La infección por Helicobacter pylori: Estado actual

I. Sillero Arenas / J. Sillero F. de Cañete

Introducción

Sin duda , el des-cubr imiento en 1 9 8 3 , p o r WARREN y MARSHALL ( 1 ) , del papel patógeno de H. pylori en el t rac to digestivo superior , ha sido uno de los eventos más sobresalientes de la Gastropatología en los últimos dece-nios. Por lo mismo, el tema tuvo j u s t a in-serción en nuestro «I Symposium de Avan-ces en Terapéutica», donde ABAD RAYA (2) hizo una excelente puesta al día. Pasados pocos años, se han acumulado co-nocimientos y observaciones numerosas que hacen conveniente un esfuerzo para reco-gerlas y resumirlas. Sin ánimo de redun-dar en conceptos ya sobradamente explici-tados, es nuestro propósito aludir aquí a ciertos aspectos novedosos en las áreas de la etiopatogenia, clínica y manejo terapéu-tico de esta peculiar infección.

Aspectos etiopatogénicos de la infección por Helicobacter pylori

En el determinismo lesional de esta infección sobre la mucosa digestiva hay que conside-

ra r -como en otros muchos procesos infectivos- el papel que juega el pará-sito y el que co-rresponde a la res-puesta del huésped.

A) En lo que atañe a la biología del agente infectante, deben examinarse

tres cualidades que parecen condicionar su patogenicidad: capacidad para colonizar, potencial dañoso y tendencia a persistir por tiempo indefinido (3). 1. En lo concerniente a colonización, debe resaltarse el rol que juega la motilidad del H. pylori, vinculada a flagelos polares pro-tegidos por una vaina específica en cuya composición se integran lipopolisacáridos y proteína (4), y que no solamente permiten el desplazamiento del microorganismo en el espesor de la capa mucosa, sino que acaso también intervienen en cuanto a sus posi-bilidades de fijación en la superficie epite-lial (5). Otro tanto debe decirse de la ureasa, una metaloenzima que contiene níquel y que por ser característica nos permile su empleo como test diagnóstico de la presencia de H. pylori. La ureasa consigue la neutralización

El reconocimiento del Hel icobacter pylori como agente causal de patología digestiva

alta ha sido, sin duda, el avance más sobresa-liente en este área durante las últimas décadas. La relación a gastritis y úlcera péptica es ya ge-neralmente admitida, pero ahora vienen a aña-dirse otras posibilidades de injuria que van desde la dispepsia simple a las neoplasias, y que desbor-dan incluso el aparato digestivo propiamente dicho. En este trabajo se resume la actualidad de este apa-sionante tema en sus aspectos etiopatogénicos, clí-nicos y de manejo terapéutico, este último a la luz de las recomendaciones del reciente Consenso de Maastrich.

Palabras clave: Helicobacter pylori. Gastritis atrófica. Úlcera péptica. Adenocarcinoma gástrico. Linfoma MALT. Ureasa.

Fecha de recepción: Octubre 1997 .

del ácido gástrico en las inmediaciones del microorganismo y puede proporcionarle una buena provisión nitrogenada. El germen posee en su superficie un im-portante haz de adhesinas, que resultan de-cisivas para la fijación y colonización sub-siguiente: hemaglutininas -fímbricas o no-que reconocen el ácido siálico y otros poli-sacáridos; adhesinas que se fijan a lípidos (fosfoetanolamina y ceramidas); otras pro-teínas que se ligan a la mucina, etc. (6). 2. La virulencia o capacidad injuriante de H. pylori va vinculada a varias toxinas: ci-totoxina vacuolizante (VacA) (7), citotoxina asociada al gen A (CagA), la misma ureasa, etc. CagA parece el más importante factor determinante de gastritis severa e incluso de la úlcera péptica. Facilita la liberación de ciertas citocinas, en concreto IL-1 e IL-8; esta última parece muy importante en cuanto al reclutamiento de neutrófilos en la superficie mucosa, causantes de inflama-ción gástrica persistente (8). Otros genes asociados a cagA (como picA y sobre todo picB) también se consideran activos en la consecución de ese decisivo reclutamiento leucocitario (9). La ureasa del H. pylori, cuando se incuba con monocitos humanos, estimula igual-mente la producción de citocinas proinfla-matorias (10). El H. pylori tiene potencialidad para inhi-bir la secreción de moco protector por el epi-telio (11) y, a mayor abundamiento, puede atacar los fosfolípidos de la cúspide celular del revestimiento mucoso gástrico merced a posibilidades enzimáticas del tipo fosfo-lipasa. La adherencia del H. pylori a la superficie del epitelio gástrico procura cambios mor-fológicos específicos y conspicuos: desapa-rición de microvilli y redistribución del citosqueleto, con la formación de una especie de pedestal similar al que se genera en la unión entre la superficie mucosa y la E. coli enteropatógena (12). Es interesante subrayar a este respecto que las sales de bismuto interfieren al menos

