Nuestro grupo es pionero en el tratamiento de queratosis actínicas y carcinomas

basocelulares superficiales mediante terapia fotodinámica y otras terapias tópicas.

Concretamente hemos participado en dos ensayos clínicos europeos sobre terapia

fotodinámica con crema Metvix y luz de día, y la aplicación tópica de ingenol mebutato

respectivamente. Ambos en relación al tratamiento de queratosis actínicas y campo de

cancerización (precursores de carcinoma espinocelular). Con especial atención en el

diagnóstico precoz y tratamiento del CCNM en pacientes trasplantados, una población de

altísimo riesgo para el desarrollo de estos tumores.

- Asimismo, nuestro grupo es referente en España en la cirugía del cáncer cutáneo. Entre las

técnicas quirúrgicas utilizamos la cirugía de Mohs convencional (congelación) en el

tratamiento de carcinoma basocelular y carcinoma espinocelular de alto riesgo, ya sea por su

localización anatómica, por su agresividad histológica o por las características específicas del

paciente (pe, trasplantados). Asimismo, se estudian mediante cirugía de Mohs en parafina

otros tumores que tienen esta indicación: dermatofibrosarcoma protuberans, lentigo maligno

melanoma y melanoma lentiginoso acral. El protocolo actual de cirugía de Mohs en parafina

(estudio histólogico tridimensional), en colaboración estrecha con el Servicio de Anatomia

Patológica, permite completar estas intervenciones en 24-48 horas. Desde el Departamento

de Dermatología se coordina el registro nacional de cirugía de Mohs en España.

- En lo referente a MM, el área de melanoma de la CUN ha sido y es uno de los referentes

en innovación terapéutica. El Departamento de Oncología ha formado parte de los estudios

pivotales y decisivos para la aprobación de prácticamente todos los inhibidores de BRAF y

MEK, así como de los inhibidores de checkpoints y viroterapia actualmente autorizados en

clínica. En esta tarea la participación del Departamento de Anatomía Patológica ha sido clave

ya que ha permitido la incorporación precoz en la actividad clínica rutinaria, del estudio de

mutaciones de BRAF y de la detección de PD-1 y PDL-1 en muestras tisulares y citológicas,

con las diversas técnicas hoy día aprobadas. La participación de nuestro grupo en proyectos

de investigación traslacional y en los numerosos ensayos clínicos pivotales, ha contribuido y

están contribuyendo de un modo muy señalado en la identificación e introducción de los

medicamentos que han modificado la historia natural del melanoma cutáneo. Actualmente

varias líneas de investigación del grupo se centran en la identificación de biomarcadores de

respuesta y mecanismos de resistencia, tanto en sus aspectos básicos como clínicos.



3. Objetivos específicos.

• Diagnóstico precoz. Dermatoscopia digital. Con el modelo de Fotofinder Medicam

1000 es posible mapear de manera rápida y precisa las lesiones pigmentadas de los

pacientes con riesgo personal de padecer un melanoma de cara a un seguimiento

más intenso.

• Cirugía de alta eficacia en neoplasias cutánea.

• Optimización de procedimientos diagnósticos, biomarcadores y marcadores

terapéuticos de melanoma.

• Innovacion terapéutica en melanoma cutáneo avanzado, con especial interés en la

combinación de inmunoterapia y terapias dirigidas y en tumores refractarios a

fármacos anti PD-1.


4.1. Potenciación de la inmunogenicidad tumoral con el uso de aptámeros dirigidos a células de melanoma.


Una importante limitación en inmunoterapia de cáncer es la reducida expansión e infiltración

de linfocitos en el tumor. Mediante el uso de aptámeros agonistas de receptores de

estimulación pretendemos potenciar la respuesta inmune antitumoral y aumentar el grado de

infiltrado linfocitario tumoral. Otro factor limitante también en muchos casos es el bajo

potencial antigénico de los tumores. Mediante el uso de aptámeros conjugados con siRNA

podemos inhibir un mecanismo intracelular importante en el control de la expresión

antigénica (Nonsense Mediated mRNA Decay NMD). Estas estrategias se han utilizado en

modelos preclínicos de melanoma demostrando un aumento de la respuesta inmune

antitumoral y una mayor supervivencia de los ratones.

Objetivos:

Desarrollo de aptámeros duales capaces de unirse a células de melanoma para dirigir un

agente inmuno-estimulador al tumor.



4.2. Estudio genómico del carcinoma epidermoide cutáneo Université Libre de Bruxelles.


En los tumores cutáneos, al igual que en otras neoplasias es cada vez más evidente la

importancia de la interacción entre la célula tumoral y el microambiente tumoral.

Desafortunadamente el conocimiento es muy escaso en el caso delos tumores cutáneos y

los modelos experimentales tampoco están optimizados.

Objetivo:

Genotipar en tumores cutáneos las células tumorales, los fibroblastos asociados a estroma

tumoral y contrastarlos con la piel sana de los mismos individuos. Desarrollar un modelo

murino con implante de células de carcinoma espinocelular humano con el fin de desarrollar

posteriormente líneas celulares.

4.3. Exploratory study of the biologic effects of nivolumab and nivolumab in combination with ipilimumab treatment in subjects with advanced melanoma (unresectable or metastatic)


A pesar del considerable desarrollo de los últimos años, actualmente no se cuenta con

biomarcadores que permitan identificar los pacientes en los que se va a alcanzar respuesta y

control de enfermedad a largo plazo y aquellos en los que el tratamiento con los anticuerpos

anti PD-1 y/o anti CTLA-4 no va a ser activo, o incluso puede ser tóxico. La identificación de

estos biomarcadores tendrá un impacto considerable tanto en la selección de pacientes y

eficacia terapáutica como en el control de toxicidad y coste sanitario asistencial.

Objetivo:

Estudiar la farmacodinámica de nivolumab, y nivolumab en combinación con ipilimumab en

el ambiente peritumoral y la presencia de biomarcadores como poblaciones de céluas T

circulantes, interferon, factores inducibles por interferón, e infiltración de células T cell (CD4

y CD8) en las biopsias tumorales de pacienmtes con melanoma avanzado.


- Targeting Foxp3 and NMD blockade in melanoma to unleash tumor immunity. Melanoma Research Alliance (MRA). Fernando Pastor Rodríguez. (Centro de Investigación Médica Aplicada). 15/05/2017-15/05/2019. 91.627 €.



- TUCAN: Turning cancer stem cells into endogenous vaccines Worldwide Cancer Research (AICR). Fernando Pastor Rodríguez. (Centro de Investigación Médica Aplicada). 01/10/2015-30/09/2018. 250.000 €.

- Incidence of squamous cell carcinoma and other skin neoplasia in subjects with actinic keratosis reated with ingenol disoxate gel 0,018 % or 0,037%, or vehicle Pedro Redondo Bellón. Desde 27/04/2017.

- Efficacy and safety of LEO 43204 in Field treatment of Actinic Keratosis on Face or Chest including 12-month follow-up Pedro Redondo Bellón. 01/03/2016-P5M29D.

- Estudio piloto aleatorizado para valorar la eficacia clínica de la terapia fotodinámica con crema de metil-aminolevulinato (Metvix) (Mal-TFD) con luz de día en la prevención de queratosis actínica y cáncer cutáneo no melanoma en pacientes trasplantados Pedro Redondo Bellón. 13/07/2015-P2Y3M18D.

- Prevalencia de Queratosis Actínica en servicios generales de dermatología hospitalarios españoles. Estudio Epidemiológico (Estudio EPIQA) Pedro Redondo Bellón. 01/10/2013-P8M29D.

- Multi-centre, randomized, investigator-blind, intra-individual active and vehicle-controlled study, comparing Metvix Natural Daylight Photodynamic Therapy versus Metvix conventional Photodynamic Therapy in subjects with actinic keratosis Pedro Redondo Bellón. 01/05/2012-P1Y6M29D.

- Comparación de un régimen de tratamiento simultáneo respecto a un régimen de tratamiento secuencial con Ingenol Mebutato Gel 0,015% y 0,05% de dos áreas con keratosis actínica en cara/cuero cabelludo y tronco/extremidades Pedro Redondo Bellón. 01/03/2012-P1Y9M29D.


2013 2014 2015 2016 2017

Nº Publicaciones


IF acumulado

7

3

23,76

12

7

45,33

12

5

44,46

12

8

45,07

4

2

16,40


1. C. Camarero-Mulas, Y. Delgado Jiménez, O. Sanmartín-Jiménez, J.R. Garcés, M.A. Rodríguez-Prieto, T. Alonso-Alonso, R. Miñano Medrano, J.L. López-Estebaranz, E. de Eusebio Murillo, P. Redondo, C. Ciudad-Blanco, A. Toll-Abelló, J.L. Artola Igarza, I. Allende Markixana, R. Suarez Fernández, A. Alfaro Rubio, M.L. Alonso Pacheco, H. Vázquez-Veiga, P. de la Cueva Dobao, V. Ruiz-Salas, E. Vilarrasa Rull, L. Barchino, V. Morales-Gordillo, I. Ocerin-Guerra, R. Navarro Tejedor, L. Hueso, M. Mayor Arenal, M.J. Seoane-Pose, N. Cano-Martinez, I. Garcia-Doval, M.A. Descalzo and on behalf of REGESMOHS (Registro Español de Cirugía de Mohs). Mohs micrographic surgery in the elderly: comparison of tumours, surgery and first-year follow-up in patients younger and older than 80 years old in REGESMOHS. JEADV 2018, 32, 108–112 .

2. Riaz N, Havel JJ, Makarov V, Desrichard A, Urba WJ, Sims JS, Hodi FS, Martín-Algarra S, Mandal R, Sharfman WH, Bhatia S, Hwu WJ, Gajewski TF, Slingluff CL Jr, Chowell D, Kendall


http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jdv.14586/full




SM, Chang H, Shah R, Kuo F, Morris LGT, Sidhom JW, Schneck JP, Horak CE, Weinhold N, Chan TA. Tumor and Microenvironment Evolution during Immunotherapy with Nivolumab. Cell. 2017 Nov 2;171(4):934-949.

3. Sanmamed MF, Perez-Gracia JL, Schalper KA, Fusco JP, Gonzalez A, Rodriguez-Ruiz ME, Oñate C, Perez G, Alfaro C, Martín-Algarra S, Andueza MP, Gurpide A, Morgado M, Wang J, Bacchiocchi A, Halaban R, Kluger H, Chen L, Sznol M, Melero I. Changes in serum interleukin-8 (IL-8) levels reflect and predict response to anti-PD-1 treatment in melanoma and non-small-cell lung cancer patients. Ann Oncol. 2017 Aug 1;28(8):1988-1995.

4. Soldevilla MM, Villanueva H, Casares N, Lasarte JJ, Bendandi M, Inoges S, López-Díaz de Cerio A, Pastor F. MRP1-CD28 bi-specific oligonucleotide aptamers: target costimulation to drug-resistant melanoma cancer stem cells. Oncotarget. 2016 Mar.

5. Márquez-Rodas I, Martín González M, Nagore E, Gómez-Fernández C, Avilés-Izquierdo JA, Maldonado-Seral C, Soriano V, Majem-Tarruella M, Palomar V, Maseda R, Martín-Carnicero A, Puertolas T, Godoy E, Cerezuela P, Ochoa de Olza M, Campos B, Perez-Ruiz E, Soria A, Gil-Arnaiz I, Gonzalez-Cao M, Galvez E, Arance A, Belon J, de la Cruz-Merino L, Martín-Algarra S; Spanish Multidisciplinary Group of Melanoma (GEM). Frequency and characteristics of familial melanoma in Spain: the FAM-GEM-1 Study. PLoS One. 2015 Apr 13;10(4):e0124239.


Nombre Categoría Financiación Salvador Martin Algarra* Investigador Clínico Senior CUN Pedro Redondo Bellón* Investigador Clínico Senior CUN Miguel Angel Idoate * Investigador Clínico Senior CUN Miguel Fernández Sanmamed Investigador Clínico Senior CUN, CIMA Pilar Gil Investigador Clínico CUN Leyre Aguado Investigador Clínico CUN Irene Palacios Investigador Clínico CUN Javier García Investigador Clínico CUN Marta Ivars Investigador Clínico CUN Fernando Pastor Rodríguez Investigador nivel 4 CIMA Lourdes Soria Enfermera Area de Melanoma CUN

Blanca Escauriaza Enfermera Area de Ensayos clínicos

CUN









6. TUMORES UROLÓGICOS

Director: Dr. José Luis Pérez Gracia Dr. Alfonso Calvo


Los tumores urológicos incluyen el cáncer de próstata, el tumor más frecuente y el segundo

que más muertes produce en varones; los tumores uroteliales (vejiga y vías urinarias) y

renales, ambos de frecuencia media- alta, y que conllevan una gran morbilidad y mortalidad; y

el cáncer testicular, que es el tumor más frecuente en varones jóvenes.

Desde el punto de vista traslacional, son tumores muy relevantes por su evolución,

prolongada en muchos casos, y aun no bien caracterizada; y por el gran número de vías

biológicas implicadas en su desarrollo y tratamiento sistémico. Así, la vía androgénica

constituye el eje fundamental del tratamiento del cáncer de próstata avanzado, y ha

experimentado grandes avances en los últimos 10 años, con la incorporación de nuevos

tratamientos antiandrogénicos. El cáncer renal es un modelo de investigación traslacional, por

la relevancia de las vías de angiogénesis, mTOR y, más recientemente, la inmunoterapia. Por

su parte, el cáncer testicular es el paradigma de tumor sólido con excelentes respuestas a

quimioterapia, siendo la curación el objetivo terapéutico en prácticamente todos los

pacientes. Por último, aunque el tratamiento del cáncer urotelial avanzado se ha limitado

durante mucho tiempo a la quimioterapia paliativa, en los últimos años se están

desarrollando nuevas opciones terapéuticas, basadas fundamentalmente en la inmunoterapia

y en la inhibición de la vía FGFR.

A pesar de este gran número de alternativas terapéuticas, sorprende el hecho de que hasta

el momento no se ha desarrollado ningún biomarcador predictivo de respuesta en ninguno

de estos tumores. De hecho, probablemente los tumores urológicos constituyen el único

gran grupo de neoplasias que aun no cuenta con ningún biomarcador de uso asistencial, lo

que indica que los mecanismos de acción de estos fármacos distan mucho de ser bien

conocidos.

Desde el punto de vista terapéutico, además de las vías señaladas, estos tumores precisan de

un tratamiento multidisciplinar, muy especialmente en los estadios iniciales e intermedios, en

los que existen diversas alternativas terapéuticas eficaces. También existen grandes avances



en el diagnóstico y estadificación de los mismos, con la incorporación de nuevas técnicas de

imagen.

Este enfoque multidisciplinar los convierte en unos modelos muy adecuados para la

obtención de muestras secuenciales y para el desarrollo de biomarcadores. En concreto, los

tumores de próstata y vejiga, por su larga evolución y por su accesibilidad anatómica, son

modelos muy adecuados para llevar a cabo proyectos de investigación traslacional. Por todo

ello, nuestro grupo ha centrado sus esfuerzos desde hace varios años en el desarrollo de

proyectos de investigación traslacional, diagnóstica y clínica en los tumores urológicos.


Nuestro grupo tiene una larga trayectoria dedicada al estudio y tratamiento de los estos

tumores dentro de diferentes áreas de investigación, incluyendo:

- Desarrollo de biomarcadores en tejido, sangre y orina: nuestro grupo ha sido pionero en

la identificación de biomarcadores circulantes (TNF-α, MMP-9, IL-8, …) y de miRNA en

tumor en pacientes con cáncer renal tratados con inhibidores de tirosin-kinasa. También

hemos colaborado en proyectos internacionales de identificación de biomarcadores de

resistencia adquirida a estos tratamientos.

- Identificación de dianas genéticas de respuesta en tumores con fenotipo extremo de

respuesta a TKIs en cáncer urotelial mediante genómica.

- Desarrollo terapéutico de nuevos fármacos: hemos participado en los ensayos clínicos de

registro de prácticamente todas las nuevas alternativas terapéuticas desarrolladas en

estos tumores en los últimos 15 años, destacando las siguientes:

o Cáncer renal: inhibidores de tirosin-kinasa (sunitinib, pazopanib, sorafenib, lenvatinib, dovitinib, …); inhibidores de mTOR (everolimus); e inmunoterapia (nivolumab, atezolizumab, inmunoterapia de combinación). Hay que destacar que nuestro centro fue el primero de Europa que trató pacientes con inhibidores de PD-1, en un ensayo en cáncer renal.

o Cáncer de próstata: nuevos antiandrógenos (abiraterona, enzalutamida); radiofármacos (Radium-223); inmunoterapia (Prostvac, vacunas de mRNA).

o Cáncer de vejiga: inmunoterapia (atezolizumab, pembrolizumab, inmunoterapia de combinación); inhibidores de FGFR; quimioterapia de mantenimiento (vinflunina).

- Inmunoterapia en tumores urológicos: incluyendo proyectos propios con inmunoterapia

adoptiva y desarrollo de biomarcadores.



- Epidemiología del cáncer de próstata y vejiga. Hemos dirigido, desde nuestras

responsabilidades en la dirección de sociedades científicas, a conocer la incidencia de

estas neoplasias, fundamentalmente cáncer de próstata y vejiga, en nuestro país que se

han traducido en publicaciones en revistas de impacto.

- Desarrollo de técnicas de imagen metabólicas: nuestro grupo ha sido pionero a nivel

nacional y uno de los primeros centros a nivel europeo que iniciaron el diagnóstico de la

recidiva bioquímica del tumor de próstata mediante PET. Inicialmente se aplicó la 18FDG

y a partir del 2004 se incorporó la 11C-Choline (Colina). Como aportación original en

este campo demostramos que la 18FDG se comportaba con mayor sensibilidad en

tumores más agresivos frente a la 11C-Choline que lo hacía con mayor sensibilidad sin

discriminar el valor Gleason. Tambien aportamos que la 11C-Choline era capaz de

detectar recidiva bioquímica con valores muy bajos de PSA, menores de lo publicado

hasta la fecha. Otra línea de trabajo ha sido la detección del tumor de próstata en

tumores de difícil diagnóstico mediante la fusión PET/CT-MRI.

- Biopsias dirigidas con técnicas de fusión y la Terapia Focal con electroporación

irreversible: nuestro grupo ha sido pionero en el desarrollo de estas técnicas en el cáncer

de próstata órganoconfinado.

- Nuevas estrategias de tratamiento de cáncer de próstata localizado: RT

- Estudio de factores pronósticos y predictivos en tejido en cáncer de próstata (Inhibidor

de la Diferenciación 1).

- Reversión de la resistencia frente a tratamientos antiandrogénicos de última generación

en pacientes con cáncer de próstata: se ha logrado financiación competitiva para el

empleo de distintas formas de biopsia líquida en el estudio de mecanismos de resistencia

a tratamientos antiandrogénicos en cáncer de próstata como la adquisición de la variante

de splicing AR-V7 en células tumorales circulantes (CTC).

Nuestro grupo tiene importantes vínculos con las principales compañías farmacéuticas

involucradas en tumores urológicos y con los principales grupos cooperativos de

investigación de tumores urológicos, incluyendo:

- Grupo Español de Investigación en Tumores Urológicos (SOGUG).

- Asociación Española de Urología.



- Grupo de Oncología Urológica de la Asociación Española de Urología.

- Club de Uropatología de la Sociedad Española de Anatomía Patológica (SEAP).


1 Identificación de biomarcadores de resistencia adquirida en biopsias secuenciales de

pacientes con cáncer renal tratados con inhibidores de tirosin-kinasa.

2 Identificación de biomarcadores en exosomas en muestras de sangre secuenciales de

pacientes con tumores de próstata localizado y avanzado tratados con cirugía,

hormonoterapia y quimioterapia.

3 Desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento con inmunoterapia: inmunoterapia

intratumoral y de combinación.

4 Identificación de biomarcadores inmunológicos en biopsias secuenciales de pacientes

con cáncer urotelial tratados con inmunoterapia.

5 Optimizacion de muestra de biopsia líquida, orina y plasma sanguíneo, para la

identificación de biomarcadores relevantes en cáncer de próstata. Valor de las

alteraciones genéticas detectadas en muestra no invasiva en el manejo del cáncer de

próstata, mediante el análisis mediante ddPCR o NGS.

6 Caracterización morfológica del cáncer de próstata órgano-confinado en técnicas de

imagen (Resnancia magnética multiparamétrica, Medicina nuclear).

7 Caracterización biológica del cáncer de próstata órgano-confinado a través del análisis de

expresión genómica de muestras de tejido neoplásico.

8 Teragnosis con 68Ga-PSMA y 177Lu-PSMA en recidiva de carcinoma próstata resistente

a la castración: nuestro grupo tiene gran interés por incorporar el antígeno PSMA

marcado con 68Ga. Para ello necesitamos acceder al generador de 68Ga, cuyo

suministro esta sufriendo grandes demoras por su baja producción. Hemos tenido una

oferta del Laboratorio IBA para la entrega de uno después del verano del 2018 pero no

hemos recibido el ok a esta propuesta. Posiblemente tendremos que esperar otro año

más. Es de resaltar que la aplicación del PSMA-68 abriría las puerta al tratamiento con

177Lu- PSMA (Teragnosis) en tumores resistentes a la castración.




4.1. Identificación de biomarcadores de resistencia adquirida en pacientes con cáncer renal tratados con inhibidores de tirosin-kinasa mediante biopsias secuenciales.


La caracterización de los mecanismos de resistencia adquirida al tratamiento con inhibidores

de tirosin-kinasa en cáncer renal puede permitir la identificación de los mecanismos íntimos

de acción de los mismos y el desarrollo de nuevos tratamientos para evitar la aparición de

resistencias.

Objetivos:

Identificar mutaciones asociadas a resistencia adquirida al tratamiento en pacientes con

cáncer renal avanzado, mediante la secuenciación en paralelo de muestras obtenidas antes

de comenzar el tratamiento y en el momento de la aparición de resistencia, en pacientes

que presenten respuesta y progresión a un tratamiento.

4.2. Identificación de biomarcadores en exosomas en muestras de sangre secuenciales de pacientes con tumores de próstata localizado y avanzado tratados con cirugía, hormonoterapia y quimioterapia.


Los exosomas son una fuente de biomarcadores de gran potencial. El desarrollo de

biomarcadores basados en esta plataforma puede permitir la selección del tratamiento más

adecuado para cada paciente y el seguimiento de su evolución mediante muestras

secuenciales de sangre.

Objetivos:

Identificar biomarcadores en muestras secuenciales de pacientes con cáner de próstata

tratados con cirugía, hormonoterapia o quimioterapia.

4.3. Desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento con inmunoterapia: inmunoterapia intratumoral y de combinación.


La inmunoterapia ha supuesto una revolución en el tratamiento del cáncer. Sin embargo,

muchos pacientes no responden a estos tratamientos. Por tanto el desarrollo de nuevas



estrategias que permitan beneficiar a un número mayor de pacientes mediante tratamientos

de inmunoterapia tiene claro interés.

Objetivos:

Desarrollar nuevos tratamientos de inmunoterapia basados en la utilización de

combinaciones y la administración del tratamiento mediante inyecciones intratumorales, con

la finalidad de convertir al tumor en una vacuna autóloga. Los efectos del tratamiento se

caracterizarán mediante biopsias secuenciales del tumor.

4.4. Caracterización morfofuncional del cáncer de próstata órgano confinado


En España se diagnostican más de 25.000 casos anuales de cáncer de próstata. El 90% de los

pacientes con cáncer de próstata son diagnosticados con tumores localizados. El 50% de

estos corresponden a tumores de bajo riesgo y el 20% de alto riesgo. La proporcionalidad

terapéutica implica evitar sobretratamientos en los pacientes con tumores de bajo riesgo e

identificar a aquellos que pueden beneficiarse de estrategias más agresivas para incrementar

la probabilidad de curación. La Terapia Focal dirigida a la lesión índex mediante

electroporación irreversible es ua estrategia mínimamnete invasiva para el control de

pacientes de bajo riesgo y riesgo intermedio que puede permitir el control tumoral

conservando la función urinaria y sexual. La vigilancia activa es una estrategia óptima en

pacientes con tumores de bajo riesgo no visibles mediante pruebas morfológicas.

Objetivos.

Analizar las correlación morfológica del cáncer de próstata órgano-confinado visualizado

mediante resonancia magnética multiparamétrica (y, mas adelante, con PET-TAC 68G-PSMA

ó 117LU-PSMA) empleando como patrón de comparación la distribución en biopsias mapeo

de la próstata empleando técnicas de fusión de imagenes (Sistema Trinity de Koelis) y piezas

de prostatectomía radical. Se correlacionarán las imágenes con perfiles de expresión génica

en tejido y muestras biológicas (sangre y orina) de significado pronóstico.



4.5. Caracterización del perfil molecular inmune del cáncer urotelial en pacientes tratados con inmunoterapia


Plataformas multianálisis (Multiplex) permiten visualizar simultáneamente múltiples objetivos

diana y catalogar las distintas estirpes de células inmunitarias y cancerosas dentro del

microambiente tumoral. La caracterización del perfil molecular inmune y el grado de

correlación entre las diferentes moléculas inmunomoduladoras en cáncer urotelial podría

identificar biomarcadores predictivos capaces de distinguir qué pacientes responderán al

tratamiento para poder guiar las decisiones terapéuticas.

Objetivos:

Desarrollar paneles de inmunofluorescencia multianálisis (Multiplex, Vectra Polaris,

PerkinElmer) para el inmunofenotipado del cáncer urotelial en pacientes tratados con

inmunoterapia para investigar la existencia o no de una relación de mutua indiferencia entre

antígenos y linfocitos T y el papel que juegan en la evolución de la enfermedad.

4.6. Identificación de nuevos perfiles de expresión génica que permitirán predecir respuesta a la inmunoterapia en cáncer urotelial.


El análisis genómico de genes relacionados con la respuesta inmunológica permite identificar

perfiles de genes que podrían predecir la respuesta al tratamiento inmunoterápico.

Objetivos:

Análisis genómico de genes relacionados con la respuesta inmunológica mediante la

plataforma nCounter de Nanostring en cáncer urotelial con el objetivo de identificar perfiles

inmunológicos que predicen la respuesta al tratamiento.


- Administración intratumoral y dianizada de agentes de inmunoterapia para el tratamiento del cáncer (INTRATIM). Plan Nacional 2017, MINECO. SAF2017-83267-C2-2-R. Financiación concedida: 84.700 €. Investigador principal: Dr. José Luis Pérez Gracia

- Professional cross-priming for ovary and prostate cancer (PROCROP). Número de proyecto: 635122. Presupuesto Clínica Universidad de Navarra: 1.050.000 euros. Presupuesto total del proyecto: 7.572.500 euros. Organismo Financiador: Comisión Europea Convocatoria: PHC-13-2014 -



New therapies for chronic non-communicable diseases. Programa: Horizon 2020. Duración: 5 años (60 meses). Fecha inicio: 01/09/2015.Fecha fin: 31/08/2020. Investigador principal: Dr. José Luis Pérez Gracia

- Phase II study with immnunotherapy with dendritic cells and hiltonol in patiens with advanced solid tumors: evulation of the abscopal effect. Entidad financiadora: Fundación BBVA. Duración:18/12/2014 a 18/12/2017. Dotación: 145.500 €. Investigador principal: Dr. Ignacio Melero.

- Reversión de la resistencia frente a tratamientos antiandrogénicos de última generación en pacientes con cáncer de próstata Entidad de realización: Clínica Universitaria de Navarra. Entidad/es financiadora: Fundación Caja Navarra Fecha de inicio-fin: 01/01/2015 - 31/12/2015. Cuantía total: 20.900 €. Investigador principal: Ignacio Gil Bazo

- Estudio de exosomas tumorales como inductores de células mieloides supresoras y mensajeros transportadores de moléculas inmunosupresoras. Ámbito geográfico: Nacional. Investigador principal: Álvaro González Hernández. Nº de investigadores/as: 6. Entidad/es financiadora/s: INSTITUTO DE SALUD CARLOS III. Tipo de participación: Responsable. Nombre del programa: Proyectos I+D del Fondo Investigaciones Sanitarias. Cód. según financiadora: PI14/00274. Fecha de inicio-fin: 01/01/2015 - 31/12/2017 Duración: 2 años - 11 meses - 30 días. Entidad/es participante/s: Clínica Universidad de Navarra. Cuantía total: 55.055. Régimen de dedicación: Tiempo completo

- Integrative cancer-immunology and Immunoscore for cancer classification and immunotherapies”. ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio de Economía y Competitividad, Instituto de Salud Carlos III. REFERENCIA DEL PROYECTO: AC14/00034. DURACIÓN DESDE: : 01/01/2015 a 31/12/2017 (solicitada prórroga hasta 31/12/2018). INVESTIGADOR PRINCIPAL: Dra. María Dolores Lozano Escario. PRESUPUESTO: 75.000 €


2013 2014 2015 2016 2017

Nº Publicaciones


IF acumulado

16

12

94,15

17

7

74,07

10

6

83,98

12

7

84,83

27

14

87,06

7 .Selección de las 5 publicaciones más relevantes

1. Perez-Gracia JL, Loriot Y, Rosenberg JE, Powles T, Necchi A, Hussain SA, Morales-Barrera

R, Retz MM, Niegisch G, Durán I, Théodore C, Grande E, Shen X, Wang J, Nelson B, Derleth

CL, van der Heijden MS. Atezolizumab in Platinum-treated Locally Advanced or Metastatic

Urothelial Carcinoma: Outcomes by Prior Number of Regimens. Eur Urol. 2017 Dec 19. pii:

S0302-2838(17)31015-1. Impact factor: 16.265. Journal rank: Q1 (Oncology).

2. García-Donas J, Font A, Pérez-Valderrama B, Virizuela JA, Climent MÁ, Hernando-Polo S,

Arranz JÁ, Del Mar Llorente M, Lainez N, Villa-Guzmán JC, Mellado B, Del Alba AG,





Castellano D, Gallardo E, Anido U, Del Muro XG, Domènech M, Puente J, Morales-Barrera

R, Pérez-Gracia JL, Bellmunt J. Maintenance therapy with vinflunine plus best supportive care

versus best supportive care alone in patients with advanced urothelial carcinoma with a

response after first-line chemotherapy (MAJA; SOGUG 2011/02): a multicentre, randomised,

controlled, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Apr 4. pii: S1470-2045(17)30242-5.

Impact factor: 24.6. Journal rank: Q1 (Oncology).

3. Balar AV, Galsky MD, Rosenberg JE, Powles T, Petrylak DP, Bellmunt J, Loriot Y, Necchi A,

Hoffman-Censits J, Perez-Gracia JL, Dawson NA, van der Heijden MS, Dreicer R, Srinivas S,

Retz MM, Joseph RW, Drakaki A, Vaishampayan UN, Sridhar SS, Quinn DI, Durán I, Shaffer

DR, Eigl BJ, Grivas PD, Yu EY, Li S, Kadel EE 3rd, Boyd Z, Bourgon R, Hegde PS, Mariathasan

S, Thåström A, Abidoye OO, Fine GD, Bajorin DF; IMvigor210 Study Group. Atezolizumab

as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic

urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. The Lancet. 2017; 389: 67-76.

Impact factor: 45.2. Journal rank: Q1 (Medicine, General & Internal).

4. Rosenberg JE, Hoffman-Censits J, Powles T, van der Heijden MS, Balar AV, Necchi A,

Dawson N, O'Donnell PH, Balmanoukian A, Loriot Y, Srinivas S, Retz MM, Grivas P, Joseph

RW, Galsky MD, Fleming MT, Petrylak DP, Perez-Gracia JL, Burris HA, Castellano D, Canil C,

Bellmunt J, Bajorin D, Nickles D, Bourgon R, Frampton GM, Cui N, Mariathasan S, Abidoye

O, Fine GD, Dreicer R. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic

urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based

chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. The Lancet. 2016 May

7;387(10031):1909-2; Impact factor: 45.2. Journal rank: Q1 (Medicine, General & Internal).

5. Miñana B, Cózar JM, Palou J, Unda Urzaiz M, Medina-Lopez RA, Subirá Ríos J,de la Rosa-

Kehrmann F, Chantada-Abal V, Lozano F, Ribal MJ, Rodríguez Fernández E, Castiñeiras

Fernández J, Concepción Masip T, Requena-Tapia MJ, Moreno-Sierra J, Hevia M, Gómez

Rodríguez A, Martínez-Ballesteros C, Ramos M, Amón Sesmero JH, Pizá Reus P, Bohorquez

Barrientos A, Rioja Sanz C, Gomez-Pascual JA, Hidalgo, Zabala E, Parra Escobar JL, Serrano

O. Bladder cancer in Spain 2011: population based study. J Urol. 2014 Feb;191(2):323-8.

Impact factor: 5.1. Journal rank: Q1 (Urology).









http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26952546






José Luis Pérez Gracia Consultor Clínico CUN

Bernardino Miñana Consultor Clínico CUN

Ignacio Pascual Consultor Clínico CUN

Rafael Martínez Monge Consultor Clínico CUN

Mauricio Cambeiro Consultor Clínico CUN

M. Dolores Lozano Consultor Clínico CUN

Marta Abengozar Médico adjunto CUN

Carlos Eduardo de Andrea Médico adjunto CUN

Francisco José Fernández

Morejón Médico adjunto CUN

Macarena Rodriguez Fraile Médico adjunto CUN

Jose Richter Consultor Clínico CUN

Ignacio Gil Bazo Consultor Clínico CUN

Alfonso Gúrpide Consultor Clínico CUN

Mapi Andueza Enfermera de área CUN

Alfonso Calvo Investigador CIMA

Alvaro González Consultor Clínico CUN

Mónica Macías Residente CUN

Ana Patiño García Consultor, Investigador I5 CUN

Estibaliz Alegre Colaboradora CUN



7. MIELOMA Y OTRAS GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

Directores: Dr. Jesús San Miguel Dr. Bruno Paiva


El Mieloma Múltiple (MM) es la segunda enfermedad hematológica más frecuente, y de

acuerdo a la Red Europea de Registros de Cáncer (European Network of Cancer Registries),

cada año se registran 21.420 nuevos casos y 15.000 muertes. A pesar de los recientes

avances terapéuticos en este campo, la enfermedad continua siendo incurable. El MM

representa un paradigma único en la investigación de mecanismos implicados en la transición

de una enfermedad, que pasa de una condición premaligna a un fenotipo maligno; en otras

palabras, la transición de una “fase inicial/benigna”, llamada gammapatía monoclonal de

significado indeterminado (MGUS), a una “fase intermedia/indolente” llamada mieloma

múltiple indolente (smoldering MM), y finalmente a una “fase final avanzada” de mieloma

múltiple activo/sintomático, finalmente resistente. Anualmente un 1% de los MGUS y un 10%

de los mielomas múltiples indolentes se transforman en mieloma múltiple activo. Sin

embargo, no se conoce la causa que determina la transformación de células plasmáticas

benignas a malignas (dando lugar a un MM sintomático), o la posibilidad de, alternativamente,

permanecer en estado quiescente hasta >20 años (los pacientes diagnosticados de MGUS

que no evolucionan a MM sintomático). Este comportamiento diferente, ¿se debe a

características específicas (genotípicas) de la célula tumoral clonal, o se deben a la

interacción entre la célula plasmática y su microambiente? Estudios citogenéticos empleando

técnicas de hibridación in situ de fluorescencia (FISH) y otras técnicas más sofisticadas como

arrays SNP y secuenciación genómica masiva (WES), han demostrado que la práctica

totalidad de las alteraciones presentes en MM se encuentran también en la células

plasmtaicas de las MGUS. Consecuentemente, se puede afirmar que la transición de MGUS

a MM no se asocia a la adquisición de ciertas anormalidades genéticas, sino más bien a la

expansión de un clon ya presente desde el inicio. Sin embargo, mediante el empleo de

nuevas técnicas genéticas, particularmente al nivel subclonal o al nivel de una simple célula,

podrían cambiar esta asunción. A la luz de estas nuevas técnicas, se postula que los cambios

epigenéticos pueden jugar un papel esencial tanto en el proceso de transformación, como en

el pronóstico de la enfermedad. Sin embargo, la información disponible en este campo es

insuficiente. La alternativa sería que la interacción entre diferentes clones de células



plasmáticas y otras células del microambiente y del sistema inmune pudieran tener un papel

relevante en el proceso de transformación a MM. El agotamiento de células inmunes en

combinación con mecanismos inhibidores inducidos por células plasmáticas puede ser un

proceso clave en el proceso de vigilancia inmune y la progresión a MM. En conclusión, se

podría especular que incluso las condiciones “premalignas” como MGUS o smoldering MM

presentan altos niveles de heterogeneidad clonal, y que el contexto de la médula ósea

pudiera favorecer la selección de un subclon en el proceso de transformación. El

comprender cómo el microambiente favorece la selección de esos subclones, o qué

características genéticas hacen al subclon dominante, son críticas para esclarecer los

mecanismos que determinan la transformación maligna del MM.

