PARTE I

Introducción a las demencias

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La demencia despertó poca aten-ción en la literatura médica hasta hace alrededor de 70 años.El sitio web PubMed de la U.S. National Library of Me-dicine (http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi) enu-meraba sólo 3 referencias a demencia en 1935, un total de25 en 1950 y alrededor de 550 en 1960. En 2007, había másde 90.000 referencias. Dentro de los últimos 30 años, elpúblico en general se ha familiarizado con la demencia, engran medida por los esfuerzos de la Alzheimer’s Association.El hecho de que el librero de la Internet Amazon.com enume-re más de 25.000 títulos que incluyen la palabra demenciaevidencia el interés de la gente.

Con respecto a una enfermedad específica, la prevalen-cia de la enfermedad de Alzheimer en los Estados Unidos(estimada a partir de un estudio poblacional urbano, birra-cial, convertido a estimaciones de prevalencia y aplicado ala población estadounidense) era de 4,5 millones en 2000según una estimación ampliamente aceptada (Hebert ycols., 2003). Es esperable que esta prevalencia casi se tri-plique a 13,3 millones en 2050. Si la enfermedad deAlzheimer es responsable del 56% de los casos de demen-cia, como indicó el estudio de Framingham (Bachman ycols., 1992), la cantidad total de ancianos de los EstadosUnidos con demencia superaba los 8 millones en 2000. Un

estudio epidemiológico de 15 años que, inicialmente,incorporó más de 1.600 personas no dementes de 65 añoso mayores observó que el 5% de las muertes se atribuyerona la enfermedad de Alzheimer, con un tiempo promediodesde el comienzo hasta la muerte de 5,9 años (Ganguli ycols., 2005). Así, la enfermedad de Alzheimer y la patolo-gía que evoluciona a la demencia, en general, son proble-mas importantes de salud pública, como se analiza en elCapítulo 2 de este volumen, “Epidemiología y repercusiónde la demencia”.

Historia de la demencia

El síndrome conocido ahora como demencia es un diagnós-tico fenomenológico que se basa en la observación clínica.Ha recibido diversos nombres en los últimos 2.500 años,como paranoia, idiotismo, necedad, imbecilidad adquiri-da, senilidad, psicosis senil y síndrome cerebral orgánicocrónico. Hipócrates (circa 400 a. C.) identificó el cerebrocomo el lugar de la función mental y fue el primero en

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CAPÍTULO 1

Demencia y enfermedad de Alzheimer

De la medicina griega antiguaa la biología molecular moderna

Myron F. Weiner, MD

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reconocer como enfermedades los trastornos de la funciónmental, que dividió en epilepsia, manía, melancolía y para-noia, este último término como equivalente de deterioromental (Zilboorg, 1941).

Aunque los primeros síntomas del síndrome que ahorallamamos demencia son cognitivos y conductuales, losobservadores sagaces diferenciaron este síndrome de otrossíndromes mentales sobre la base de que sus primeros efec-tos eran sobre la memoria y el razonamiento, la recupera-ción era infrecuente, los efectos sobre el sistema motor erantardíos y, a menudo, progresaba a la pérdida total del cuida-do de sí mismo y de la comunicación. Por supuesto, la cau-salidad era un problema. Desde la antigüedad, se habíaobservado que el funcionamiento cognitivo se podía alterardespués de una lesión craneoencefálica o en asociación conenfermedades sistémicas, pero que, en algunos casos, no sepodía hallar ninguna asociación (y, por lo tanto, ningunacausa presunta), excepto el deterioro general del envejeci-miento. Asimismo, se había observado que las personas quellegaban a una edad avanzada presentaban un deterioro cadavez mayor: disminuían la visión y la audición, la masa y lafuerza musculares, y se enlentecía la digestión y la evacua-ción. Estas observaciones dieron origen al concepto de seni-lidad, el desgaste gradual del organismo. No hay duda deque cada órgano y tejido se desgasta con el tiempo; dehecho, Drachman (2006a) presentó hace poco un complejoargumento acerca de la participación de la entropía en laenfermedad de Alzheimer de comienzo tardío. Por otraparte, una aplicación demasiado simple del concepto dedesgaste ha ocultado muchas de las que hoy llamamosenfermedades. La actitud para la que Robert Butler (1969)acuñó el término ageísmo, o edaísmo, había desalentadodurante muchos años la investigación de lo que parecía serel proceso “natural” de deterioro físico y mental, y la equi-paración de edad avanzada a mala salud.