con dos facetas de la patogenicidad comen-tadas: el enlace de H. pylori a la mucosa (y más concretamente a sus fosfolípicos de membrana) y la mentada actividad fosfoli-pásica (13). Finalmente, según O L B E , la capacidad ul-cerogénica de H. pylori estaría en relación a hipergastrinemia y secreción postpran-dial de ácido prolongada. 3. Uno de los aspectos más llamativos de la infección por Ií. pylori es su larga dura-ción: el microorganismo se adapta al hués-ped (y viceversa) para persistir indefini-damente. Desde luego, H. pylori se provee de una es-pecie de cubierta protectora de surfactante y contiene en su superficie una buena do-tación de gránulos de polifosfatos; por uno u otro mecanismo, es capaz de hacerse re-sistente a la antibioterapia (p.e., a metro-nidazol) y a las sales de bismuto, a través de la adopción de una morfología cocoide aún patógena (14). Se ha comprobado que este agente bacte-riano puede eludir, al menos parcialmente, la acción de los macrófagos en varias for-mas (15): resistiendo a su fijación y englo-bamiento por estas células, dañando las ve-sículas fagolisosómicas en las que queda ubicado (papel de las hemaglutininas sia-loespecíficas) y hasta generando superóxido dismutasa para neutralizar los fenómenos de oxidación bactericida a cargo de macró-fagos y neutrófilos (16). Es posible que esa capacidad de persisten-cia tenga algo que ver con la denominada «heat shock protein» o proteína del choque térmico (Hsp60), un prótido de estrés co-mún a seres unicelulares y complejos. En el H. pylori se encuentra altamente conservada y situada en la superficie celular (17). H. pylori no siempre es patógeno, sino que con frecuencia se mantiene en parasitismo comensal inocuo para el huésped. Podría-mos preguntarnos cuáles son los distingos estructurales y funcionales que rigen una u otra condición. La respuesta aún se desco-noce, aunque ya se saben algunas cosas, como que las cepas con más movilidad y

capacidad citotóxica (productoras de gas-tri t is) se mues t ran capaces de p r o c u r a r quimioluminiscencia en los neutrófilos, y resultan más homogéneas que las carentes de patogenicidad (18).

B) El papel del huésped en la patogenici-dad del H. pylori ha quedado establecido en el terreno experimental, al comprobarse el diferente grado de receptividad y conse-cuente patología gástrica exhibido por dis-t intas especies de múridos , siendo por ejemplo notable la inflamación gástrica pro-gresiva y severa que conduce a acusada hi-pertrofia mucosa en los ratones BALR/c in-fectados con H. felis (19). Como dice MOHAMMADI (20), es lo más ve-rosímil que la respuesta celular inmune por par te del huésped (hecha a base de linfoci-tos T CD44- tipo 1 predominantemente en la infección natural) sea un factor crítico pa ra el desarrollo y mantenimiento de la injuria inflamatoria gástrica o, al contrario, para su resistencia a la misma. En todo caso, la patología final que el hués-ped exhiba puede depender, como apunta PARSONNET, del momento etario en el que la infección tiene lugar. Son muchas las per-sonas que adquieren la infección durante la infancia (21): se ha comprobado que el con-tagio intrafamiliar es fácil, y que los niños infectados pueden albergar abundantemente H. pylori en la placa dentaria, al punto de resultar rentable su investigación en sali-va (22). Especialmente es habitual la infección pre-coz en los países en vías de desarrollo: en la vida ulterior, hay un pequeño porcen-taje de nuevas infecciones, pero también de aclaramiento de algunos sujetos parasitados espontáneamente. Según PARSONNET (23), la infección precoz por H. pylori conduce a gastritis atrófica, acidez gástrica dismi-nuida y en último término a cáncer, en tanto que la úlcera duodenal es una consecuen-cia más probable de una infección adqui-rida tardíamente, lo que permite el man-tenimiento de la acidez gástr ica tan importante en la génesis de este tipo de ul-cus ( 2 4 ) .

Algunos aspectos clínicos novedosos en la infección por H. pylori

Al enfrentarnos con la expresión clínica de la infección por H. pylori, debemos consi-derar problemas digestivos y extradiges-tivos.

A) Es obvio que la patología digestiva del H. pylori está dominada por úlcera péptica y gastritis. Por ser bien reconocida y objeto del comentario de ABAD RAYA en su t rabajo citado anteriormente (2) eludiremos su con-sideración, refir iéndonos a otros tópicos que también han concitado interés en este área. I . En primer término, se plantea el pro-blema de H. pylori y dispepsia (25). Deja-mos a un lado la dispepsia derivada de gas-tritis crónica activa, úlcera o neoplasia. para limitarnos a la llamada dispepsia funcio-nal. Se estima actualmente que H. pylori puede causar esta dispepsia funcional en un grupo hasta ahora no bien definido de pacientes; este aserto se basa en dos meta-análisis: — uno está contenido en el trabajo de ARMS-TRONG (26), que colecciona 18 estudios; en su elaboración se sugiere que la prevalen-cia de H. pylori es mayor entre pacientes con dispepsia que en los controles, con una tasa diferencial del 23% y una odds ratio de 2.3 — el otro trabajo, debido a LAHEIJ y su gru-po (27), se refiere a la ventaja obtenida en estos pacientes dispépticos con la terapia de erradicación de H. pylori, evaluada en un 28% (mejoría sintomática en el 73% de los tratados y en el 45% de los no tratados). Aunque este asunto está todavía en plena in-vestigación, el consenso de Maastrich al que aludiremos más adelante ha recomendado ya el tratamiento sistemático de los pacien-tes dispépticos positivos para H. pylori. 2. El segundo punto concierne a las neo-plasias que pueden ser alentadas por H. py-lori: cáncer gástrico y linfoma MALT. Los nexos de unión entre adenocarcinoma gástrico y H. pylori son sobre todo de base epidemiológica. El Eurogast Study Group (28) ha puesto en evidencia, en una encuesta