La amiloidosis primaria de cadena ligera (AL) es la variante más frecuente de amiloidosis, con

una incidencia de 1 nuevo caso por 100.000 personas /año. Desafortunadamente, el

conocimiento actual de las características de células tumorales de AL (una célula plasmática

similar a la célula plasmática de mieloma) y sus implicaciones clínicas son escasas. Nuestro

objetivo es avanzar en la caracterización de las células clonales de tumor (a los niveles

inmunofenotípico, molecular, NGS, de reordenamientos de IGH e IGL, y a niveles

epigenéticos). Los pocos estudios realizados en AL (en particular respecto a la

caracterización del clon tumoral) junto al pronóstico adverso de la enfermedad, constituyen

un importante valor añadido a este estudio, en términos de innovación en salud.

2. Trayectoria previa: (El grupo se incorpora al CIMA en el curso 2013-2014)

Nuestro grupo se incorpora al CIMA en el curso 2013-14 y tiene la oportunidad de

establecer sinergias y ampliar horizontes al poder interactuar con otros grupos presentes en

esta institución, especialmente con el del Dr Prosper que tenía una importante trayectoria en

el campo de la epigenetica, incluyendo mieloma múltiple. Nuestra trayectoria viene avalada

por el trabajo ininterrumpido, durante más de 35 años, en MM, con un doble enfoque: 1)

Biología de las células del MM y sus implicaciones en el pronóstico, y 2) Terapia del MM.

Nuestra contribución al estudio de la biología de la célula del MM está basada en una visión

global del clon tumoral y cómo las características biológicas influyen en la presentación de la

enfermedad y definen nuevas categorías de riesgo. El inmunofenotipo representa una de las

áreas donde nuestras contribuciones han sido más relevantes: 1) Identificación de nuevos

biomarcadores que se asocian a riesgo de progresión desde MGUS o smoldering MM a MM

activo, los cuales han contribuido a redefinir a nivel internacional los criterios de diagnóstico



de la enfermedad; y 2) Desarrollo de nuevas técnicas para la detección de enfermedad

mínima residual (MRD) mediante el inmunofenotipo (llegando a introducir la “remisión

inmunofenotípica” como nuevo criterio de respuesta). En el campo de la genética molecular,

el grupo fue uno de los dos primeros en describir la influencia pronostica de la pérdida de

Rb, p53 o la t(4;14), que hoy día se han convertido en los marcadores pronósticos más

importantes en MM y su análisis es obligatorio en la práctica clínica. Así mismo los estudios

con CGH han contribuido a entender las diferencias entre MM smoldering a MM activo.

Además como se ha señalado al comienzo, el grupo del Dr Propser ha liderado el análisis del

epigenoma completo en mieloma. Otras importantes aportaciones a la biología del mieloma

y su pronóstico se han basado en el estudio del número de células plasmáticas en fase-S, y

en el desarrollo del sistema del International Staging system (ISS). Además nuestro grupo ha

hecho importantes contribuciones para entender el papel que juega en el microambiente

(células mesenquimales y sistema inmune) en la patogénesis y evoulcion del MM.

En el campo terapéutico trabajamos activamente en el desarrollo y la optimización de nuevas

combinaciones de fármacos. Nuestros estudios de fármacos contra el MM a niveles

preclínico y clínico han conducido al registro de nuevas combinaciones de inhibidores de

proteosoma (el esquema VMP), de faramcaos inmunomoduladores (pomalidomida+

dexametasona) e Inhibidores de histonas deacetilasas (parobinostat+ bortezomib-Dexa),

aprobads por FDA y EMEA. Tan relevante o más ha sido la aportación de introducir por

primera vez el concepto de intervención temprana en SMM ( que ha lleavdo a replantear los

criterios de tratamiento del mieloma) Debemos de hacer constar nuestr participación como

coordinadores del grupo español de mieloma (GEM) que engloba a > 80 hospitales de

España, y que desarrolla estudios multicentricos de gran impacto tanto por los resultados

terapéuticos como bioligicos ( con tres nodos de referencia: Salamanca, Madrid y Pamplona).

Por último, las conexiones de los investigadores del Área con la industria farmaceútica les

permite también tener una intensa participación en ensayos clínicos e investigación precoz

de nuevas moléculas a nivel preclínico.


1. Caracterización fenotípica y molecular de la célula tumoral basada en modelos pre-clínicos

y ensayos clínicos: identificación de biomarcadores de transformación maligna, respuesta y

resistencia farmacológica: Potenciales dianas terapéuticas.



2. Desarrollo de nuevos métodos ultra-sensibles para monitorización de enfermedad mínima

residual (EMR).

3. Identificación y caracterización de subclones tumorales con potencial metastático y

quimio-resistente dentro de la heterogeneidad clonal del MM: Potenciales dianas

terapéuticas.


4.1. Caracterización fenotípica y molecular de la célula mielomatosa: mecanismos de trasformación, resistencia y heterogeneidad clonal.


Poder identificar al diagnóstico pacientes potencialmente curables versus refractarios. Definir

nuevas estrategias para vencer la resistencia genética y farmacológica. Establecer marcadores

de riesgo de transformación maligna y su posible utilidad como dianas terapéuticas.

Objetivos:

1. Identificar marcadores moleculares, vías de señalización, y factores micromedioambientales

responsables por la resistencia farmacológica intrínseca y adquirida en modelos pre-clínicos.

2. Desarrollo de biomarcadores fenotípico-moleculares basados en la célula tumoral para la

identificación precoz de pacientes con MM sintomático respondedores y quimio-resistentes

en ensayos clínicos.

3. Caracterización fenotípica-molecular de células tumorales de pacientes con MM

quiescente para la identificación de biomarcadores con valor predictivo y responsables por el

riesgo de transformación.

4. Desarrollo de nuevas técnicas inmunofenotípicas de ultra-sensibilidad para la detección de

células tumorales circulantes (CTCs) en MM.

5. Correlacionar a nivel (epi)genético y molecular las CTCs de pacientes con MM,

comparándolas con la célula mielomatosa clonal en médula ósea.

6. Comparación genética y molecular de diferentes subclones al diagnóstico versus células

con qui-mio-resistencia primaria (clon tumoral de la EMR).



4.2. Desarrollo de nuevos métodos ultra-sensibles para monitorización de enfermedad mínima residual (EMR).


Estandarización, automatización y posible patente de nuevas metodologías para la detección

de enfermedad residual: clave para individualización terapéutica.

Objetivos:

1. Incorporación de nuevas métodos y herramientas inmunofenotípicas para la detección de

EMR como biomarcador terapéutico y pronóstico en ensayos clínicos.

2. Desarrollo de estrategias fenotípico-moleculares basadas en la ultrasecuenciación de

poblaciones celulares aisladas de muestras sin EMR mediante estudios inmunofenotípico.

3. Desarrollo de métodos no invasivos de monitorización de EMR basados en la detección y

caracteriza-ción molecular/proteómica de macrófagos tisulares en sangre periférica.

4.3. Amiloidosis Sistémica Primaria (AL): Caracterización fenotípica y molecular: Implicaciones en las manifestaciones clínicas y pronóstico de la enfermedad.


El conocimiento sobre el clon maligno de la amiloidosis es muy escaso y no se sabe su

influencia en la lesión de órganos ni las diferencias con el clon tumoral de gammapatías

relacionadas. Este conocimiento tiene claro interés tanto para la estratificación pronóstica

como terapéutica.

Objetivos:

1. Caracterizar fenotípicamente la célula tumoral de pacientes con amiloidosis AL con el fin

de comparar su fenotipo con el de células clonales de pacientes con GMSI o MM

(herramienta para diagnóstico diferencial), y de CPs normales de individuos sanos

(herramienta para monitorizar EMR).

2. Analizar la presencia de mutaciones en células tumorales de pacientes con amiloidosis AL,

mediante secuenciación masiva y comparar con los resultados observados en pacientes con

GMSI y MM.



3. Determinar el reordenamiento genético de la inmunoglobulina monoclonal con el fin de

determinar si la selección de sus genes así como su secuencia (estereotipada o no) difiere

entre AL y MM.

4. Caracterización molecular de la célula tumoral de pacientes con amiloidosis AL mediante

RNA-seq para determinar secuencia y expresión de RNA codificante y no-codificante.

5. Analizar el metiloma de células tumorales con el fin de identificar mecanismos

epigenéticos específica-mente asociados a la amiloidosis AL tras comparación con el

metiloma de células clonales de pacientes con GMSI o MM.


- Asociación Española Contra el Cáncer (AECC)- GCB120981SAN. Análisis de marcadores de resistencia en Mieloma Múltiple y desarrollo de alternativas terapéuticas para superarla. Presupuesto: 1.126.200 € (2012-2017).

- Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer (2012-).

- Proyecto FIS PI13/02196. Caracterización fenotípica y molecular de la amiloidosis primaria: implicaciones en las manifestaciones clínicas y pronóstico de la enfermedad. 248.050 € (2014-2017).

- Proyecto FIS PI12/02311. Mieloma múltiple: grupos de riesgo basados en nuevos biomarcadores y evaluación de intervenciones terapéuticas con intención curativa con técnicas para EMR de alta sensibilidad. 10.000 €/año a la Clínica Universitaria de Navarra. (2013-2016).

- International Myeloma Foundation (IMF) junior grant. Phenotypic and molecular characterization of circulating tumor cells and minimal residual disease myeloma cells: understanding disease dissemination and chemoresistance. $50.000. (2014).

- Multiple Myeloma Research Foundation (MMRF) Research Fellow Award. Understanding the resistant plasma cell: the dream of curing Myeloma. $75.000. (2012-2014).

- CRIS foundation. Understanding the mechanisms underlying treatment resistance and disease progression in myeloma. £20.000 a la Clínica Universidad de Navarra (2014-2016).

- International Myeloma Foundation (IMF) Black Swan Research initiative: Minimal residual disease monitoring for multiple myeloma: Automation of highly-sensitive conventional flow cytometric bone marrow-based approaches and development of novel minimally-invasive blood procedures. 65.000 € (2013-2016).

- Standardization of phenotypic and molecular techniques for characterization of circulating tumor cells and minimal residual disease myeloma cells: understanding disease dissemination and chemoresistance-$350.000 (2014-2017).



6. Productividad científica: El grupo se incorpora al CIMA-CUN en el curso 2013-2014 (Sólo se seleccionan las publicaciones con autoria CIMA-CUN:

2013 2014 2015 2016 2017

Nº Publicaciones


IF acumulado

33

26

222,38

23

17

186,43

33

27

263,97

39

33

343,13

34

31

279,41

7 .Selección de las 5 publicaciones más relevantes (2013-17)

1. Mateos MV, Hernández MT, Giraldo P, de la Rubia J, de Arriba F, López Corral L, Rosiñol

L, Paiva B, Palomera L, Bargay J, Oriol A, Prosper F, López J, Olavarría E, Quintana N, García

JL, Bladé J, Lahuerta JJ, San Miguel, J.F. Lenalidomide plus dexamethasone for high-risk

smoldering multiple myeloma. New England Journal of Medicine, 2013: 369(5), 438-447

2. Agirre X, Castellano G, Pascual M, Heath S, Kulis M, Segura V, Bergmann A, Esteve A,

Merkel A, Raineri E, Agueda L, Blanc J, Richardson D, Clarke L, Datta A, Russiñol N, Queirós

AC, Beekman R, Rodríguez-Madoz JR, San José-Enériz E, Fang F, Gutiérrez NC, García-

Verdugo JM, Robson MI, Schirmer EC, Guruceaga E, Martens JH, Gut M, Calasanz MJ, Flicek

P, Siebert R, Campo E, San Miguel JF, Melnick A, Stunnenberg HG, Gut IG, Prosper F, Martín-

Subero JI. Whole-epigenome analysis in multiple myeloma reveals DNA hypermethylation of

B cell-specific enhancers. Genome Res. 2015 Apr;25(4):478-87.

3. Paiva B, Corchete LA, Vidriales MB, Puig N, Maiso P, Rodriguez I, Alignani D, Burgos L,

Sanchez ML, Barcena P, Echeveste MA, Hernandez MT, García-Sanz R, Ocio EM, Oriol A,

Gironella M, Palomera L, De Arriba F, Gonzalez Y, Johnson SK, Epstein J, Barlogie B, Lahuerta

JJ, Blade J, Orfao A, Mateos MV, San Miguel JF; Spanish Myeloma Group / Program for the

Study of Malignant Blood Diseases Therapeutics (GEM / PETHEMA) Cooperative Study

Groups. Phenotypic and genomic analysis of multiple myeloma minimal residual disease

tumor cells: a new model to understand chemoresistance. Blood. 2016 Apr

14;127(15):1896-906.

4. Seckinger A, Delgado JA, Moser S, Moreno L, Neuber B, Grab A, Lipp S, Merino J, Prosper

F, Emde M, Delon C, Latzko M, Gianotti R, Lüoend R, Murr R, Hosse RJ, Harnisch LJ, Bacac

M, Fauti T, Klein C, Zabaleta A, Hillengass J, Cavalcanti-Adam EA, Ho AD, Hundemer M, San

Miguel JF, Strein K, Umaña P, Hose D, Paiva B, Vu MD. Target Expression, Generation,



Preclinical Activity, and Pharmacokinetics of the BCMA-T Cell Bispecific Antibody EM801 for

Multiple Myeloma Treatment. Cancer Cell. 2017 Mar 13;31(3):396-410.

5. Lahuerta JJ, Paiva B, Vidriales MB, Cordón L, Cedena MT, Puig N, Martinez-Lopez J, Rosiñol

L, Gutierrez NC, Martín-Ramos ML, Oriol A, Teruel AI, Echeveste MA, de Paz R, de Arriba F,

Hernandez MT, Palomera L, Martinez R, Martin A, Alegre A, De la Rubia J, Orfao A, Mateos

MV, Blade J, San-Miguel JF; GEM (Grupo Español de Mieloma)/PETHEMA (Programa para el

Estudio de la Terapéutica en Hemopatías Malignas) Cooperative Study Group. Depth of

Response in Multiple Myeloma: A Pooled Analysis of Three PETHEMA/GEM Clinical Trials. J

Clin Oncol. 2017 Sep 1;35(25):2900-2910.

8. Integrantes del grupo de trabajo Nombre Categoría Financiación Jesús F. San Miguel Investigador Clínico Senior CUN Felipe Prósper Investigador Clínico Senior CUN Xabier Agirre Investigador nivel 4 CIMA Bruno Paiva Investigador nivel 4 ERC starting Patricia Maiso Investigador nivel 1 Miguel Servet tipo I Paula Rodriguez-Otero

Investigador nivel 1 CUN

Mª Jose Garcia-Velloso

consultor de Medicina Nuclear

CUN

Marta Lasa Colaborador investigación ERC Daniel Alameda Colaborador investigación ERC Irene Manrique Posdoctoral RTICC Ibai Goicochea Posdoctoral BBVA (CUN) Arantxa Carrasco Predoctoral PFIS Raquel Ordoñez Predoctoral FPU Juan José Garcés Predoctoral CUN Cristina Pérez Ruiz Predoctoral CIMA Catarina Maia Predoctoral EHA Luis Valcarcel Predoctoral CIMA Sarai Sarvide Técnico de laboratorio Miguel Servet Aintzane Zabaleta Técnico de laboratorio ERC Leire Burgos Técnico de laboratorio IMF Leire Garate Técnico de laboratorio CUN Estíbaliz Miranda Técnico de laboratorio CIBERONC Sonia Garate Técnico de laboratorio QNPR Laura Blanco Técnico de laboratorio CIBERONC



8. LINFOMA Y SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS

Director: Dr. José Ángel Martínez Climent Dr. Carlos Panizo


Los linfomas no Hodgkin de células B (B-NHL) representan el 40% de todas las neoplasias

malignas hematológicas, con una incidencia en Europa de 14 casos / 100.000 personas / año.

Los B-NHL comprenden un grupo variado de más de 20 subtipos que se clasifican de

acuerdo con determinadas características clínicas, histopatológicas y genéticas. Actualmente

se conocen las principales mutaciones que desregulan diferentes vías de señalización y que

contribuyen a la transformación tumoral en cada uno de los subgrupos de B-NHL. Como

ejemplos representativos, el subtipo activado del linfoma difuso de células B grandes (ABC-

DLBCL) se caracteriza por presentar mutaciones en genes que activan la señalización del

receptor B (BCR) y NF-κB, y bloquean la diferenciación del linfocito B en el centro germinal

a través de la inactivación de PRDM1; mientras que el linfoma difuso de células B de centro

germinal (GCB-DLBCL) y el linfoma folicular (FL) exhiben frecuentemente translocaciones

cromosómicas que aumentan la expresión de la proteína anti-apoptótica BCL2 y mutaciones

recurrentes en algunos de los genes de remodelación de la cromatina (CREBBP, EZH2,

MLL2). Por el contrario, los linfomas de la zona marginal (MZL) se caracterizan por

mutaciones en genes que activan las vías de señalización del BCR y NOTCH, mientras que la

macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) se considera un linfoma linfoplasmacítico

causado por una mutación activadora de la proteína MYD88. Todos estos eventos genéticos

cooperan para promover el desarrollo de tumores y, por lo tanto, representan objetivos

terapéuticos claros que se están explorando actualmente (entre otros, a través del desarrollo

de inhibidores de BTK/NF-kB, PI3K, BCL2, EZH2). Sin embargo, y a diferencia de otras

neoplasias hematológicas como la leucemia linfática crónica (CLL) o el mieloma múltiple

(MM), los amplios avances en el conocimiento de la biología tumoral básica no se han

traducido aún en un progreso sustancial de la terapia en la clínica y, con la excepción del

anticuerpo monoclonal anti-CD20, el tratamiento de pacientes con B-NHL (basado en la

combinación de inmuno-quimioterapia R-CHOP) no ha cambiado significativamente en las

últimas décadas. Esto es muy probablemente debido a que la heterogeneidad biológica

dentro de cada subtipo de B-NHL ha dificultado el éxito de los ensayos clínicos con nuevas

moléculas. Por lo tanto, es necesario un mejor entendimiento de la patogenia de cada



subtipo de B-NHL con el objetivo de definir combinaciones racionales eficaces de fármacos

para grupos específicos de pacientes fundamentados en la biología personalizada de cada

tumor. Además, las interacciones entre células de linfoma y células del microambiente

tumoral en el ganglio linfático, médula ósea y otros tejidos linfoides se consideran

fundamentales en el desarrollo de los B-NHLs, y en consecuencia, tales dependencias

intercelulares podrían revelar nuevas aproximaciones terapéuticas, incluyendo por ejemplo el

uso de anticuerpos bloqueantes de PD-1/PD-L1 u otras estrategias de inmunoterapia. Es por

lo tanto preciso seguir avanzando en la identificación de los mecanismos moleculares

patogénicos más recurrentes, caracterizando sus posibles dianas terapéuticas, y demostrar el

papel cooperativo de las diferentes alteraciones genéticas y su interacción con el

microambiente tumoral durante la progresión tumoral de los diferentes subtipos de linfoma.

Además, se requieren biomarcadores celulares y moleculares de respuesta terapéutica y

resistencia para identificar sub-grupos de pacientes dentro de cada B-NHL que responderían

a una combinación terapéutica más óptima y próxima a una deseada medicina personalizada.

Sin embargo, una de las principales limitaciones actuales para lograr estos objetivos es la falta

de modelos experimentales adecuados que recapitulen la compleja heterogeneidad tumoral

e inmunológica de los pacientes con B-NHL y el microambiente tumoral de cada subtipo.

De hecho, a diferencia de otros avances en el campo de los tumores sólidos, el desarrollo de

modelos de ratón modificados genéticamente (GEM) que sean inmunocompetentes y

recapitulen la biología, las interacciones tumor-microambiente y la respuesta terapéutica son

muy limitados hasta la fecha en el caso de los B-NHL. Dado el gran número de nuevas

drogas dirigidas en desarrollo preclínico y clínico, con las prometedoras perspectivas de

administralas junto con inmunoterapia, existe una clara necesidad de priorizar combinaciones

de fármacos que puedan evaluarse en GEM inmunocompetentes, los cuales podrían guiar de

forma predictiva y personalizada el tratamiento del paciente con B-NHL.

Nuestro grupo está interesado en entender los mecanismos celulares y moleculares que

participan en el inicio, transformación, y respuesta/resistencia terapéutica de los diferentes

síndromes linfoproliferativos B, principalmente B-NHLs, que en la actualidad no disponen de

un tratamiento satisfactorio. Para ello hemos generado modelos murinos experimentales,

principalmente GEM inmunocompetentes, que desarrollan diversos subtipos de B-NHLs

análogos a la patología humana y que tienen el potencial de servir como plataformas in vivo

de investigación traslacional pre-clínica. Un análisis detallado ha demostrado que los diversos



modelos de linfoma comparten con la patología humana su desarrollo progresivo,

presentando características superponibles no solo de la célula tumoral sino también del

microambiente. Nuestro objetivo final es aplicar los avances en el conocimiento de la

biología básica de estas enfermedades en los modelos experimentales al desarrollo de

terapias dirigidas y personalizadas para cada paciente.


Durante los últimos 13 años, nuestro grupo se ha centrado en investigar la patogénesis de

los B-NHLs mediante la integración del desarrollo y caracterización de modelos animales

experimentales (principalmente GEM) con el análisis de muestras de pacientes. Nuestra

hipótesis global de trabajo se basa en que la activación combinada de diferentes mutaciones

específicas presentes en pacientes con los diferentes B-NHLs en la célula de origen de la

enfermedad en el ratón inducirá el desarrollo de tumores análogos a la patología humana.

Para ello hemos modelado las lesiones genéticas en pacientes mediante el desarrollo de

GEM usando sistemas cre-recombinasa-loxP, que permiten activar mutaciones oncogénicas

específicas en diferentes subpoblaciones celulares, desde la célula madre hematopoyética a

los linfocitos B más maduros de centro germinal. Así, hemos desarrollado y caracterizado

modelos pre-clínicos de varios tipos de tumores linfoides B, tales como linfoma del manto

(MCL), linfoma de la zona marginal (MZL), linfoma de Burkitt, linfoma difuso de células B

grandes (DLBCL), leucemia linfástica crónica (CLL), y mieloma múltiple (MM). Estos modelos

experimentales murinos inmunocompetentes reproducen el inicio y progresión tumoral, y

presentan características muy similares a la enfermedad en pacientes.

La explotación de estos modelos animales nos ha permitido a) caracterizar funcionalmente el

desarrollo de la enfermedad in vivo; b) definir nuevas proteínas y rutas moleculares

implicadas en la patogenia de los tumores; e c) identificar y validar dianas terapéuticas

selectivas para subtipos de leucemia o linfoma B, estableciendo las bases para desarrollar

nuevas terapias dirigidas. Así, los principales logros alcanzados durante los últimos años se

basan en su caracterización:

• Establecer el papel fundamental de la proteína pro-apoptótica BIM en la resistencia

terapéutica en linfoma de Burkitt (Richter-Larrea et al, Blood 2010).



• Describir una función no canónica de ciclina D1 consistente en bloquear la apoptosis

mitocondrial mediante secuestro citoplasmático de la proteína pro-apoptótica BAX

en linfoma del manto (Beltran et al, PNAS 2011).

• Generar el primer modelo murino experimental de linfoma MALT inducido por la

activación aberrante de la proteasa MALT1, incluyendo su transformación agresiva

(ABC-DLBCL), permitiendo el desarrollo y validación de pequeñas moléculas

inhibidoras de la actividad enzimática de efectivas en los tumores (Fontan et al, PNAS

2012; Fontan et al, Cancer Cell 2012; patente EP11382319-2011).

• Desarrollar una nueva terapia en tumores linfoides B mediante la trans-diferenciación

del linfocito B tumoral en un monocito con características no oncogénicas mediante

la expresión de CEBP-alpha (Rapino et al, Cell Rep 2013).

• Caracterizar la función oncogénica del factor de transcripción FOXP1 en la

regulación del centro germinal y en el desarrollo de ABC-DLBCL (Sagardoy et al,

Bood 2013).

• Identificar mutaciones en proteínas de la familia BCL2 que confieren resistencia a

fármacos inductores de apoptósis en linfomas B (Fresquet et al, Blood 2014).

• Definir el papel de la proteína homeobox NKX2-3 en la activación de la señalización

del BCR en la linfomagénesis B (Robles et al, Nat Comm 2016).

• Desarrollar una nueva estrategia de inmunoterapia con péptidos inhibidores del

intercambiador anionico AE2 en linfomas B (Celay et al, Haematologica 2017)

• Desarrollar el primer modelo experimental humano que reproduce la transformación

espontánea mediada por EBV de la leucemia linfática crónica B a DLBCL (síndrome

de Richter) (García-Barchino et al, J Pathol 2017).

Estos GEM, y otros nuevos modelos que tenemos actualmente en desarrollo, constituyen

nuestra principal característica diferencial, y nos proporcionan una gran ventaja competitiva

con respecto a otros grupos. Con estos modelos inmunocompetentes esperamos continuar

avanzando en descifrar la biología tumoral así como realizar la evaluación pre-clínica de

nuevos tratamientos incluyendos drogas dirigidas e inmunoterapia, esperando poder trasladar

estos resultados al tratamiento de pacientes con enfermedades hematológicas.




1. Determinar las características celulares y moleculares que condicionan el desarrollo de

los diferentes tipos de B-NHLs en modelos animales modificados genéticamente (GEM)

que comparten características con la patología humana.

2. Estudiar la eficacia anti-tumoral a nivel preclínico en estudios in vivo del tratamiento

estándar de los paciente con B-NHLs, tanto en solitario como en combinación con otros

drogas dirtigidas y agentes inmunoterápicos.

3. Determinar los mecanismos de respuesta terapéutica y resistencia basadas en la

caracterización de las células del tumor y del microambiente.

4. Estudiar “in vivo” a través de un ensayo clínico la eficacia de una estrategia antitumoral

basada en terapia celular con linfocitos activados y células NK.


1. Identificación de dianas terapéuticas específicas (“talón de Aquiles”) y desarrollo de nuevas terapias dirigidas en neoplasias de células B.


Alrededor del 50% de pacientes con linfomas y leucemias de células B no disponen de un

tratamiento satisfactorio, lo que hace preciso el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.

Nuestro grupo pretende definir proteínas que representen el “talón de Aquiles” de

diferentes subgrupos de linfomas y leucemias B, sobre las que desarrollaremos drogas

inhibidoras selectivas. La eficacia terapéutica de estos nuevos compuestos se evaluará de

forma pre-clínica en los modelos animales experimentales disponibles en el laboratorio. El

objetivo final es poder testar los fármacos efectivos seleccionados en ensayos clínicos en

pacientes con leucemias y linfomas B.

Objetivos:

1. Evaluar la función oncogénica y el papel como diana terapéutica de la proteína homeobox NKX2-3 en linfomas de la zona marginal y en ABC-DLBCL.

2. Identificar marcadores predictivos de respuesta terapéutica y caracterizar mecanismos de resistencia al inhibidor de la actividad proteolítica de MALT1 (MI-2) en linfoma MALT y ABC-DLBCL.



3. Determinas proteínas esenciales para la supervivencia en modelos experimentales que recapitulan la transformación de la leucemia linfática crónica B.

2. Análisis y validación del complejo FOXP1-AID como diana terapéutica en linfoma difuso de células grandes (DLBCL): desarrollo de nuevas terapias dirigidas.


El DLBCL es el linfoma más frecuente. Aproximadamente la mitad de los casos se sub-

clasifican como DLBCL con fenotipo activado (ABC-DLBCL), el cual presenta una respuesta

pobre al tratamiento convencional. Pretendemos caracterizar el impacto pro-oncogénico del

complejo FOXP1/ AID en ABC-DLBCL, evaluar el potencial del doble-hit FOXP1/AID como

biomarcador diagnóstico y pro-nóstico, y desarrollar nuevos métodos de detección y

monitorización de su desregulación. Estos datos permiten profundizar en nuestro

conocimiento sobre el papel del eje FOXP1/AID como diana terapéutica y definir nuevas

estrategias para su inactivación.

Objetivos:

1. Identificar la huella molecular genómica/epigenómica y caracterizar la presión transcripcional pro-on-cogénica de los linfomas de peor pronóstico, que sobre-expresan FOXP1/AID.

2. Evaluar el valor predictivo del eje FOXP1/AID, y desarrollar nuevos métodos y herramientas inmuno-fenotípicas para su detección como biomarcador en linfomas.

3. Desarrollar nuevos modelos murinos que reproduzcan con gran fidelidad los linfomas humanos más agresivos ABC-DLBCL, dependientes del eje FOXP1/AID, y valorar su utilidad como modelos pre-clínicos para el estudio de nuevas estrategias terapéuticas.

4. Determinar el potencial terapéutico en DLBCL de estrategias de inactivación del eje FOXP1/AID mediante el uso de péptidos anti-FOXP1 y aptámeros anti-AID.

3. Desarrollo y validación de moléculas inhibidoras de la proteína intercambiadora de aniones SLC4A2 (AE2) como nueva terapia en neoplasias linfoides


Más del 50% de pacientes adultos con neoplasia linfoides recae y fallece a consecuencia de la

enfermedad, por lo que es necesario desarrollar nuevas estrategias terapéuticas.

Pretendemos establecer la prueba de concepto sobre la inhibición de la maquinaria

intercambiadora de aniones como una nueva terapia efectiva en leucemias, linfomas y

mielomas. Para ello usaremos péptidos que inhiben SLC4A2 (AE2) y ejercen un efecto anti-

tumoral dual pro-apoptótico e inmunomodulador. Estos resultados nos permitirán



desarrollar pequeñas moléculas inhibidoras de AE2 con actividad anti-tumoral, con la

finalidad de evaluarlas en ensayos clínicos en pacientes con cáncer.

Objetivos:

1. Definir los mecanismos físico-químicos y moleculares inducidos por los péptidos inhibidores de AE2 en diferentes subpoblaciones linfoides B y T y en células tumorales.

2. Explorar el potencial terapéutico anti-tumoral dual del péptido inhibidor de AE2 como promotor de apoptosis y como inmunomodulador en modelos experimentales de leucemias, linfomas y mielomas.

3. Desarrollar pequeñas moléculas anti-AE2 con actividad anti-tumoral mediante síntesis química y/o screening farmacológico dirigido.

4. Explorar el efecto terapéutico de la inhibición de AE2 en tumores sólidos.

4. Promoción de un ensayo clínico fase II basado en terapia celular con linfocitos activados y células NK como nueva inmunoterapia en pacientes afectados de linfoma folicular.


El tratamiento con anticuerpos monoclonales se considera un tratamiento estándar que

aumenta la tasa de remisiones y la supervivencia global en pacientes con linfoma folicular. Sin

embargo hay un porcentaje importante de pacientes que no se benefician de esta terapia, y

casi todos recaen. Puesto que uno de los mecanismos de acción de los anticuerpos

monoclonales es mediar ADCC, nuestra hipótesis es que el tratamiento con una suspensión

de linfocitos efectores autólogos expandidos mediante cultivo ex vivo puede ser capaz de

modificar el efecto biológico del tratamiento con rituximab del linfoma folicular, con un perfil

de seguridad aceptable, probablemente aumentando su eficacia. Para probar esta hipótesis se

plantea un ensayo clínico prospectivo, unicéntrico en fase II, asociado a un estudio biológico

paralelo que permita resolver las cuestiones clínicas con información suficiente para

esclarecer los mecanismos de acción del tratamiento experimental.

Objetivos:

1. Evaluar la seguridad y toxicidad de este nuevo tratamiento.

2. Explorar la eficacia en términos de supervivencia libre de progresión, supervivencia global, tasas de remisiones, tiempo hasta el siguiente tratamiento.

3. Caracterizar el producto celular y correlacionar los hallazgos con la eficacia clínica:

4. Estudiar parámetros biológicos que puedan predecir la susceptibilidad al tratamiento: determinar las subpoblaciones celulares en sangre periférica y su correlación con la actividad



biológica y clínica del tratamiento experimental, estudiar la presencia de polimorfismos de la fracción Fc de las inmunoglobulinas y su correlación con la actividad biológica y clínica del tratamiento experimental, estudiar los polimorfismos relacionados con la capacidad de activar el complemento y su correlación con la actividad biológica y clínica del tratamiento experimental.

5. Recursos disponibles

- Proyecto Intrasalud ISCIII-FIS (PI12/00202). Desarrollo de nuevas terapias dirigidas en modelos murinos de linfomas B y su aplicación en pacientes. IP: Martínez-Climent. Duración: 2012-2016. Presupuesto concedido: 398.620€.

- Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer – ISCIII-FIS (RD12/0036/0063). IPs: Odero/Martínez-Climent. Duración: 2010-2016. Presupuesto: 375.000€.