El término demencia, que se emplea en la actualidadpara describir el deterioro cognitivo global adquirido (enoposición a la amencia, o deterioro cognitivo evidentedesde el nacimiento), deriva del latín de (fuera de) + mens(mente) + ia (estado de); significa literalmente fuera de lamente o privado de ella. Es una forma de locura o insania;este término médico aún se usaba en medicina en la décadade 1920 como abarcativo de trastornos mentales graves.

No se conoce con claridad el origen histórico del térmi-no demencia. Si bien Lipowski (1980) lo atribuyó a Celsusen el primer siglo d. C., el término no aparece en una tra-ducción al inglés de De Medicina, de Celsus (1756). Se afir-ma que el poeta Juvenal, en el siglo I o II, ha utilizadodemencia para referirse a la decrepitud mental de la edadavanzada (Lipowski, 1980), pero el término se empleódurante el siglo XIX (Thomas, 1889) y todavía se usa hoy endía entre el público lego para designar alteraciones menta-les de muchas clases. Por ejemplo, alguien podría informar:“El asesino demente acechó a sus víctimas con gran cuida-do y previsión antes de cometer el horrible crimen”. Si enrealidad el asesino hubiera estado demente, no podría haberhecho esto.

La primera referencia a una asociación entre envejeci-miento y demencia (es decir, demencia senil) correspondióa Aretaeus de Cappadocia en el siglo II. Al describir el pro-ceso de edaísmo, utilizó el término chochear para significar“un letargo de los sentidos y una estupefacción de las facul-tades gnósticas e intelectuales” que acompaña a la edadavanzada (Aretaeus, 1861, p. 301). Por lo menos desde estemomento, la distinción entre envejecimiento cerebral nor-mal y patología cerebral de etapas avanzadas de la vida noha sido clara. Por ejemplo, según Folsom (1886):

La demencia senil es sólo un exceso de la debilidad natu-ral de la edad avanzada, desproporcionada para el estadocorporal, una puerilidad exagerada de la senilidad al gradode provocar irresponsabilidad… Primero, falla la memoriay, después, sigue con rapidez un estado de debilidad gene-ral de la mente. Casi siempre hay hermetismo, sospechas,delirios y alucinaciones de los sentidos especiales. (p. 174)

Continuó diciendo (lo que presagió el reconocimientode las demencias frontotemporales y su diferenciación de laenfermedad de Alzheimer):

No es infrecuente que los primeros síntomas consistan enuna inhibición de las facultades mentales superiores, demanera que los impulsos más bajos se tornan prominen-tes. Se puede debilitar por completo el sentido del bien yel mal, y las percepciones morales. La alteración del jui-cio puede derivar en actos indecentes, deshonestos, injus-tos y depravados, incluso mucho antes de que la memo-ria y la inteligencia general se deterioren en forma grave,de manera que la insania (p. ej., un trastorno mental), evi-dente para un observador experimentado, puede pasarcompletamente inadvertida para la sociedad (Folsom,1886, p. 174)