epidemiológica referida a 3.000 personas en 13 países, una correlación positiva en-tre tasas regionales de mortalidad por cán-cer gástrico y prevalencia de la infección por H. pylori. Por su parte, NORTHFIELD et al. (29), consideran que el parasitismo por este organismo conlleva un riesgo de carcinoma gástrico que oscila entre 2.7 y 12 veces el de la población general. Se ignora, desde luego, el mecanismo car-cinogenético de H. pylori, aunque hay evi-dencia de su potencialidad para inducir gastritis superficial que puede transfor-marse en atrófica, y ésta se considera ya como una lesión precancerosa. Quizá la ya señalada liberación de citocinas, de radi-cales libres de oxígeno, etc., sean otras tantas posibilidades de agresión al epitelio gás-trico; en todo caso, la erradicación del H. pylori puede ser contemplada como un modo de hacer profilaxis frente a este tipo de ma-lignidades (23). Parece que una vez que las lesiones gástri-cas han progresado al estado precanceroso, la presencia de H. pylori ya no tiene efecto sobre la proliferación epitelial ulterior (30); se estima, pues, necesaria la colaboración de mecanismos adicionales que ayuden al úl-timo paso de la cancerización de la mucosa gástrica. Y esos mecanismos, de acuerdo con el exceso demostrado de NO-sintetasa, pueden en parte al menos ser los interme-diarios de N reactivo (31). Se pondera, además, el papel del propio huésped en la patogenia del carcinoma gás-trico inducido por H. pylori, al haberse evi-denciado un enlace entre el HLA de la clase IIDQB1 0301 y la aparición de cáncer gás-trico (32). También pueden facilitar la can-cerización las mutaciones en el gen supre-sor p53; al menos, esto es lo que se ha comprobado en el animal de experimenta-ción (33). Un considerable interés doctrinal tiene, a nuestro juicio, la conexión entre H. pylori y linfoma MALT (34). Fueron ISAACSON y su grupo (35) los primeros en estudiar las es-tructuras linfoideas cuya función especí-fica es la defensa de las mucosas, denomi-

nadas MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue = tejido linfoide asociado a las mu-cosas). El modelo más clásico de este tejido son los conglomerados linfáticos intestina-les (folículos solitarios y placas de PEYER), que contienen una agrupación central de células linfoides B con algunas áreas de linfocitos T y además un manto periférico de células B con la morfología de centro-citos y capacidad para la síntesis activa de inmunoglobulinas (IgM y ocasionalmente IgA). Es llamativa la ausencia de tejido linfoide satélite de la mucosa gástrica normal. Sin embargo, y de acuerdo con recientes apor-taciones del grupo de ISAACSON (36), en los sujetos parasitados por H. pylori su apari-ción no es una rareza: entre 450 casos de gastritis por Helicobacter, detectaron te-jido linfoide submucoso en 125. El vínculo entre H. pylori y la proliferación linfoide se confirma al demostrar que las células B neoplásicos procedentes de un linfoma MALT se desarrollan muy activamente en presencia de células T no neoplásicas y an-tígenos de H. pylori (HuSELL et al.) (37). La responsabilidad de esta bacteria en la génesis del linfoma gástrico MALT de bajo grado pa-rece apoyada por los estudios de PARSON-NET et al. (38), que demuestran que la in-fección por H. pylori regularmente precede al desarrollo del tumor linfoide. Se baraja cada vez con más insistencia la posibilidad de conseguir una remisión de estos tumo-res de muy lento crecimiento mediante un tratamiento médico erradicador de H. py-lori. 3. Otros aspectos que merecen mención en este campo conciernen a las relaciones en-tre H. pylori y reflujo, y a la concomitan-cia de esta infección con el empleo de AUNE. Ciertamente, H. pylori no se muestra como factor de riesgo para reflujo gastroesofá-gico y sus consecuencias; antes al contrario: hay razones para pensar que esta infección gástrica en cierta manera protege frente a la enfermedad por reflujo, ya que éste re-sulta menos severo entre infectados que en no parasitados (39). Es más, tras la terapia

de erradicación, el riesgo de padecer re-flujo acrece. La erradicación -s i el grado de gastritis atrófica no es avanzado- va a per-mitir un tenor ácido superior, y eso explica también la mengua en la capacidad tera-péutica de los anti-H2 e incluso de los in-hibidores de la bomba de protones. Por lo demás, el tratamiento anti-reflujo prolon-gado con esos agentes puede asociarse con un desarrollo de gastritis atrófica en pa-cientes portadores de la infección. Este con-junto de datos aconseja conocer acerca de la posible presencia de H. pylori en los pa-cientes con reflujo y su consiguiente tera-pia de erradicación en caso positivo, ya que la terapia anti-reflujo al uso de otra ma-nera podría tener algunos efectos desfavo-rables, sobre la mucosa gástrica. H. pylori y AINE son dos causas bien re-conocidas de ulceración péptica. Ante la posibilidad de una acción sinérgica de am-bos factores ulcerógenos, los estudios hasta la fecha resultan inconclusivos (40),aunque algunos autores han señalado que la erra-dicación de H. pylori puede prevenir la apa-rición de úlceras por el uso de AINE (LEE et al. (41); NG et al. (42)), lo que plantea la conveniencia de la terapia de erradicación en pacientes parasitados sometidos a tera-pia antiinflamatoria por largo plazo (artrí-ticos reumatoideos, por ejemplo). A la conclusión de este amplio conjunto de influencias perniciosas más o menos com-probadas de H. pylori sobre el tracto di-gestivo, deberemos coincidir con la aseve-ración que nos llega desde una reunión de consenso celebrada por los NHI americanos, según la cual este organismo se ha mostrado como «el principal factor patógeno de en-fermedad gastroduodenal».

B) Pero estamos empezando a conocer que las posibilidades patógenas de H. pylori no se agotan en el tramo digestivo superior, ya que existen procesos extradigestivos bajo su influencia (43). Examinémoslos brevemente. I. Se ha postulado una acción negativa de la infección por H. pylori en niños y ado-lescentes, en el sentido de procurar una re-ducción estatural más específicamente re-

ferida al sexo femenino (RAYMOND (44), PÁ-TEL (43)); asimismo, se señala un retraso en la aparición de la menarquia (ROSENS-TOCK e t a l . ) ( 4 5 ) .