- International Incoming Fellowship (IIF) European Marie Curie 7ºPM Mobility-IIF PIIF12/328177 (Sergio Roa). Role of the transcription factor FOXP1 in B cell function and lymphomagenesis. IP: Sergio Roa. Duración: 2013-2015. Presupuesto: 16.000€.

- Ayudas a la Investigación Fundación Ramón Areces. Título: Development of inhibitor molecules of SLC4A2 protein as a novel immunotherapy in lymphoid malignancies. IP: J.A.Martinez-Climent. Duración: 2015-2018. Presupuesto: 125.000€.

- Worldwide Cancer Research (WCR) grants. Título: Understanding how homeobox protein NKX2-3 triggers B-cell receptor signaling and promotes marginal-zone lymphomagenesis IP: J.A.Martinez-Climent. Duración: 2015-2018. Presupuesto: 199.900£.

- Proyecto Ministerio de Economía y Competitividad (convocatoria 2013). Papel del factor de transcripción FOXP1 en linfomas. IP: Sergio Roa. Duración: 2013-2016. Presupuesto: 135.000€.

- Beca Roche Farma en Hemato-Oncología (convocatoria 2013). Título: Inhibición farmacológica de la maquinaria intercambiadora de aniones como terapia en neoplasias linfoides. IP: J.A.Martinez-Climent. Duración: 2013-2015. Presupuesto: 78.000€.

- Ayudas BAYER Pharma HealthCare. Título: Targeting the ion transporter machinery in hematological malignancies. IP: J.A.Martinez-Climent. Duración: 2013-2015. Presupuesto: 50.000€.

- Proyectos del Gobierno de Navarra en Ciencias de la Salud. Título: Caracterización de nuevos mecanismos moleculares implicados en linfomagénesis. IP: Sergio Roa. Duración: 2013-2016. Presupuesto: 55.000€.

- Proyecto ISCIII-FIS (PI16/0457). Título: Transgenic mouse models of marginal-zone B-cell malignancies by combined activation of NF-kB and NOTCH signaling pathways. IP: J.A.Martinez-Climent. Duración: 2016-2019. Presupesto: 236.252€.

- Fundación Arnal Planelles. Characterization of multiple myeloma development in genetically engineered mice. IP: J.A.Martinez-Climent. Duración: 2016-2019. Presupesto: 140.000€.

- Proyecto Ministerio Sanidad, Política Social e Igualdad: Título: “Ensayo clínico fase II controlado de inmunoterapia combinada con linfocitos efectores autólogos en pacientes con linfoma no Hodgkin folicular en tratamiento de mantenimiento con rituximab tras respuesta a primera línea de quimioterapia.” IP: Carlos Panizo. Presupuesto: 264.000€.



6. Productividad científica

2013 2014 2015 2016 2017*

Nº Publicaciones


IF acumulado

10

7

53,93

12

8

68,59

6

4

34,49

7

5

35,71

6

4

43,23


1. Fontán L, Vicente-Dueñas C, Gonzalez-Herrero I, Romero-Camarero I, Segura V, Aznar

MA, Alonso-Escudero E, Campos-Sanchez E, Ruiz-Roca L, Barajas-Diego M, Sagardoy A,

Martinez-Ferrandis JI, Abollo-Jimenez F, Bertolo C, Peñuelas I, Garcia-Criado FJ, García-

Cenador MB, Tousseyn T, Agirre X, Prosper F, Garcia-Bragado F, McPhail ED, Lossos IS, Du

MQ, Flores T, Hernandez-Rivas JM, Gonzalez M, Salar A, Bellosillo B, Conde E, Siebert R,

Sagaert X, Cobaleda C, Sanchez-Garcia I, Martinez-Climent JA. Expression of MALT1

oncogene in hematopoietic stem/progenitor cells recapitulates the pathogenesis of human

lymphoma in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jun 26;109(26):10534-9.

2. Sagardoy A*, Martinez-Ferrandis JI*, Roa S*, Bunting K, Aznar A, Elemento O, Fontan L,

Shaknovich R, Fresquet V, Robles EF, Sagaert X, Melnick A, Martinez-Climent JA.

Downregulation of FOXP1 is required during germinal center B-cell function. Blood, 2013

May 23;121(21):4311-20.

3. Fresquet V, Rieger M, Carolis C, García-Barchino MJ, Martinez-Climent JA. Acquired

mutations in BCL2 family proteins conferring resistance to the BH3 mimetic ABT-199 in

lymphoma. Blood. 2014 Jun 26;123(26):4111-9.

4. Robles EF, Mena-Varas M, Barrio L, Merino-Cortes SV, Balogh P, Du MQ, Akasaka T,

Parker A, Roa S, Panizo C, Martin-Guerrero I, Siebert R, Segura V, Agirre X, Macri-Pellizeri L,

Aldaz B, Vilas-Zornoza A, Zhang S, Moody S, Calasanz MJ, Tousseyn T, Broccardo C,

Brousset P, Campos-Sanchez E, Cobaleda C, Sanchez-Garcia I, Fernandez-Luna JL, Garcia-

Muñoz R, Pena E, Bellosillo B, Salar A, Baptista MJ, Hernandez-Rivas JM, Gonzalez M, Terol

MJ, Climent J, Ferrandez A, Sagaert X, Melnick AM, Prosper F, Oscier DG, Carrasco YR, Dyer

MJ, Martinez-Climent JA. Homeobox NKX2-3 promotes marginal-zone lymphomagenesis by

activating B-cell receptor signalling and shaping lymphocyte dynamics. Nat Commun. 2016

Jun 14;7:11889.



5. Celay J, Lozano T, Concepcion AR, Beltran E, Rudilla F, Robles EF, Garcia-Barchino MJ,

Casares N, Oyarzabal J, Medina JF, Lasarte JJ*, Martinez-Climent JA*. Targeting the anion

exchanger SLC4A2 with specific peptides as a new therapeutic approach in B lymphoid

neoplasms. Haematologica 2017 Nov 30. pii: haematol.2017.175687.


Nombre Categoría Financiación José A. Martínez Climent

Investigador Senior CIMA

Sergio Roa Gómez Investigador nivel 1 Ramón y Cajal (MINECO)

Carlos Panizo Santos Medico consultor Hematología (CUN)

CUN

Esther Pena Carbo Medico colaborador, director banco de sangre, Hematología (CUN)

CUN

Iñigo Espinosa Mariscal Medico consultor Anatomía Patológica (CUN)

CUN

Marta Abengózar Medico consultor Anatomía Patológica (CUN)

CUN

Marta Larráyoz Ilundain Colaborador de investigación Juan de la Cierva (MINECO)

Marta Fernández Galilea Colaborador investigación Juan de la Cierva (MINECO)

Ion Celay Leoz Pos-doctoral Juan de la Cierva (MINECO)

Mª José García Barchino Técnico superior investigación Fundación Arnal Planelles Marién Pascual de Pedro

Técnico superior investigación Fundación La Caixa

Vicente Fresquet Arnau Técnico superior investigación Contrato FIS-ISCIII Álvaro Martínez Baztán Pre-doctoral ADA UNAV Astrid Enero Aroca Técnico FPU CIBER-ONC (FIS-ISCIII)



9. LEUCEMIA AGUDA Y SINDROMES MIELODISPLÁSICOS

Director: Dr. Felipe Prósper Dra. Mª Dolores Odero


La leucemia mieloide aguda (AML, por sus siglas en inglés) es una enfermedad que se origina

en las células progenitoras hematopoyéticas (HPC), caracterizadas por defectos en su

programa de maduración y por proliferación incontrolada. La AML es la forma más común

de leucemia aguda con una incidencia estimada de 3 por 100,000 individuos, lo que resulta

en 15,000 pacientes nuevos diagnosticados cada año en Europa. La AML afecta más

frecuentemente a la población de ancianos, con mayor incidencia en varones con una edad

media de 70 años. Es de esperar que la incidencia de esta enfermedad aumente

proporcionalmente al aumento del envejecimiento poblacional. Adicionalmente se espera un

incremento de la enfermedad en pacientes que han sido diagnosticados de neoplasias

mieloides. Una necesidad médica particularmente importante radica los pacientes mayores

con LMA. Mientras que en pacientes más jóvenes se pueden lograr tasas de curación del

40% al 50%, el resultado de los pacientes mayores se ha mantenido muy pobre, en particular

para aquellos pacientes para los que no se aconseja la quimioterapia intensiva. La

combinación de una antraciclina y citarabina, considerado el eje del tratamiento de esta

enfermedad, no ha cambiado en décadas. Esto demuestra la necesidad urgente del

desarrollo de nuevos agentes, cuyos mecanismos de acción se basan en una mejor

comprensión de la biología de la enfermedad. Utilizando nuevas tecnologías, como las

técnicas de secuenciación de próxima generación (NGS), se han realizado grandes avances

para descifrar la heterogeneidad de la enfermedad. Sin embargo, la traducción de este

conocimiento a la práctica clínica no está alcanzando el ritmo deseado.

Mientras que la LMA se caracteriza por la expansión clonal de precursores mieloides

indiferenciados o blastos que producen insuficiencia de médula ósea y alteran la

hematopoyesis, los síndromes mielodisplásicos (SMD) se caracterizan por cambios

displásicos en uno o más linajes celulares y una hematopoyesis ineficaz. El curso de la

enfermedad es altamente heterogeneo, pudiendo varias desde indolente a agresivo con

progresión rápida hasta leucemia mieloide aguda (LMA) en aproximadamente el 40% de los

casos. La investigación actual sobre los mecanismos de leucemogénesis de novo o secundaria

a síndromes mielodisplásicos (MDS) requiere un análisis en pacientes con SMD sin saber si



progresarán o no en AML. Los indicadores actuales del pronóstico de MDS (número de

blastocitos, citogenética y citopenia) o mutaciones de un solo gen (incluidos TP53, EZH2,

ETV6, RUNX1 y ASXL1) no explican en su totalidad esta evolución maligna.

Desafortunadamente, una proporción significativa de pacientes con LMA (de novo y

secundario) muestran una enfermedad altamente resistente. La NGS podría ayudar a

identificar estos clones de células madre leucémicas quimiorresistentes (que son

responsables en última instancia de la recidiva de los pacientes) y posteriormente determinar

las características genéticas de los clones MRD. Esto nos permitiría comprender los

mecanismos celulares implicados en la quimiorresistencia de las células AML mediante la

comparación de las firmas genéticas y moleculares de los blastocitos leucémicos frente a

quimiorresistentes (MRD). Esto representa un conocimiento privilegiado para identificar

objetivos terapéuticos novedosos y diseñar nuevas estrategias para erradicar las células MRD

ultra-quimiorresistentes.

Nuestro grupo está tratando de responder a las siguientes cuestiones: 1) Cuáles son los

factores inmunofenotípicos, genéticos y epigenéticos involucrados en la patogénesis de las

neoplasias mieloides y más específicamente en la transformación de citopenias premalignas a

MDS y eventualmente a AML; 2) Cuál es el papel del microambiente en la patogénesis de

MDS y AML; 3) Utilizar métodos altamente sensibles para identificar y caracterizar las células

quimiorresistentes MRD y caracterizar la heterogeneidad de las enfermedades a nivel

subclonal; 4) para desarrollar nuevas moléculas pequeñas que atacan los eventos

epigenéticos involucrados en la patogénesis y la resistencia de la enfermedad.


El grupo está dirigido por el Dr Felipe Prosper, hematólogo cuyo campo de inevstigacion ha

estado centrado en los últimos años en el estudio del papel de los mecanismos epigenéticos

en el desarrollo de los tumores hematológicos. A lo largo de los últimos 5 años nuestro

objetivo ha sido incorporar nuevos investigadores con habilidades complementarias con la

intención de potenciar una investigación de mayor calidad y mas carácter multidisciplinar. En

ese sentido ademas de investigadores como la Dra Maria Dolores Odero o el Dr Xabier

Agirre recientemente hemos integrado a líderes jóvenes como el Borja Saez, Teresa

Ezponda, Marta Fernandez Mercado o Bruno Paiva que han sido capaces de fortalecer el

area. Junto a ello se han integrado un grupo de bioinformática liderado por los doctores



Francis Planes y Angel Rubio, pieza fundamental en el desarrollo de la investigación

actualmente.

El grupo de Lola Odero se ha centrado en la base genética de la AML, con el objetivo de

definir perfiles biológicos tumorales que podrían conducir a una estratificación óptima del

paciente y pruebas preclínicas exitosas de terapias dirigidas. En el contexto de una

colaboración multidisciplinaria, su trabajo se ha centrado en el estudio de (i) el complejo

PP2A / SET como un objetivo terapéutico en AML, y el desarrollo y la caracterización de

pequeñas moléculas nuevas que se unen a SET, lo que permite la re -activación de PP2A en

AML. (ii) La regulación y función de los factores de transcripción EVI1 y GATA2 en la

hematopoyesis normal y maligna, y su papel en la transformación de la AML. El trabajo de las

Dras. Fernández-Mercado y Ezponda, recientemente incorporadas al programa, se centra en

la comprensión de los eventos genómicos y epigenómicos que conducen a la transformación

de HSC normal a hematopoyesis clonal y finalmente a MDS y AML. La Dra. Fernández

Mercado ha analizado la implicación de los miRNA en la malignidad linfoide, utilizando

técnicas actuales, como el empleo de lentivirus, la inmunocaptura del interactoma miRNA:

mRNA, y PCR digital para el hallazgo de nuevos biomarcadores del cáncer. Actualmente está

planificando adaptar estas estrategias para comprender el papel de miRNA en la

transformación de MDS a AML. Por otro lado, la experiencia de la Dra. Ezponda en la

regulación epigenética le permitirá identificar nuevas redes reguladoras implicadas en

enfermedades mieloides.

La investigación del grupo de los Dres. Xabier Agirre y Felipe Prosper se ha centrado en

comprender los cambios epigenéticos presentes en pacientes con neoplasias hematológicas y

el papel desempeñado por estas alteraciones epigenéticas en la patogenia y el pronóstico de

los tumores hematológicos, principalmente la leucemia aguda (AML y ALL) y mieloma

múltiple (MM). En diferentes estudios, hemos identificado cambios en la metilación del ADN,

la expresión de microRNAs y las modificaciones de la cromatina que se asocian con el

pronóstico y la respuesta al tratamiento de los pacientes con estas enfermedades. En

colaboración con el grupo del Dr. Julen Oyarzabal del CIMA y basado en estos estudios,

ahora nos enfocamos en el diseño y desarrollo de nuevos inhibidores epigenéticos que

podrían ser activos en las enfermedades mieloides. Una novedad de importancia ha sido la

incorporación de Borja Sáez al programa, que aporta una gran experiencia en la investigación

de la regulación intrínseca de las células madre hematopoyéticas (HSC) y aclara el papel del



nicho BM en la regulación de la hematopoyesis normal y maligna. Su experiencia y

antecedentes con los modelos de leucemia serán fundamentales para el programa.

Finalmente, desde un punto de vista más traslacional y utilizando su experiencia en MM

como se describió anteriormente, el grupo dirigido por los Dres. Jesús San Miguel, que fue

pionero en la caracterización de AML después de MDS (Blood 1991) así como las

investigaciones immunophenotípicas MRD en AML (Blood 1997), y el Dr. Bruno Paiva, están

utilizando su experiencia en mieloma múltiple, para desarrollar técnicas de citometría de flujo

de próxima generación (NGF) para la investigación de la enfermedad residual mínima (ERM)

y la caracterización genómica adicional de los clones residuales.


1. Comprender los mecanismos implicados en la transformación de hematopoyesis clonal

premaligna a Síndrome Mielodisplásico y a Leucemia Mieloide Agua.

2. Definir el papel de microambiente en la patogesis de AML y MDS.

3. Identificar mecanimos de quimioresistencia en AML/MDS con un enfoque particular en

la enfermedad mínima residual.

4. Desarrollar y validad modelos de MDS/AML.

5. Desarrollar nuevas moléculas pequeñas dirigidas específicamente contra dianas

(epigenéticas en AML y MDS).


4.1. Integración de la citometría de flujo de nueva generación como un modelo para comprender a patogénesis de la AML y definir nuevos criterios de respuesta (IP. Bruno Paiva)

Objetivos:

a. Caracterización inmunophenotípica y genómica (mutaciones base) en AML (incluyendo células displásicas de blastocitos).

b. Correlacionar la firma inmunofenotítipa de blastos con la clasificación genómica del AML.

c. Caracterizar (immunophenotípica y genómicamente) los clones quimioresistentes residuales y explorer en impacto pronóstico de MRD (mediante NGF) como una herramienta para medicina personalizada (risk adapted treatment).



4.2. Desarrollo de nuevas moléculas pequeñas epigenéticas para el tratamiento de tumores mieloides (IP. Xabier Agirre)

Objetivos:

a. Detección de mecanismos epigenéticos que presentan alteraciones y ensimas epigenéticas desreguladas en AML.

b. Detección y estudios funcionales en genes esenciales y deletéreos en enfermedades hematológicas.

c. Sintetizar y validar nuevas moléculas pequeñas dirigidas contra dianas epigenéticas para el tratamiento de tumores.

d. Estudiar el papel de moléculas pequeñas duales contra HDACs y DNMTS implicadas en el tratamiento y diferenciación de la AML.

4.3. Desarrollo de nuevas terapias combinatorias en AML. Hacia un tratamiento personalizado en pacientes con expresión de la oncoproteína SET (IP. María D. Odero)

Nuestro objetivo es comprender el proceso de la oncogenesis en AML, y utilizar ese

conocimiento para innovar en la confección de terapias eficaces contra esta enfermedad. Por

el momento, nuestros proyectos persiguen un enfoque multidisciplinary que incluye la

combinación de terapias dirigidas como una estrategia de medicina personalizada en AML.

Objetivos:

a. Estudiar el complejo PP2A y los mecanismos de su inhibidor SET.

b. Evaluar in vitro e in vivo la eficacia de terapias combinando fármacos activadores de fosfatasas con nuevas terapias en el desarrollo de AML.

c. Desarrollar modelos animales de enfermedad usando zebrafish: (i) para el screening de nuevos fármacos anticancer y terapias de combinación eficaces; (ii) elucidar mecanismos de acción y marcadores de resistencia/respuesta; y (iii) para el tratamiento personalizado de cáncer en función del perfil molecular del paciente, integrado con NGS.

4.4. Mecanismos de transformación y progresión desde MDS a AML (IP. Marta Fernández Mercado)

Objetivos:

Nuestra hipótesis es que las alteraciones en las rutas moleculares implicando miRNAs deben

de estar implicadas en la transforación de MDS a AML.

a. Encontrar marcadores de AND asociados con la progression en una cohort de pacientes con MDS antes y después de la transformación. Usaremos secuenciación



masiva (WES), seguido de la validación de variantes recurrentes en un panel más amplio usando un panel de NGS. Las variantes elegidas se validarán funcionalmente.

b. Buscar marcadores de ARN asociados a la progresión (usando RNA-seq pequeños) en progenitores hematopoyéticos (HSPC) de una cohorte prospectiva.

c. Estudiar el papel de miRNAs candidatos en la diferenciación de HPSC y en la adquisición del fenotipo hiperproliferativo mediante ensayos de fenocopia usando modulación de miRNA, y ensayos de reversión fenotípica bloqueando miRNAs candidatos mediante el empleo de LNA con potencial terapéutico.

El potencial de este trabajo es proporcionarnos biomarcadores de progresión de la

enfermedad, así como progresar en el conocimiento del mecanismo de la enfermedad que

controla MDS y de mayor importancia, probar nuevas terapias para esta enfermedad.

4.5. Identificación de alteraciones genómicas y epigenómicas en MDS (IP. Teresa Ezponda)

Objetivos:

a. Caracterización del miRNoma de células madre hematopoyéticas y células progenitoras en pacientes de MDS y sujetos sanos.

b. Identificación de rutas moleculares implicando miRNA en células madre hematopoyéticas y células progenitoras en pacientes de MDS.

c. Caracterización genómica de regiones enhancer presentes en progenitores mieloides asociados a MDS y controles.

d. Identificación de enhancers y rutas de factores de transcripción implicadas en la diferenciación mieloide temprana y caracterizar sus alteraciones en MDS.

4.6. Papel del nicho de célula madre hematopoyético en la patogénesis y el tratamiento de enfermedades hematológicas (AML/MDS) (IP. Borja Sáez)

Objetivos:

a. Desarrollar modelos de ratón que recapitulen la patogénesis de la AML y MDS humanas.

b. Examinar, in vivo, las interacciones entre célula lecémica y el nicho requeridas para el mantenimiento y progresión de la AML y MDS.

c. Examinar, in vivo, los cambios transcripcionales inducidos por AML y MDS en el microambiente de médula ósea.

d. Validar el papel funcional de las rutas moleculares alteradas en el microambiente de médula ósea.




- ISCIII. PROYECTOS I+D en salud (PI13/01469). Título: Papel de la (hidroxi)metilación del DNA en la regulación de los RNAs largos no codificantes en el Mieloma Múltiple. IP: Xabier Agirre. Duración:01/01/2014 – 31/12/2016. Importe: 69.575,00€.

- ISCIII. PROYECTOS I+D en salud. (PI14/01867). Título: Inhibición de la actividad metiltransferasa de G9a mediante moléculas pequeñas como estrategia terapéutica en tumores hematológicos. IP. Felipe Prósper. Duración: 1/1/2014-31/12/2017. Importe: 190.000 €.

- IMF. Automated multidimensional flow cytometry for high-sensitive screening and to monitor response in AL amyloidosis. Importe: 144000 €. 01/01/2015 - 13/02/2018.

- Gobierno de Navarra. Departamento de Salud (29/2015). TÍTULO: Estudio de la oncoproteína SET como diana terapéutica en leucemia mieloide aguda. Hacia un tratamiento personalizado mediante la combinación de activadores de PP2A e inhibidores tirosina quinasas en pacientes con sobreexpresión de SET. IP: María Dolores Odero DURACIÓN: 2015-2018.

- Gilead Sciences International Research Scholar Programs in Hematology/Oncology 2016. Título: “Deciphering the role of lncRNAs in Multiple Myeloma”. IP: Teresa Ezponda. Duración: 01/06/2016 – 31/05/2018. Importe: 118.000 €.

- Screening For Possible Synergistic Mechanisms To Potentiate Kpt-330 (Selinexor) Cytotoxicity In Multiple Myeloma And Acute Myeloid Leukemiaselinexor Karyopharm. Importe: 30382,52€ 01/01/2016 - 31/12/201.

- ISCIII (CB16/12/00489). Consorcio CIBER, de la convocatoria 2016 de la Acción Estratégica en Salud (CIBERONC). IP: Felipe Prósper

- Gobierno de Navarra. Departamento de Industria (0011-1365-2016-000294). TÍTULO: Desarrollo de una nueva herramienta para la búsqueda de tratamientos antitumorales más eficaces empleando el modelo animal de pez cebra. IP: María Dolores Odero. DURACIÓN: 2016-2018.

- Gobierno de Navarra. Departamento de Salud. Título: Detección, anotación y análisis del papel de los eRNAs en el Mieloma Múltiple. IP: Xabier Agirre. Duración: 08/12/2016 – 08/12/2019. Importe: 63.549,00€.

- ISCIII. Acciones Complementarias AC16/00041. ERANET TRANSCAN-2. Título: “Dual EPigenetic targeting and Immunotherapy to fight against Cancer”. IP: Felipe Prósper. Duración: 01/03/2017 – 28/02/2020. Importe: 144.159 €.

- ISCIII. PI16/00159. “Identificación de nuevas alteraciones en síndrome mielodisplásico en riesgo de progresión a leucemia mieloide aguda: biomarcadores y nuevas dianas terapéuticas mediante NGS”.

- ISCIII. PI16/02024. Título: “Detección y validación funcional de los RNAs largos no codificantes específicos de la célula plasmática en el Mieloma Múltiple”. IP. Xabier Agirre. Duración: 01/01/2017 – 31/12/19. Importe: 98.615 €.

- ISCIII. PI16/01661. Modelo integrado de citometría y ultrasecuenciación de nueva generación para desvelar la patogénesis de la leucemia mieloblástica aguda y definir nuevos criterios de respuesta. Importe: 197.750€. 01/01/2017 - 31/12/2019

- ISCIII. PI16/01661. Modelo integrado de citometría y ultrasecuenciación de nueva generación para desvelar la patogénesis de la leucemia mieloblástica aguda y definir nuevos criterios de respuesta. Importe: 195.750.00 € 01/01/2017 - 31/12/2019.



- ISCIII. EPICA. TRANSCAN-2 JTC 2015. Instituto de Salud Carlos III. Dual EPigenetic targeting and Immunotherapy to fight against Cancer. Duración: 01/03/2017 - 28/02/2020. Importe: 617.000 €.

- Gobierno de Navarra. Proyectos estratégicos de I+D 2017. 0011-1411-2017-000029. DIANA. Título: Tecnología de secuenciación de nueva generación (NGS) para optimizar la eficacia del diagnóstico y tratamiento en pacientes con tumores de alta mortalidad (DIANA: Diagnostico biomédico e Innovación Abierta en Navarra). Duración: 01/04/2017-30/11/2019. Importe: 730.651,96 €. Participación: 207.500 €.

- ISCIII. “Sara Borrell” 2018-2021. Instituto Salud Carlos III (ISCIII), Spain. IP: Isabel Calvo Arnedo.

Contratos / colaboraciones con empresas

- InCyte Corporation. Pre-clinical evaluation of the arginase inhibitor CB-1158 in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in vitro and in vivo. Saez B, Lasarte JJ, Paiva B and Prosper F.

- IKAN BIOTECH S.L. proyecto del Departamento de Industria del Gobierno de Navarra: "Desarrollo de una nueva herramienta para la búsqueda de tratamientos antitumorales más eficaces empleando el modelo animal de pez cebra" (0011-1365-2016-000294).


2013 2014 2015 2016 2017

Nº Publicaciones


IF acumulado

18

16

96,56

8

7

49,05

14

11

107,98

10

9

87,35

14

13

97,82


1. Apaolaza I, San José-Eneriz E, Tobalina L, Miranda E, Garate L, Agirre X, Prósper F, Planes

FJ. An in-silico approach to predict and exploit synthetic lethality in cancer metabolism. Nat

Commun. 2017 Sep 6;8(1):459.

2. San José-Enériz E, Agirre X, Rabal O, Vilas-Zornoza A, Sanchez-Arias JA, Miranda E,

Ugarte A, Roa S, Paiva B, Estella-Hermoso de Mendoza A, Alvarez RM, Casares N, Segura V,

Martín-Subero JI, Ogi FX, Soule P, Santiveri CM, Campos-Olivas R, Castellano G, de Barrena

MGF, Rodriguez-Madoz JR, García-Barchino MJ, Lasarte JJ, Avila MA, Martinez-Climent JA,

Oyarzabal J, Prosper F. Discovery of first-in-class reversible dual small molecule inhibitors

against G9a and DNMTs in hematological malignancies. Nat Commun. 2017 May

26;8:15424.

3. Agirre, X; Castellano, G; Pascual, M; Heath, S; Kulis, M; Segura, V; Bergmann, A; Esteve, A;

Merkel, A; Raineri, E; Agueda, L; Blanc, J; Richardson, D; Clarke, L; Datta, A; Russinol, N;



Queiros, AC; Beekman, R; Rodriguez-Madoz, JR; San Jose-Eneriz, E; Fang, F; Gutierrez, NC;

Garcia-Verdugo, JM; Robson, MI; Schirmer, EC; Guruceaga, E; Martens, JHA; Gut, M;

Calasanz, MJ; Flicek, P; Siebert, R; Campo, E; Miguel, JFS; Melnick, A; Stunnenberg, HG; Gut,

IG; Prosper, F; Martin-Subero, JI. Whole-epigenome analysis in multiple myeloma reveals

DNA hypermethylation of B cell-specific enhancers. Genome Res. 2015;25(4):478-87.

4. Pippa R, Dominguez A, Malumbres R, Endo A, Arriazu E, Marcotegui N, Guruceaga E,

Odero MD. MYC-dependent recruitment of RUNX1 and GATA2 on the SET oncogene

promoter enhances PP2A inactivation in acute myeloid leukemia. Oncotarget. 2016. Jun 6;8

(33:53989-54003).

5. Pippa R, Dominguez A, Christensen DJ, Moreno-Miralles I, Blanco-Prieto MJ, Vitek MP,

Odero MD. Effect of FTY720 on the SET-PP2A complex in acute myeloid leukemia; SET

binding drugs have antagonistic activity. Leukemia. 2014 Sep;28(9):1915-8.


Nombre Categoría Financiación Felipe Prósper Investigador Clínico Senior CUN Bruno Paiva Investigador nivel 4 ERC Xabier Agirre Investigador nivel 4 FIMA Lola Odero Investigador nivel 3 Universidad de Navarra Marta Fernández Mercado Investigador nivel 1 AECC Borja Saez Investigador nivel 1 AECC Teresa Ezponda Investigador nivel 1 Gilead Carmen Vicente Colaborador investigación GN industria/Zebrafish Patxi San Martin Colaborador investigación Laboratorio Genomica Elena Arriazu Colaborador investigación RTICC Edurne San Jose Investigador Asociado FIMA Amaia Vilas Investigador Asociado FIMA Isabel Calvo Posdoctoral Juan de la Cierva Juan Pablo Romero Posdoctoral Laboratorio Genomica Ana Cristina Viñado Predoctoral Beca FIMA Almudena Aguilera Predoctoral Fundación Laura Castro Técnico de laboratorio Laboratorio Genómica Nerea Marcotegui Técnico de laboratorio FIMA Iria vazquez Técnico de laboratorio PETHEMA/CIMA-Lab



10. TUMORES PEDIÁTRICOS

Director: Dra. Ana Patiño Dr. Fernando Lecanda


Uno de los segmentos poblacionales más vulnerable al cáncer es el que acaece a temprana

edad, desde el nacimiento hasta el estirón puberal. Dos grandes entidades de tumores

sólidos son responsables del mayor número de muertes y enfermedad por tumor sólido en

la población infantil: los tumores cerebrales y los sarcomas pediátricos. A pesar de los

avances en su detección muchos pacientes sucumben por la falta de modalidades

terapéuticas adecuadas. Esto se debe a la falta de recursos dedicados a la investigación que

redundan en una falta de desarrollo de terapias contra dianas moleculares adecuadas capaces

de obtener un mayor beneficio terapéutico.

Los tumores del sistema nervioso central ocupan el segundo lugar por su frecuencia dentro

de todas las neoplasias infantiles y son los tumores que más mortalidad causan en este

segmento poblacional. Los tumores cerebrales constituyen una entidad oncológica

heterogénea con gran impacto social. Entre ellos, los tumores primitivos neuroectodérmicos

(PNETs), los tumores atípicos rabdoides/teratoides, el tumor difuso de tronco (DIPG), el

glioma de alto grado (pHGG) y la gliomatosis cerebrí son una prioridad para nuestro grupo.

Estas entidades suponen una causa importante de enfermedad y muerte en niños y, a pesar

del tratamiento con cirugía, radio y poliquimioterapia, la supervivencia global no ha mejorado

sustancialmente en los últimos años. Es, por tanto, obvio que el manejo de estas patologías

es subóptimo, y que se requieren nuevas terapias dirigidas.

Por otro lado, el osteosarcoma pediátrico constituye el tumor sólido más frecuente en niños

y jóvenes adolescentes para el que no ha habido ningún progreso terapéutico en los últimos

30 años. Dos son los escollos principales: la diseminación metastásica pulmonar y la aparición

de quimio-resistencia.

En el Programa de Tumores Pediátricos tratamos de identificar los mecanismos moleculares

que subyacen a la transformación de una célula normal en un tumor maligno Pretendemos

caracterizar el programa genético y epigenético responsable de la diseminación metastásica

para la identificación de nuevas vulnerabilidades para el modelado tearapéutico.



La estructura del Programa pivota en torno a nuevas aproximaciones y terapias innovadoras

para su aplicación en este tipo de tumores. Para nuestros estudios utilizamos modelos in

vitro e in vivo, métodos de análisis genético y celular, sofisticadas técnicas de análisis de

imagen y valiosas colecciones (citotecas y serotecas) de muestras clínicas.

El trabajo de nuestro Programa se lleva a cabo en estrecha colaboración con los

departamentos asistenciales de la Clínica Universidad de Navarra, especialmente los

departamentos de Pediatría, Ortopedia, Oncología y Radiología. Varios de nuestros

investigadores compaginan su actividad investigadora con su actividad asistencial. Además

todos los investigadores forman parte del Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra

(IDISNA). El grupo desarrolla una asidua actividad colaborativa con grupos nacionales e

internacionales con los que posee acuerdos de investigación con varias empresas con el

objetivo de trasladar los avances científicos a la práctica clínica y, por consiguiente, el poder

contribuir a la mejora de la supervivencia y la calidad de vida de este segmento tan

vulnerable de pacientes oncológicos.


La línea de trabajo de este grupo de inicia ya en los años 80 y 90 con la puesta en marcha

de los programas de oncopediatría de la Clínica Universidad de Navarra, la tradición

investigadora clínica en el área de osteosarcomas de la CUN y la coalescencia con las líneas

de investigación básica y traslacional del CIMA. Desde hace unos 7 años, el grupo de

sarcomas, cuya investigación lideraba Ana Patiño, se une al grupo de tumores cerebrales

infantiles liderado por Marta Alonso, creándose así el Laboratorio de Terapias Avanzadas

para Tumores Sólidos Pediátricos de la Clínica Universidad de Navarra.

Nuestra línea de trabajo se ha centrado desde entonces en los tumores cerebrales

pediátricos y los osteosarcomas. Esto nos ha permitido identificar potenciales dianas

terapéuticas y desarrollar nuevas herramientas y aproximaciones innovadoras para la

implementación de nuevas terapias: modelos animales, citotecas y serotecas asociadas con el

exhaustivo historial clínico de pacientes conservándose material biológico de un repertorio

amplio de tumores así como la puesta a punto de técnicas de análisis de secuenciación

masiva, y genotipado a gran escala, etc. Como fruto de estos esfuerzos sostenidos, nuestras

investigaciones han dado lugar a varios estudios clínicos fase I/II, dos de los cuales siguen

abiertos en la actualidad.



Respecto a la línea de osteosarcoma, comenzó con la integración de investigadores del

CIMA en la línea consolidada clínica y traslacional de la CUN. En estos años se han

identificado potenciales mediadores de la metástasis del osteosarcoma, así como nuevas

dianas para su tratamiento. Estos incluyen nuevos mediadores de metástasis como MGP

(Zandueta et al. J Pathol 2016) y el FGFR1 (Weekes et al Oncogene 2015), validando su

implicación como nuevas dianas terapéuticas.