Philippe Pinel, que a fines del siglo XVIII se convirtió ensuperintendente de los hospitales psiquiátricos parisinosdenominados Bicêtre y Salpetrière (fábrica de salitre),empleó el término demence (es decir, demencia) paradesignar una de las cinco clases de alteración mental.Aunque se la describe como la alteración que anula lafacultad de pensar, demencia parecía referirse a la esquizo-frenia y otros trastornos psicóticos que antes se clasifica-ban como psicosis funcionales (Pinel 1806/1962, p. 165).La clase de alteración de Pinel que mejor se correspondecon la categoría de demencia del DSM-IV-TR (AmericanPsychiatric Association, 2000) era el “idiotismo, una obli-teración de las facultades intelectuales y de los afectos”(Pinel, 1806/1962, p. 165). Esquirol (1845/1965), sucesorde Pinel en la Salpetrière, utilizó demencia para describirtrastornos mentales que se manifestaban por debilitamien-to de la sensibilidad, el conocimiento y la voluntad, conalteración de la memoria reciente, la atención, el razona-miento y la capacidad de abstracción. Dividió las demen-cias en agudas, crónicas y seniles, e incluyó en esta catego-ría los trastornos psicóticos en etapa terminal y la depre-sión estuporosa. El médico estadounidense Benjamin Rush(1812) aplicó el término necedad para designar el trastorno

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caracterizado fundamentalmente por deterioro del razona-miento y de la memoria. James Prichard (1837), un médi-co inglés que no consideraba la demencia como una conse-cuencia normal del envejecimiento, sugirió que ésta podíaser primaria o secundaria a otros trastornos y delineó unaevolución natural en cuatro estadios de demencia que guar-da paralelo con la evolución de la enfermedad deAlzheimer: 1) pérdida de la memoria reciente con preser-vación de la memoria remota, 2) pérdida de la razón, 3)pérdida de la comprensión y 4) pérdida de la capacidad deocuparse de las funciones vegetativas.

Desde hace tiempo, la demencia ha tenido importantesimplicaciones legales como un tipo de insania; en la actua-lidad, insania es un término exclusivamente legal para unestado en el que, como resultado de una profunda alteraciónde las facultades intelectuales, una persona ha perdido máso menos por completo su libre albedrío y, por ende, ha deja-do de ser responsable de sus actos ante la sociedad. En con-secuencia de su menor capacidad para emitir juicios y diri-gir su propia conducta, las personas dementes fueron clasi-ficadas por la ley inglesa como non compos mentis o locos(Prichard 1837, p. 254), y se consideraba que tenían menorresponsabilidad/capacidad en relación con la gravedad desu alteración mental. Por esta razón, el término insaniatodavía persiste en procedimientos legales, pero en la últi-ma parte del siglo XIX, muchos sabían con claridad que lainsania era, de hecho, la consecuencia de un trastorno cere-bral (Folsom, 1886, p.104). Los primeros intentos de cuan-tificar la gravedad de la demencia surgieron por la necesi-dad de cuantificar la capacidad legal.

El primer esquema para cuantificar la demencia fue ela-borado, quizá, por Hoffbauer (citado por Prichard, 1837, pp.256-261). Incluyó las categorías de bloedsinn (traducido delalemán por Prichard como “tontería”) y dumbest (traducidocomo “estupidez”), que son aproximadamente equivalentesa déficit ejecutivo y déficit intelectual, respectivamente. Lacaracterística fundamental de la tontería era la alteración deljuicio, lo que otra vez anticipaba el reconocimiento de lossíndromes del lóbulo frontal. La característica principal dela estupidez era la incapacidad de adquirir y retener infor-mación. Los estadios de la tontería, del mínimo al máximodeterioro, consistían en 1) incapacidad para juzgar situacio-nes nuevas, 2) incapacidad para juzgar situaciones familia-res, 3) marcado deterioro de la memoria y de la atención, 4)obnubilación de la conciencia y 5) estupor y falta de res-puesta. Los tres estadios de la estupidez comenzaban con laincapacidad de valorar opuestos, progresaban a la incapaci-dad de razonar y culminaban con la incapacidad de expre-sar ideas por medio del lenguaje.

Emil Kraepelin (1913) distinguió las denominadas psi-cosis funcionales de las consecuencias del daño cerebralevidente, y llamó a las primeras insanias, y a las últimas,variedades de imbecilidad. Las dos categorías de imbecili-dad eran la imbecilidad adquirida (demencia) y la imbecili-dad congénita (común). La categoría demencia incluíademencia apopléjica secundaria a demencia vascular, edadavanzada (o senilidad) y epilepsia.