2. Aunque se ha planteado una posible co-nexión entre H. pylori y riesgo de patolo-gía coronaria (a través de las modificacio-nes inducidas en el fibrinógeno, en la respuesta leucocitaria e incluso alteraciones del perfil lipídico del plasma), las investi-gaciones más recientes (WHEVCUP y otros) (46) sugieren que la asociación es débil o in-cluso que no existe. 3. Entre las vasculopatías periféricas, la enfermedad de RAYNAUD, tan prevalente en el sexo femenino, se produciría en un co-lectivo altamente parasitado por H. pylori (47); más aún, se habría observado una sig-nificativa reducción en la frecuencia e in-tensidad de las crisis acroasfícticas después de un tratamiento erradicador. También se ha examinado la relación entre H. pylori y jaqueca, considerándose por al-gunos como positiva (48). Y es que se ha pro-puesto que el microorganismo puede pro-mover la liberación de diversas substancias con influencia sobre la vasomotricidad: ci-tocinas proinflamatorias, prostaglandinas, leucotrienos, radicales oxidantes, proteína C reactiva, fibrinógeno... (49). 4. Algunas enfermedades autoinmunes han sido discutidas también bajo esta óptica, en especial la púrpura vasculítica de ÜENOCH-SCHÓNLEIN ( 5 0 ) y el s í n d r o m e d e SJÓGREN (51). Más recientemente, se ha considerado la mayor incidencia entre parasitados de tiroiditis autoinmunes (52). 5. Hay diversas enfermedades cutáneas en el candelero de estas patologías asociadas: algunas de ellas, como acné rosácea (53) y urticaria crónica (54), en las que ha sido clá-sico postular un eventual origen digestivo (hipoacidez gástrica, alergia alimentaria); otras, tal la alopecia areata, encasilladas como patología focal. Como se puede apreciar por esta muestra heterogénea, encaramos una hipótesis de trabajo que puede ser muy fructífera de confirmarse: una patología infecciosa gás-

trica (verdadera patología «focal») que, vía la inducción de mediadores inflamatorios circulantes, es capaz de producir cambios vasculares, en especial microcirculatorios, que están en la base de una amplia varie-dad de problemas morbosos comunes.

Manejo terapéutico de la infección por H. pylori

La ciudad holandesa de Maastrich es algo más que una referencia actual a la preten-dida unión monetaria europea. También ha sido la sede, a finales del 96, de una reunión de expertos para definir las líneas guía que faciliten la práctica frente a las infecciones de H. pylori en todos los niveles: desde el nivel del médico general al del especialista y también en salud pública (55). En este apartado de nuestro trabajo, reco-gemos los puntos esenciales del consenso de Maastrich (56), que pueden resultar efi-cientes para homogeneizar criterios y deci-siones.

A) Manejo de la infección en cuidados primarios

El paciente infectado puede acudir a su mé-dico de cabecera cuando presenta una sinto-matología gástrica dispéptica, sea ésta de perfil ulceroso o no (57). Ante tal evento, la primera cuestión prác-tica que se plantea es: ¿debe investigarse la posible presencia de una infección gástrica por H. pylori? La respuesta del grupo de Maastrich es afirmativa. Aun no existiendo úlcera, la detección del Helicobacter y su su-presión puede conseguir alivio en un grupo no desdeñable de enfermos (58), que de otro modo multiplicaría sus visitas. Ade-más, la existencia de H. pylori como causa de clínica y complicaciones digestivas es ya del dominio de los pacientes, y ellos mismos ya van exigiendo la investigación. ¿Qué tipos de pruebas diagnósticas son re-comendables en este nivel asistencial? Sin duda, tests no invasivos, de los que el más acreditado es el «breath test» con urea mar-cada con C13. Otra prueba útil es la seroló-

gica, de investigación de anticuerpos frente a H. pylori. ¿Debe someterse a tratamiento todo infec-tado con H. pylori que presente síntomas? Contestación igualmente afirmativa, aun-que modulando el escalón asistencial en que el paciente recibe la terapia. Si se trata de sujetos jóvenes, con edades inferiores a 45 años, y no tienen «síntomas de alarma» (ta-les como anemia, pérdida de peso, disfagia, masa palpable, malabsorción, etc.) el tra-tamiento compete al médico de asistencia primaria, que prescribirá la medicación de erradicación que se señala más adelante. Si por el contrario es un enfermo de más de 45 años o con síntomas de alarma del tipo de los señalados, se considera conveniente que pase a un nivel superior, el del espe-cialista, ya que debe ser objeto de una in-vestigación diagnóstica más completa antes de emprender el tratamiento. El paciente asintomático portador de H. pylori no es criterio para emprender tera-pia de erradicación, aunque tampoco hay argumentos contundentes en contrario. Se-gún el grupo de estudio de Maastrich, esta-mos en una situación incierta. Las posibili-dades de que estos pacientes desarrollen en el futuro un cáncer gástrico son lo sufi-cientemente escasas como para no hacer ren-table la profilaxis, a menos que existan fac-tores reconocibles de riesgo (por ejemplo: gastritis atrófica, cirugía gástrica por ulcus, historia familiar de neoplasia gástrica...).

B) La infección por H. pylori ante el especialista

Las tareas que a éste conciernen, son: 1. Investigaciones apropiadas para un correcto diagnóstico de la situación gas-troduodenal incluyendo endoscopia con biopsia. 2. Establecimiento en firme de las razones para una terapia erradicadora que no se ha llevado a cabo en asistencia primaria; unos criterios que permiten clasificar la in-dicación, según su imperiosidad, en «fuerte-mente recomendable» o simplemente «acon-sejable» (55):

• son situaciones que recomiendan el tra-tamiento con insistencia (56):

la enfermedad ulcerosa péptica (esté o no activa); la úlcera péptica sangrante; el linfoma gástrico MALT de bajo grado; una gastritis con anormalidades histoló-gicas severas; a continuación de cirugía gástrica por cáncer.