Además se ha participado en un gran consorcio internacional necesario para recabar

suficiente número de casos, se ha caracterizado el paisaje mutacional del osteosarcoma en

varios trabajos pioneros que identifican cambios genéticos asociados con el desarrollo de

osteosarcoma (Mirabello et al Cancer Discovery, 2015; JNCI, 2015) (Savage et al. Nature

Genetics, 2013). Tambien en colaboración con otros grupos se han elucidado mecanismos

de patogénesis y resistencia del osteosarcoma (Fromigué et al. JBMR 2011; Marion et al. Int J

Canc 2011; Canc Biomarkers 2011; Sévère et al. JBMR 2012; Brun et al. PLos One 2013;

Jullien et al. Gene 2013; Habel et al. Cell Death Res 2013).

Respecto a las nuevas terapias, nuestro grupo en un esfuerzo colaborativo ha contribuido a

validar una nueva familia de compuestos anti-osteosarcoma (Lamoureux et al. Nature

Communications 2014) y ha desarrollado nuevas aproximaciones para el tratamiento de las

metástasis pulmonares del osteosarcoma (Martínez et al. JBMR 2014). Además el grupo ha

formado parte de un consorcio internacional para estudiar la región TERT-CLPTM1L del

cromosoma 5p15.33 y varios loci asociados con un aumento del riesgo en varios tipos de

cáncer (Wang et al. Human Molecular Genetics 2015). Asimismo, hemos participado en un

análisis de la heredabilidad de varios tipos de cáncer (Sampson et al. JCNI 2015).

En relación al campo de los tumores cerebrales infantiles el grupo ha puesto sus esfuerzos en

el desarrollo de nuevos modelos que nos permitan probar diferentes estrategías terapeúticas

(Marigil, et al; Plos ONE 2017) en las cuales estamos trabajando activamente. Ha participado

en el desarrollo de nuevas estrategías terapeuticas para tumores diffusos de tronco (DIPG;

Grasso et al., Nat Med 2015) y en la definición de los grupos moleculares de ependimoma

dentro de un esfuerzo colaborativo multicentríco (Ramaswamy et al; JCO 2016)

Toda esta trayectoria sustancia el posicionamiento estratégico del grupo por su trayectoria

colaborativa con grupos internacionales y nacionales en el campo del osteosarcoma y

tumores cerebrales pediátricos.




Nuestro objetivo a largo plazo siempre ha sido desarrollar nuevas estrategias terapéuticas

que mejoren la supervivencia y la morbilidad asociada al tratamiento en tumores sólidos

pediátricos, sarcomas y tumores del sistema nervioso central. Para ello, nos planteamos los

siguientes objetivos parciales:

1. Identificación de nuevos mediadores metastásicos como potenciales biomarcadores y

vulnerabilidades terapéuticas en el osteosarcoma pediátrico

2. Caracterización del paisaje mutacional del osteosarcoma pediátrico

3. Desarrollo de modelos relevantes immunodeprimidos e inmunocompetentes para

osteosarcoma y diferentes tumores cerebrales pediátricos (DIPGs, pHGG, AT/RTs, ETMRs)

4. Desarrollo de terapias basadas en adenovirus oncolíticos para el tratamiento de tumores

sólidos pediátricos.


4.1. Caracterización de nuevos mediadores de metástasis en el osteosarcoma pediátrico


Descubrir nuevas vulnerabilidades terapéuticas y desarrollar pruebas de concepto en

animales para atraer el interés de la industria farmacéutica.

Objetivos:

a. Puesta a punto de modelos de metástasis xenotransplante de tumores ortotópicos con metástasis espontáneas a pulmón

b. Desarrollo trasncriptómico integrativo para la identificación de mediadores de metástasis.

c. Identificación de dianas de metástasis y demostración mediante prueba de concepto de inhibición genética y farmacológica

4.2. Caracterización del paisaje mutacional del osteosarcoma pediátrico


Identificar alteraciones genómicas en la población que se asocien con el mayor riesgo de

desarrollar osteosarcoma pediátrico.



Objetivos:

a. Caracterizar las alteraciones genómicas asociadas con el riego de desarrollo o con un peor pronóstico en el osteosarcoma pediátrico mediante herramientas de secuenciación masiva y mediante la integración de nuestro grupo en grandes consorcios internacionales para conseguir potencia estadística y para la validación en cohortes independientes.

b. Detección de aberraciones cromosómicas que aumentan el riesgo del osteosarcoma pediátrico

4.3. Caracterización del efecto antitumoral de virus oncolítcos en osteosarcoma local y metastásico


Desarrollar terapias eficaces para los osteosarcomas que no responderán a quimioterapia o

cuyas metástasis progresan.

Objetivos:

a. Caracterizar el efecto antitumoral de diferentes virus oncolíticos Delta-24-RGD o VCN-01 solos o en combinación con diferentes quimioterapias in vitro

b. Evaluar el efecto antitumoral de diferentes virus oncolíticos Delta-24-RGD o VCN-01 solos o en combinación con diferentes quimioterapias in vivo en modelos de tumor local o metastásico

4.4. Caracterización del efecto antitumoral de virus oncolítcos en diferentes tumores pediatricos


Implementar virus oncolíticos basados en la plataforma Delta-24-RGD para el tratamiento de

tumores cerebrales pediátricos (pHGG, DIPGs, AT/RTs and ETMRs). El objetivo último de

este proyecto es llevar a la clínica esta estrategía.

Objetivo:

c. Caracterizar el efecto antitumoral de virus basados en la plataforma Delta-24-RGD- solo o en combinación con diferentes quimioterapias in vitro.

d. Caracterizar el efecto antitumoral de virus basados en la plataforma Delta-24-RGD- solo o en combinación con diferentes quimioterapias in vivo en modelos de tumor local (pHGG, DIPG, AT/RTs and ETMRs) o con diseminación leptomeningea (AT/RTs y ETMRs)




- Fund. Fuerza Julen. Nuevas estrategias terapéuticas para PNETs. Cantidad financiada: 12.000€/año. Duración: 20015-act

- GOBIERNO DE NAVARRA. Proyecto DIANA. Tecnología de secuenciación de nueva generación (NGS) para optimizar la eficacia del diagnóstico y tratamiento en pacientes con tumores de alta mortalidad. Cantidad financiada:824.776 €. Duración: 1/4/2017-30/11/2019

- FIS, ISCIII. Modulación del sistema immune para el tratamiento del DIPG. Cantidad financiada:86.515€. Duración: 2017-2019

- Fund. La Caixa. Terapias avanzadas para el tratamiento de los tumores sólidos pediátricos. Cantidad financiada: 400.000€. Duración: 2017-2021

- Asociacion Pablo Ugarte. Adenovirus oncolíticos para el tratamiento del osteosarcoma. Cantidad financiada: 30.000€/año. Duración: 2018-

- University of Navarra. Area de Tumores Cerebrales. Cantidad financiada: 13.000 €. Duración: 2017-2019

- Department of Defense of USA (DOD). Oncolytic Immunotherapy for the treatment of DIPG. Cantidad financiada: 1.343.263 US$. Duración: 2017-2020

- Fund. ACS. Terapias Biológicas para tumores sólidos infantiles. Cantidad financiada: 60.000 €. Duración: 2017-2019

- Fundación Mari Paz Jimenez Casado Estudio del osteosarcoma infantil mediante análisis pareado de exomas de célula normal y tumoral. Determinación de dianas con valor diagnóstico, pronóstico y de desarrollo de metástasis. Cantidad financiada: 15.000 €. Duración: 2015-2016

- FUNDACIÓN LA CAIXA – CAN. Inmunoterapia basada en el uso de células dendríticas en tumores sólidos avanzados de niños adolescentes. Cantidad financiada: 300.000 €. Duración: 2014-2017

- FUNDACIÓN VASCA DE INNOVACIÓN E INVESTIGACIÓN SANITARIAS. Biological Therapies for the treatment of high grade pediatric gliomas and diffuse intrinsic pontine gliomas. Cantidad financiada: 123.840 €. Duración: 2014-2018

- FIS, ISCIII. INMUNOTERAPIA CON CÉLULAS DENDRÍTICAS CONTRA TUMORES SÓLIDOS PEDIÁTRICOS. Cantidad financiada: 69,575 €. Duración: 2014-2016

- FUNDACIÓN CAJA NAVARRA. Caracterización del efecto antitumoral del adenovirus oncolítico ICOVIR17, en combinación con quimioterapia en ostesoarcomas pediátricos. Cantidad financiada: 27984 €. Duración: 2014-15

- SARCOMA FOUNDATION OF AMERICA. Functional delineation of a novel metástasis predictor in osteosarcoma. Cantidad financiada: 50.000 US $. Duración: jun 2014-mayo 2015

- AECC. Ayudas a Proyectos de Investigación en Cáncer Infantil. Optimización de la quimioterapia en sarcomas óseos pediátricos mediante el uso de nanopartículas lipídicas. Cantidad financiada: 150.000 €. Duración: 2015-2017

- FUNDACIÓN CAJA NAVARRA. Diseño, preparación y evaluación de nanosistemas lipídicos para el tratamiento de sarcomas óseos pediátricos. Cantidad financiada: 28000 €. Duración: 2014-15




2013 2014 2015 2016 2017

Nº Publicaciones


IF acumulado

8

3

46,94

13

10

57,83

15

11

94,44

12

10

67,42

7

5

38,77


1. Development of a DIPG orthotopic model in mice using an implantable guide-screw

system. Marigil M, Martinez-Velez N, Domínguez PD, Idoate MA, Xipell E, Patiño-García A,

Gonzalez-Huarriz M, García-Moure M, Junier MP, Chneiweiss H, El-Habr E, Diez-Valle R,

Tejada-Solís S, Alonso MM. PLoS One 2017 Jan 20;12(1):e0170501. doi:

10.1371/journal.pone.0170501.

2. Martinez-Velez N, Xipell E, Jauregu P, Zalacain M, Marrodan L, Zandueta C, Vera B,

Urquiza L, Sierrasesúmaga L, San Julián M, Toledo G, Fueyo J, Gomez-Manzano, C, Torre W,

Lecanda F, Patiño-García A, Alonso MM. The oncolytic adenovirus Δ24-RGD in combination

with cisplatin exerts a potent anti-osteosarcoma activity J Bone Miner Res. 2014, 29:2287-96.

3. Martínez-Vélez N, Xipell E, Vera B, de la Rocha A, Zalacain M, Marrodán L, Gonzalez-

Huarriz M, Toledo G, Cascallo M, Alemany R, Patiño A, Alonso MM. The oncolytic

adenovirus VCN-01 as therapeutic approach against pediatric osteosarcoma. Clin Cancer Res 2015 Nov 24. pii: clincanres.1899.2015. [Epub ahead of print].

4. Grasso CS, Tang Y, Truffaux N, Berlow NE, Liu L, Debily MA, Quist MJ, Davis LE, Huang

EC, Woo PJ, Ponnuswami A, Chen S, Johung TB, Sun W, Kogiso M, Du Y, Lin Q, Huang Y,

Hütt-Cabezas M, Warren KE, Le Dret L, Meltzer PS, Hua Mao10, Quezado M, van Vuurden

DG, Abraham J, Fouladi M, Svalina MN, Wang N, Hawkins C, Nazarian J, Alonso MM, Raabe

E, Hulleman E, Spellman PT, Li XN, Keller C, Pal R, Grill J, Monje M. Functionally-defined

Therapeutic Targets in Diffuse Intrinsic Pontine Glioma. A Report of the Children’s Oncology Group DIPG Preclinical Consortium. Nature Medicine 2015 21(7):827 doi:

10.1038/nm.3855.

5. Genome-wide association study identifies two susceptibility loci for osteosarcoma. Savage

SA, Mirabello L, Wang Z, Gastier-Foster JM, Gorlick R, Khanna C, Flanagan AM, Tirabosco R,

Andrulis IL, Wunder JS, Gokgoz N, Patiño-Garcia A, Sierrasesúmaga L, Lecanda F, Kurucu N,

Ilhan IE, Sari N, Serra M, Hattinger C, Picci P, Spector LG, Barkauskas DA, Marina N, de

Toledo SR, Petrilli AS, Amary MF, Halai D, Thomas DM, Douglass C, Meltzer PS, Jacobs K,

Chung CC, Berndt SI, Purdue MP, Caporaso NE, Tucker M, Rothman N, Landi MT,

Silverman DT, Kraft P, Hunter DJ, Malats N, Kogevinas M, Wacholder S, Troisi R, Helman L,

Fraumeni JF Jr, Yeager M, Hoover RN, Chanock SJ. Nat Genet. 2013 Jul;45(7):799-803.




Nombre Categoría Financiación Ana Patiño Investigador nivel 5 CUN Fernando Lecanda Investigador nivel 4 CIMA Marta M Alonso Roldan Investigador nivel 3 CUN/I3

Saioa Goñi Colaborador de investigación

MINECO

Carolina Zandueta Técnico de Investigación Proyecto La

Caixa/AECC Susana Martínez-Canarias

Técnico de Investigación Proyecto La Caixa

Haritz Moreno Técnico de Laboratorio Fundación Marc García Moure Inv. Postdoctoral DOD Maider Varela Guruceaga

Inv. Postdoctoral ACS/El sueño de Vicky

Marta Zalacain Diez Investigadora La Caixa Marisol González Huárriz

Técnico de Investigación ACS/DOD

Lucía Marrodán Fernández

Técnico de Investigación ACS

Mikel San Julián Investigador Clínico CUN Sonia Tejada Solís Investigador Clínico CUN Ricardo Díez Valle Investigador Clínico CUN Pablo Dominguez Investigador Clínico CUN Wenceslao Torre Buxalleu

Investigador Clínico CUN

Javier Aristu Investigador Clínico CUN Miguel Angel Idoate Investigador Clínico CUN Dámaso Aquerreta Investigador Clínico CUN Ignacio Bilbao Jaureguiza Investigador Clínico CUN



Áreas Transversales

Áreas Responsables

Inmunología e Inmunoterapia................................................................... Dr. Juan José Lasarte Dr. Ignacio Melero

Terapia Génica y Regulación de la Expresión Génica ....................................................... Dra. Gloria Aseguinolaza

Terapias Moleculares ................................................................................... Dr. Fernando Pastor Dra. María Blanco Dr. Inñaki Fdez de Troconiz

Medicina Paliativa ............................................................................................ Dr. Carlos Centeno

Bioradiotecnología .......................................................................................... Dr. Rafael Martínez Monge Dr. Felipe Calvo



1. INMUNOLOGÍA E INMUNOTERAPIA

Director: Dr. Juan José Lasarte Sagastibelza Dr. Ignacio Melero


La modulación del sistema inmune está generando una revolución en la lucha contra el

cáncer y las enfermedades infecciosas. Los recientes progresos en los campos de la

vacunación, la inmunomodulación y la terapia celular adoptiva están consiguiendo éxitos sin

precedentes en el tratamiento del cáncer, cambiando los paradigmas del tratamiento de

muchas enfermedades neoplásicas. Por un lado, las técnicas de secuenciación de nueva

generación (NGS) están permitiendo la identificación de mutaciones en pacientes con cáncer

y el desarrollo de vacunas personalizadas para potenciar la respuesta inmune antitumoral.

Por otro lado, la comprensión de los mecanismos de regulación del sistema inmunitario, con

la identificación de las moléculas llamadas “checkpoint”, ha propiciado el desarrollo de

nuevas estrategias de inmunoterapia con unos resultados sorprendentes en mucho tipos de

tumores obteniéndose respuestas clínicas duraderas y, en una fracción de pacientes,

remisiones a largo plazo. Además, la posibilidad de realizar terapias basadas en la

transferencia de células del sistema inmunitario (linfocitos T, células dendríticas, NK)

previamente seleccionadas y manipuladas in vitro, ha abierto la posibilidad de nuevas terapias

que en algunos casos consiguen resoluciones completas de la enfermedad. La reciente

aprobación del primer tratamiento con linfocitos T modificados genéticamente para la

expresión de receptores quiméricos CAR, para el tratamiento de la leucemia linfática aguda

refractaria a otras terapias, es una muestra de la potencialidad de este campo.

Profundizar en la búsqueda de estrategias de modulación de la respuesta inmune, trabajando

de forma coordinada con los departamentos clínicos, puede permitir el desarrollo de nuevas

terapias antitumorales y facilitar su aplicación en la práctica clínica. El CIMA reúne una masa

crítica de inmunólogos que, en colaboración con los expertos de la CUN, están implicados

en el desarrollo traslacional de nuevas herramientas terapéuticas para el tratamiento de

diferentes tipos de cánceres y enfermedades infecciosas. Nuestro grupo tienen una larga

experiencia en el campo de la vacunación, con el desarrollo de vacunas novedosas que han

dado lugar a patentes y a la creación de empresas biotecnológicas. Así mismo, hemos

trabajado en el desarrollo de estrategias de inmunomodulación con la generación de

moléculas inmunomoduladoras muy prometedoras, que han sido objeto de patentes y



contratos de colaboración con empresas farmacéuticas. Estamos colaborando con compañías

farmacéuticas en el diseño y desarrollo de ensayos clínicos de inmunoterapia en pacientes

con cáncer. Del mismo modo, hemos promovido ensayos clínicos basados en la

transferencia de células inmunitarias para activar una respuesta terapéutica. Estas experiencias

y este capital intelectual, junto con la disponibilidad instalaciones de producción de células en

grado terapéutico y de desarrollo/producción de vectores de terapia génica pueden conferir

al eje CIMA-CUN un papel de liderazgo nacional e internacional en la optimización y en la

generación de nuevas estrategias de inmunoterapia con el objetivo de beneficiar a los

pacientes con cáncer.


Los recientes avances en las técnicas de genómica aplicadas al cáncer (NGS, secuenciación

de exomas, RNAsec…) están permitiendo la identificación de mutaciones en las células

tumorales. Esta información puede permitir el desarrollo de vacunas basadas en

neoantígenos derivados de estas mutaciones y ofrece una oportunidad terapéutica en estos

pacientes. El desarrollo de vectores y estrategias de vacunación para potenciar la respuesta

frente a estos antígenos está despertando enorme actividad e interés en compañías

farmacéuticas y en el sector clínico y será un objetivo de este programa. Nuestra línea de

investigación en vacunas está enfocada en (i) el estudio de mecanismos básicos de inducción

de respuesta inmunitaria, ii) el desarrollo de nuevas estrategias de vacunación terapéutica en

enfermedades tumorales, y iii) la realización de ensayos clínicos de vacunación.

El grupo de investigación posee una experiencia en el campo de la vacunación de más de 20

años, en los que ha profundizado en la comprensión de los mecanismos de inducción de

respuestas inmunitarias, culminando en la realización de ensayos clínicos de vacunación.

Estudios pioneros realizados por el grupo permitieron comprender los elementos necesarios

para la activación de respuestas celulares y humorales, desarrollando vacunas de subunidades

(péptidos y proteínas) así como utilizando diferentes vectores virales que han sido ensayados

como posibles vacunas antivirales. En nuestro grupo se han desarrollado plataformas de

vacunación basadas en: (i) la administración de células dendríticas modificadas genéticamente

(ensayos clínicos de células dendríticas modificadas genéticamente para expresar

interleukina-12 administradas por via intratumoral, células dendríticas cargadas de lisado

tumoral autólogo y un ensayo clínico de tratamiento de la hepatitis crónica C), (ii) en la

administración de péptidos sitéticos y, (iii) en la inyección de las proteínas recombinantes



EDA, y más recientemente la proteína CIRP (ligandos naturales de TLR4), que han sido

objeto de propiedad intelectual que puede ser transferida a compañías farmacéuticas. En el

contexto de la terapia celular estamos llevando a cabo un programa encaminado a ensayo

clínico sobre transferencia adoptiva de células NK alogénicas para potenciar citotoxicidad

mediada por anticuerpo (consorcio financiado por la AECC) y el tratamiento de

enfermedades tumorales a través de la transferencia adoptiva de CAR-T cells (Linfocitos T

con receptores quiméricos).

De forma paralela y sinégica, hemos trabajado durante este tiempo en el desarrollo de

estrategias de inmunomodulación terapéutica. Una de las características del sistema

inmunitario es su sofisticación en el control de su activación. Así, existe una intrincada serie

de células y moléculas inmunopotenciadoras e inmunosupresoras en un equilibrio que

frecuentemente se encuentra alterado en situaciones patológicas como el cáncer. El

desarrollo de biomoléculas, anticuerpos monoclonales, péptidos o proteínas y moléculas

pequeñas, capaces de incidir en estos sistemas de control está revolucionando el desarrollo

de fármacos y estrategias terapéuticas.

El grupo ha trabajado durante los últimos años en: la identificación de inhibidores de

moléculas clave de la regulación del sistema inmunitario, como las citoquinas TGF-beta, IL-10

o los factores de transcripción Foxp3 y NFAT. Se ha generado propiedad intelectual y

acuerdos de colaboración y de licencia con industrias farmacéuticas. El grupo se consiera

internacionalmente líder y pionero en la utilización de anticuerpos monoclonales agonistas

frente a receptores colestimuladores de la familia del TNFR y dentro de ella del receptor

CD137 (4-1BB).

El grupo figura entre los pioneros en el desarrollo conceptual de las estrategias combinadas

de inmunoterapia del cáncer buscando efectos sinérgicos. Hemos realizado las pruebas de

concepto de algunas de las estrategias combinadas de más potencia esclareciendo , al menos

en parte los mecanismos de acción cooperativos.

También, hemos trabajado en el desarrollo de plataformas de estabilización de proteínas y

estrategias de inmunopotenciación. Se ha trabajado en el desarrollo de estrategias de

estabilización y “targeting” de citoquinas, que pueden tener gran potencial terapéutico

reduciendo los efectos tóxicos de su administración sistémica. Se ha patentado una

plataforma de estabilización de proteínas basada en el uso de la apolipoproteína A-I y se han



establecido acuerdos con Sanofi, Moderna Therapeutics y Onkaido para el desarrollo de

diferentes proteínas de fusión basadas en esta plataforma. Por otro lado, hemos colaborado

en el desarrollo de ensayos clínicos esponsorizados por la industria. Se han valorado

combinaciones inmunoestimuladoras, adyuvantes, anticuerpos monoclonales y antígenos que

han sido probadas en modelos preclínicos así como en modelos in vitro de organoides

(cutivos de tumores en 3D) y cocultivos con células del sistema inmunitario. Así mismo se

han realizado estudios de eficacia de las estrategias de transferencia adoptiva de linfocitos T

infiltrantes en el tumor (TIL) y se están realizado ensayos de eficacia antitumoral de linfocitos

T modificados genéticamente para expresar receptores quiméricos (CAR-T) o factores de

transcripción clave en la actividad y la ontogenia y diferenciación de los linfocitos T.

El hito más importante alcanzado es la demostración de la eficacia del tratamiento con

nivolumab en pacientes con cáncer primario de hígado avanzado. Los estudios preclínicos y

clinicos liderados por investigadores de la universidad de Navarra han dado lugar a la

aprobación regulatoria para el tratamiento de esta indicación en segunda línea de

tratamiento para esta enfermedad. Este tipo de investigaciones traslacionales pioneras en

inmunoterapia del cáncer continúan en la actualidad con más de 15 ensayos clínicos fase I en

curso de los cuales cuatro de ellos son ensasyos first in human y diez de ellos

combinaciones de varios agentes de inmunoncología.

En este periodo (2013-2020) se han publicado 129 artículos en revistas internacionales de

prestigio y hemos generado 4 patentes. Se han establecido contratos con empresas

biofarmacéuticas y se han realizado ensayos clínicos.


1. Caracterización de los mecanismos básicos de activación de la respuesta inmunitaria y

desarrollo de nuevas estrategias de vacunación para aplicaciones concretas. Estudio de los

elementos moduladores necesarios para la correcta inducción de respuestas inmunitarias y

su incorporación en nuevas estrategias de vacunación.

2. Realización de ensayos clínicos de vacunación. En colaboración con el departamento

clínico correspondiente de la CUN, se trabajará en la producción de la vacuna, el diseño y la

realización del ensayo así como su monitorización inmunológica. Colaboración con la

industria farmacéutica en el ensayo de vacunas de RNA codificantes de neoantígenos



tumorales en combinación conanticuerpos monoclonales inmunomoduladores bloqueantes

de PD-L1.

3. Desarrollo y ensayo de pequeñas moléculas inhibidoras de la actividad de las células T

reguladoras: (i) Bloqueo del factor de transcripción Foxp3 y sus interacciones; (II) bloqueo

del intercambiador aniónico AE2.

4. Ensayo del potencial terapéutico de anticuerpos antagonistas/agonistas de moléculas

inmunomoduladoras y modificación del microambiente tumoral: búsqueda de sinergias.

Generación de pruebas de concepto para la realización de nuevos ensayos clínicos. Impacto

de la modificación del microambiente tumoral en la eficacia de las estrategias antitumorales.

5. Busqueda de biomarcadores predictivos para inmunoterapia con el estudio de

subpoblaciones celulares y citoquinas en sangre periférica Modelización en ratones

humanizados (portadores de células inmunitarias humanas y tumores autologosde) del

tratamiento con estrategias combinadas de inmunoterapia.

6. Desarrollo preclínico y clínico temprano de estrategias de inmunoterapia basadas en la

administración intratumoral de agentes inmunopotenciadores.

7. Terapia antitumoral basada en linfocitos T modificados genéticamente: Desarrollo de

métodos de selección, expansión y modificación génica de linfocitos T. Expresión de

moléculas quiméricas inmunoestimuladoras, citoquinas y silenciamiento de genes inhibidores

de la activación linfocitaria.


4.1. Targeting de antígenos a las células dendríticas con nuevos ligandos de TLR: aplicación al desarro-llo de vacunas.

Las células dendríticas tienen una capacidad única para presentar antígenos y activar una

respuesta celular contra infecciones y enfermedades tumorales. El estado de maduración de

las células dendríticas es deter-minante en esta capacidad inmunopotenciadora. El desarrollo

de estrategias de “targeting” de antígenos a estas células, que al mismo tiempo sean capaces

de activar su estado madurativo pueden conseguir una nueva era en el diseño de vacunas.

Los ligandos de TLR son los candidatos ideales para desempeñar esta función. Este proyecto

pretende evaluar nuevos ligandos de TLR en su capacidad de activar respuestas in-munitarias

antivirales y antitumorales.



4.2. Bloqueo de mecanismos inmunosupresores para la potenciación de las vacunas: aplicación al desarrollo de vacunas antitumorales.

Una de las características principales de las infecciones crónicas y del cáncer es la expresión

de moléculas con carácter inmunosupresor, que inhiben el desarrollo de respuestas

inmunitarias eficaces. Este proyecto se centra en el desarrollo y aplicación de inhibidores de

moléculas inmunosupresoras que pudieran aplicarse en la restauración y potenciación de la

respuesta inmunitaria.

4.3. Estudios y aplicación del concepto de crosspresentación y crosspriming

Puesta en marcha y sostenimiento de la inmunización intratumoral con células dendríticas,

tras descubrimientos recientes sobre el papel crucial de subpoblaciones de células dendríticas

en la puesta en marcha de respuestas inmuniitarias frente a antígenos específicos de tumor.

Estamos investigando el papel de las células DC1 y su modulación en la composición del

microambiente inmunitario de los tumores. Hemos desarrollado estrategias de modulación

de su función y en consorcio con industria focalizada en terapia celular hemos puesto a

punto un sistema de separación de estas subpoblaciones para su uso en vacunación. Vamos

a desarrollar en los próximos años los ensayos clínicos correspondientes a este nuevo

producto de terapia celular avanzada (finaciado por EU H2020).

4.4. Receptor de las lipoproteínas de alta densidad SR-BI.

Desarrollo de nuevos tratamientos inmunoterapéuticos basados en el receptor SR-BI.

El receptor carroñero de clase B tipo I (SR-BI) se caracterizó inicialmente por su papel en el

metabolismo lipídico como el principal receptor de las lipoproteínas de alta densidad. Sin

embargo, resultados preliminares de nuestro grupo indican que ligandos de SR-BI activan una

cascada de señalización que puede modular la señal que recibe la célula a través de otros

receptores del sistema inmunitario. Por lo tanto, SR-BI es una nueva diana terapéutica para

modular las respuestas inmunitarias.

4.5. Inhibición de las células T reguladoras.

Desarrollo de inhibidores del factor de transcripción Foxp3 para el tratamiento del cáncer y

enfermedades in-fecciosas. Hay muchas evidencias que apuntan a una subpoblación de

linfocitos T inmunosupresores (Treg) que invaden el microambiente tumoral y favorecen la

progresión del tumor. La actividad inmunosupresora de estas Treg está determinada

principalmente por el factor de transcripción llamado Foxp3. El trabajo previo de nuestro



grupo ha demostrado que es posible inhibir la actividad de Treg mediante el uso de

pequeños inhibidores peptídicos de las funciones de Foxp3. El objetivo de este proyecto es

desarrollar compuestos farmacológicos para inhibir Foxp3.

4.6. Estrategias de Inmunomodulación actuando sobre inhibidores del sistema inmuntario.

La presencia de moléculas inmunosupresoras como IL-10, PD-1 o CTLA4, en el

microambiente tumoral dificulta la eliminación del tumor por el sistema inmuntiario. El

desarrollo de estrategias de bloqueo de la actividad de estas moléculas es el objetivo de este

proyecto. Estudio del potencial terapéutico de anticuerpos agonistas y antagonistas de

moléculas inmunomoduladoras en protocolos de inmunoterapia antitumoral.Estrategias de

inmunomodulación basadas en la estimulación del receptor CD137.

La activación del receptor 4-1BB (CD137) mediante anticuerpos agonistas constituye un

estimulo coestimulador que puede conseguir, incluso en monoterapia, rechazos de tumores

establecidos. Sus principales aplicaciones clínica consisten en su uso combinado con otros

tratamientos de inmunoterapia. El esclarecimiento de estos mecanismo consituye uno de los

objetivos para la puesta en marcha de estrategias más eficaces. Hay dos de estos agentes en

ensayos clínicos y la industria farmaceútica está desarrollando una docena de estos agentes

dianizados a tumor. El grupo está contribuyendo al desarrollo preclínico y clínico de estos

agentes como fruto de su experiencia dilatada y pionera en el campo.

Estrategias de tratamiento mediante inmunoterapia administradas por via intratumoral.

La via intratumoral constituye una forma de maximizar la exposición a los agentes en el

microambiente tumoral. El grupo está desarrollando activamente varias estrategias de

tratamiento basadas en moléculas activadoras de receptores de patógenos y anticuerpos

inmunomoduladores. Lideramos o participamos en ensayos clínicos pioneros de esta forma

de administración.

Estrategias sinérgicas de combinación de radioinmunoterapia. Existen resultados preclínicos y

clínicos que sugieren que la administración de agentes de inmunoterapia utilizados de modo

concomitante o secuencial determina efectos beneficiosos fuera del tejido irradiado

constituyendo lo que denominamos efectos abscopales de la radioterapia. Tras haber

determinado de modo pionero varios mecanismos implicados en el funcionamiento sinérgico

de estos tramiento, estamos explotando nuevas combinaciones sinérgicas en el contexto de



radioinmunoterapia, tanto desde el punto de vista clínico como en un ensayo promovido

por investigador.

4.7. Inmunoterapia del cáncer por Transferencia Celular Adoptiva.

La transferencia adoptiva de linfocitos T ha demostrado inequívocamente que en algunos

tipos de tumores como el melanoma, se puede conseguir una respuesta antitumoral

duradera incluso en situaciones con enfermedad metastásica avanzada. Entre los diferentes

abordajes de transferencia adoptiva de linfocitos T que se están ensayando, la modificación

génica de las células que van a ser transferidas ofrece una alternativa muy prometedora en el

desarrollo de nuevas terapias antitumorales. Estos abordajes están revolucionando los

resultados de eficacia de la inmunoterapia y nuestro grupo considera esta línea como

estratégica y con grandes posibilidades de traslacionalidad a corto plazo.

La selección y expansión de linfocitos T específicos, su modificación genética para la

expresión de moléculas quiméricas inmunoestimuladoras y/o citoquinas y el ensayo de su

actividad antitumoral en modelos murinos serán los objetivos de este proyecto.

El grupo trabaja en transferencia multigénica de RNAs en sistemas linfocitarios en cultivo a

fin de conseguir expresión transitoria y segura de combinaciones de moléculas

inmunomoduladoras cuya aplicación está consiguiendo resultados de eficacia sin precedentes

en modelos tumorales de ratón. Del mismo modo, trabajamos en la modificación génica

estable de los linfocitos T utilizando vectores lenti y retrovirales con el objetivo de facilitar la

traslación a la clínica de las estrategias de terapia celular adoptiva que han demostrado

eficacia en pacientes con neoplasias hematológicas y de aquellas que se están desarrollando

en nuestro laboratorio.


- Desarrollo de una vacuna terapéutica frente al cáncer de cérvix basada en la proteína de fusión entre el dominio extra A de la fibronectina y el antígeno E7 del HPV”: Ministerio de Economía y Competitividad: Sub-programa Retos de Colaboración. INNPACTO 2014. 120.000 : €

- Estimulación del sistema nervioso central a través del sistema olfativo, como método de potenciación de la respuesta inmune antitumoral y antiviral.” Convocatoria de ayudas a proyectos “EXPLORA CIENCIA” MINECO: 80.000 € Hasta 2017

- Imunostimulatory agonist antibodies for cancer therapy. Proyecto europeo 7 programa marco IACT. Cantidad concedida : 306304€. Hasta 31/10/2017.



- Desarrollo y caracterización de una nueva insulina de acción prolongada, no lipogénica y dirigida al hígado. PI13/00207 Investigador principal: Pedro Berraondo López. Instituto de Salud Carlos III. Duración: 01/01/2014- 30/12/2016. Cantidad concedida: 116.116 €

- Efectos de los Interferones de tipo I sobre los linfocitos T CD8: implicación en Inmunoterapia adoptiva y en terapia génica del cáncer con vectores virales” Ref: PI11/02327. Instituto de Salud Carlos III. Cantidad concedida:108.911

- Terapia antitumoral basada en linfocitos T modificados genéticamente para la expresión de moléculas quiméricas inmunoestimuladoras. MINECO 2014. Solicitado: 120000 €.

- Proyecto horizonte 2020 (PROCROP)


2013 2014 2015 2016 2017

Nº Publicaciones


IF acumulado

23

16

113,32

20

16

103,87

29

13

148,81

30

20

146,32

27

22

154,99


1. Llopiz, D., F. Aranda, N. Diaz-Valdes, M. Ruiz, S. Infante, V. Belsue, J. J. Lasarte, and P.

Sarobe. Vaccine-induced but not tumor-derived Interleukin-10 dictates the efficacy of

Interleukin-10 blockade in therapeutic vaccination. Oncoimmunology. 2015. Aug 12; 5(2):

e1075113.

2. Vasquez M, Fioravanti J, Aranda F, Paredes V, Gomar C, Ardaiz N, Fernandez-Ruiz V,

Méndez M, Nistal-Vilan E, Larrea E, Gao Q, Gonzalez-Aseguinolaza G, Prieto J, Berraondo P.