Eugen Bleuler (1924), en un debate sobre las psicosisorgánicas, definió un psicosíndrome orgánico como un con-junto de manifestaciones conductuales de daño crónico,difuso, de la corteza cerebral, que se podía deber a diversascausas, como traumatismo, infección (en especial, sífilis),tóxicos, arterioesclerosis y senilidad. Sus manifestacionesconsistían en deterioro de la memoria, el juicio, la discrimi-nación perceptiva, la orientación, la estabilidad emocional yel control de los impulsos. Bleuler reconoció que todas lasfunciones cognitivas no eran afectadas por igual, que lasaptitudes practicadas durante mucho tiempo eran las másresistentes al deterioro, y que aún debían descubrirse algu-nas causas del psicosíndrome orgánico. Asimismo, observóque las variaciones de la forma del psicosíndrome se podí-an relacionar con factores genéticos, como una tendencia aque un trastorno del estado de ánimo complique la demen-cia en personas con antecedentes familiares de este tipo detrastornos. Por último, señaló que la evolución del psicosín-drome orgánico estaba relacionado con la enfermedad debase, por ejemplo, que el síndrome de Korsakoff podíamejorar ligeramente y permanecer estable, y que podíahaber episodios de aparente remisión en la neurosífilis y enla arterioesclerosis cerebral.

El texto de Bleuler contiene descripciones de las insa-nias seniles y preseniles. La insania arterioesclerótica y laatrofia cerebral simple están clasificadas en demencia senil.La demencia senil simple se describe como un producto dela “regresión normal del cerebro que comienza en la sextadécada de la vida, pero que en general no es notable hastala última década de la expectativa de vida normal” (Bleuler,1924, p. 286) (no se indica la duración real de la expectati-va de vida normal). El cerebro se retrae, los ventrículos seagrandan, y desaparecen las células ganglionares (piramida-les). Los signos clínicos, en orden de aparición, son 1) inca-pacidad para asimilar las ideas de otros, 2) mayor egocen-trismo y obstinación, y 3) confabulación. Asimismo,Bleuler (1924) presentó la categoría de presbiofrenia (untérmino atribuido a Kahlbaum), un trastorno que evolucio-na a la demencia de la edad avanzada que se caracteriza poractividad motora constante, con realización repetida de acti-vidades sin sentido. En este caso, se decía que la anatomíapatológica consistía en placas seniles rodeadas por fibrillasen vías de degeneración (las placas neuríticas actuales),mientras que en la enfermedad de Alzheimer, se decía quela patología era más intensa, con rápida aparición de afasia,agnosia y apraxia.

A mediados del siglo XX, Roth y Morrissey (1952) escri-bieron que, como resultado del trabajo de Alzheimer,Kraepelin, Binswanger, Pick y otros, las enfermedadesmentales características de la edad avanzada se habían sub-dividido, desde principios del siglo, en psicosis seniles,arterioescleróticas y preseniles (en este caso, psicosis signi-ficaba un trastorno mental de gravedad suficiente para inter-ferir con el cumplimiento de las demandas de la vida coti-diana). Consideraban las enfermedades Alzheimer y Pickcomo entidades preseniles raras. Para Roth y Morrissey, elsíndrome central de la psicosis senil comenzaba con dete-

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rioro selectivo de la memoria reciente y la atención, y loca-lización temporal errónea de episodios recientes, seguidosde euforia, confabulación y un elemento paranoide mal sis-tematizado derivado de la falla mnésica. Reconocieron queeste complejo sintomático podía ser la manifestación clíni-ca de una serie de enfermedades cerebrales de base. En elmismo artículo, Roth y Morrissey comunicaron la supervi-vencia de 3 años de 150 personas consecutivas de 60 años omás que habían sido hospitalizadas en el GraylingwellHospital en 1948. De las personas con diagnósticos afecti-vos, menos del 25% habían muerto; en cambio, el 90% delos que tenían diagnóstico de psicosis senil habían muerto.Pese al hecho de que el paciente modal con un diagnósticode trastorno afectivo pertenecía al grupo etario de 60-65años, mientras que el paciente modal con psicosis senil, alde 75-79 años, es probable que este hallazgo haya sido laprimera prueba estadística de la letalidad de la psicosissenil.