• como condiciones para terapia anti-H. pylori aconsejable (56):

dispepsia funcional tras investigación plena; historia familiar de cáncer gástrico; tratamiento prolongado con inhibidores de la bomba de protones; terapia planificada o ya en marcha con AINE; paso ulterior a una cirugía por úlcera; deseo explícito del paciente.

3. Aplicación de la terapia erradicadora, que debe ser modulada si a nivel de aten-ción primaria se llevó ya a cabo un trata-miento y se saldó con fracaso. Habrá de es-cogerse una antibiosis nueva, no usada antes, con garantías de sensibilidad de los cultivos a los fármacos indicados (59). 4. Seguimiento ulterior del paciente, desde el triple punto de vista clínico, endoscópico (en caso de úlcera complicada, ulcus gás-trico, linfoma MALT) y de laboratorio. Te-niendo en cuenta que el descenso del tenor de anticuerpos al 50% del nivel inicial (que se considera indicativo de supresión bacte-riana) puede ta rdar hasta medio año en producirse, la «regla de oro» en este mo-mento será la repetición del test respirato-rio con urea marcada (60).

C) Problemas de interés a nivel de salud pública

Si se tiene en cuenta la difusión mundial de la infección por H. pylori y sus posibles consecuencias (incluso letales: úlcera san-grante, cáncer gástrico, linfoma, etc.), no cabe duda de que se trata de un tópico de alto interés en el plano de la salud pública, según ha sido subrayado tanto por los NHI

americanos como por el grupo de estudio de Maastrich (56). Son objetivos en este escalón sanitario: — los mecanismos de transmisión de la in-fección; — la historia natural de la infección por H. pylori; — la Habilidad de los tests de diagnóstico; — eficacia y seguridad del tratamiento erra-dicador; — el desarrollo de resistencias secundarias a antibióticos; — los riesgos de reinfección; — posibilidades de la vacunación preven-tiva y curativa. Entre las más relevantes en el presente.

D) Tratamiento actual de erradicación para H. pylori

Las exigencias a este tratamiento, a fin de conseguir su difusión y aceptación por la ge-neralidad de médicos y pacientes, serán: — simplicidad del régimen, con el menor nú-mero de fármacos posible durante el más breve plazo; — buena tolerancia, ausencia o rareza de efectos indeseables, para conseguir una buena adherencia del enfermo; — nivel de eficacia no inferior al 80% de los tratados; — efectivo en cuanto a coste, por ser apli-cación en muy amplia escala. El tratamiento actualmente recomendado por el grupo de estudio de Maastrich como comprobado, incluye tres fármacos: — un inhibidor de la bomba de protones (omeprazol, 40 mg 2 v.d.; lansoprazol, 60 mg v.d.; pantoprazol, 80 mg 2 v.d.); — y dos antibióticos entre tres opciones (claritromicina, 250 mg 2 v.d.; metronida-zol, 400 mg 2 v.d., o amoxieilina, 1.000 mg 2 v.d.). Tinidazol (500 mg 2 v.d., equiva-lente a metronidazol) (61). El plazo de tratamiento queda fijado en 7 días. Están en estudio las combinaciones de citrato de bismuto con antibióticos sobre la base de un plazo de 7 días de terapia. En la eventualidad de fracaso terapéutico, el retratamiento debe seleccionarse de

acuerdo con la sensibilidad bacteriana a la antibiosis elegida, preferiblemente. Hay da-tos que apoyan entonces una terapia cuá-druple (omeprazol 4- bismuto + antibiosis doble diversificada) (62).

E) El futuro se llama vacunación

Si desde el punto de vista individual lo más interesante es diagnóstico de la infección por H. pylori (y sus consecuencias clínicas) así como el tratamiento adecuado, desde la perspectiva de la salud de la comunidad prima la consideración al tema de la vacu-nación como profilaxis y recurso curativo. Las bases de ese fu turo se están sentando en razón a un mejor conocimiento de la res-puesta inmune del humano y del animal de experimentación a la infección artefacta. Era lógico pensar en la importancia que al respecto de la defensa antiinfecciosa debe-rían jugar los anticuerpos tipo IgA secretoria anti-helicobacter; no obstante, el asunto no está completamente dilucidado y hay estu-dios que encuentran la respuesta inmune más estrechamente relacionada a anticuer-pos de la clase IgG (Gl) . Parece existir una mayor concordancia en considerar que estos anticuerpos provoca-dos por la vacunación están en dependen-

cia de la reactividad de ciertos clonos lin-focitarios, en concreto T helper tipo 2 (Th2), capaces de montar una reacción inmune eficaz, en la que ciertas interleucinas (IL-4) tendrían un papel efector preponderan-te (64). E n el terreno práctico, se tienden a elabo-r a r vacunas con fracciones inmunogénicas del H. pylori, principalmente de la fracción proteica con capacidad ureásica, obtenida en forma recombinante por ingeniería ge-nética. Sin embargo, este antígeno ureásico (un po-límero con 6 subunidades A y otras 6 sub-unidades B) no tiene suficiente capacidad estimulativa inmunógena si no se vincula a un coadyuvante adecuado. Se ha mostrado útil en este sentido la toxina termolábil de la E. coli, que solamente procura como efecto colateral una explicable diarrea (65). Se confía en obtener pronto vacunas poliva-lentes dotadas de coadyuvantes más po-tentes. ^

I. Sillero Arenas, Jefe de Epidemiología de la Delegación de Salud de Jaén. J . Sillero E de Cañete, Medicina Interna.

Referencias bibliográficas

1. MARSHALL, B J . ; WARREN, J R . : « U n i d e n t i i i e d c u r -ved bacilli in the stomach of patients with gas-t r i t is and pept ic u lcera t ion». Lancet, 1984. 1:1331-1314.