Interferon alpha bioactivity critically depends on Scavenger receptor class B type I function.

Oncoimmunology. 2016 Jun 29;5 (8): e1196309.

3. Sánchez-Paulete AR, Cueto FJ, Martínez-López M, Labiano S, Morales-Kastresana A,

Rodríguez-Ruiz ME, Jure-Kunkel M, Azpilikueta A, Aznar MA, Quetglas JI, Sancho D, Melero I.

Cancer Immunotherapy with Immunomodulatory Anti-CD137 and Anti-PD 1 Monoclonal

Antibodies Requires BATF3-Dependent Dendritic Cells. Cancer Discov. 2016 Jan;6(1):71-9.

4. Fernandez-Poma, S. M., D. Salas-Benito, T. Lozano, N. Casares, J. I. Riezu-Boj, U.

Mancheno, E. Elizalde, D. Alignani, N. Zubeldia, I. Otano, E. Conde, P. Sarobe, J. J. Lasarte,

and S. Hervas-Stubbs. Expansion of Tumor-Infiltrating CD8+ T cells Expressing PD-1

Improves the Efficacy of Adoptive T-cell Therapy. Cancer Res. 2017; 77: 3672-3684.





El-Khoueiry, A. B., B. Sangro, T. Yau, T. S. Crocenzi, M. Kudo, C. Hsu, T. Y. Kim, S. P. Choo, J.

Trojan, T. H. R. Welling, T. Meyer, Y. K. Kang, W. Yeo, A. Chopra, J. Anderson, C. Dela Cruz,

L. Lang, J. Neely, H. Tang, H. B. Dastani, and I. Melero. Nivolumab in patients with advanced

hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose

escalation and expansion trial. Lancet. 2017; 389: 2492-2502.

8. Integrantes del grupo de trabajo Nombre Categoría Financiación

Juan José Lasarte Investigador Senior CIMA Ignacio Melero Investigador Senior CIMA Pablo Sarobe Investigador nivel 5 CIMA Pedro Berraondo. Investigador nivel 3 Contrato Miguel Servet Ana Rozaut Investigador nivel 2 UN Noelia Casares Investigador nivel 2 CIMA Sandra Hervás Investigador nivel 2 CIMA Diana LLopiz Colaborador Investigación CIMA Carmen Ochoa Colaborador Investigación WCR Teresa Lozano Colaborador Investigación Roche Alvaro Teijeira Colaborador Investigación PROCROP Miguel Sanmamed Investigador clínico Miguel Servet/CUN Angela Aznar Postdoctoral IACT Marcos Vasquez Duran Predoctoral CIMA Iñaki Etxeberria Predoctoral MINECO Enrique Conde Predoctoral RAMON ARECES Aritz lasarte-Cia Predoctoral La Caixa Alba Yanguas Predoctoral ADA Nuria Ardaiz Técnico Laboratorio CIMA Cristina Iribarren Osinaga Técnico Laboratorio La Caixa Uxua Mancheño Técnico Laboratorio CIMA Carmen Molina Técnico Laboratorio MINECO Elizabet Bolaños Técnico Laboratorio CIMA Marta Ruiz Técnico Laboratorio CIMA Celia Gomar Técnico Laboratorio CIMA Edurne Elizalde Técnico Laboratorio CIMA Arantxa Azpilicueta Técnico Laboratorio PROCROP Marta Gorraiz Técnico Laboratorio CIMA Saray Garasa Técnico Laboratorio CIMA Carlos Eduardo de Andrea Colaborador Clínica (Anat Pat) CUN Miguel A IdoateGastearena Colaborador Clínica (Anat Pat) CUN Maria Dolores Lozano Colaborador Clínica (Anat Pat) CUN Isabel Vivas Pérez Colaborador Clínica (Anat Pat) CUN



2. TERAPIA GÉNICA Y REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA

Directora: Gloria González-Aseguinolaza


En los últimos años los avances técnicos logrados en el campo de la biología molecular han

desembocado en logros tan importantes como la determinación de la composición del

genoma humano. El análisis de la secuencia del genoma humano ha sido y es determinante

en el conocimiento de las bases moleculares de muy diversas patologías y de forma

particular del cáncer. Este conocimiento unido a los grandes avances logrados en el campo

de la ingeniería genética y en el desarrollo de vectores de transferencia génica más eficientes

y seguros, se ha traducido en grandes avances en el campo de la transferencia de genes

como herramienta terapéutica. La terapia génica se ha convertido en una alternativa médica

para enfermedades sin cura o con un tratamiento no totalmente satisfactorio, por poner un

ejemplo, el uso de células T modificadas para eliminar de forma específica células tumorales

utilizando lentivirus (CAR-T cells) es uno de los éxitos más recientes de esta modalidad

terapéutica. Nuestro programa ha centrado sus esfuerzos en los últimos años en el

desarrollo de terapia génica para el cáncer y en que estas terapias lleguen al paciente.

El desarrollo de nuevas terapias basadas en la transferencia de genes requiere por un lado un

conocimiento profundo de las alteraciones celulares que tienen lugar en el individuo enfermo

y por otro lado un exhaustivo conocimiento de los mecanismos implicados en la

funcionalidad de los vectores de terapia génica. En ambos casos es esencial ahondar en los

mecanismos de regulación de la expresión génica, y sus consecuencias. Por esta razón el

programa cuenta con dos líneas principales de investigación que trabajan en estrecha

colaboración, una centrada en el desarrollo de los vectores y en el análisis de su eficacia

terapéutica y otra en el estudio en profundidad de los mecanismos moleculares que

intervienen en diferentes patologías. Además, el programa de terapia génica y regulación de

la expresión génica colabora de manera muy activa con el resto de los programas del CIMA.

Las nuevas tecnologías genómicas han permitido la secuenciación de todo el genoma y

transcriptoma humanos, revelando que grandes regiones de nuestro genoma antes

consideradas basura genómica por no contener genes “clásicos” albergan miles de genes de



otro tipo. Estos genes “no clásicos” se denominan ARNs largos no-codificantes (lncRNAs),

ya que, sin dar lugar a proteínas, tienen importantes funciones en nuestras células. Los

lncRNAs constituyen más del 75% del genoma, pero a pesar de esta importante presencia y

de sus funciones en diversos procesos biológicos, apenas se conoce su implicación en el

cáncer. Tampoco se han desarrollado estrategias terapéuticas para atacarlos. El análisis de su

papel durante la transformación celular y en diferentes estados patológicos puede contribuir

a la identificación de nuevas dianas terapéuticas, identificación de biomarcadores y al

desarrollo de nuevas herramientas experimentales. Por otro lado, en los últimos años hemos

podido comprobar el papel que juegan los procesos de modificación post-transcripcionales

en la regulación de la expresión génica y en la funcionalidad de las proteínas. Entender estos

mecanismos y desarrollar estrategias para modularlos dará lugar a nuevos tratamientos frente

a diferentes enfermedades.

Un fenómeno que se produce en el interior de la célula y que recientemente se ha

identificado como un proceso que juega un papel crucial en numerosas patologías es la

respuesta al plegamiento incorrecto de las proteínas (UPR, del inglés Unfolded Protein

Response). La activación de la UPR ejerce un papel fundamental en la regulación de la

expresión génica. En varios paradigmas de enfermedad se ha demostrado el posible

beneficio terapéutico de la modulación de distintos mecanismos de la UPR aunque en cada

patología parece haber un modo efectivo distinto de intervenir sobre este mecanismo. El

objetivo de nuestro programa es entender en detalle estos mecanismos y tratar en base a

ello, de desarrollar nuevas aproximaciones terapéuticas. No debemos tampoco olvidar el

papel que las modificaciones post-traduccionales de las proteínas tienen en la funcionalidad

de estas y cuyas alteraciones se asocian al desarrollo de neoplasias, como la fosforilación,

ubiquitinación etc. En nuestro departamento nos hemos especializado en el estudio de la

acetilación N-terminal y su relación con el cáncer.

El programa de terapia génica y regulación de la expresión génica tiene como objetivo por

un lado el desarrollo de vectores de terapia génica eficientes y seguros, y por otro lado

ahondar en el conocimiento de los mecanismos moleculares implicados en la regulación de

la expresión génica, siempre con el objetivo final de desarrollar nuevas estrategias

terapéuticas para enfermedades que carecen de tratamiento o cuyo tratamiento no sea

satisfactorio.



El equipo investigador es fundamentalmente básico pero con una visión muy traslacional de

sus proyectos y mantiene estrechas colaboraciones con equipos de la Clínica Universidad de

Navarra de forma particular con los Departamentos de Hepatología y Oncología. Como

programa transversal los investigadores del programa mantienen estrechas colaboraciones

con el resto de programas del CIMA.

Actualmente el Programa cuenta con numerosos proyectos de investigaciones tanto

nacionales como internacionales. Participa de forma activa en convocatorias europeas y

cuenta con importantes colaboraciones con empresas biotecnológicas. Además, el programa

de terapia génica y regulación de la expresión génica está altamente comprometido con la

formación de futuros investigadores.

El área de terapia génica y regulación de la expresión génica se encuentra organizada en dos

líneas de trabajo complementarias: Terapia génica del cáncer y regulación de la expresión

génica en neoplasias.


Línea 1. Terapia Génica del cáncer

La Terapia Génica es una estrategia terapéutica basada en la transferencia de genes a células

somáticas con el objetivo de curar tanto enfermedades de origen hereditario como

adquirido, la cual probablemente revolucionará nuestra concepción de la Medicina. Los

avances propiciados por el Proyecto Genoma Humano, así como el mejor conocimiento de

las bases moleculares de las patologías y el desarrollo de nuevos vectores más seguros y

eficaces permitirán en un futuro próximo que la utilización de los ácidos nucleicos, tanto

DNA como RNA, como fármacos sean una realidad con numerosas aplicaciones

terapéuticas. Los investigadores de la línea de Terapia Génica Dr. Smerdou, Dr. Hernández

Alcoceba y Dra. Gonzalez-Aseguinolaza trabajan en estrecha colaboración con el objetivo de

llevar a la clínica los avances en la terapia génica desarrollados en el laboratorio. Contamos

además con la colaboración de los investigadores de la línea de regulación de la expresión

génica implicados en el desarrollo de sistemas de regulación de la expresión génica.

Cuando la terapia génica empezaba a dar sus primeros pasos en relación al desarrollo de sus

primeras aplicaciones clínicas, hace más de 25 años, el grupo de medicina interna de la

Universidad de Navarra ya participaba de forma activa. Los primeros ensayos de terapia



génica para el tratamiento del cáncer en nuestro país se llevaron a cabo en la Clínica

Universidad de Navarra gracias a los datos preclínicos obtenidos en la antigua División de

Medicina Interna. Desde entonces nuestro grupo ha seguido trabajando de forma activa en

este campo desde el desarrollo de nuevos vectores y mejora de los ya existentes hasta el

análisis de su eficacia en distintas patologías.

Linea 2. Regulación de la expresión génica en neoplasias.

Los RNAs no codificantes (lncRNAs) se han descrito recientemente como reguladores

esenciales de numerosos procesos biológicos que influyen en la proliferación y diferenciación

celulares. Por ello están implicados en el desarrollo del cáncer y son candidatos a ser dianas

terapéuticas. Además, su estudio podría permitir la caracterización de mecanismos

moleculares novedosos cuya desregulación lleva al a transformación tumoral. Uno de los

objetivos de esta línea es el estudio de la función y mecanismos de acción de los RNAs no-

codificantes. Los investigadores que componen esta línea centran su trabajo de forma

particular en el estudio de los RNAs largos no-codificantes (lncRNA) en el cáncer. Se

centran en el papel que los lncRNAs juegan en la proliferación celular y la estabilidad

genómica, por lo tanto, mecanismos inherentes al desarrollo de la mayoría de los tipos

tumorales. Sin embargo, dentro de los tipos tumorales a los que se dirigen estos estudios, el

papel de los lncRNAs en hepatocarcinoma (HCC) y cáncer colorectal están bien

representados. Desde otro ángulo de la biología celular nuestro grupo ha comprobado

recientemente el papel importante que juega la respuesta al malplegamiento y la acetilación

de las proteínas en distintos procesos necesarios para la viabilidad celular y por tanto del

individuo pero también y de forma muy significativa en el desarrollo de numerosas

patologías.

Los investigadores principales pertenecientes a este grupo, Dra. Fortes, Dra. Huarte y Dr.

Aragón, cuentan con una larga trayectoria de investigación el campo del RNA, tanto durante

su formación predoctoral como a lo largo de su carrera investigadora. Este grupo implicado

en el análisis de las modificaciones post-transcripcionales de las proteínas cuenta en este

terreno con la colaboración del Dr. Aldabe para el estudio del papel de acetilación amino

terminal de las proteínas.

El trabajo realizado por el grupo de la Dra. Huarte ha encontrado que algunos lncRNAs

están directamente regulados por factores de transcripción como p53 y MYC, y tienen



funciones críticas como supresores tumorales u oncogenes, jugando un papel clave en la

transformación tumoral. Por otro lado, la Dra. Fortes y su grupo se han centrado en el

estudio de estas moléculas en enfermedades hepáticas de distinto origen y en su aplicación

en el diseño de nuevas estrategias de regulación de la expresión génica.

Estos lncRNAs tienen el potencial de ser utilizados como dianas terapéuticas y marcadores

para la enfermedad. Sin embargo, todavía el conocimiento sobre sus funciones y mecanismos

moleculares es muy escaso y necesita ser abordado por especialistas en el estudio del RNA.

Durante los últimos cinco años el Dr. Aragón ha estudiado el papel de la UPR y en particular

del factor XBP1 en la función hepática. Descubrimos que el factor de transcripción XBP1

juega un papel central no solo en la fisiología normal hepática, sino también en el

establecimiento de estados agudos de respuesta hepática. Recientemente hemos

descubierto que la proteína XBP1 controla la expresión de la maquinaria que repara el daño

al DNA, de manera que podría actuar como un supresor tumoral, de manera análoga a p53.

Además, dada la importancia de la UPR en distintos tipos de cáncer, como el mieloma

múltiple, o determinados subtipos de cáncer de mama, pensamos que estrategias para su

modulación pueden servir para inducir el “suicidio” de células tumorales. En la actualidad se

estudian distintas estrategias con este objetivo.

3. Objetivos específicos.

1. Desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento del cáncer basadas en

la expresión de proteínas con capacidad inmunomoduladora en combinación con otras

estrategias terapéuticas como tratamientos convencionales, terapia celular, o anticuerpos

monoclonales inmunomoduladores.

2. Mejora de los métodos de producción de los vectores virales recombinantes que

permitan su aplicación clínica y el desarrollo de nuevas estrategias capaces de evitar la

acción del sistema inmune frente al vector y que permitan la expresión sostenida del

gen terapéutico.

3. Desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas basadas en la edición génica.

4. Estudio de RNAs largos no codificantes y regulación del genoma del cáncer.

5. Análisis RNAs largos no codificantes en enfermedades neoplásicas hepáticas.



6. Estudio del mecanismo y la relevancia biomédica de la respuesta al malplegamiento de

las proteínas (UPR) y de la acetilación amino-terminal de proteínas.


4.1 Desarrollo de nuevos vectores para la terapia génica del cáncer


Aunque son muchos los avances logrados en el desarrollo de nuevos tratamientos para el

cáncer queda aún mucho camino por recorrer para que las terapias sean eficaces y seguras

en un, todavía, gran número de cánceres. Por esta razón el objetivo de este proyecto es

desarrollar nuevas terapias más eficaces y seguras mediante transferencia de genes. Los

proyectos específicos de nuestro grupo se centran en la inmunoterapia contra el cáncer,

aplicando las tecnologías de transferencia génica para mejorar la eficacia y seguridad de

diversas modalidades terapéuticas (expresión de citoquinas, anticuerpos monoclonales y

terapia celular adoptiva). El mecanismo de acción de la inmunoterapia hace que su posible

ámbito de aplicación no esté restringido a un tipo concreto de tumores. En el periodo 2018-

2020 está previsto continuar trabajando en modelos de cáncer de páncreas, colon y

melanoma. Además, en base a resultados recientes, planeamos la ampliación a otras

indicaciones como cáncer de ovario y sarcomas infantiles (en colaboración con otros grupos

de CIMA/CUN).

En el mismo sentido, las herramientas desarrolladas tienen una utilidad transversal y pueden

aplicarse a otras estrategias en el campo de la oncología (terapias biológicas, sensibilización

frente a quimio/radioterapia, etc), así como para el estudio de mecanismos moleculares y

biomarcadores en cáncer.

4.2 Optimización de la terapia génica para el tratamiento del cáncer


En el campo de la terapia génica es esencial el desarrollo de vectores cada vez más eficaces y

más seguros. Hemos trabajado y seguimos trabajando en dos aspectos fundamentales para

lograr el éxito clínico de la terapia génica por un lado mediante la optimización de los

sistemas de producción de los vectores virales y por otro mediante la modulación de

diferentes aspectos que limitan la eficacia de la terapia génica como son: la respuesta inmune

y la duración y magnitud de la expresión de la proteína terapéutica.



4.3 Desarrollo de nuevos sistemas de regulación de la expresión génica utilizando RNAs no codificantes


Determinar los mecanismos moleculares que permiten la función de los RNAs no

codificantes para posteriormente aplicar los conocimientos generados en el desarrollo de

vectores de terapia génica que sean susceptibles de mecanismos finos de regulación. En este

sentido, ya hemos desarrollado vectores virales que inhiben la expresión de genes diana al

expresar moléculas de RNA cortos, como los siRNAs, RNAs pequeños nucleares

modificados (snRNAs) o ambos. Estos inhibidores son muy eficaces tanto en células en

cultivo como en modelos animales.

4.4 Detección y cribado funcional de lncRNAs con actividad oncogénica


Como ya indicábamos anteriormente los lncRNAs actúan como reguladores esenciales de

numerosos procesos biológicos que influyen en la proliferación y diferenciación celulares. Por

ello están implicados en el desarrollo del cáncer y son candidatos a ser dianas terapéuticas.

Hemos trabajo en estrategias de cribado para identificar los lncRNAs que actúan como

oncogenes en distintos tipos de tumores sólidos, así como aquellos que están implicados en

la resistencia a agentes quimioterapéuticos. En paralelo estamos trabajando en el análisis de si

estos lncRNAs juegan un papel en la iniciación o la progresión de estas enfermedades o si

pueden ser utilizados para su tratamiento.

4.5 Análisis de los mecanismos implicados en la unfolded protein respose


La unfolded protein response es la vía de señalización intracelular activada por el estrés del

retículo endoplásmico y que permite comunicar la situación al núcleo de la célula, restaurar la

homeostasis del RE y ajustar el tamaño de este organelo a las necesidades de la célula. Un

paso clave en los mecanismos de la UPR es el splicing no convencional de un mRNA único

que codifica el factor de transcripción XBP1. El estudio del mecanismo de acción de este

factor de transcripción y su implicación en el desarrollo de enfermedades se encuentra

dentro de los objetivos de este proyecto.



5. Recursos obtenidos

- MINECO SAF2015-65157. “Combinación de terapia celular adoptiva y expresión intratumoral de genes inmunoestimuladores para el tratamiento del cáncer de páncreas”. IP: Rubén Hernández. Duración: 01/01/2016 – 31/12/2018. Importe: 110.000 €.

- MINECO. BES-2013-062722. “Desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para la Hepatitis Crónica” IP: Gloria Gonzalez Aseguinolaza; FPI: Carla Usai. Duración: 01/06/2014 – 31/05/2018. Presupuesto: 82.400 €.

- EUIN2017-89279. creacion de una plataforma europea innovadora de terapia genica para enfermedades hereditarias poco frecuentes. IP: Gloria Gonzalez Aseguinolaza. Duración: 01/10/2017 AL 30/09/2019. Presupuesto: 20.700 €.

- MINECO. SAF2015-70028-R. desarrollo y caracterización de un modelo de infección crónica por el virus de la hepatitis delta en ratón y desarrollo de nuevos tratamientos. IP: Gloria Gonzalez Aseguinolaza. Duración: 01/01/2016 AL 31/12/2018. Presupuesto: 217.800 €

- Comisión Europea. FP7-PEOPLE-2013-ITN-607720. “The European non-coding RNA network” (RNATRAIN) IP: Maite Huarte (parte CIMA). Duración: 01/10/2013 – 31/01/2018. Importe: 237.681 €.

- Ramón y Cajal. RYC-2011-08347. “Large Intergenic Non-coding RNAs as Regulators of Gene Expression in the p53 Pathway”. IP: Maite Huarte. Duración: 01/01/2012 – 31/12/2016. Importe:.183.600 €.

- MINECO. SAF2015-70971-R. “Análisis de RNAs largos no codificantes asociados a hepatocarcinoma y evaluación de su potencial como dianas terapéuticas”. IP Puri Fortes. Duración: 01/01/2016 – 31/12/2018. Importe: 100.000 €.

- MINECO BES-2013-062603. “Identificación y caracterización de RNAs no codificantes para el tratamiento de enfermedades hepáticas”. IP: Puri Fortes; FPI: Marina Barriocanal. Duración: 01/02/2014 – 31/01/2018. Importe: 82.400 €.

- MINECO. BES-2015-074569. Ayudas Predoctoral. IP: Maite Huarte; FPI: Aina María Mas Calafell. Duración: 16/05/2016 – 15/05/2020. Importe: 88.250 €.

- MINECO BFU2013-48703-P: “Relevancia de la unfolded protein response en neurodegeneración” IP: Tomás Aragón. Duración: 01/11/2013 – 31/12/2017. Importe: 217800 €.IEDI-2015-00677 Programa de Incorporación Estable de Doctores 2015. Tomás Aragón. Duración 2015-31/12/2017. Importe: 100.000 €.

- Fundación Tatiana Pérez de Guzmán El Bueno. “Estudio de los moduladores de la toxicidad de alfa-sinucleína: Modificaciones Post-traduccionales y Unfolded Protein Response”. Co-IPs: Rafael Aldabe y Tomás Aragón. Importe: 82500 €.

- ISCIII FIS PI14/01442. “Desarrollo de vectores virales que expresen anticuerpos inmunomoduladores como nueva estrategia de terapia génica del cáncer”. IP Cristian Smerdou. Duración: 01/01/2015 - 31/12/2017. Importe 128.865 €




2013 2014 2015 2016 2017*

Nº Publicaciones


IF acumulado

17

9

69,49

17

14

80,52

17

10

124,02

27

22

125,99

18

14

77,67


1. Ruiz-Guillen, M; Gabev, E; Quetglas, JI; Casales, E; Ballesteros-Briones, MC; Poutou, J;

Aranda, A; Martisova, E; Bezunartea, J; Ondiviela, M; Prieto, J; Hernandez-Alcoceba, R;

Abrescia, NGA; Smerdou, C. Capsid-deficient alphaviruses generate propagative infectious

microvesicles at the plasma membrane. Cell Mol Life Sci. 2016 Oct;73(20):3897-916.

2. Sanchez, Y; Segura, V; Marin-Bejar, O; Athie, A; Marchese, FP; Gonzalez, J; Bujanda, L; Guo,

SL; Matheu, A; Huarte, M. Genome-wide analysis of the human p53 transcriptional network

unveils a lncRNA tumour suppressor signature Nat Commun. 2014 Dec 19;5:5812.

3. Carnero, E; Barriocanal, M; Prior, C; Unfried, JP; Segura, V; Guruceaga, E; Enguita, M;

Smerdou, C; Gastaminza, P; Fortes, P. Long noncoding RNA EGOT negatively affects the

antiviral response and favors HCV replication. EMBO Rep. 2016 Jul;17(7):1013-28.

4. Marchese, FP; Grossi, E; Marin-Bejar, O; Bharti, SK; Raimondi, I; Gonzalez, J; Martinez-

Herrera, DJ; Athie, A; Amadoz, A; Brosh, RM; Huarte, M. A Long Noncoding RNA Regulates

Sister Chromatid Cohesion. Mol Cell. 2016 Aug 4;63(3):397-407.

5. Argemí J, Kress TR, Chang HC, Ferrero R, Bértolo C, Moreno H, González-Aparicio M,

Uriarte I, Guembe L, Segura V, Hernández-Alcoceba R, Ávila MA, Amati B, Prieto J, Aragón

T. X-box Binding Protein 1 Regulates Unfolded Protein, Acute-Phase, and DNA Damage

Responses During Regeneration of Mouse Liver. Gastroenterology. 2017 Apr;152(5):1203-

1216.e15.





Gloria González Aseguinolaza Investigador nivel 5 Vivet therapeutics/CIMA

Cristian Smerdou Investigador nivel 4 Vivet therapeutics/CIMA

Rubén Hernández Alcoceba Investigador nivel 3 Vivet therapeutics/CIMA

Rafael Aldabe Investigador nivel 2 Vivet therapeutics/CIMA

Puri Fortes Investigador nivel 4 CIMA Maite Huarte Investigador nivel 3 CIMA Tomás Aragón Investigador nivel 1 CIMA Ivan Raimondi Colaborador Investigación ERC/CIMA Francesco Paolo Marchese Colaborador Investigación ERC grant Juan Pablo Unfried Posdoctoral Beca amigos UNAV Mónica Enguita Posdoctoral Gob. Navarra industria Marina Barriocanal Posdoctoral CIMA/FIS Beatriz Suarez Predoctoral Beca Gob Navarra Elías Marlín Predoctoral Beca FIMA Alejandro Athie Predoctoral FPI Andrea Pérez Iturralde Predoctoral CIMA Elena Grossi Predoctoral Marie Curie ITN Ana María Más Calafell Predoctoral FIS Celia Prior Técnico de laboratorio FIS Nerea Razquin Técnico de laboratorio CIMA Jovanna González Rojas Técnico de laboratorio CIMA Roberto Ferrero Técnico de laboratorio CIMA Mirja Hommel Colaborador de investigación Vivet Therapeutics Ana Ricobaraza Colaborador de investigación CIMA Oihana Murillo Colaborador de investigación Vivet Therapeutics Delia D’Avola Investigador clínico CUN Nick Webber Investigador externo Vivet Therapeutics Aquilino Lantero Investigador externo Vivet Therapeutics Laura Palomo Posdoctoral Vivet Therapeutics Nerea Zabaleta Predoctoral ADA Carla Usai Predoctoral FPI Gracian Camps Predoctoral FPI Sheila Maestro Predoctoral CIMA Miren Barberia Predoctoral CIMA Andrea Pérez Iturralde Predoctoral Vivet Therapeutics Javier Martínez García Predoctoral Vivet Therapeutics Cristina Ballesteros Predoctoral Fundación Echévano Ricardo Bugallo Predoctoral ADA Manuela González Aparicio Técnico de Investigación CIMA Daniel Moreno Luqui Técnico de laboratorio Vivet Therapeutics Maria Buñuales Aramendia Técnico de laboratorio CIMA



Nombre Categoría Financiación Cristina Gázquez Técnico de laboratorio Vivet Therapeutics Cristina Olagüe Micheltorena Técnico de laboratorio CIMA David Gómez Salas Técnico de laboratorio Vivet Therapeutics África Vales Aranguren Técnico de laboratorio CIMA Estefania Rodríguez García Técnico de laboratorio Vivet Therapeutics Eva Vicente Cajal Técnico de laboratorio uniQure Itsaso Mauleon Técnico de laboratorio Vivet Therapeutics Beatriz Carte Técnico de laboratorio CIMA Eva Martisova Técnico de laboratorio CIMA Leire Neri Técnico de laboratorio externo Vivet Therapeutics Manuela Molina Técnico de laboratorio Vivet Therapeutics Leticia Odriozola Técnico de laboratorio Vivet Therapeutics



3. TERAPIAS INNOVADORAS

Directores: Dr. Fernando Pastor Dra. María J. Blanco Prieto Dr. José Ignacio Fernández de Trocóniz Fernández


La respuesta del paciente oncológico al tratamiento presenta un alto grado de variabilidad y

es preciso una personalización con el fin de maximizar la efectividad terapéutica. Dadas las

complejidades asociadas al desarrollo/diseminación del tumor, la necesidad de tratamientos

de combinación, y las características del paciente esta individualización no puede alcanzarse

empíricamente. El Programa de Terapias Innovadoras engloba a varios grupos centrados en

el desarrollo de abordajes terapéuticos novedosos: modelado computacional, biomateriales,

moléculas pequeñas, aptámeros y péptidos. Nuestros esfuerzos se enfocan en promover la

traslación de la investigación básica sobre mecanismos/dianas clínicamente relevantes,

previamente identificados en la Clínica Universitaria, en el CIMA o en la Universidad de

Navarra.

En el modelado computacional la información obtenida del paciente (niveles de fármaco,

biomarcadores, marcadores genéticos, estadio de la enfermedad, y finalmente respuesta

clínica) es integrada de manera mecanicista. Una vez establecido el modelo predictivo, esta

metodología permite (entre otras aplicaciones) y a través de ensayos de simulación “in

silico”, predecir de forma anticipada el grado de respuesta del paciente, con el fin de poder

intervenir con antelación y modificar o no la estrategia de tratamiento.

Los transportadores de fármacos con el empleo de nanoparticulas empleando biomateriales

ofrecen la posibilidad de interaccionar a nivel molecular con estructuras biológicas y

transportar fármacos o agentes de contraste, entre otros. Las nanopartículas se definen

como sistemas coloidales con un diámetro medio comprendido entre 1 y 1000 nm que

pueden llevar el fármaco de interés encapsulado en el interior de una matriz o adsorbido en

su superficie.

La plataforma de desarrollo de moléculas pequeñas está implicada en diferentes áreas

terapéuticas, que trabaja en un entorno multidisciplinar donde el componente traslacional,

tanto de medicina como de ciencia básica, juega un papel crítico. Las dos líneas principales de

trabajo, dependiendo de la fase del proyecto, son: I) Química Biológica. Basada en la



identificación y/ó diseño y síntesis de moléculas utilizadas como sondas químicas que nos

puedan servir para la validación inequívoca de nuevos mecanismos de acción, rutas biológicas

o/y dianas terapéuticas. II) Química Médica. A través de la exploración de los ligandos

inicialmente identificados, “hits”, se seleccionan las series químicas más prometedoras que así

se convierten en cabezas de serie (“leads”) y son usadas como herramientas farmacológicas

que permiten la validación in-vivo de las nuevas dianas; tanto a nivel de eficacia como de

seguridad.

Los aptámeros son moléculas de RNA o DNA monohebra de pequeño tamaño que

adquieren estructuras terciarias muy complejas que vienen determinadas por su secuencia.

Presentan afinidades y especificidades similares o superiores a las de los anticuerpos

monoclonales. El uso de los aptámeros se extiende al campo terapéutico y diagnóstico;

además, tiene el valor añadido de poder ser utilizados como sistema eficaz de “delivery” para

moléculas pequeñas o péptidos mejorando significativamente su farmacocinética e índice

terapéutico. El grupo de aptámeros ha sido pionero en el desarrollo de aptámeros en

inmunoterapia del cáncer, demostrando el enorme potencial y ventajas que muestra esta

nueva plataforma terapéutica en este campo. Por citar alguna de las ventajas frente a terapias

biológicas basadas en proteínas tipo anticuerpos monoclonales: menor coste de producción

en grado GMP, menor immunogenicidad, mayor control de efectos adversos y una alta

maleabilidad.

Los péptidos sintéticos constituyen una herramienta valiosa en la búsqueda de nuevos

fármacos; de hecho, se trata de un tipo de sonda química muy útil en estrategias terapéuticas

que implican ruptura de interacciones proteina-proteina (clase emergente de dianas

terapéuticas) ó proteína-DNA. Además, siguen siendo una estrategia a considerar en el

desarrollo de nuevos agentes terapéuticos así como de nuevos métodos de diagnóstico.


El grupo de modelo computacional liderado José Ignacio Fernández de Trocóniz por se

centra en el desarrollo clínico de nuevos fármacos y en la medicina personaliza. En el

desarrollo de nuevos fármacos el grupo tiene una experiencia de 20 años con la industria

farmacéutica en los que se han desarrollado modelos requeridos por FDA y EMA que

justifican la dosis seleccionada. Por otro lado en el campo de medicina personalizada el

grupo mantiene colaboraciones con diferentes áreas verticales del Servicio de Oncología



Clínica Universidad de Navarra se han desarrollado modelos que permiten explorar por

adelantado la respuesta en el paciente.

La investigación del grupo de biomateriales se centra en el campo sistemas de liberación

controlada, incluyendo el diseño y desarrollo de micro- y nanopartículas de naturaleza

polimérica y lipídica, su evaluación biológica en cultivos celulares (toxicidad, mecanismo de

acción, liberación intracelular del fármaco) así como estudios in vivo de farmacocinética y

eficacia de las formulaciones (en modelos animales de la enfermedad estudiada). Estos micro

y nanosistemas se preparan utilizando biomateriales no tóxicos, biocompatibles y

biodegradables in vivo. La investigación llevada a cabo en esta temática la hemos aplicado

principalmente al cáncer, pero también enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas.

Los principales objetivos son dirigir los fármacos hacia su lugar de acción (células

cancerígenas), disminuir la toxicidad de las moléculas citotóxicas, mejorar la absorción oral de

los fármacos, así como posibilitar la liberación controlada, sostenida y prolongada de las

moléculas encapsuladas. Para alcanzar estos objetivos mantenemos colaboraciones con

distintos grupos tanto a nivel nacional como internacional.

La plataforma de moléculas pequeñas se creó, empezando desde cero, a partir del último

trimestre de 2010. Desde entonces, en estos años, se ha construido la infraestructura

necesaria para llevar a cabo el proceso de “de-risking drug discovery”: desde base de datos

integrando toda la información quimico-biológica generada para cada uno los compuestos

disponibles, así como su logística, hasta el conocimiento necesario para liderar los proyectos

desde una perspectiva computacional, bioquímica, farmacocinética y químico médica.

Esta plataforma, siguiendo la directriz del programa, interacciona de forma trasversal con

todos los programas del CIMA así como con la Clínica Universitaria (CUN) con el fin de

identificar y validar nuevas dianas ó/y mecanismos de acción (MoA) con potencial

terapéutico. En este sentido durante estos años, esta plataforma ha realizado múltiples

solicitudes de nuevas patentes reivindicando fórmulas Markush que cubren espacios químicos

inexplorados (con millones de posibles compuestos) – moléculas “first-in-class”.

Se han validado nuevas dianas y MoA, desde in-vitro hasta prueba de concepto in-vivo, en

Oncologia y OncoInmunología explorando diferentes tipos de dianas (p.e. epigenéticas,

interacciones proteína-proteína, etc). En este último caso, se han identificado moléculas

pequeñas que rompen interacciones proteína-proteína muy relevantes que han dado lugar a



acuerdos de co-desarrollo y licencia con importantes empresas farmacéuticas (resultados aún

sin patentar ni publicar).

Como consecuencia de esta investigación traslacional, una vez que el conocimiento es

patentado y se ha hecho público, los resultados obtenidos quedan reflejados en artículos

científicos; así, en los últimos años, se han publicado en revistas relevantes.