Desde hace tiempo, se ha reconocido que hay un límiteindefinido entre lo que Ferrara (1959) llamó senescenciapsicológica/fisiológica (los efectos del envejecimientosocial/cerebral normal) y la senescencia patológica(demencia). Ferrara afirmaba que a medida que la senescen-cia fisiológica y psicológica se convierte en senescenciapatológica, a menudo se detectan alteraciones perceptivas ymnésicas, y que la alteración de la percepción, el deteriorodel registro y la menor impresionabilidad suelen marcar elcomienzo de una demencia senil. “Desde un punto de vistapráctico, se puede hablar de demencia cuando el deteriorode la memoria es tal que torna fragmentaria o falsea porcompleto la relación del paciente con su entorno” (Ferrara,1959, p. 1025).

A medida que se han dilucidado las etiologías de diver-sas enfermedades que evolucionan a la demencia y se handesarrollado tratamientos, se ha modificado su prevalenciay repercusión. Por ejemplo, en 1672, Thomas Willis descri-bió la parálisis general del insano (denominada ahora neu-rosífilis) como un síndrome que comenzaba con manía,seguida de demencia y parálisis, pero se consideraba queesta última era una manifestación tardía, inespecífica, con-comitante de la enfermedad mental. En 1826, Bayle recono-ció todo el conjunto de signos y síntomas como una entidadespecífica. La relación de este síndrome con la sífilis sedebatió acaloradamente hasta 1913, cuando Noguchi yMoore demostraron la presencia de la espiroquetaTreponema pallidum en el cerebro de personas con paresiageneral, y se comenzó a usar el término neurosífilis (Henry,1941). Desde la década de 1940, gracias al uso generaliza-do de pruebas serológicas para detectar sífilis temprana y ala existencia de penicilina para el tratamiento, la neurosífi-lis se ha vuelto relativamente rara en los Estados Unidos.De hecho, la tasa de primeros ingresos en hospitales psi-quiátricos por neurosífilis descendió de 4,3/100.000 habi-tantes en 1946 a 0,4/100.000 habitantes en 1960 (Adams yVictor, 1989, p. 573).

La prevalencia y la repercusión de la demencia secunda-ria a causas metabólicas también se han modificado como

resultado de descubrimientos médicos. En la actualidad, laenfermedad de Wilson es tratable, la demencia del sida (sín-drome de inmunodeficiencia adquirida) es, en gran medida,prevenible, y la hidrocefalia obstructiva por meningitis sepuede aliviar quirúrgicamente. Las primeras conjeturassobre la relación entre consumo de alcohol y demencia pue-den haber implicado al agente erróneo. Pese a la asociaciónde demencia con episodios reiterados de delirium tremensobservada en el siglo XIX (Wilson, 1886), Victor y cols.(1989) no hallaron evidencia de toxicidad directa del alco-hol en el examen post mórtem de personas con diagnósticode demencia alcohólica. En cambio, demostraron los estig-mas del síndrome de Wernicke relacionado con deficienciade tiamina y otros cuadros no relacionados, incluidos trau-matismo y enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, la causaprimaria de la demencia en los alcohólicos parece ser ladesnutrición más que el efecto tóxico directo del alcoholsobre el cerebro.

Enfermedad de Alzheimer: de la descripción clínica a una teoría de la enfermedad y al tratamiento

La historia de la enfermedad de Alzheimer comenzó conuna serie de observaciones clínicas que fueron vinculadasa un tipo de patología cerebral. Estas observaciones clíni-cas y anatomopatológicas han llevado a formular teoríassobre la fisiopatología que, a su vez, han señalado posiblesvías de tratamiento. El tiempo transcurrido desde el reco-nocimiento de la enfermedad hasta el primer tratamientosintomático fue de casi 90 años. Los tratamientos dirigidosa modificar el proceso patológico todavía están en etapa dedesarrollo.