2. ABAD RAYA, E.: «Nuevas orientaciones en el tra-tamiento del ulcus gastroduodenal». Sern. Méd., 45:2:111-127.

3. WADSTRÓM, T.: «An update on Helicobacter py-lori».Curr. Op. GastroenteroL, 1995. 11:69-75.

4 . SIJERBAUM, G C . ; FORSTHOFF, S . ; LEYING, B . , e t a l : «Ultraestructural and biochemical studies of the flagellar sheath of Helicobacter pylori». J. Med. Microbiol., 1993. 38:371-377.

5 . BODE, G . ; MALFERTHEINER, E ; LENHART, G . , e t al.: «Ultraestructural localization of urease of Helicobacter pylori». Med. Microbiol. Inmu-log., 1993. 182:233-242.

6. CLYNE, H.; DRUMM, B.: «Adherence of Helico-bacter pylori to pr imary gastrointestinal cells». Infect. Immunol., 1993. 61_4051-4057.

7 . COVER, T L . ; CAO, P ; LIND, C D . , e t a l . : « C o r r e -lation between vacuolating cytotoxin produc-tion by Helicobacter pylori in vitro and in vivo». Infect. Immunol., 1993. 61:5002-5012.

8 . P E E K , R M . ; MILLER, G G . ; THAM, K T . , e t a l . : «Heightened inflammatory response and cyto-kine expression in vivo to cagA+ Helicobacter pylori strains». Lab. Invest., 195. 73;760-770.

9 . YOSHIDA, N . ; GRANGER, D N . ; EVANS, J r . D J . , e t al.: «Mechanisms involved in Helicobacter py-lori-induced inflammation». Gastroenterology, 1993.106:1431-1440.

1 0 . HARRIS, P R . , MOBLEY, H L T . ; PÉREZ-PÉREZ, G L , et al.: «Helicobacter pylori urease is a potent sti-

mulus of mononuclear phagocytic activation and inflammatory cytokine production». Gastroen-terology, 1996. 111:419-425.

1 1 . MLCOTS, I . ; AUGERON, C . ; LABOISSE, C L . , e t a l . : «Mucin exocytosis: a major target fo r Helico-bacter pylori».i . Clin. Pathol, 1993. 46:241-245.

1 2 . SEGAL, E D . ; PALKOW, S . ; TOMPKINS, L S . : « H e l i -cobacter pylori at tachment to gastric cells in-duces cytoskeletal rearrangements and tyrosine phosphorylation of host cells proteins». Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1 9 9 6 . 9 3 : 1 2 5 9 - 1 2 6 4 .

1 3 . OTTLECZ, A . ; ROMERO, J J . ; HAZEL, S L . , e t a l . : «Phospholipase activity of the Helicobacter py-lori and its inhibition by bismuth salts». Bio-chemical and Biophysical studies. Dig. Dis. Sci., 1 9 9 3 . 3 8 : 2 0 7 1 - 2 0 8 0 .

14 . BODE, G . ; MARCH, F. ; MALFERTHEINER, P : « T h e coccoid forms of Helicobacter pylori. Criteria for their viability». Epidemiol. Infect., 1993. 111:483-490.

15 . KNIP, U . ; BLRHOLZ, S . ; KAÜP, W. , e t a l . : « I n m u n e supressive effects of Helicobacter pylori on hu-man peripheral blood mononuclear cells». Med. Mirobiol. Immunol., 1993. 182:63-76.

1 6 . SLEGELHALDER, C . ; GERSTENECKER, B . , KJERSTEN, A., et al.: «Purif icadon of Helicobacter pylori superoxide dismulase and cloning and sequen-cing of the gene». Infect. Immunol., 1993. 6 1 : 5 3 1 5 - 5 3 2 5 .

17 . MACHIA, G . ; MASSONE, A . ; BURRONI, D . , e t a l . : «The Hsp60 prote in of Hel icobacter pylor i : s tructure and immune response in patients with gastroduodenal diseases». Mol. Microbiol., 1993. 9:645-652.

1 8 . DESSAI, M . ; LINTON, D . ; OWEN, R.T., e t a l . : « M o -lecular typing of Helicobacter pylori isolates f rom asymptomatic, ulcer and gastritis patients by urease gene polymorphism». Epidemiol. In-fect., 1994. 112:151-161.

1 9 . MOHAMMADI, M . ; REDLINE, R . ; NEDRÜD, J . , e t a l . : «Role of host in pathogenesis of Helicobacter-associated gastritis: H. felis infection of inbred and congenie mouse strains». Infect. Immunol., 1 9 9 6 . 6 4 : 2 8 - 2 4 5 .

2 0 . MOHAMMADI, M . ; CZINN, S . ; REDLINE, R . ; N E -DRUD, J.: «Qualitative and quantitative diffe-rences in the local immune response to Helico-bac te r pylor i in mice and humans following immunization or infection (abstract)». J. Im-munolog., 1 9 9 6 . 1 5 6 : 4 7 2 9 - 4 7 3 8 .

2 1 . VALLE, J . ; KEKKI, M . ; SIPPONEN, P , e t a l . : « L o n g -term course and consequences of Helicobacter pylor i gastri t is». Scand. J. Gastroenterol., 3 1 : 5 4 6 - 5 5 0 .