Actualmente el de grupo de aptámeros ha descrito múltiples aptámeros y estrategias

immunopotenciadores en cáncer en diferentes tipos tumorales. Han descrito diferentes

aptámeros agonistas frente a receptores de immuno-estimulación y han establecido algunas

de la pautas para transformar una aptámero en agonista. Describieron los primeros

aptámeros agonistas de co-estimulación contra 4-1BB, y más recientemente hemos descrito

aptámeros agonistas frente a CD28 y CD40; también hemos desarrollado aptámeros

agonistas de CD3 y ICOS (estos dos últimos trabajos están todavía sin publicar). Mi grupo

también ha participado en el desarrollo de los primeros aptámeros bloqueantes de

receptores “immune-checkpoints” con un aptámero anti-TIM3 y Lag3. Hemos puesto de

manifiesto en varios trabajos la maleabilidad de esta nueva plataforma terapéutica,

demostrando que es posible generar estructuras aptaméricas multiméricas capaces de

dirigirse al tumor y potenciar in situ la respuesta inmune frente al tumor, otros grupos

también han utilizado este tipo de aproximaciones. Por último, tenemos experiencia en

generación de quimeras aptámeros-siRNA para inhibir una vía de señalización específica en

células diana.

El grupo de investigación de péptidos posee una experiencia en el campo de más de 20

años en la síntesis de péptidos y su aplicación en el campo del diagnóstico y terapéutico. Así,

el equipo ha trabajado en el desarrollo de kits de diagnóstico para la infección de la hepatitis

C (detección y serotipado), en péptidos inhibidores de moléculas inmunosupresoras y/o

fibrogénicas, la interleucina 10, factores de transcripción como Foxp3 ó metaloproteinasas

como MMP-10. Los péptidos han sido también utilizados en el desarrollo de estrategias de

vacunación, así como en ensayos de monitorización de la respuesta inmune en pacientes con

cáncer o con infecciones crónicas. También se han utilizado como herramienta para la

obtención de reactivos inmunológicos (anticuerpos) para la detección de proteínas en el

suero o en muestras de tejidos. El grupo tiene la capacidad de síntesis múltiple de péptidos, y

cuenta con un equipo que le permite la síntesis de hasta 100 péptidos en un periodo de 2-3



semanas. Cuenta con la tecnología para introducir pequeñas modificaciones en la secuencia

de aminoácidos que pueden ser útiles en las investigaciones del CIMA.


1. Desarrollo de una plataforma computacional que permita con información temprana

durante el tratamiento anticipar la respuesta del paciente

2. Optimización de terapias de combinación a través de estudios “in vivo” pre-clínicos.

3. Diseño, desarrollo y evaluación de nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento

del cáncer basadas en nanotecnología.

4. Diseño de nanoplataformas teragnósticas: diagnóstico y tratamiento del cáncer.

5. Fármacos para regulación epigenética en cáncer: descubrimiento de fármacos para el

desarrollo de inhibidores potentes duales reversibles de las metiltransferasas G9a y DNMTs

(moléculas pequeñas)

6. Potenciación de la inmunogenicidad tumoral con el uso de aptámeros agonistas de

receptores de co-estimulación (aptámeros).

7. Reversión de inmunosupresión tumoral mediante el uso de aptámeros (aptámeros)

8. Optimización de péptidos inhibidores de Foxp3 (péptidos).


4.1 Desarrollo de modelos computacionales con el fin de identificar y optimizar tratamientos en combinación


En la gran mayoría de las estrategias farmacológicas en oncología los tratamientos de

combinación representan la regla y no una excepción, especialmente en el campo de la

inmuno-oncología. Dado el número de posibles candidatos, la selección óptima de

combinaciones, con el fin de alcanzar un sinergismo, no es posible realizarla de manera

empírica ya conllevaría realizar un marco experimental difícilmente abarcable

Objetivos:

Con este proyecto se pretende caracterizar cuantitativamente la contribución al progreso y

diseminación del tumor de las principales vías de señalización y su interconexión incluyendo



de manera mecanicista el papel de diferentes estrategias (tanto pequeñas moléculas como

biológicos). El producto final de la caracterización es un modelo computacional que permite

evaluar “in silico” diferentes escenarios, además de permitir la descripción de resultados

obtenidos de ensayos clínicos y estudios pre-clínicos.

4.2 Integrar información molecular en el marco de modelos farmacocinéticos-farmacocidinámicos


La individualización del tratamiento se realiza a través de la identificación de factores

(covariables) que incluyen entre otros ciertos marcadores genéticos que han contribuido sin

lugar a dudas a aumentar la eficacia de los tratamientos. No obstante, la información que a

nivel molecular se está generando en la actualidad por paciente es inmensa y sobrepasa en

gran medida los marcadores puntuales. Es necesaria una estrategia para conectar esa

información molecular con una eficiente selección del tratamiento y/o ajuste de dosis.

Objetivos:

Establecer una metodología de análisis y criterios de selección destinados a la incorporación

de características moleculares individuales obtenidas de tumores como factores relevantes

de aquellos procesos que determinan la eficacia del tratamiento (farmacocinéticos y

farmacodinámicos) y en progreso de la enfermedad.

4.3 Nanomedicinas para cáncer infantil


El cáncer infantil es la primera causa de muerte por enfermedad de los niños de entre 0-14

años en España. Desgraciadamente, para un 20-30% de los pacientes la poliquimioterapia

que se administra como tratamiento de esta enfermedad fracasa. Entre las causas principales

del fracaso terapéutico, se encuentran la resistencia adquirida a los fármacos, las bajas dosis

que éstos alcanzan en el tumor, su falta de especificidad, su elevada toxicidad sistémica y la

gran tendencia de estos cánceres a metastatizar.

Objetivo:

Este proyecto tiene por objetivo la obtención de nuevos nanosistemas terapéuticos que

permitan una terapia eficaz frente al osteosarcoma y neuroblastoma así como la inhibición de



las metástasis. Se pretende combinar la administración de fármacos citostáticos utilizados

actualmente en el tratamiento de este tipo de cánceres, así como nuevos fármacos

antitumorales con su vectorización en nanotransportadores lipídicos.

4.4 Nanopartículas para terapia y diagnóstico de glioma


El glioma es el tumor primario maligno cerebral más frecuente en adultos con una incidencia

anual de 4-5 casos por cada 100.000 personas.

La principal ventaja que ofrece la nanotecnología es la habilidad de acumular altas

concentraciones de agente activo en el lugar de acción, aumentando la eficacia de los

tratamientos y el paso de la barrera hematoencefalica (BHE). En diagnóstico, la

nanotecnología también puede utilizarse como agentes de contraste para mejorar la

precisión de las distintas técnicas de imagen.

Objetivo:

Combinación de la aplicación de la nanotecnología al diagnóstico y tratamiento del cáncer de

glioma, o teragnosis. Para ello, hemos desarrollado sistemas transportadores creados a través

de nanoemulsiones que encapsulen DOX, como agente de tratamiento, junto con SPION

como agentes de contraste. El propósito es que las NP desarrolladas permitan el

seguimiento del tumor durante el tratamiento así como la detección de recidivas.

4.5- Fármacos para regulación epigenetica en cáncer


Trabajos en colaboración con el grupo de hemato-oncología del CIMA demostraron la

existencia de patrones alterados de la metilación de ADN y niveles incrementados de una

marca de cromatina inactiva, marca asociada a la actividad de la histona metiltransferasa G9a.

Además, la inhibición simultánea de las DNMTs (enzimas responsables de esta

hipermetilación del ADN) y de G9a mediante siRNA o con combinación de compuestos

dirigidos a cada una de estas dianas, presenta una respuesta sinérgica en la reducción de la

proliferación celular tumoral.



Objetivo:

Descubrimiento de fármacos para el desarrollo de inhibidores potentes duales reversibles de las metiltransferasas G9a y DNMTs.

Se han identificado compuestos que presentan diferentes perfiles de selectividad hacia G9a

y/ó DNMT1 con potente actividad inhibitoria en el rango nanomolar y que pueden ser útiles

para explorar la respuesta biológica frente a la modulación diferencial de estas dianas. FIMA

es propietaria de la propiedad intelectual de estos productos, 3 patentes.

4.6- Potenciación de la inmunogenicidad tumoral con el uso de aptámeros agonistas de receptores de estimulación.


Uno importante limitación en inmunoterapia de cáncer es la limitada expansión e infiltración

de linfocitos en el tumor. Mediante el uso de aptámeros agonistas de receptores de

estimulación pretendemos potenciar la respuesta inmune antitumoral y aumentar el grado de

infiltrado linfocitario tumoral.

Objetivos:

a) Desarrollar aptámeros agonistas de CD40 para el tratamiento del cáncer

b) Desarrollo de aptámeros bi-especificos para llevar aptámeros agonistas de co-estimulación al tumor.

4.6- Reversión de la inmunosupresión tumoral mediante el uso de aptámeros.


Muchos tumores avanzados muestran una fuerte inmunosupresión que resulta en la

conversión de los linfocitos T efectores en linfocitos T anérgicos/ tolerogénicos. Es un

mecanismo del tumor para eliminar linfocitos T reactivos.

Objetivos:

a) Selección y caracterización de aptámeros anti “immune-checkpoints”

b) Desarrollo de estrategias para inhibir la función de células Treg. Generar un aptámero conjugado que sea capaz de dirigir un péptido bloqueante de Foxp3 a los linfocitos Treg en el tumor.



4.7- Optimización de péptidos inhibidores de Foxp3.


Las células T reguladoras (Treg) son las células que orquestan y mantienen el entorno

inmunosupresor en el tumor. Hasta la fecha no existe ningún receptor de membrana

altamente específico para este tipo de células, solo Foxp3 que es intracelular. Por lo tanto

son necesarias nuevas estrategias terapéuticas para bloquear la función de Foxp3 en Treg.

Objetivo:

Generar nuevos péptidos que sean capaces de bloquear la función de linfocitos Treg a través

de la inhibición del factor Foxp3 para mejorar la respuesta antitumoral.


- FIS PS09/02512:” Desarrollo y caracterización farmacocinética-farmacodinámica de liposomas de oxaliplatino dirigidos a receptores de membrana en cáncer de colon”. IP: José Ignacio Fernández de Trocóniz. Duración: 1/10/2010 – 30/09/2013. Importe: 45.300 €.

- Initiative- IMI7. “Drug Disease Model Resource”. IP WP1 (Model library): José Ignacio fernández de Trocóniz. Duración: 03/2011-02/2016. Importe: 23,032,609 €.

- Gobierno Navarra (Dpto Industria): “Aplicación de la nanotecnología al diseño y desarrollo de nuevas formulaciones farmacéuticas para el tratamiento del cáncer”. IP: Conchita Tros de Ilarduya. Duración: 1/06/2012 – 30/06/2015. Importe: 197.191,22 €.

- MINECO (RETOS) RTC-2014-2589-1. “Desarrollo de nuevas terapias antitumorales de elevada eficacia y especificidad y baja toxicidad para administración oral.” IP: Maite Agüeros (Innoup S.L.) Duración: 28/01/2014 – 31/10/2017. Importe: 2.656.001 €.

- PIUNA. “Estudio de agentes inmuno-moduladores en oncología mediante plataformas preclínicas para desarrollar un modelo cinético-dinámico con carácter traslacional. IP: María Jesús Garrido. Duración: 1/10/2015 – 31/08/2018. Importe: 36.800 €.

- Vivia Biotech. “Modelado farmacocinético/farmacodinánico aplicada a la terapia individualizada en oncología. IP: José Ignacio fernández de Trocóniz. Duración: 09/2009-09/2013. Importe: 100000 €.

- Ipsen-Pharma. “Somatuline Depot (Lanreotide autogel) population pharmacokinetic analysis of pooled studies 2-55-52030-730, 2-55-52030-726, A92-52030-166, E47-52030-718 in the treatment of NET (asymptomatic) and carcinoid syndrome (symptomatic)”. IP: José Ignacio Fernández de Trocóniz Fernández. Duración: 01/09/2013-25/08/2014. Importe: 45000 €.

- Merck Sharp & Dohme. “Towards understanding tumor shrinkage effects of combination immune-therapy using the model & simulation based approach”. IP: José Ignacio Fernández de Trocóniz”. Duración: 10/2016-09/2018. Importe: 136.850 €.

- Fundación Caja Navarra (Fundación CAN). Diseño, preparación y evaluación de nanosistemas lipídicos para el tratamiento de sarcomas óseos pediátricos. IP: María J. Blanco-Prieto. Duración: 2014-2015 Importe: 28.000 €.



- Fundación AECC (Asociación Española contra el Cáncer)-Cáncer Infantil (CI14142069BLAN). Nanomedicines for the treatment of pediatric bone sarcomas. IP: María J. Blanco-Prieto Duración: 2014-2018 Importe: 150.000€.

- Fundación NEN (Asociación de familiares y amigos de pacientes con neuroblastoma). Nanomedicinas para el tratamiento dl neuroblastima. IP: María J. Blanco-Prieto. Duración: 2017-2018 Importe: 24.000 €

- ESF (European Science Foundation) / European Commission. COST Action TD1004 “Theranostics Imaging and Therapy: An Action to Develop Novel Nanosized Systems for Imaging-guided Drug Delivery”. IP (UN): María J. Blanco-Prieto. Chair: Silvio Aime (Università degli Studi di Torino). Duración: 2014-2017 Importe: 235.000 €

- Fundación Caja Navarra (Fundación CAN). Diseño, preparación y evaluación de nanosistemas lipídicos para el tratamiento de sarcomas óseos pediátricos. IP: María J. Blanco-Prieto. Duración: 2014-2015 Importe: 28.000 €

Gobierno de Navarra. Departamento de desarrollo Económico. Nueva generación de plataformas teragnósticas contra el cáncer asistidas por partículas superparamagnéticas (PC003-004-005 DRUG-MAG). Duración: 2017-2017 (solicitada segunda anualidad). Importe: 91.725,70 €


2013 2014 2015 2016 2017

Nº Publicaciones


IF acumulado

23

18

80,13

18

13

70,32

24

20

88,22

37

31

79,87

36

33

76,44

7 .Selección de las 5 publicaciones más relevantes (2013-17)

1. Buil-Bruna N, Sahota T, López-Picazo JM, Moreno-Jiménez M, Martín-Algarra S, Ribba B,

Trocóniz IF. Early Prediction of Disease Progression in Small Cell Lung Cancer: Toward

Model-Based Personalized Medicine in Oncology. Cancer Res. 2015; 75: 2416-2425.

2. T Lozano, MM Soldevilla, N Casares, H Villanueva, M Bendandi, JJ Lasarte, F Pastor.

Targeting inhibition of Foxp3 by a CD28 2’-Fluro oligonucleotide aptamer conjugated to

P60-peptide enhances active cancer immunotherapy. Biomaterials. 2016 Jun; 91:73-80

3. Soldevilla MM, Villanueva H, Casares N, Lasarte JJ, Bendandi M, Inoges S, López-Díaz de

Cerio A, Pastor F. MRP1-CD28 bi-specific oligonucleotide aptamers: target costimulation to

drug-resistant melanoma cancer stem cells. Oncotarget. 2016 Apr 26;7(17):23182-96.

4. San José-Enériz E, Agirre X, Rabal O, Vilas-Zornoza A, Sanchez JA, Miranda E, Ugarte A,

Roa S, Paiva B, Estella A, Alvarez RM, Casares N, Segura V, Martín-Subero JL, Ogi FX, Soule



P, Santiveri CM, Campos R, Castellano G, Garcia M, RMadoz JR, García MJ, Lasarte JJ, Avila

MA, Martinez-Climent JA, Oyarzabal J*, F Prosper*. Discovery of first-in-class reversible dual

small molecule inhibitors against G9a and DNMTs with in vivo activity in hematological

malignancies. Nature Com. 2017;8.15424.

5. Y. González-Fernández, M. Zalacain, E. Imbuluzqueta, A. Patiño-García, MJ. Blanco-Prieto*.

Doxorubicin and edelfosine lipid nanoparticles are effective acting synergistically against drug-

resistant osteosarcoma cancer cells. Cancer Letters, 2017; 388, 262-268.


Nombre Categoría Financiación Fernando Pastor Investigador Ramón y Cajal/CIMA María J. Blanco Prieto Catedrática UN José Ignacio Fernández de Trocóniz Fernández

Catedrático/Facultad de Farmacia Universidad de Navarra

Obdulia Rabal Investigador CIMA Juan A. Sánchez Investigador Asociado Senior Empresa/CIMA Mario. Martínez Soldevilla Posdoctoral AICR Daniel Meraviglia Predoctoral CIMA Ashwathy. Menon Predoctoral ITN Helena. Villanueva Ruiz Técnico de investigación CIMA Irene de Miguel Técnico de laboratorio Torres Quevedo Elena Sáez de Blas Técnico de laboratorio CIMA Javier Cebollero Técnico de laboratorio MRA Elisa Garbayo PCD UN Simón Pascual-Gil Predoctoral FPI Edurne Luque Michel Predoctoral Gobierno de Navarra Carlos Rodriguez Nogales Predoctoral AECC Laura Saludas Echaruri Predoctoral ADA Pablo Torres Ortega Predoctoral ADA José Ignacio Fernández de Trocóniz Fernández Catedrático/Facultad de Farmacia Universidad de Navarra

María Jesús Garrido Cid Profesor Titular/Facultad de Farmacia Universidad de Navarra

Zinnia Parra Guillén Postdoctoral Eli Lilly Sara Zalba Oteiza Postdoctotal Merck Sharp & Dohme Itziar Irurzun Arana Predoctoral Contrato empresa María Merino Díaz Predoctoral Contrato empresa Belén Pérez Solans Predoctoral ADA Violeta Balbás Martinez Predoctoral Gobierno de Navarra



4. MEDICINA PALIATIVA

Director: Carlos Centeno Cortés


Los últimos años han traído cambios radicales en el modo de practicar la oncología. Junto a

nuevas opciones y combinaciones eficaces de quimioterápicos, la personalización de los

tratamientos, las terapias dirigidas y la moderna inmunoterapia han permitido alcanzar

resultados insospechados hace solo una década que se traducen en mayores tasas de

respuesta, intervalos libres de enfermedad y supervivencias más prolongados.

Cáncer y sufrimiento no son sinónimos. Sin embargo, en medio de los nuevos resultados

más esperanzadores, la progresión de la enfermedad se presenta o se acompaña con

síntomas, muchas veces múltiples, intensos y cambiantes. Y esos síntomas tienen un impacto,

no solo físico, sino también emocional, espiritual y social. La calidad de vida del enfermo se

ve afectada y surgen necesidades de control sintomático, soporte emocional, paliación y

acompañamiento.

Ese modo de mirar al enfermo, más allá del enfoque sobre el tumor, sobre sus vías

moleculares o su biología, no es específico de ninguna especialidad, no es patrimonio de los

profesionales de paliativos tampoco. En cierto modo es lo más básico de la medicina: lo que

nunca debe faltar porque si falta desvirturíamos la profesión. Es..., eso: simple y llanamente,

Medicina. Los cuidados paliativos son medicina avanzada para el final de la vida. Hoy, no hay

otro modo de estar junto al paciente avanzado y terminal que con el enfoque o abordaje de

la medicina paliativa: una atención holística, integral, eficaz en el alivio sintomático, en equipo,

centrada en la persona y alcanzando a la familia.

La medicina paliativa ha jugado un papel en el final de la vida y en la fase terminal que se ha

demostrado eficaz desde que Cicely Saunders desarrolló los primeros programas de

paliativos en Londres a finales de los 70. Hoy sabemos que ese enfoque holístico, abarcando

toda la persona y cada uno de sus ámbitos, es beneficioso también en la fase avanzada, en la

espera confiada de la mejor respuesta o, en su defecto, acompañando la progresión

inevitable.

Temel et al. (The New England, 2010) presentó un ensayo seminal en pacientes con estadio

IV de cánceer de pulmón. El que el grupo que recibía la intervención de cuidados paliativos



además de la quimioterapia estándar presnetó mejor calidad de vida, menores tasas de

depresión y ansiedad mejor patrón de uso de recursos asistenciales e incluso mayor

supervivencia. El último ensayo clínico sobre intervención temprana de cuidados paliativos en

cáncer (Lancet Oncology, Vanbutsele, Feb 2018) concluye que “el modelo de la integración

temprana y sistemática de los cuidados paliativos en el cuidado oncológico aumenta la

calidad de vida de los pacientes con cáncer avanzado. El modelo de integración sistemática

es más beneficioso para los pacientes de cáncer avanzado que el modelo de consultas de

cuidados paliativos a demanda, incluso cuando se haya ofrecido ya otro soporte psicosocial.

A través de la integración de la asistencia, los oncólogos y los equipos especialistas de

cuidados paliativos deberían trabajar juntos para potenciar la calidad de vida de los pacientes

de cáncer avanzado”

El único reto de la Oncología actual no es la investigación y el desarrollo de nuevas terapia.

La investigación básica y translacional está en marcha en muchos centros de todo el mundo:

se asegura con recursos económicos y concentrando talento. El reto es también otro:

conciliar los avances en biomedicina con la preservación de lo esencial, la atención centrada

en la persona y el alivio del sufrimiento evitable. En Europa, faltan centros modernos que

muestren que es posible en la práctica clínica diaria integrar oncología y cuidados paliativos


El equipo de Medicina Paliativa se incorporar a la clínica universida de Navarra en el año

2004 y se constituye formalmente como grupo de investigación ATLANTES en el año 2012.

Nuestra línea de investigación más reconocida es la de salud global y desarrollo de cuidados

paliativos. Tambi

Nuestras aportaciones en el terreno clínico han ido dirigidas a la organización asistencial y al

control sintomático. Hemos realizados trabajos que muestran la eficacia de un equipo

consultor de medicina paliativa en un hospital universitario y en cómo incide en cambio

cultural del uso de opioides dentro de un hospital. En el alivio sintomático hemos trabajado

sobre todo en el uso de psicoestimulantes, el delirium y la evaluación de síntomas en la

enfermedad avanzada. Pusimos en marcha, coordinamos y se han completado dos ensayos

clínicos multicéntricos de diseño propio y sin interés comercial sobre el uso de metilfenidato

en astenia y depresión.



La investigación fundamental en cuidados paliativos se dirige al estudio de diversos valores

presentes en el cuidar. La experiencia de recibir gratitud, la experiencia de enfermedad y la

dignidad en los cuidados. Se ha constituido el grupo de trabajo de psico-oncología “Dignity

in Care” que ha publicado trabajos sobre Terapia de Preservación de la Dignidad (dignity

therapy) y lleva a cabo un estudio sobre fenomenología del deseo de morir en pacientes con

cáncer.

Nuestros estudios de Global Health son los más conocidos. Desde la Universidad de

Navarra se han promovido los estudios ATLAS DE CUIDADOS PALIATIVOS. Son grandes

estudios monográficos que evalúan el desarrollo de servicios, políticas sanitarias, uso de

medicamentos y educación en cuidados paliativos. Se han publicado ATLAS de Europa (dos

ediciones), Latinoamérica, Países Árabes y África. Estos trabajos han dado lugar a

publicaciones de alto impacto con análisis temáticos secundarios de la información recogida.

Por últimos ATLANTES mantiene liderazgo internacional también en temas de educación

médica y cuidados paliativos. Nuestras aportaciones han mostrado la experiencia y el

impacto positivo de enseñar y aprender cuidados paliativos en el grado de medicina y

enfermería, antes de iniciar el ejercicio profesional. También hemos llevado a cabo estudios

monográficos sobre los procesos de formación especializada en medicina paliativa.


1. Evaluación del Desarrollo Global de Cuidados Paliativos. Análisis comparativo por

regiones de salud de la OMS

2. Análisis de barreras al desarrollo de Cuidados Paliativos en Europa

3. Evidencia científica en relación a la Terapia de Preservación de la Dignidad.

4. Impacto de la educación médica en cuidados paliativos a futuros médicos y enfermeras.


1. Atlas de Cuidados Paliativos en Africa

2. Atlas de Cuidados Paliativos en Países árabes

3. Cuidados paliativos integrados en los sistemas públicos de salud en Europa



4. Estudio del impacto de educación médica en cuidados paliativos junto a la cama del

paciente

5. Evidencia científica en Terapia de Preservación de la Dignidad. Revisión sistemática de la

literatura

6. Educación Médica en Cuidados Paliativos en 8 univerisdades europeas


- PROGRAMA DE INVESTIGACIÓN ATLANTES - Dignidad humana, enfermedad avanzada y cuidados paliativos. Funding entity or bodies: Universidad de Navarra. Start-End date: 01/01/2012 - 31/12/2016 Duration: 5 years. Total amount: 1.324.635 €

- PROJECT EU FP7-HEALTH-2012-INNOVATION-1, Nº 305555: Patient-centered palliative care pathways in advanced cancer and chronic disease (InSup-C). Funding entity or bodies: European Research Program FP7 – EU. Start-End date: 2013 - 2016 Duration: 48 months. Total amount: 2.911.593 € Sub-project UNAV amount: 85.763 €

- Mount Sinai School of Medicine (40.000) scholarship para estancia de investigación en el proyecto de Atlasde Cuidados Paliativos en África proyecto ATLANTES (2016)

- José Miguel Carrasco obtuvo la beca “José Castillejo” para jóvenes doctores de 19.620 Euros para su estancia en Glasgow. También obtuvo una ayuda de End-of-Life Studies Group de 7.000 Euros.

- Fundación Banco de Santander al proyecto ATLANTES (100.000 Euros para curso 2016/2017 y 125.000 para el curso 2017/2018)

Otras ayudas:

- Ayuda de la Oficina Regional de la OMS-EMRO (5000 Euros) para el Atlas de Cuidados Paliativos en Países Árabes.

- Ayuda International Association for Hospice and Palliative Care (IAHPC) (5000 Euros) al Atlas de Cuidados Paliativos en Países Árabes

- International Association for Hospice and Palliative Care (IAHPC) facilitó una bolsa de viaje para asistir al congreso APCA 2016 en Uganda de (3000 Euros).

- El proyecto DEEP sobre Educación Médica en Paliativos fue financiado (10.000 Euros) por Fundación Segnarolli, Bolonia y cubre directamente gastos de viajes y otros gastos.


2013 2014 2015 2016 2017

Nº Publicaciones


IF acumulado

6

5

13,7

12

3

11,904

15

5

19,75

21

6

31,85

24

3

66,18




1: Rhee JY, Garralda E, Torrado C, Blanco S, Ayala I, Namisango E, Luyirika E, de Lima L, Powell RA, Centeno C. Palliative care in Africa: a scoping review from 2005-16. Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):e522-e531

2: Centeno C, Garralda E, Carrasco JM, den Herder-van der Eerden M, Aldridge M, Stevenson D, Meier DE, Hasselaar J. The Palliative Care Challenge: Analysis of Barriers and Opportunities to Integrate Palliative Care in Europe in the View of National Associations. J Palliat Med. 2017 Nov;20(11):1195-1204.

3: Rojí R, Noguera-Tejedor A, Pikabea-Díaz F, Carrasco JM, Centeno C. Palliative Care Bedside Teaching: A Qualitative Analysis of Medical Students' Reflective Writings after Clinical Practices. J Palliat Med. 2017 Feb;20(2):147-154.

4: Martínez M, Arantzamendi M, Belar A, Carrasco JM, Carvajal A, Rullán M, Centeno C. 'Dignity therapy', a promising intervention in palliative care: A comprehensive systematic literature review. Palliat Med. 2017 Jun;31(6):492-509

5: Centeno C, Lynch T, Garralda E, Carrasco JM, Guillen-Grima F, Clark D. Coverage and development of specialist palliative care services across the World Health Organization European Region (2005-2012): Results from a European Association for Palliative Care Task Force survey of 53 Countries. Palliat Med. 2016 Apr;30(4):351-62.


Nombre Categoría Financiación Carlos Centeno Investigador CUN / ICS Maria Arantzamendi Investigador ICS Antonio Noguera Investigador CUN / ICS Carla Reigada Investigador ICS Marina Martínez Investigador, Psicóloga CUN Eduardo Garralda Colaborador investigación ICS John Rhee Colaborador investigación Mount Sinai S Medicine Natalia Arias Predoctoral, Medico ICS Alazne Belar Predoctoral, Enfermera ICS Rocío Rojí Predoctoral, Médico CUN María Aparicio Predoctoral, Enfermera Recursos propios José L Pereira Investigador visitante Queen University, Canada David Clark Investigador visitante University of Glasgow, UK Liliana de Lima Investigador visitante IAHPC, Houston USA Tina Comoretto Investigador visitante PAV, Vatican Jose Miguel Carrasco Investigador visitante Recursos propios Juli Urdiroz Enfermera CUN Ana Larumbe Enfermera CUN



5. BIORADIOTECNOLOGÍA

Director: Dr. Rafael Martínez Monge Dr. Felipe Calvo


Disciplina dirigida a aumentar la eficacia de la radioterapia mediante la investigación en

Radiobiología, Radioinmunoterapia e Innovación Tecnológica.

La Radioterapia es la opción terapeútica individual más ampliamente utilizada en el

tratamiento del cáncer. Alrededor del 70% de los pacientes con cáncer recibirán radioterapia

en algún momento de su enfermedad, bien a título radical (la radioterapia es el principal

tratamiento curativo), a título adyuvante (la radioterapia complementa al tratamiento

curativo, habitualmente cirugía) o como paliación (control de síntomas). La radioterapia es el

segundo tratamiento que más curaciones en cáncer genera tras la cirugía y constituye a su

alrededor una especialidad médica cuatrienial dedicada, la Oncología radioterápica.

El desarrollo en Oncología Radioterápica ha estado basado fundamentalmente hasta

nuestros días en la innovación tecnológica y en la evaluación de resultados mediante

investigación clínica. Sin embargo, la investigación básica y traslacional en radioterapia ha

quedado relegada a un segundo término.

El desarrollo investigacional en Oncología Radioterápica debe abordar la biología del efecto

de la irradiación sobre el tumor y los tejidos (Radiobiología), la innovación tecnológica en la

administración de irradiación (Radiofísica y Bioingeniería) y la interacción del efecto de la

irradiación con el sistema inmune del huesped (Radioinmunoterapia).


La investigación clínica en nuestro grupo se inicia en el año 1984 con la puesta en marcha de

programas de radioterapia intraoperatoria con electrones (RIOe) en la Clínica Universidad

de Navarra dirigidos por el Dr. Felipe A. Calvo generándose un buen número de

publicaciones en revistas de alto índice de impacto y tesis doctorales que continúan en la

actualidad.



En el año 2000 se inician los programas de investigación clínica en braquiterapia

perioperatoria de alta tasa de dosis (PHDRB), que al igual que la RIOe han generado un

buen número de publicaciones en revistas de alto índice de impacto y tesis doctorales.

En el periodo 2014-2017, los Dres Martínez-Monge (Radiobiología), Rodríguez Ruiz

(Radioinmunoterapia) y Azcona (Radiofísica) inician programas de investigación translacional

e innovación tecnológica mediante asociación con investigadores de los Centros de

Investigación Médica Aplicada (CIMA) y del Grupo de Investigación en Física Médica

(FisMed) de la Universidad de Navarra.


3.1 Radiobiología

Desentrañar los mecanismos de recidiva tumoral en un modelo de cáncer de mama triple

negativo tratado con cirugía +/- PHDRB mediante:

1. Desarrollo de un modelo animal singénico ortotópico

2. Estrategias de enriquecimiento fenotípico

3. Análisis de patrones de diseminación e inseminación

4. Cuantificación de periodos sensibles en la dinámica del lecho tumoral

3.2 Radioinmunoterapia

Analizar los fectos sistémicos del tratamiento radioterápico local -efecto abscopal- mediante

modulación con checkpoint inhibitors, mediante:

1. Desarrollo de un modelo animal con lesiones bilaterales (target y observación).

2. Puesta en marcha de modelos de combinación inmunoterapia-radioterapia/braquiterapia

en diferentes modelos tumorales.

3.3 Radiofísica y Bioingeniería

Evaluación del movimiento y deformación asociados a la respiración y su impacto en la dosis

absorbida en tumores de pulmón, mediante:



1. Registro deformable de imágenes

2. Estudio tomográfico de haz cónico (CBCT) en 4D.

3. Método de Monte Carlo para el cálculo de la dosis absorbida en zonas con grandes

inhomogeneidades con colaboración científica con la Unidad de Aplicaciones Médicas del

CIEMAT.


4.1 Radiobiología

Disección de los mecanismos de las recidivas locales post-resección y postbraquiterapia


La tasa de recaída local en tumores localizados tratados con cirugía y radioterapia oscila

entre el 10 y el 15% y ocurre en todas las localizaciones anatómcas y en todos los tipos

histológicos. Este estudio pretende desentrañar las causas de este fenómeno y desarrollar

estrategias terapeúticas que minimizen la aparición de este problema clínico que resulta de

enorme magnitud y difícil solución.

4.2 Radioinmunoterapia

- Phase II study with immunotherapy with dendritic cells and hiltonol in patients with

advanced solid tumors: evaluation of the abscopal effect

- Anticuerpos monoclonales inmunoestimulantes anti-PD-1 y anti-CD137 en combinación

con terapia celular adoptiva: Efectos sinérgicos e investigación traslacional.

- Estudio fase II mediante células dendríticas e hiltonol en pacientes con tumores sólidos:

valoración efecto abscopal de la radioterapia.


La introducción en el arsenal terapeútico de los checkpoint inhibitors ha incrementado la

aparición del efecto abscopal, fenómeno por el que tras la irradiación de una lesión tumoral

se produce una respuesta en lesiones distantes a consecuencia de la muerte inmunogénica

de la lesión irradiada. La generación intencional de un efecto sistémico tras la aplicación de



irradiación local rompe un paradigma clásico de la oncología clínica y resulta un área de

investigación enormemente prometedora.

3.3 Radiofísica y Bioingeniería

- Real-time volumetric imaging for lung cancer radiotherapy” (1K99 CA 166186).

- Desarrollo tecnológico y validación clínica de una estrategia de radioterapia adaptativa en

cáncer de pulmón.

- Evaluación del movimiento externo del paciente en los tratamientos de radioterapia.


La evaluación del movimiento y deformación asociados a la respiración y su impacto en la

dosis absorbida en tumores de pulmón permitirá el desarrollo de una estrategia de

radioterapia adaptativa en estos tumores. Dado que la radioterapia torácica es una

herramienta con nivel de evidencia 1 en la mpulmón sano circunayoría de los tumores de

pulmón localmente avanzados, el desarrollo tecnológico destinado a conocer con mayor

exactitud la deposición dosimétrica permitirá incrementar la ventana terapeútica mediante la

disminución de dosis en el pulmón sano circundante.