La historia comenzó el 8 de abril de 1906 cuando el psi-quiatra Alois Alzheimer (Figura 1-1) examinó el cerebro deAuguste D, una mujer que había ingresado a los 51 años, el25 de noviembre de 1901, al Hospital para EnfermosMentales y Epilépticos de Frankfurt, Alemania. La nota dehospitalización de su médico de familia indicaba que pre-sentaba, desde hacía largo tiempo, deterioro de la memoria,manía persecutoria, insomnio e inquietud, y que no podíahacer ningún trabajo físico ni mental. Alzheimer había vistoa la paciente en el Hospital de Frankfurt. En 1903,Alzheimer se asoció a Emil Kraepelin en la ClínicaPsiquiátrica Real de Munich y fue designado director delLaboratorio de Anatomía Patológica (Figura 1-2) (Goederty Spillantini, 2006).

Allí fue que Alzheimer recibió el cerebro de la mujerdespués de su muerte. Macroscópicamente, advirtió retrac-ción del cerebro y leve hidrocefalia ex vacuo. Al aplicar la

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tinción argéntica, desarrollada hacía poco por Bielchowsky,a los preparados microscópicos cerebrales, observó fibrillasque se teñían de manera diferente que las neurofibrillas nor-males y lesiones del tamaño de semillas de mijo que conte-nían una sustancia peculiar distribuida por las capas exter-

nas de toda la corteza cerebral. Sus hallazgos se publicaronen 1907 (Alzheimer, 1907/1987); consideró que la enferme-dad era una forma rara de demencia presenil. En 1908,Alzheimer y su colega Perusini habían hallado un total decuatro casos de demencia presenil, los cuales tenían unaanatomía patológica similar (Maurer, 2006). Sólo 2 añosmás tarde, Kraepelin (1910) (Figura 1-3) incluyó el epóni-mo enfermedad de Alzheimer en su texto de psiquiatría.Pese al hecho de que otros investigadores habían descritoantes tanto las placas como los ovillos o marañas neurofi-brilares (Drachman, 2006b), el nombre quedó instalado.

Pese a la escasez de referencias en PubMed sobre lainformación referida, hubo una animada discusión en lasdécadas de 1920 y 1930 respecto de los signos y los sínto-mas clínicos de la enfermedad de Alzheimer, de la relaciónde la histopatología con los síntomas clínicos y de la enfer-medad de Alzheimer con la demencia senil (revisado enNewton, 1948). Sin embargo, no se aceptó ampliamente quela alteración cerebral de tipo Alzheimer tuviera una firmerelación con la demencia de comienzo senil hasta el trabajodel patólogo inglés J. A. N. Corsellis (1962). Corsellis efec-tuó estudios post mórtem del cerebro de personas institucio-nalizadas con diagnósticos como esquizofrenia, trastornosafectivos y trastornos paranoides, y los comparó con elcerebro de personas que tenían diagnóstico de demenciasenil o demencia senil/vascular mixta, pero no con el depersonas con diagnóstico clínico de otras enfermedadescerebrales. Observó que el 80% del grupo de demenciasenil mostraba formación de placas de moderada a intensa,que sólo se observaba en los pacientes con trastornos psi-quiátricos que vivían hasta los 75 años o más. Los ovillosneurofibrilares se observaban casi con exclusividad en casode diagnóstico de demencia senil y senil/vascular mixta.Estos ovillos tendían a guardar paralelo con la densidad delas placas, y su frecuencia no se relacionaba con la edad delpaciente. En el mismo año, Kay (1962) advirtió que undiagnóstico de demencia senil se asociaba con una notoriareducción de la expectativa de vida.