2 2 . BATNAVALA, N . ; LÓPEZ, R C . ; OWEN, R.T., e t a l . : «Use of the polymerase chain reaction to Heli-cobacter pylori in the dental plaque of health and asymptomatic individuáis». Micribiolo. Eco-logy Health Dis., 1994. 7:1-8-

2 3 . PARSONNET, J . ; HARRIS, R A . ; HACK, H M . , e t a l . : «Modelling cost-effectiveness of Helicobacter pylor i screening to prevent gastric cáncer: a manda t e for clinical t r iáis». Lancet, 1996. 3 4 8 : 1 5 0 - 1 5 4 .

2 4 . NEDRUD, J G . ; CZINN, S J . : « H e l i c o b a c t e r p y l o r i » . Curr. Op. Gastroenterol, 1997. 13:71-78.

25. LABENZ, J . ; ROKKAS, T.: «Helicobacter pylori and dyspepsia». Curr. Op. Gastroenterol., 1997. 13 (suppl-1): 48-51.

26. ARMSTRONG, D.: «Helicobacter pylori infection and dyspepsia». Gastroenterology, 1996. 31 (suppl-215): 38-47.

2 7 . LAHEIJ, R J E ; JANSEN, J B M J . ; VAN DE KLISDONK; EH., et al.: «Review article: Syntom improvement through erradication of Helicobacter pylori in pat ients with non-ulcer dyspepsia». Aliment. Pharmacol. Ther., 1996. 10:843-850.

2 8 . EÜROGAST STUDY GROUP: « A n i n t e r n a t i o n a l as-sociation between Helicobacter pylori infection and gastric cáncer». Lancet, 1993. 34:1359-1 3 6 2 .

2 9 . NORTFIELD, T C . ; MANDALL, M . ; GOGGIN, P C . : Helicobacter pylori infection. Pathophysiology, epidemiology and management. Kluver Aca-demic Press. Dortrecht , 1994.

3 0 . CAHILL, R J . ; KILGALLEN, S . ; HAMILTON, H . , e t al.: «Gastric epithelial cell kinetics in the pro-gression f rom normal mucosa to gastric carci-noma». Gut., 1996. 38:177-1811.

3 1 . MANICH, E E . ; BRAVO, L E . ; ZARAMA, G . , e t a l . : «Inducible nitric oxydc-syntase, nitrothyrosine and apoptosis in Helicobacter pylori gastritis: effects of antibiotics and antioxidants». Cáncer Res., 1 9 9 6 . 5 6 : 3 2 3 8 - 3 2 4 3 .

3 2 . LEE, J E . ; LOWY, A M . ; THOMPSON, W A . , e t a l . : «Association of gastric adenocarcinoma with the HLA class II DBQI 0301». Gastroenterology, 1996. 111:426-432.

3 3 . FOX, J G . ; L l , X . , CAHILL, R J . , e t a l . : « H y p e r -trophic gastropathy and Heücobacter felis in-fec ted wild type C57BL/6 mice and p53 he-mizygous transgenic mice». Gastroenterology, 1996. 110:155-166.

3 4 . CASTRILLO, J M . ; MONTALBÁN, C . ; OBESO, G . , e t al.: MALT lymphomas. XXI Congreso de la So-ciedad Española de Medicina Interna. Mapfre Medicina, 1995. 6 (suppl):73-78.

35. ISAACSON, PG.; SPENCER, J.: «Malignant lymp-homa of mucosa-associated lymphoid tissue». JA. Habeshaw and I. Lander (ed.): Malignant lymphomas, pág. 179-200. Churchill-Livings-tone. Edinburg, 1988.

3 6 . WOTHERSPOON, A C . ; ORTIZ HIDALGO, C . ; FAL-ZON, MR.: ISAACSON, PG.: «Helicobacter pylori associated gastritis and pr imary B-cell gastric lymphoma». Lancet., 1991. 338:1175-1176.

3 7 . HUSSELL, T . ; ISAACSON, P G . ; CRABTREE, J E . , e t al.: «The response of cell from low-grade B-cell

gastric lymphomas of mucosa-associated tissue to Helicobacter pylori». Lancet, 1993. 342:1183-1183.

38. PARSONNET, J.; HANSEN, S.; RODRÍGUEZ, L., et al.: «Helicobacter pylori infect ion and gastric lymp-homa». N. Engl. J. Med., 1994. 330:1267-1271.

39. DE KOSTER, E . ; KUIPERS, EJ . : «Reflux a n d He-l i cobac te r py lor i» . Curr. Op. Gastroenterol., 1997. 13 ( suppl - l ) :43-47 .

40. RAUWS, EAJ . ; TYTGAT, GNJ.: «Hel icobacter py-lor i , gas t r i t i s a n d non - s t e ro ida l an t i - in f l ama-t o r y drugs». Curr. Op. Gastroenterol., 1997. 13 ( suppl - l ) :40-42 .

41. LEE, YT.; CUAN, FKL. ; SUNG, JY., e t al.: «Pre -vent ion of NSAID-induced ulcer b y eradica t ion of H . pylor i» . A prospec t ive r andomized study. Gut., 1996. 39 (suppl-2):A36.

42. NG, TM.; FOCK, KM.; KHOR, JL. , et al.: «Heli-cobac te r py lo r i and NSAIDs in bleeding gastr ic u lcer» . Gut., 1996. 39 (suppl-2):A2(3A; 25).

43. PATEL, E ; GASBARRINI, G.; PETROLANI, S., et al.: «Extradigestive diseases a n d Helicobacter pylori infect ion». Curr. Op. Gastroenterol., 1997. 13 (suppl-1):52-58.

44. RAYMOND, J . ; BERGERT, M.; BENHAMOU, H-, e t al.: «A 2-year study of Helicobacter pylori in chil-d r e n » . / . Clin. Microbiol., 1994. 32:461-463.