- Ministerio de Economía y Competitividad (Instituto de Salud Carlos III, proyectos de Acción Estratégica en Salud), Plan Nacional de I+D+i. Título: “Disección de los mecanismos de las recidivas locales post-resección y postbraquiterapia” (PI16/01847). Período de ejecución: 01/01/2017-31/12/2019. Cuantía de la financiación: 80.465 €. Investigador principal: Rafael Martínez Monge.

- Fundación BBVA. Título: “Phase II study with immunotherapy with dendritic cells and hiltonol in patients with advanced solid tumors: evaluation of the abscopal effect”. Período de ejecución: 01/01/2013-31/12/2015. Investigador principal: Ignacio Melero Bermejo

- Plan Nacional Biomedicina. Título: “Anticuerpos monoclonales inmunoestimulantes anti-PD-1 y anti-CD137 en combinación con terapia celular adoptiva: Efectos sinérgicos e investigación traslacional”. Período de ejecución: 01/01/2015-actual. Investigador principal: Ignacio Melero Bermejo

- Fundación Caja Ahorros Navarra, CAN. Título: “Estudio fase II mediante células dendríticas e hiltonol en pacientes con tumores sólidos: valoración efecto abscopal de la radioterapia”. Período de ejecución: 01/01/2013-31/12/2015. Investigador principal: Ignacio Melero Bermejo.

- National Institute of Health (NIH). Título: “Real-time volumetric imaging for lung cancer radiotherapy” (1K99 CA 166186). Período de ejecución: 02/08/2012-31/07/2017. Investigador principal: Ruijiang Li. Investigador colaborador: Juan Diego Azcona Armendáriz. Estancia postdoctoral.



- Ministerio de Economía y Competitividad (Instituto de Salud Carlos III, proyectos de Acción Estratégica en Salud), Plan Nacional de I+D+i. Título: “Desarrollo tecnológico y validación clínica de una estrategia de radioterapia adaptativa en cáncer de pulmón” (PI 00899/16). Período de ejecución: 01/01/2017-31/12/2019. Cuantía de la financiación: 74.415 €. Investigador principal: Juan Diego Azcona Armendáriz

- Fundación Mutua Madrileña. Título: “Evaluación del movimiento externo del paciente en los tratamientos de radioterapia”. Período de ejecución: 01/01/2013-31/12/2014. Cuantía de la financiación: 3700 €.


2013 2014 2015 2016 2017

Nº Publicaciones


IF acumulado

13

7

64,87

21

11

77,82

14

8

77,82

15

6

57,53

7

5

42,25


1. M.E. Rodriguez-Ruiz, I. Rodriguez, S. Garasa, B. Barbes, JL Solorzano, JL Perez-Gracia, S

Labiano, MF. Sanmamed, A. Azpilikueta, E. Bolaños, A. R. Sanchez-Paulete, M.A. Aznar, A.

Rouzaut, K.A. Schalper, M. Jure-Kunke, I. Melero. Abscopal effects of radiotherapy are

enhanced by combined immunostimulatory mAbs and are dependent on CD8 T cells and

crosspriming. Cancer Res. 2016 Oct 15;76(20):5994-6005.

2. Walle T, Martinez Monge R, Cerwenka A, Ajona D, Melero I, Lecanda F. Radiation effects

on antitumor immune responses: Current perspectives and challenges. Ther Adv Med Oncol

2018;10:17.

3. M. E. Rodriguez-Ruiz, S. Garasa, I. Rodriguez, I. Melero, A. Rouzaut. Acute exposure to

ionizing radiation induces the expression of the integrin ligands ICAM-1 and VCAM on

lymphatic endothelial cells and incremented CD8+ T-cell adhesion via TGFβ activation. Int J

Radiat Oncol Biol Phys 2016.

4. Sole CV, Calvo FA, Polo A, Cambeiro M, Gonzalez C, Desco M, Martinez-Monge R.

Intraoperative electron-beam radiation therapy for pediatric ewing sarcomas and

rhabdomyosarcomas: Long-term outcomes. International journal of radiation oncology,

biology, physics 2015;92:1069-1076.



5. Kovacs G, Martinez-Monge R, Budrukkar A, Guinot JL, Johansson B, Strnad V, Skowronek J,

Rovirosa A, Siebert FA, Head Neck Working G. GEC-ESTRO ACROP recommendations for

head & neck brachytherapy in squamous cell carcinomas: 1st update - improvement by cross

sectional imaging based treatment planning and stepping source technology. Radiotherapy

and oncology 2017;122:248-254.


Nombre Categoría Financiación Leyre Arbea Moreno Profesor Contratado Doctor

Oncología Radioterápica PI16/01847 Investigador Colaborador

José Javier Aristu Mendioroz Profesor Titular Oncología Radioterápica

PI16/ 00899 Investigador Colaborador

Juan Diego Azcona Armendariz Profesor Contratado Doctor Física Médica

PI16/ 00899 Investigador Principal

Benigno Barbés Profesor Asociado Física Médica


Felipe Angel Calvo Manuel Catedrático y Co-Director Oncología Radioterápica

Félix Mauricio Cambeiro Vázquez Profesor Contratado Doctor Oncología Radioterápica

Fernando Lecanda Cordero Catedrático y Director Lab 2.01 CIMA

PI16/01847 CIMA

Rafael Martínez Monge Catedrático y Co-Director Oncología Radioterápica

PI16/01847 Investigador Principal

Marta Moreno Jiménez Profesor Titular Oncología Radioterápica


Haritz Moreno Moreno Técnico de Laboratorio CIMA

PI16/01847 Fundación CIMA

Luis Isaac Ramos Garcí

Profesor Contratado Doctor Física Médica

PI16/01847 Investigador Colaborador

María Esperanza Rodriguez Ruiz Profesor Asociado Oncología Radioterápica



UNIDADES DE APOYO

CIMA LAB Diagnostics CIMA LAB Diagnostics es un centro de diagnóstico genético y fenotípico integral definido por la Clínica Universidad de Navarra (CUN), las facultades de Medicina y Ciencias de la Universidad de Navarra, y el Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA), instituciones reconocidas por su pasión en la búsqueda del conocimiento y la innovación.

Busca integrar, optimizar y potenciar los distintos tipos de diagnóstico genético y fenotípico que ya se venían desarrollando en la Universidad de Navarra.

Cuenta con un equipo multidisciplinar e incluye profesionales médicos, biólogos, farmacéuticos y bioinformáticos, especializados en las áreas de citometría de flujo y genética de enfermedades hematológicas, oncológicas y constitucionales.

La filosofía es el uso racional de las técnicas genéticas y el beneficio para el paciente en términos de diagnóstico, pronóstico o actitud terapéutica

Mejora la calidad de la atención médica, poniendo a disposición de los profesionales médicos los biomarcadores más avanzados para dar apoyo en el diagnóstico.

Es un laboratorio de referencia para la detección de marcadores asociados a tratamiento así como para tratamientos en ensayos clínicos, para distintos laboratorios farmacéuticos.

Unidad de Genética Directora: Mª José Calasanz Abinzano

La genómica es una de las áreas de la Biología que ha progresado exponencialmente en las últimas décadas. Haciendo uso de conocimientos tan diversos como la genética, biología molecular, química, informática y de la estadística entre otras, pretende estudiar la información genética contenida en las células, la expresión o represión de esta información y los mecanismos que la regulan.

La Plataforma de la Unidad de Genómica de CIMA LAB Diagnostics da soporte en estudios de expresión génica y genotipado a los equipos de investigación de la Universidad de Navarra, Clínica Universidad de Navarra, del CIMA y a externos. Además desde el año 2011 ofrece servicio de secuenciación de última generación, Next Generation Sequencing, y técnicas tradicionales como: Purificación, cuantificación y caracterización de ácidos nucleicos, secuenciación capilar e identificación de líneas celulares humanas mediante STR.

En la actualidad el servicio está abierto a todos aquellos grupos, centros de investigación, hospitales y centros de diagnóstico o biotecnológico que precisen apoyo para desarrollar sus proyectos con un alto nivel de especialización.

Unidad de Citometría de Flujo Director: Bruno Paiva

La Plataforma de Citometría utiliza la técnicas inmunofenotípicas que permiten determinar las características de partículas o células en suspensión, y que pasan individualmente a través de la luz emitida por láseres. El análisis y diferenciación de las células o partículas se basa en sus propiedades de dispersión de la luz (morfología y complejidad celular) y en la



emisión de fluorescencia debido a la unión de anticuerpos monoclonales específicos o de colorantes fluorescentes.

Los citómetros de flujo están equipados con dos o más láseres como fuente de luz, diferentes configuraciones ópticas que combinan filtros y espejos y permiten la separación de la luz emitida por los fluorocromos, sistemas electrónicos que ayudan a la detección y amplificación de las señales detectadas y un ordenador que transforma estas señales en datos. La elección de los fluorocromos que han de utilizarse está determinada por las características de los láseres y las configuraciones ópticas disponibles en cada citómetro en particular.

Las aplicaciones de la citometría de flujo son numerosas y su uso se ha extendido ampliamente en los campos de la medicina (hematología, tumores sólidos, e inmunología), la biología celular, y de la separación celular para posteriores estudios genómicos y funcionales.

Anatomía Patológica Responsable: Dra. Mª Dolores Lozano

El Servicio de Anatomía Patológica realiza diagnósticos completos de todo tipo de lesiones mediante el estudio microscópico de material quirúrgico, de biopsias y citología. Trabaja en permanente conexión con profesionales de otras especialidades médicas y quirúrgicas para tratar a los pacientes con el procedimiento más apropiado, seleccionando la terapia más adecuada, en el plazo de tiempo más breve posible y con costes razonables. Además, el Servicio de AP es un pilar insustituible de la investigación y docencia en la Clínica, el CIMA y la universidad.

El Servicio de Anatomía Patológica de la Clínica Universidad de Navarra ha implantado un sistema de gestión de la calidad sujeto a evaluación periódica por la Joint Commission International. La última, en febrero de 2017 con dictamen favorable. Además ha implantado los Programas de Control de Calidad en Biología Molecular y en Inmunohistoquímica, de la Sociedad Española de Anatomía Patológica.

El Servicio de AP cuenta con la siguiente cartera de servicios:

- Estudio de biopsias y piezas quirúrgicas. - Estudio de biopsias intraoperatorias. - Citología ginecológica: citología líquida. - Citología convencional: líquidos corporales, cepillados, lavados, orinas, etc - Citología por PAAF: ROSE de forma rutinaria. - Autopsias clínicas. - Histoquímica - Inmunofluorescencia: Fibrinógeno, IgA, IgG, IgM, C3, C1q, C4, Kappa, Lambda, Albúmina. - Inmunohistoquímica convencional (Metodología DAKO y ROCHE) - Inmunohistoquímica de farmacodiagnóstico: ALK (D5F3), ROS1 (D4D6), PDL1 (SP-263 y 22C3) - Hibridación in situ cromogénica (SISH): Her2/neu, EGFR, MDM2 - Hibridación in situ con fluorescencia (FISH): ALK, ROS1, BCL2, BCL6, c-myc, EWING, Melanoma, 1p19q, BRAF-KIA, Her2/neu - Hibridación in situ cromogénica (CISH): EBV (EBERs), cadenas ligeras, HPV - Microscopía electrónica



- Determinación molecular de técnicas de amplificación genómica (PCR) e Hibridación de tipo específica sobre arrays de baja densidad (HPV, VHS1, VHS2, VZV, CMV, VEB, HHV6, HHV7, HHV8, Enterovirus) - Biología molecular asistencial (CIMA lab.) - Biobanco de Tumores Congelados, que es una de las secciones del Biobanco de la Universidad de Navarra. Este Biobanco está acreditado por el Instituto de Salud Carlos III y está integrado en la Red Nacional de Biobancos.

Unidad Central de Ensayos Clínicos Responsables: Jose Ramón Azanza Gabriel Canel Crespo Joana Reis de Carvalho

La Unidad Central de Ensayos Clínicos está concebida como una estructura centralizada que da soporte de gestión a todas las áreas del CCUN para facilitar a los médicos investigadores su dedicación a la labor científica. El objetivo de UCEC es integrar la investigación clínica en la actividad asistencial habitual de la Clínica, así como acortar los plazos administrativos previos a la puesta en marcha de los ensayos.

La Clínica es el centro privado que más ensayos clínicos promueve de España. Anualmente pone en marcha alrededor de 70 nuevos proyectos de investigación clínica.

En la actualidad, la Unidad Central de Ensayos Clínicos gestiona un total de 330 ensayos clínicos de 25 especialidades médicas, de los que 128 corresponden a áreas del CCUN.

La Unidad cuenta con un equipo de profesionales cualificados compuesto por personal de gestión de ensayos y profesionales sanitarios especializados que se ocupan de la atención integral a los pacientes participantes en los estudios.

El equipo de la Unidad Central de Investigación está compuesto por 24 profesionales:

• Tres coordinadores médicos • Un responsable de gestión y administración • Una coordinadora de personal de apoyo a la investigación • Nueve enfermeras especializadas en ensayos clínicos • Dos Data managers • Una monitora de ensayos clínicos • Una coordinadora de gestores • Gestores para el seguimiento administrativo y económico de los proyectos • Dos secretarias • Un técnico de calidad • Un técnico de bioestadística

La UCEC dispone de un espacio de 670 m2, distribuidos de la siguiente forma: Unidad de Fase I: 260 m2 en total, de los cuales 89 m2 de los cuales están destinados a la hospitalización, 20 m2 de zona de manipulación y almacenamiento de muestras, 32 m2 de zonas de trabajo común y 22 m2 de zona de consultas (2 consultas).


https://www.cun.es/investigacion/unidad-central-ensayos-clinicos


La UCEC del CCUN forma parte de la Plataforma de Ensayos Clínicos del Instituto de Salud Carlos III (SCREN), integrada en la red europea ECRIN.

Unidad de Apoyo Metodológico y Bioestadístico Dr. José Ramón Azanza Perea Dra. Belén Sádaba Díaz de Rada Dr. Jorge Núñez Córdoba

Asegura el cumplimiento de las políticas de los centros en cuento a calidad, verificando que se cumplen los objetivos marcados en los diferentes procesos dentro de los plazos establecidos conforme a la normativa vigente. El apoyo metodológico y bioestadístico elabora protocolos para proyectos de investigación a fin de que se ajusten a las necesidades reales de los mismos.

Plataformas

Imagen Coordinador: Dr. Carlos Ortíz de Solorzano

Definición y objetivo La Plataforma de Imagen proporciona al Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) un servicio de microscopía, adquisición de imagen no invasiva en animales de laboratorio y análisis de imagen cuantitativo. Concretamente, se ofrece asesoramiento y/o acceso a equipos en las siguientes áreas:

1. Microscopía láser confocal y técnicas asociadas (FRAP, FLIM, FRET, etc.)

2. Microscopía in vivo -time lapse- multidimensional.

3. Microscopía convencional automatizada.

4. Tomografía axial computerizada de RayosX en alta resolución (microCT).

5. Ecografía -por ultrasonidos- de alta resolución.

6. Técnicas de análisis de imagen.

7. Digitalización e impresión de imágenes.

Además, colabora en el desarrollo de proyectos de investigación en técnicas de análisis de imagen y visualización científica aplicadas a las áreas de interés prioritario del CIMA.

Personal de la Unidad El personal de la Unidad de Imagen está constituido por cuatro técnicos bioinformáticos especializados en el manejo de los equipos disponibles en la plataforma.

Acreditaciones La Unidad pertenece a la Red Española de Microscopía Avanzada REMOA (remoa.net).



Morfología Coordinadora: Dra. Laura Guembe Echarri

Definición y objetivo El servicio de Morfología es una plataforma de apoyo cuya finalidad es proporcionar a la comunidad científica un servicio especializado en el procesamiento de muestras histológicas. Localización, descripción de las instalaciones y el equipamiento Se encuentra situado en el CIMA y dispone de un espacio total de 80 m2. El equipamiento del Servicio incluye: procesador automático de tejidos, centro de inclusión en parafina, cinco microtomos de rotación (tres de ellos automáticos), microdisector láser (campo claro y fluorescencia), dos criostatos, batería de tinción, montador automático de porta-objetos, sistema de recuperación antigénica con calor (Pascal Pressure Chamber), dos microscopios ópticos de campo claro y pequeño equipamiento general (campanas de extracción, estufas, balanzas, agitadores, centrífuga, vórtex, etc.) Personal de la unidad El personal del laboratorio está constituido por 1 Doctor y 4 Técnicos.

Bioinformática Coordinador: Dr. Víctor Segura Ruíz

Definición y objetivo Su principal objetivo es contribuir al desarrollo de los proyectos de investigación que se llevan a cabo en el CIMA. Para ello se ofrece un apoyo completo en el desarrollo de cualquier experimento en el que se estudie el DNA o RNA a escala masiva tanto de humano como de otros organismos. Las tareas que se realizan incluyen:

1. Diseño experimental. Asesoramiento para decidir el tamaño muestral, el diseño del estudio y la planificación de la metodología. 2. Análisis de datos. Se realiza el procesado bioinformático de los datos obtenidos en diversas plataformas tecnológicas de alto rendimiento empleadas en el ámbito de la genómica y la proteómica (microarrays, secuenciación, PCR, etc.). En estos análisis se incluye la normalización, el análisis estadístico y la representación de los resultados. Los análisis más habituales son:

I. Expresión diferencial de genes, miRNAs o lncRNAs. La tecnología de procedencia de los experimentos puede ser microarrays (Affymetrix, Agilent), PCRs masivas (TLDAs de Applied Biosystem) o RNA-seq (Illumina, Ion Torrent).

II. Estudios de genotipado y de variación del número de copias del DNAmediante microarrays (Affymetrix) o secuenciación del DNA (Illumina).

III. Caracterización de splicing alternativo a partir de los datos obtenidos en experimentos de microarrays (Affymetrix) o RNA-seq (Illumina).

IV. Interacciones proteína-DNA a partir de experimentos de inmuprecipitación y microarrays (ChIP-chip) o secuenciación (ChIP-seq).



V. Patrones de metilación de DNA en experimentos con microarrays (Illumina Infinium).

VI. Más recientemente se han desarrollado protocolos de análisis de datos de proteómica de alta resolución shotgun y semicuantitativos.

3. Ayuda a la interpretación de resultados. Una vez seleccionados los genes de interés se realizan estudios de asignación biológica-funcional. Este tipo de análisis puede ser muy amplio y variará en función de los objetivos específicos de cada estudio.

Autorizaciones No aplica.

Personal de la unidad La plataforma se compone de cuatro técnicos con perfil de bioinformático que desempeñan las tareas enunciadas anteriormente.

Biobanco Coordinadora: Dra. María Antonia Fortuño Cebamanos

Definición y objetivo Los Biobancos son plataformas de servicio que contribuyen a la investigación biomédica mediante la captación, procesamiento, gestión y cesión de muestras biológicas humanas. El objetivo principal de los biobancos es proporcionar a la comunidad científica muestras biológicas y su información clínica asociada de calidad, garantizando los derechos de los donantes desde el punto de vista ético y legal.

Localización, descripción de las instalaciones y el equipamiento El Biobanco Universidad de Navarra se localiza en el CIMA, y cuenta con un espacio de 210 m2 distribuida en dos locales: la sala de almacenamiento (170 m2) y el laboratorio de recepción y procesamiento de muestras. El equipamiento está constituido por 18 arcones de 80ºC, un congelador de -20ºC, un frigorífico de 4ºC, espacio de almacenamiento en los tanques de N2 líquido del centro, plataforma de manejo de líquidos automatizado, cabina de flujo laminar de bioseguridad y campana de extracción de tóxicos, homogeneizador de tejidos, cubeta y fuente de electroforesis, transiluminador, sistema de digitalización de geles, termociclador, y espectrofotómetro Nanodrop. El biobanco dispone además de un software específico para la gestión integral y el mantenimiento de la trazabilidad de las muestras, datos y procedimientos que garantiza el cumplimiento de la Ley de Investigación Biomédica y la LOPD y sus respectivas normativas de desarrollo.

Autorizaciones El Biobanco Universidad de Navarra está autorizado por el Departamento de Salud del Gobierno de Navarra para su constitución y funcionamiento y se encuentra inscrito en el Registro Nacional de Biobancos del ISCIII (B.0000612).

Personal de la unidad El personal de la unidad está constituido por 4 personas con dedicación completa y una con dedicación parcial: tres técnicos de laboratorio, 1 informático, 1 investigador doctor.

Estructuras o Redes El Biobanco Universidad de Navarra está integrado en la Plataforma nacional de Biobancos del ISCIII.



Producción y Experimentación Animal Coordinadora: Dra. Elena Ciordia Balduz

Definición y objetivo El Servicio de Experimentación de la Universidad de Navarra y Animalario de la Universidad Pública de Navarra son servicios destinados a proporcionar soporte a las necesidades de todos los proyectos de investigación en la que participen de cualquiera de las formas animales. El objetivo del servicio es realizar la estabulación de los animales necesarios para el desarrollo de los proyectos así como dotar de los espacios necesarios para llevar a cabo las manipulaciones y pruebas que pudieran ser necesarias.

Localización, descripción de las instalaciones y el equipamiento El servicio de Experimentación Animal cuenta con instalaciones en el edificio CIMA, en la CUN y en la UN. La instalación para la estabulación de roedores dispone de un espacio de 1200 m2 situados en el CIMA y 600 m2 situados en el CIFA de la UN. Se cuenta con locales de estabulación donde los animales pueden mantenerse en sistemas ventilados de estabulación (IVC) o en sistemas convencionales según las necesidades. Se dispone de zonas de estabulación nivel de bioseguridad 2 y 3, salas de manipulaciones para uso específico como sala necropsias/perfusión dotada de campanas de extracción con filtro de carbón activo, salas dotadas de equipamiento para estudios de comportamiento y equipamiento para realizar estudios de imagen in vivo (microPET, micro CT, ecógrafos, cámara luminométrica…) y locales de servicio (almacenes de materiales y alimentos, zona de lavado semiautomática y los elementos de barrera, SAS y autoclave). Las instalaciones para la estabulación del resto de especies se encuentran en el Edificio de Experimentación de la UN. Dispone de un espacio de 2300 m2 para la estabulación de animales de granja (cerdo principalmente), conejos y primates no humanos, ampliables a otras especies si fuera necesario.

Se dispone además de una zona de recreo para los animales de granja al aire libre, locales de cuarentena y la posibilidad de separar animales enfermos. Los sistemas de estabulación cumplen las dimensiones mínimas requeridas para todas las especies. Los sistemas de estabulación de los animales grandes son modulares facilitando la estabulación en grupo de los animales.

Autorizaciones El servicio de experimentación animal está autorizado como centro usuario, criador y suministrador por el Gobierno de Navarra conforme al RD 53/2013 y la Directiva Europea 2010/63/CEE, garantizando la protección de todos los animales utilizados para experimentación y otros fines científicos. Las instalaciones con nivel de bioseguridad 2 y 3 están autorizadas por la Comisión Nacional de Bioseguridad y el Gobierno de Navarra. Las instalaciones ubicadas en la UN cuentan además con la certificación de calidad para poder realizan estudios preclínicos bajo normas BPL.

Personal de la unidad El personal del laboratorio está constituido por 3 veterinarios (entre ellos, el asesor en bienestar y el veterinario designado del centro usuario), 1 técnico superior y 9 técnicos. Da soporte a todos los proyectos de investigación de la Universidad de Navarra, que requieran el uso de animales. Dispone de instalaciones autorizadas para realizar trabajos con animales que requieran los niveles de bioseguridad 2 y 3 así como instalaciones con autorización para desarrollar estudios bajo buenas prácticas de laboratorio (BPL).



Laboratorio GMP de Terapia Celular Responsable de la plataforma: Dr. Felipe Prósper Cardoso

Definición y objetivo El Laboratorio GMP de Terapia celular es una instalación preparada para la elaboración de productos de Terapia Avanzada bajo Normas de Correcta Fabricación (NCF o GMP) de Medicamentos de la Unión Europea. El objeto de esta instalación es la producción de fármacos de terapia celular y terapia génica de uso hospitalario, no industrial, para la realización de ensayos clínicos y usos compasivos.

Localización, descripción de las instalaciones y el equipamiento Se encuentra situado en la Clínica Universidad de Navarra (CUN) y dispone de un espacio de 48 m2. El Laboratorio de Terapia Celular (LTC) del Área de Terapia Celular se compone de dos salas blancas: el Laboratorio GMP para la elaboración de productos de terapia celular y el Laboratorio GMP-TG para la elaboración de productos celulares ingenierizados con adenovirus.

El Laboratorio GMP es un Sala Blanca en presión positiva constituida por una Zona de Producción formada por una Sala Central rodeada de cuatro habitáculos independientes (Salas de Producción) clasificadas como de grado B.

El laboratorio GMP-TG es también una sala blanca de producción celular clasificada de grado B (con las mismas características que el Laboratorio GMP), con la particularidad de poseer un juego de esclusas que garantizan su aislamiento como un laboratorio de bioseguridad nivel 2. Posee una única sala de producción. Las zonas clasificadas disponen de una validación realizada mediante ensayos de integridad en filtros HEPA, clasificación de aire mediante contaje de micropartículas y cultivos microbiológicos, ensayo de iluminación, ensayo de presión acústica, ensayo de medición de caudales volumétricos y renovaciones/hora, ensayo de direccionalidad, ensayo de presiones manométricas diferenciales y ensayos de temperatura y humedad relativa. Los laboratorios están completamente equipados para el cultivo celular.

Autorizaciones El LTC está autorizado por el Gobierno de Navarra para la producción de autovacunas idiotípicas bajo normas de correcta fabricación según el Real Decreto (RD) 288/1991 y en consonancia con lo establecido en la Directiva 89/342/CEE. También dispone de la Certificación de trabajo bajo condiciones NCF (o GMP) por parte de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) para un total de 14 productos diferentes.

Personal de la unidad

El personal del laboratorio GMP está constituido por un Responsable Técnico y una Responsable de Garantía de Calidad (Doctores en Biología), 6 responsables de producción (Doctores en Medicina y Biología) y 8 técnicos de producción (enfermeras y técnicos de laboratorio).

Estructuras o redes El LTC forma parte de la Red de Terapia Celular (TerCel) del Instituto de Salud Carlos III (http://www.red-tercel.com).


http://www.red-tercel.com/


Radiofarmacia– Laboratorio PET GMP (PET GMP) Responsable de la plataforma: Dr. Iván Peñuelas Sánchez

Definición y objetivo El laboratorio PET GMP es una instalación preparada para la realización de procedimientos de preparación extemporánea radiofarmacéutica y la síntesis de radiofármacos emisores de positrones a partir de los radionucleidos producidos en el ciclotrón. El objetivo de esta instalación es la preparación de radiofármacos para su uso hospitalario e investigación clínica.

Localización, descripción de las instalaciones y el equipamiento Se encuentra situado en la Clínica Universidad de Navarra y dispone de dos laboratorios diferentes (isótopos gamma y emisores de positrones) con una superficie de 40 m2 y un laboratorio PET-GMP, de 120 m2.

Cuenta con un ciclotrón Cyclone 18/9 de doble partícula; 11 celdas plomadas con clase de aire B y 2 celdas plomadas de dispensación con clase A, módulos de síntesis de radiofármacos y sistemas de dispensación automática de radiofármacos; equipamiento de control de calidad de radiofármacos (6 equipos de radio-HPLC, radioTLC, CG, entre otros).

El laboratorio PET-GMP consta de dos esclusas de acceso, área de control calidad y área de producción, almacén, zona de dispensación de dosis y zona de gestión de documentación. Todas las dependencias cuentan con aire filtrado y control diferencial de presiones, con >20 renovaciones/hora. Las zonas disponen de una validación periódica realizada mediante ensayos de integridad en filtros HEPA, clasificación de aire mediante contaje de micropartículas y cultivos microbiológicos, ensayo de iluminación, ensayo de medición de caudales volumétricos y renovaciones/hora, ensayo de presiones manométricas diferenciales y ensayos de temperatura y humedad relativa.

Autorizaciones El Laboratorio PET GMP está autorizado por el Consejo de Seguridad Nuclear como instalación radiactiva de segunda categoría, con autorización para manipular multitud de isótopos emisores alfa, beta, gamma y de positrones.

Asimismo, el Gobierno de Navarra ha acreditado el cumplimiento de las Normas de Correcta Preparación y Uso de Radiofármacos conforme al RD 1345/2007 y las NCF de radiofármacos PET conforme al RD 223/2004 de ensayos clínicos con medicamentos y en consonancia con lo establecido en la Directiva 2004/27/CE.

Personal de la unidad El personal del laboratorio PET GMP está constituido por dos Facultativos Especialistas en Radiofarmacia (responsables de calidad y producción, respectivamente), un residente de radiofarmacia, un investigador predoctoral y 5 técnicos.

MicroPet Responsable de la plataforma: Dr. Iván Peñuelas Sánchez

Definición y objetivo El MicroPet es una unidad de apoyo a la investigación cuyo objetivo es la realización de las siguientes actividades:



- Técnicas de imagen metabólica in vivo para el estudio de modelos animales, principalmente mediante imagen PET y utilizando los radiofármacos producidos por el Laboratorio PET.

- Estudios de biodistribución ex vivo tras la administración de compuestos marcados radiactivamente mediante autorradiografía digital cuantitativa y el contaje y disección de órganos.

- Marcajes de células, péptidos o nanopartículas con distintos radioisótopos para su posterior estudio por técnicas de biodistribución in vivo y/o ex vivo según el radioisótopo empleado.

Localización, descripción de las instalaciones y el equipamiento

Se encuentra situado en el Servicio de Medicina Nuclear de la CUN y del CIMA. Dispone de un espacio físico de 45 m2 y cuenta con aire filtrado y control diferencial de presiones en las diversas áreas: esclusa de acceso, laboratorio de radiomarcajes celulares y control, zona de adquisición y procesado de imágenes, sala del tomógrafo y zona de estabulación.

Está equipado con un tomógrafo microPET dedicado al estudio de animales (rata, ratón, mono), equipos de anestesia por inhalación, criostato de cuerpo entero, equipo de autorradiografía digital cuantitativa, zona de estabulación dotada de rack ventilado para rata/ratón en presión negativa y campanas de seguridad biológica y química.

Autorizaciones La unidad está autorizada por el Consejo de Seguridad Nuclear.

Personal de la unidad El personal de la unidad está constituido por un colaborador de investigación compartido con el Servicio de Medicina Nuclear de la CUN y un técnico como personal propio, bajo la dirección de un investigador del Servicio de Medicina Nuclear.

Unidad de Fase I – Unidad de Investigación Clínica (UIC) Responsable de la plataforma: Dr. José Ramón Azanza Perea

Definición y objetivo La Unidad de Fase I es una instalación preparada para la realización de estudios sobre el comportamiento farmacodinámico y/o farmacocinético de medicamentos en el ser humano. El objetivo es el desarrollo de Ensayos Clínicos (EC) y la colaboración con otros equipos tanto en aspectos científicos como metodológicos y administrativos de los estudios.

Localización, descripción de las instalaciones y el equipamiento Se encuentra situado en la CUN y dispone de un espacio de 247 m2. Dispone de: 8 camas monitorizadas para el ingreso de sujetos que participan en EC, especialmente en Fase I, que permiten la determinación incruenta de tensión arterial, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria, electrocardiograma continuo, saturación de oxígeno.

Dispone además de centrífugas, congeladores, equipos de pesado y tallado, equipos de perfusión intra-arterial/endovenosa, sistemas de aspiración continua, sistemas de oxigenación y programas informáticos específicos para el análisis de los resultados: SPSS, STATA, Excel, Phoenix Winonlin y Nonmen.



Autorizaciones La unidad está autorizada por el Departamento de Salud del Gobierno de Navarra sobre el cumplimiento de las normas de Buenas Prácticas Clínicas (BPC). Dispone asimismo de certificados tras inspecciones de la AEMPS.

Personal de la unidad El personal de la Unidad está constituido dos doctores en Medicina, dos enfermeras, una secretaria y una auxiliar.

Estructuras o Redes La unidad forma parte de la Plataforma de Ensayos Clínicos y Unidades de Investigación clínica (SCReN).

Quirófano experimental Responsable de la plataforma: Gloria Abizanda Sarasa

Definición y objetivo El Quirófano experimental proporciona el soporte para el desarrollo de proyectos de investigación basados en experimentación animal y cursos de formación desarrollados por los profesionales del CCUN, cumpliendo la normativa vigente.

Localización, descripción de las instalaciones y equipamiento: El quirófano experimental y salas anexas se encuentran situados en el Edificio de Experimentación Animal de la UN. Las instalaciones ocupan una superficie total de 300 m2.

Las instalaciones cuentas con la siguiente distribución de las salas que la constituyen:

- Sala de trabajo polivalente, de 34 m2 (local 17). Acondicionada para la colocación de simuladores o equipos que permitan desarrollar procedimientos de microcirugía.

- Sala de esterilización y almacenaje, con 31,90 m2 (local 16). Se distribuye en dos zonas intercomunicadas, por un lado se encuentra la zona de lavado y almacenamiento de material y por otro, la zona de esterilización que dispone de dos autoclaves.

- Zona de Prequirófano, con 66 m2 (local 25). Comunicada directamente con el resto de zonas del Área quirúrgica. Permite la preparación de los animales para las cirugias así como el desarrollo de procedimientos no invasivos y cirugías menores. Equipada con mesas de trabajo y fuente de iluminación adecuada.

- Tres quirófanos (locales 18, 21 y 26). Q1 (34 m2) y Q2 (35,15 m2) de uso polivalente e interconectados entre sí. El Q3 (31,85 m2), adaptado para su utilización en neurocirugía con primates no humanos. Cuentan con tomas centralizadas, estaciones de anestesia, respiradores, sistemas de registro intraoperatorios, sistemas de iluminación adecuada y material de soporte (mesas quirúrgicas, carros auxiliares, desfibriladores, aspiradores quirúrgicos y electro bisturíes) así como diversos equipos específicos (ultrasonidos diagnósticos, Navegación cartográfica cardíaca, equipo de radiología intervencionista, sistema Vascular de monitorización de flujo sanguíneo, torre de laparoscopia, sistema de liposucción).

- Zona de almacenaje (local 28), de 10,50 m2, para equipos específicos de soporte.



- Dos salas de recuperación (local 29), 27,50 m2. Con sistemas de monitorización e incubadoras.

- Sala de Resonancia (local 22). Cuenta con 27,66 m2.

Autorizaciones La unidad cuenta con las autorizaciones como centro Usuario de Animales para Experimentación y fines científicos por el Gobierno de Navarra según Real Decreto 53/2013 y de Instalación radiactiva de segunda categoría con referencia administrativa IRA/0720 y IR/NA-01/73 según Resolución nº 525/2014 concedida por el Departamento de Economía, Hacienda, Industria y Empleo del Gobierno de Navarra.

Personal de la Unidad El personal de la Unidad está constituido por una veterinaria, una enfermera y un veterinario auxiliar, que cuentan con la homologación correspondiente (B, D1 y D2) según anexo I del R. D. 1201/2005.



UNIDADES DE GERENCIA Y GESTIÓN

La gestión de la investigación realizada en el marco del CCUN está coordinadora por los responsables de la gestión de los tres centros integrados en el Patronato del CCUN. Como junta de coordinación del CCUN, son los responsables de coordinar la estructura organizativa del CCUN.

Javier Mata Rodríguez Gerente CIMA y Director del servicio de Gestión de la Investigación

Gabriel Canel Crespo Director del servicio de Apoyo a la Investigación y Coordinador de la Unidad Central de Ensayos Clínicos

Aña Fortuño Gil Gestión de la Investigación CIMA

Comunicación El departamento de comunicación: apoya la visibilización de los centros y conecta el trabajo que se realiza con la sociedad.

Santiago Fernández Gubieda Mª Pilar Huarte Tirapu

Área de Calidad y Comités de Ética El CCUN cuenta con las estructuras necesarias para velar por la calidad y la ética de la investigación realizada por sus investigadores, garantizando el cumplimiento de la legislación vigente en materia de investigación, el cumplimiento de los principios establecidos en la Declaración de Helsinki y de las Buenas Prácticas Clínicas en investigación.

Área de calidad Dra. Beatríz González García de Bordallo

El área de calidad del CCUN es la responsable de velar por el cumplimiento de los procedimientos normalizados de trabajo del CCUN en materia de investigación con seres humanos. Se responsabiliza del mantenimiento de dichos procedimientos, así como del seguimiento continuado del cumplimiento de los mismos, estableciendo medidas de mejora, etc.

Comités de Ética: De Investigación. Presidente: Dr. Antonio Idoate García

El CEI de la Universidad de Navarra, Comité acreditado por el Gobierno de Navarra, es el responsable de velar por la aprobación ética y el seguimiento de todos los proyectos realizados por los investigadores de los tres centros integrantes del CCUN. En particular velan por el cumplimiento de la Ley 14/2007 de Investigación biomédica, el RD 1716/2011 que regula los Biobancos y la Ley 15/1999 de Protección de datos de carácter personal. Entre sus vocales cuenta con la responsable de la Unidad de Seguridad y Protección de Datos de la CUN.



Los ensayos clínicos realizados en la CUN son evaluados y aprobados por el CEIm de Navarra, Comité único de referencia de la Comunidad Foral de Navarra

De Experimentación Animal. Presidente: Dr. Antonio Pardo Caballos

El CEEA es Órgano Habilitado por el Gobierno de Navarra para la evaluación de la experimentación y prácticas con animales de experimentación. Es el responsable de evaluar y aprobar la realización de proyectos de investigación que utilicen animales.

Área de Gestión Económica Da apoyo el investigador en: (i) operaciones de gestión institucional y financiera presupuestaria anual, (ii) administración de ingresos derivados de servicios entregados por nuestras unidades técnicas científicas.

María Mora Catalá Directora de Administración y Contabilidad

Julián Sánchez-Ostiz Erviti Responsable de Gestión Económica

OTRI La oficina de Transferencia del CCUN tiene amplia experiencia en la gestión de proyectos tanto nacionales como internacionales dando servicio de apoyo al investigador para: (i) solicitar propuestas de financiación competitiva (ii) elaborar presupuesto y justificación de subvenciones competitivas.

Gestión de proyectos

Proyectos nacionales: Diego Medarde Artime Lucía de Miguel Pérez Proyectos internacionales: Cristina Patsouris Celigueta Eloy Francisco Robles Cortés

Valorización y Transferencia de Tecnología El área de Valorización y transferencia de tecnología ayuda a los investigadores a identificar posibles sinergias con empresas, facilitando su colaboración en forma de acuerdos y participación en proyectos de investigación.

Elías Rodríguez Toral Xavier Tapias Mateu

Propiedad Intelectual Proporciona (i) asesoramiento general sobre los derechos de autor y relacionados (ii) asiste en la redacción de contratos y (iii) asegura el cumplimiento de los procedimientos conforme a la legislación nacional e internacional.

Juan Carlos Etayo García Cristina Natal Gorgojo



Listado de patentes presentadas en los últimos 5 años por investigadores del CCUN:

1. TITLE: Novel compounds as dual inhibitors of histone methyltransferases and DNA methyltransferases. PRIORITY: EP14382230 (16/06/2014). INTERNATIONAL APPLICATION: PCT/EP2015/056860 (30/03/2015). INVENTORS: Xabier AGUIRRE ENA; Julen OYARZABAL SANTAMARINA; Felipe PRÓSPER CARDOSO; María Obdulia RABAL GRACIA; Juan Roberto RODRÍGUEZ MADOZ; Edurne SAN JOSÉ ENÉRIZ. OWNERSHIP: Fundación para la Investigación Médica Aplicada

2. TITLE: Novel compounds as inhibitors of DNA methyltransferases. PRIORITY: EP15382565.8 (16/11/2015). INTERNATIONAL APPLICATION: PCT/EP2016/077712 (15/11/2016). INVENTORS: Xabier AGUIRRE ENA; Julen OYARZABAL SANTAMARINA; Felipe PRÓSPER CARDOSO; María Obdulia RABAL GRACIA; Edurne SAN JOSÉ ENÉRIZ; Juan Antonio SÁNCHEZ ARIAS. OWNERSHIP: Fundación para la Investigación Médica Aplicada

3. TITLE: Novel compounds as inhibitors of DNA methyltransferases. PRIORITY: EP15382620.1 (14/12/2015). INTERNATIONAL APPLICATION: PCT/EP2016/080716 (13/12/2016). INVENTORS: Xabier AGUIRRE ENA; Julen OYARZABAL SANTAMARINA; Felipe PRÓSPER CARDOSO; María Obdulia RABAL GRACIA; Edurne SAN JOSÉ ENÉRIZ; Juan Antonio SÁNCHEZ ARIAS. OWNERSHIP: Fundación para la Investigación Médica Aplicada

4. TITLE: Method and kit for the diagnosis of lung cancer. PRIORITY: EP16382007.9 (11/01/2016). INTERNATIONAL APPLICATION: PCT/EP2017/050380 (10/01/2017). INVENTORS: Ángel DÍAZ LAGARES; Manel ESTELLER BADOSA; David HERVÁS MARÍN; Jesús MÉNDEZ GONZÁLEZ; Luis MONTUENGA BADÍA; Juan SANDOVAL DEL AMOR. OWNERSHIP: Fundación para la Investigación Médica Aplicada; Institut d' Investigació Biomédica de Bellvitge (IDIBELL); Fundación para la Investigación del Hospital Universitario y Politécnico La Fe de la Comunidad Valenciana

5. TITLE: FoxP3 binding peptides and uses thereof. PRIORITY: EP16195686.7 (26/10/2016). INTERNATIONAL APPLICATION: PCT/EP2017/076690 (19/10/2017). INVENTORS: Inés Noelia CASARES LAGAR; Juan José LASARTE SAGASTIBELZA; Teresa LOZANO MOREDA; Julen OYARZABAL SANTAMARINA; María Obdulia RABAL GRACIA. OWNERSHIP: Fundación para la Investigación Médica Aplicada

6. TITLE: In vitro method for the diagnosis of lung cancer. PRIORITY: EP17382054.9 (08/02/2017). INVENTORS: Jackeline AGORRETA ARRAZUBI; Daniel AJONA MARTÍNEZ-POLO; Luis MONTUENGA BADÍA; María Josefa PAJARES VILLANDIEGO; Rubén PÍO OSÉS. OWNERSHIP: Fundación para la Investigación Médica Aplicada; Advanced Marker Discovery, S.L.

7. TITLE: Albumin nanoparticles for the treatment of cancer and ocular diseases. PRIORITY: EP 17382383.2; 21/06/2017. Europe. INVENTORS: Daniel Alberto ALLEMANDI, Carolina BOIERO, Juan Manuel IRACHE GARRETA, Juan Manuel LLABOT, Inés LUIS DE REDÍN SUBIRÁ, Iván PEÑUELAS SÁNCHEZ, Gemma QUINCOCES FERNÁNDEZ. OWNERSHIP: Universidad de Navarra; Universidad Nacional de Córdoba; Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas

8. TITLE: Novel compounds for use in cancer. PRIORITY: EP17382365.9 (14/06/2017). INVENTORS: Xabier AGUIRRE ENA; Julen OYARZABAL SANTAMARINA; Felipe PRÓSPER CARDOSO; María Obdulia RABAL GRACIA; Edurne SAN JOSÉ ENÉRIZ; Juan Antonio SÁNCHEZ ARIAS; Amaia VILAS ZORNOZA. OWNERSHIP: Fundación para la Investigación Médica Aplicada

9. TITLE: Methods and kits for the prognostic of lung adenocarcinoma. PRIORITY: EP17382632.2 (21/09/2017). INVENTORS: Jackeline AGORRETA ARRAZUBI; Elena MARTÍNEZ TERROBA; Luis MONTUENGA BADÍA; María Josefa PAJARES VILLANDIEGO; Rubén PÍO OSÉS. OWNERSHIP: Fundación para la Investigación Médica Aplicada

10. TITLE: Methods and kits for the prognostic of lung squamous cells carcinoma (SCC). PRIORITY: EP17382633.0 (21/09/2017). INVENTORS: Jackeline AGORRETA ARRAZUBI; Elena MARTÍNEZ TERROBA; Luis MONTUENGA BADÍA; María Josefa PAJARES VILLANDIEGO; Rubén PÍO OSÉS. OWNERSHIP: Fundación para la Investigación Médica Aplicada



PROGRAMA DE CAPACITACIÓN EDUCATIVA PARA DOCTORADOS Y MÉDICOS

En la Universidad de Navarra existe una formación focalizada en cáncer en todos los niveles

educativos y durante todo el desarrollo de la carrera investigadora.

1. Enseñanza de oncología en los grados del Área de Ciencias en la UN

1.1. Introducción

La Oncología es una parte esencial de la formación teórico-práctica de los alumnos de Medicina de la Universidad de Navarra, así como de los estudiantes de Enfermería, Farmacia, Nutrición, Biología y Bioquímica. En su faceta docente, los alumnos cuentan con materias de estudio específicas que abordan el cáncer desde una perspectiva amplia.

Este abordaje de la oncología en los planes de estudio se realiza no sólo a través de la docencia, si no facilitando a los alumnos su involucración en proyectos de investigación que forman parte de su formación obligatoria.

1.2. Oncología en el Grado en Medicina

Oncología y Hematologia son asignaturas troncales que se imparten en sexto y cuarto curso respectivamente. Además, los estudiantes ahondan en las especificidades y soluciones frente al cáncer en materias concretas como la Ginecología, Sistema Respiratorio, Urología, Sistema Digestivo, etc. (ver anexo)

Además, como asignaturas optativas se oferta Clinical Cases in Oncology, una asignatura donde se abordan temas como molecular biology of cancer, cancer etiology and epidemiology, cancer prevention, cancer screening, familiar and hereditary cancer, comprehensive assessment of the oncological patient, basic principles of cancer treatment, principles of surgical oncology, principles of medical oncology, principles of radiation oncology, oncological emergencies, etc.

Otra asignatura opcional directamente relacionada con la oncología es Investigación Traslacional en Oncología en la que se trata el cáncer como modelo de enfermedad, investigación básica y clínica aplicada en hematología, oncología e inmunología, células madre del cáncer como Iniciadoras de la enfermedad y posibles dianas terapéuticas, modelos animales de experimentación en oncología e inmunología, ensayos clínicos en oncología, hematología e inmunología, enfermedades hemato-oncológicas en pediatría.

Otras asignaturas opcionales en las que se abordan diferentes aspectos del cáncer pueden consultarse en el anexo.

Como resultado del especial interés dedicado a la oncología a lo largo del Grado en Medicina, un número representativo de alumnos desarrollan y defienden su Trabajo Fin de Grado (TFG) en temas relacionados con el Cáncer:

● Curso 2016-17.................................28% TFG relacionados con Oncología ● Curso 2017-18..............................:::31% TFG relacionados con Oncología

La relevancia otorgada al estudio y conocimiento profundo del cáncer en la Universidad

de Navarra motivó que un grupo numeroso de estudiantes de la Facultad de Medicina junto a otros de Ciencias, Farmacia y Enfermería iniciaran en 2004 un Congreso Internacional de


https://drive.google.com/file/d/11Hi45ZDaU4kvhVEw0ux1K9x2Bqu9Xazq/view?usp=sharing

https://drive.google.com/file/d/11Hi45ZDaU4kvhVEw0ux1K9x2Bqu9Xazq/view?usp=sharing

https://aula-virtual.unav.edu/webapps/blackboard/execute/content/blankPage?cmd=view&content_id=_518309_1&course_id=_13603_1

https://aula-virtual.unav.edu/webapps/blackboard/execute/content/blankPage?cmd=view&content_id=_518309_1&course_id=_13603_1

http://www.unav.edu/web/congreso-de-oncologia/coe-xiii


Oncología para Estudiantes (COE). Desde entonces, y de forma ininterrumpida, cientos de alumnos venidos de toda España y del extranjero se reúnen con el objetivo principal de conocer todo lo referente a la investigación, prevención, diagnóstico, tratamiento y cuidado del cáncer desde la perspectiva científica, humana y social. El COE es una oportunidad para adquirir conocimiento, experiencias, y formar parte activa de la lucha contra el cáncer. En 2018 se ha celebrado la décimo cuarta edición.

1.3. Oncología en la Facultad de Ciencias

En la Facultad de Ciencias se estudia el cáncer o alguno de sus aspectos en las siguientes asignaturas (ver detalle en el anexo):

• Patología molecular (http://www.unav.edu/asignatura/patomolecularbq/) • Cancer biology (http://www.unav.edu/asignatura/cancer_biologycc/) • Molecular Developmental Biology

(http://www.unav.edu/asignatura/diferenciacionbq/)

2. Máster en investigación biomédica con especialización en medicina traslacional y cáncer:

El Máster en Investigación Biomédica se enmarca en la estrategia de estudios de posgrado que desarrolla la Universidad de Navarra, con el propósito de mejorar el carácter multidisciplinar de la investigación biomédica y ofrecer una formación específica y altamente cualificada para hacer frente a los retos actuales de la investigación en biomedicina, biotecnología y salud. El máster es interfacultativo, lo cual permite visibilizar más nítidamente el aspecto traslacional de la investigación biomédica, y en el mismo participan las Facultades de Ciencias, Farmacia y Medicina de la Universidad, el Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA), el Centro de Investigación en Nutrición (CIN) y la Clínica Universidad de Navarra. El plan de estudios del Máster se organiza en cuatro especialidades definidas por las líneas de investigación punteras de los centros implicados, de las que cabe destacar: Especialidad en Cáncer: La Especialidad en Cáncer proporciona al alumno un conocimiento avanzado del estado de la cuestión en la investigación que se realiza actualmente en el área del cáncer. El alumno recibe una formación integral y multidisciplinar:

- En diversos aspectos fisiopatológicos del cáncer, dando especial relevancia a los mecanismos epigenéticos implicados en el control de la expresión génica y a los aspectos inmunológicos implicados en estos procesos patológicos;

- En las principales técnicas empleadas en la investigación, el diagnóstico y la

monitorización del cáncer, con especial atención a la citogenética, las nuevas técnicas de genómica y la citometría;


http://www.unav.edu/web/congreso-de-oncologia/coe-xiii

https://drive.google.com/file/d/11OOANV5E7cM4OKxM8tpBSPrNRo4-3i-I/view?usp=sharing

http://www.unav.edu/asignatura/patomolecularbq/

http://www.unav.edu/asignatura/cancer_biologycc/

http://www.unav.edu/asignatura/diferenciacionbq/


- En las estrategias más novedosas para el tratamiento del cáncer, con especial interés en la inmunoterapia.

(Se adjuntan documento con las competencias) Especialidad en Investigación Traslacional: La Especialidad en Investigación Traslacional proporciona al alumno una formación avanzada y actual para afrontar la investigación básica y traslacional en biomedicina, con especial atención a la investigación que se realiza actualmente en el contexto de las enfermedades cardiovasculares, hepáticas e infecciosas. Sobre las bases del conocimiento de los aspectos fisiopatológicos que subyacen a estas patologías, el alumno recibe una formación metodológica completa, que proporciona al alumno las habilidades básicas para el trabajo en el laboratorio, y que comprende:

- El dominio de las técnicas de biología molecular empleadas en la investigación biomédica;

- Las distintas ómicas y su aplicación clínica;

- El conocimiento de los principales modelos experimentales empleados en la

investigación biomédica, y la introducción en el uso de protocolos de terapia celular e ingeniería tisular, y en el desarrollo de otros sistemas de nueva generación encaminados a facilitar la administración de proteínas terapéuticas.

(Se adjuntan documento con las competencias)

3. Programa de doctorado en Medicina Avanzada y Biomedicina: El Programa Oficial de Doctorado en Medicina Aplicada y Biomedicina, se enmarca dentro de la Escuela de Doctorado de la Universidad de Navarra, que la Universidad de Navarra ha implantado, en el marco establecido por el RD 99/2011, como órgano de planificación, coordinación y seguimiento de los Programas de Doctorado. Los responsables de su desarrollo y organización son las Facultades de Medicina y Ciencias. Es un programa adaptado al Espacio Europeo de Educación Superior que ha sido verificado según los procedimientos previstos por el RD 99/2011, por el que se regulan las enseñanzas oficiales de doctorado. Tiene carácter oficial y se encuentra inscrito en el Registro de Universidades, Centros y Títulos (BOE de 26 de octubre de 2016)

El Programa se articula alrededor de 7 grandes líneas de investigación que recogen el trabajo de todas las entidades participantes, siendo la primera de ellas Oncología y Hematología.

- Programa de Doctorado


https://drive.google.com/file/d/1-yeQDiBCOuSbqW-EDLmppFA3nt_qnrOm/view?usp=sharing

https://drive.google.com/file/d/106LlOC491hcv_2zM3LGVW5EDfwELYzbE/view?usp=sharing

https://www.unav.edu/en/web/estudios/doctorados/presentacion?titulacionId=637


4. Tesis defendidas en los últimos 5 años por los grupos que componen CCUN: Nombre Título de la Tesis Director/es Fecha Elisabeth Salvo Brugarolas

Estudio de los mecanismos celulares y moleculares implicados en la adhesión y migración de células de NSCLC inducida por TGFb.

Ana Rouzaut 03/05/2013

Marta Fernández Mercado

Genetic characterisation of patients with myeloid malignancies. Prevalence and role of ASXL1 gene mutations.

María Dolores Odero de Dios/ Jacqueline Boultwood

25/06/2013

Mikhail Shugay Computational analysis of fusion genes in cancer. Francisco Javier Novo 22/11/2013 Jonai Pujol Giménez Functional Characterization of the glucose transporter

GLUT12 and study of its expression in cancer and Alzheimer disease

Pilar Lostao Crespo 07/02/2014

Alberto Orta Ruíz Identificación de marcadores genómicos con valor pronóstico en pacientes diagnosticados de carcinoma de pulmón en estadio temprano mediante microarrays de single nucleotide polimorphisms (SNPs)

Maribel Zudaire/ José Angel Martínez Climent

28/04/2014

Xabier Cortés Lavaud

Contribución of the GATA2 transcription factor to the development and progression of myeloid disorders

María Dolores Odero de Dios

16/06/2014

José Ignacio Echeveste

Significado clínico y biológico de la heterogeneidad intratumoral de la expresión de la proteína PTEN y de las alteraciones moleculares del gen PTEN en gliobastomas

Miguel Angel Idoate 21/06/2014

María Elizalde Arbilla

Estudio del papel fisiológico de SLU7 en el hígado Carmen Berasáin/ Matías Avils

24/04/2014

Cristina Gutiérrez Povedano

Estudio genético del metabolismo tumoral en pacientes con cáncer de mama y cáncer colorrectal. ADN mitocondrial, PI3K y células tumorales circulantes como biomarcadores

Josefa Salgado Garrido/ Jesús M- García Foncillas

30/06/2014

Irene Manrique Sáez de Tejada

Caracterización funcional de las isoformas de Id1 (Id1a e Id1b) en cánce

Paul Alain Nguewa/ Alfonso Calvo

22/07/2014

Andoni Garitano Trojaola

Identificacio n y estudio de RNAs largos no codificantes cuya expresio n esta alterada en la leucemia aguda linfobla stica

Puri Fortes/ Xabier Aguirre

26/05/2015

Oskar Marin Be jar Functional Characterization of p53-Induced Noncoding Transcript (Lincpint)

Maite Huarte 26/06/2015

Maria Mena Varas Role of homeobox NKX2-3 protein in marginal-zone B-cell lymhpomagenesis using an in vivo mouse model

Jose Angel Martinez Climent/ Eloy Fco. Robles

21/09/2015

Naiara Perurena Role of EPCR in breast cancer progression and metastasis

Fernando Lecanda Cordero

25/09/2015

Teresa Lozano Moreda

Desarrollo de inhibidores del factor de trascripcion FOXP3 para su uso en estrategias de inmunoterapia

Juan Jose Lasarte/ Noelia Casares Lagar

29/10/2015

Oihane Garcia Irigoyen

Funcio n de la metaloproteasa de matriz 10 (MMP10) en la regeneracio n hepa tica y la carcinoge nesis

Matias Avila Zaragoza / Carmen Berasa in Lasarte

30/10/2015

Arrate Lo pez de Aberasturi

Papel de la serin-proteasa de membrana TMPRSS4 en el desarrollo de ca ncer de pulmo n

Alfonso Calvo Gonza lez/ Ma Elena Bodegas Frias

19/11/2015

Ma Leyre Neri Valencia

Relevancia biolo gica del complejo enzima tico NatB en el desarrollo de hepatocarcinoma y la funcion hepa tica

Rafael Aldabe Arregrui 24/11/2015



Nombre Título de la Tesis Director/es Fecha Fernando de Miguel Large-scale characterization of alternative splicing in

lung cancer Rube n Pio Ose s/ Luis Montuenga Badia

11/12/2015

Xabier Morales Urteaga

Participación de la proteina mediadora de respuesta a colapsina 2 (CRMP2) en la migración de células de adenocarcinoma de pulmón

Ana Rouzaut 18/12/2015

Enric Xipell Baldás Evaluation and characterization of salinomycin as a therapeutic strategy for glioma

Marta Alonso Rolda n 22/12/2015

Josepmaría Argemí Ballbé

Papel de XBP1 en la regeneración hepática post-hepatectomía parcial

Jesús Prieto Valtueña/ Tomás Aragón Amonárriz

12/02/2015

Mario Martínez Soldevilla

Immunomoduladory aptamers Fernando Pastor Rodríguez

18/09/2015

Raquel Ferrer Espada

Potenciación de antibióticos, inhibidores de betalactamasas y bombas de expulsión mediante péptidos antimicrobianos en bacterias gramnegativas multiresistentes

Guillermo Martinez de Tejada/ Susana Go mez

22/04/2016

Silvia Puerta Facing challenges in the monitoring of atmospheric nitrogen pollution: relevance of organic nitrogen deposition and cutting edge applications of mosses as diagnostic bioindicators

Toma s Arago n Amona rriz

17/06/2016

Elena Martinez Terroba

Identificación y validación de firmas pronósticas basadas en proteína para estadios iniciales de cáncer de pulmón no microcitico

Luis Montuenga Badia/ María Jose Pajares

02/07/2016

Arlet Acanda de la Rocha

Transcriptional networks controlled by SOX2 in glioblastoma stem cells

Marta Alonso Rolda n/ Salvador Martin Algarra

16/09/2016

Sara Labiano Almin ana

On the hypoxia regulation of CD137 and CD69 expression

Ignacio Melero Bermejo

03/10/2016

Lorea Villanueva Legarda

Desarrollo de una plataforma de vacunación antitumoral basada en un ligando endógeno de moléculas TLR

Pablo Sarobe Ugarriza 02/12/2016

Yoanna Poutou Paumier

Strategies to increase the safety of adenoviral vectors encoding interleukin-12 for the treatment of pancreatic cancer

Rubén Hernández Alcoceba

21/01/2016

Francisco Molinet Dronda

Análisis in vivo mediante tomografía por emisión de positrones (PET) del metabolismo cerebral inducido por la depleción dopaminérgica nigroestriada en modelos animales de enfermedad de Parkinson

José Angel Obeso Inchausti/ Iván Peñuelas Sánchez

08/02/2016

Estefanía Rodríguez García

Molecular mechanisms and biological relevance of STING in antiviral innate immunity activation and immunostimulation

Gloria González Aseguinolaza/ Estanislao Nistal Villán

09/02/2016

Beatríz Vera Cano Adenovirus oncolíticos como estrategia terapéutica para tumores del sistema nervioso central

Marta Alonso Roldán/ Fco Javier Sánchez Castresana

13/03/2017

Alejandro Athie Cuervo

Somatic copy-number alterations across human cancers from a LncRNA perspective

Maite Huarte Martínez 28/09/2017

Marina Barriocanal Urbina

Identification and analysis of long non-coding RNAs related to viral infection and antiviral response

Purificación Fortes Alonso

13/12/2017

5. Título propio en Inmuno-oncología:

El presente programa formativo, tiene como objetivo principal proporcionar al profesional especialista en Oncología Médica y Hematología una formación adicional específica en inmunoterapia del cáncer tanto teórica como práctica.



Al término de este curso el participante tendrá una visión actualizada de la respuesta inmune contra el cáncer, conocerá los principales mecanismos involucrados en la evasión de la respuesta inmune y tendrá un panorama general de los protocolos en fase pre-clínica, clínica y productos comercializados que se pueden ofrecer como profilaxis o tratamiento inmunológico para combatir del cáncer.

- Título propio inmuno-oncología

6. Programas de Formación de Médico Interno Residente (MIR)

- Plan de Formación de Residentes en Oncología Médica. (Se adjunta el programa) - Plan de Formación de la especialidad de Oncología Radioterápica. (Se adjunta el

Programa) - Plan de Formación de Residentes en Hematología 7. Programa de especialización de Enfermería en Oncohematología

El curso de especialización en “Enfermería Onco-Hematológica”, está dirigido a Graduados o Diplomados de Enfermería. Se trata de un curso de post-grado y su finalidad es formar a la alumna en el conocimiento científico oncológico y que dicha teoría le capacite profesionalmente para administrar unos cuidados de enfermería especializados. Dichos cuidados serán administrados a personas que sufren procesos onco-hematológicos en cualquiera de las etapas del proceso; cuidados que se centrarán en la atención física, psicológica, social y espiritual tanto del paciente como de su familia. Plazas: 4 Duración: 12 meses Metodología docente y sistema tutorial La metodología docente incluye una variedad de modos de enseñanza centrado en el alumno. La metodología aplicada en la especialidad se realiza a través de clases magistrales, seminarios, sesiones de aprendizaje basado en problemas y casos clínicos. Mediante las clases teóricas se quiere transmitir conocimientos específicos del área específicos que permita definir, planificar, ejecutar y evaluar un plan de cuidados enfermeros en cualquiera de las fases de evolución del proceso oncológico. Respecto a la formación práctica, las alumnas, de acuerdo al perfil de competencias de enfermería de la CUN, llevarán a cabo un plan de seguimiento profesional de cada unidad para la planificación de objetivos y seguimiento de los mismos. Este plan de seguimiento integra el desarrollo de competencias tanto técnicas como aquellas relacionadas con la atención centrada en los pacientes, trabajo en equipo, docencia, liderazgo, evidencia, investigación y desarrollo. En cuanto al sistema tutorial la coordinadora y la supervisora, mediante el diálogo, pretende ayudar a la alumna a solucionar problemas, descubrir nuevos aspectos y nuevos horizontes de la profesión, propiciando una educación inspirada en la libertad y creatividad de la persona. Programa Completo


http://www.unav.edu/web/inmuno-oncologia

https://drive.google.com/file/d/10DBRiZnyVcs6RIxRtTwW5rSE3v2KO-p4/view?usp=sharing

https://drive.google.com/file/d/107QIa3OG00e8X0XXM1R53F4wM77pYj71/view?usp=sharing

https://drive.google.com/file/d/11oWIZJgOyZqRzofJEd_fXMV4mJsMlx7g/view?usp=sharing


8. Sesiones Generales y Específicas.

- Joint Programme in Oncology For Residents in Medical Oncology and Radiation

Oncology (35 sesiones por año: ver calendario)

- Seminar on Oncology: Prospects in cell and cancer biology (ver calendario)

- Program of Seminars in Translational Biomedicine (ver calendario).

9. Cursos, congresos y workshops:

- International Symposium on Immunotherapy cada 2 años.

- Congreso Internacional de Oncología para estudiantes (se adjunta el programa)

- II International Frontiers in Oncology (se adjunta el programa)

- International Symposium: “Trailblazing in cancer Immunotherapy" (se adjunta el programa)

- International Workshop on Genomic Testing in Cancer (se adjunta el programa)

- Curso To be updated in Multiple Myeloma. 4 cursos anuales

- Programa European Multiple Myeloma Academy (se adjunta el programa)

- Preceptionship on Multiple Myeloma. 4 por año (se adjunta el programa)

- Workshop for minimal residual disease detection in multiple myeloma.

- Diagnosis and monitoring of hematological malignancies

- 32nd International Conference on Screening for Lung Cancer-IELCAP. Curso Intensivo sobre el Cribado del Cáncer de Pulmón (se adjunta el programa)

- International IMF-EuroFlow Workshop 2014-2016 (se adjuntan los programas de 2014 y 2016)

- Workshop in next-generation flow cytometry for minimal residual disease monitoring in multiple myeloma

- Taller práctico sobre la enfermedad Mínima Residual en el Mieloma Múltiple (V edición) (se adjunta el programa)

- II Taller para la detección de la enfermedad mínima residual (se adjunta el programa)

- Taller práctico sobre la enfermedad Mínima Residual en el Mieloma Múltiple (VI edición) (se adjunta el programa)

- II Edición Curso de Diagnóstico y monitorización de Hemopatías Malignas (se adjunta programa)

- Formación en Hematología a personal sanitario designados por NOVARTIS durante el periodo de mayo a diciembre de 2016 (ediciones de 2016 y 2017)

- Taller práctico para la detección de la enfermedad Mínima Residual en el Mieloma Múltiple mediante citometría de flujo de nueva generación

- MRD Workshop at University of Navarra


https://drive.google.com/file/d/11QQhuxf19cYNsxCBhGGVdQTjnpRHt3ov/view?usp=sharing

https://drive.google.com/file/d/11Sh4WXPljQrMKNSx3wpWJWLnzggAWKcZ/view?usp=sharing

https://drive.google.com/file/d/11QinPyH5ZD532y14-gLp-cf5EwVx26O9/view?usp=sharing

http://www.unav.edu/web/congreso-de-oncologia

http://www.unav.edu/en/detalle-evento/-/detalle/agenda?_detalleevento_WAR_agendaportlet_redirect=%2F&_detalleevento_WAR_agendaportlet_eventDate=05-10-2015&_detalleevento_WAR_agendaportlet_eventId=7392141

http://www.unav.edu/documents/4576308/10179479/ARECES+SYMPOSIUM+2017.pdf/dbb60448-079d-62ad-a590-b54059212637

http://www.unav.edu/documents/4576308/10179479/ARECES+SYMPOSIUM+2017.pdf/dbb60448-079d-62ad-a590-b54059212637

https://www.cun.es/area-profesionales/i-international-workshop-genomic-testing-cancer

https://www.cun.es/area-profesionales/agenda/32nd-international-conference-screening-lung-cancer-ielcap

http://www.cicancer.org/uploads/archivos/Final_Program__International_IMF_EuroFlow_Workshop1.pdf

https://www.myeloma.org/sites/default/files/images/blogs/2nd_international_imf-euroflow_workshop.pdf

http://www.unav.edu/web/cimalab/eventos/2017/04/21/deteccio%CC%81n-de-la-enfermedad-mi%CC%81nima-residual-en-mieloma-multiple?_detalleevento_WAR_agendaportlet_redirect=http%3A%2F%2Fwww.unav.edu%2Fweb%2Fcimalab%2Fdetalle-evento%2F-%2Flistado%2Fagenda%3F_listado_WAR_agendaportlet_cur%3D1%26_listado_WAR_agendaportlet_delta%3D13%26_listado_WAR_agendaportlet_keywords%3D%26_listado_WAR_agendaportlet_advancedSearch%3Dfalse%26_listado_WAR_agendaportlet_andOperator%3Dtrue&_detalleevento_WAR_agendaportlet_eventId=13084619

http://www.sehh.es/images/stories/recursos/2015/agenda/Programa_Taller_EMR_08-04-2015.pdf

http://www.unav.edu/web/vida-universitaria/eventos/2017/04/21/deteccio%CC%81n-de-la-enfermedad-mi%CC%81nima-residual-en-mieloma-multiple?p_p_id=detalleevento_WAR_agendaportlet&_detalleevento_WAR_agendaportlet_redirect=http://www.unav.edu/web/vida-universitaria/eventos&_detalleevento_WAR_agendaportlet_eventId=13084619

https://www.unav.edu/documents/5626711/14433780/Programa+Taller+Curso+2+y+3+de+noviembre+de+2017.pdf/a190f375-84ad-5224-6f15-b947e39be746


10. Cursos de formación continuada para facultativos 2017-2018:

- Bioestadística básica

- Inglés B2 Post-Intermedio

- Informática: Seguridad

- Informática: Office 365

- Personalidad CUN-IESE/Gestión personal en el ámbito sanitario

- Reducción del estrés. Basado en Mindfulness

- Medio Interno y Fluidoterapia online

- Radiología Torácica I: Infecciones Pulmonares

- Radiología Torácica II: Cáncer de pulmón

- Radiología Torácica III: Radiografía lateral de tórax

- Taller sobre cómo escribir un artículo para que se publique en una revista de alto impacto

- Taller ¿Por qué y cómo acreditarse por la ANECA?

- Cirugía Laparoscópica para residentes

- Medicina Paliativa 4D (suspendido) 12,14, 19 y 21 de febrero 2018

- Protección Radiológica para residentes: nivel básico 1 23 y 24 de enero 2018

- Protección Radiológica para residentes: nivel básico 2 30 y 31 de enero 2018

- Electrocardiograma en urgencias: ¿qué es realmente urgente? 12 y 13 de marzo 2018

- Radiología fundamental para residentes de primer año 18,25 de octubre; 2 y 8 de noviembre de 2017

- Urgencias para residentes 17 octubre al 19 de diciembre de 2017

- Tratamiento del dolor en el paciente hospitalizado



Presencia en Medios comunicación/WEB En la página web del CCUN se recoge la difusión de los logros científicos en los medios de comunicación, la estructura organizativa, memorias de actividad científica y programa educativo.

http://www.unav.edu/web/investigacion/ccun


http://www.unav.edu/web/investigacion/ccun

MEMORIA CIENTÍFICA CCUN DE LOS ÚLTIMOS 5 AÑOS · Leucemia Aguda y Sindromes Mielodisplásicos...

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