45. ROSENSTOCK, SJ.; ANDERSON, L E ; BONEVIE, O., et al . : «Se rum l ipids, body Índices, age of me-n a r c h e and hel icobacter infect ion in 1766 Da-nish women». Gut., 1996. 38 (suppl-3):A62.

46. WHINCUP, P H . ; MENDALL, MA.; PERRY, 1J., et al.: «Prospec t ive re la t ions between Hel icobac-ter py lor i infect ion, co rona ry h e a r t disease and s t r o k e in m i d d l e aged m e n » . Heart., 1996. 75:568-572.

47. GASBARRINI, A.; SERRIOCHIO, M.; TONDI, E , et al.: «Association of Helicobacter pylori infection wi th R a y n a u d f e n o m e n o n » . Lancet, 1996. 348:966-967.

48. GASBARRINI, A.; FRANCHESCHI, F.; GASBARRINI, G., et al.: «Extra in tes t ina l pathology associated with Hel icobacter pylor i infection». Eur. J. Gas-troenterol. Hepatol., 1997. 9:23-28.

49. CABTREE, JE . : « Immune a n d inflammatoi-y res-ponses to Hel icobacter pylori infection». Scand. J. Gastroenterol., 1996. 31 (suppl) :3-10.

50. REINAUER, N.; MEGAHED, M.; GOERZ, G., e t al.: « S c h ó n l e i n - H e n o c h p u r p u r a assoc ia ted wi th gastr ic He l i cobac te r py lor i infect ion». J. Am. Acad. Dermatol., 1995. 33:876-879.

51. FIGURA, N.; GIORDANO, N.; BURRONI, D., et al.: «Sjógren 's s y n d r o m e a n d Hel icobac te r py lor i infection». Eur.J. Gastroenterol. Hepatol., 1994. 6:321-322.

52. FIGURA, N.; GUARINO, E . ; GRAGNOLI, A., e t al . : «Hel icobacter pylori infect ion a n d thyro id di-seases». Gut., 1996. 39 (suppl):A93.

53. KousovÁ, K.; TOTIIOVA, I. ; BAUMGARTNER, I . ; FLLO, V.: «Erad ica t ion of Hel icobacter py lor i as the only successful t r e a tmen t i n rosacea». Arch. Dermatol., 1996. 132:1393.

54. TEBBE, B.; GEILEN, CC.; SCHULZKE BOJARSKI, C., et al.: «Hel icobacter py lor i a n d ch ron i c ur t ica-r i a » . / . Am.Acad. Dermatol., 1996. 34:685-686.

55. MALFERTHEINER, P ; O'MORAIN, C.; MICHETTI, E : «The Maas t r i ch guidel ines a n d o ther innova-tions». Curr. Op. Gastroenterol., 1997.13 (suppl-1 ) : l -7 .

56. THE EUROPEAN HELICOBACTER PYLORI STUDY GROUP: « C u r r e n t E u r o p e a n concepts in m a n a -gement of He l i cobac te r py lor i infec t ion . T h e Maastr ich Consensus Repor t» . Gut., 1997. 41:8-13.

57. PENSTON, JG. ; MISTRY, KR.: «Eradicat ion of He-l icobacter py lor i i n genera l pract ice». A liment. Pharmacol. Ther., 1996. 10:139-145.

58. HEIKKINEN, M.; PIIÍKARAINEN, P ; TAKALA,J., et al.: «Etiology of dyspeps ia : f o u r h u n d r e d unselec-ted consecut ive pa t ien ts in general prac t ice» . Scand. J. Gastroenterol., 1995. 30:519-523.

59. BUCKLEY, M.; XLA, H. ; HYDE, D., et al.: «Cost ef-fective E u r o p e a n a p p r o a c h to Hel icobacter py-lori eradicat ion». Gut., 1995. 37 (suppl-2):A175.

60. KOSUNEN, TU.; SEPPALA, K.; SARNA, S., e t al . : «Diagnostic valué of decreas ing IgG, IgA a n d IgM anl ibody t i t res a f t e r e rad ica t ion of Helico-bac te r pylor i» . Lancet, 339:893-895.

61. LAMOULIATTE, H. ; CAYLA, R . ; ZERBILS, E , et al.: «Triple t h e r a p y us ing p r o t o n p u m p inhibi tor , amoxicilin and c la r i th romycin f o r Hel icobacter p y l o r i e r a d i c a t i o n » . Gut., 1995. 37 ( supp l -2):A151.

62. UNGE, E : «Review of Hel icobacter py lor i e ra -dica t ion regimens». Scand. J. Gastroenterol., 1996. 31 (suppl-215):74-81.

63. CORTHESY-THEULAZ, I . ; FERRERO, RL.: «Vacci-nes». Curr. Op. Gastroenterol., 1991.13 (suppl-l ) :41-44 .

64. MOHAMMADI, M.; CziNN, S.; REDLINE, R . ; NE-DRUD, J . : «Adoptivc t r a n s f c r of Hcl icobac ter -specific T h l of T h 2 cells exacerba tes Helico-bac te r -assoc ia ted gastr i t is b u t only T h 2 cells r educe the magni tude of infect ion (abs t rac t )» . Gut., 1996. 39 (suppl-2):A45.

65. MICHETTI, E ; KREISS, C.; KOTLOFF, KL., et al.: «Ora l immunizat ion of Hel icobacter py lor i in-fe ted adu l t s with r ecombinan t urease and L T a d j u v a n t (abs t rac t )» . Gastroenterology, 1997. 112:A1042.

Seminar io Médico Año 1997. Volumen 49, N.° 3. Págs. 30-36