Sim y Sussman (1962) publicaron la evolución de 21casos de enfermedad de Alzheimer comprobada por biop-sia y neuropatología. Aún consideraban que era unademencia presenil, aunque Simchowitz, que fue el primeroen emplear el término placa senil y que también había des-crito degeneración granulovacuolar, había escrito, en 1914,que no había diferencia entre la enfermedad de Alzheimery la demencia senil (Simchowitz, 1914). Sim y Sussmancompararon el cuadro clínico de personas evaluadas en losaños 1-4 de los síntomas. Observaron que la amnesia y ladesorientación eran los primeros síntomas; la disfasia,intermedia; y la apraxia y la demencia manifiesta eran mástardías. Comunicaron que, en los primeros años, pese a laescasa orientación y la pérdida de memoria, los pacientesno estaban dementes y podían organizarse y organizar suambiente en un grado notable, lo que evidenciaba lo quepodríamos llamar ahora alteración cognitiva leve según loscriterios elaborados por Petersen y cols. (1999). El trabajode Sim y Sussman también preparó la escena para el de-

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FIGURA 1-1. Alois Alzheimer, M.D.Fuente. Departamento de Psiquiatría, Ludwig–Maximilians-Uni-versität, Munich. Reproducida con autorización.

FIGURA 1-2. Laboratorio de Alzheimer en Munich.Fuente. Departamento de Psiquiatría, Ludwig-Maximilians-Uni-versität, Munich. Reproducida con autorización.

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sarrollo ulterior por Rosen y cols. (1984) de la Escala deevaluación de la enfermedad de Alzheimer (Alzheimer’sDisease Assessment Scale), que se convirtió en uno de losdos elementos estándares de evaluación en estudios clíni-cos posteriores sobre medicación contra la enfermedad deAlzheimer. En 1963, la microscopia electrónica reveló quelos ovillos neurofibrilares consistían en filamentos helicoi-dales apareados (Kidd, 1963). Tres años más adelante,Roth y cols. (1966) examinaron el cerebro de pacientes de60 años y mayores que habían sido atendidos en un hospi-tal psiquiátrico o general, habían sido sometidos a una eva-luación cognitiva y que no presentaban signos de acciden-te cerebrovascular. Llegaron a las tres conclusionessiguientes:

Lejos de que las placas sean irrelevantes para la anatomíapatológica del trastorno mental de la edad avanzada, ladensidad de la formación de placas cerebrales está alta-mente correlacionada con parámetros cuantitativos dedeterioro intelectual y de la personalidad en el sujeto ancia-no. El establecimiento de un parámetro válido de dañocerebral en un grupo de psicosis orgánicas abre la posibili-dad de definir y medir los defectos psicológicos que mues-tran la mejor correlación con los parámetros de daño cere-

bral... Como el cerebro es un órgano con una poblacióncelular fija y se sabe desde hace mucho que estos órganosson particularmente sensibles a los cambios de la senes-cencia, los hechos indican que la formación de placas seni-les y los procesos relacionados también ameritan ser inves-tigados con técnicas más precisas que las de este estudio,por su posible relevancia para los problemas del envejeci-miento en el hombre. (Roth y cols., 1966, p. 110)

Años más adelante, se mostró una correlación más firmeentre deterioro cognitivo y la disminución de la densidadsináptica (DeKosby y Scheff, 1990), pero aún no se sabe sila acumulación cerebral de placas de amiloide relacionadacon la edad es una consecuencia normal del envejecimientoo si son precursoras de las placas neuríticas de la enferme-dad de Alzheimer (Knopman y cols. 2003).

Después, Roth y su grupo (Tomlinson y cols., 1968,1970) compararon los cerebros de adultos mayores que nopresentaban evidencia objetiva de deterioro cognitivo antesde la muerte con los de personas con demencia bien demos-trada. Se observaron diferencias estadísticamente significa-tivas entre los grupos en cuanto a atrofia cortical, dilataciónventricular, formación de placas seniles, “alteración neuro-fibrilar de Alzheimer” y degeneración granulovacuolar.

Como la alteración mnésica suele ser el síntoma de pre-sentación de la enfermedad Alzheimer, los investigadoresintentaron comprender y tratar este síntoma integrando labiología de la memoria con la fisiopatología de la enferme-dad de Alzheimer. Deutsch (1971) sugirió que el sistemacolinérgico es el sustrato biológico de la memoria. Con ulte-rioridad, David Drachman (Figura 1-4) (Drachman yLeavitt, 1974) mostraron que la escopolamina bloqueaba elalmacenamiento en la memoria de largo plazo con preserva-ción relativa del recuerdo y la recuperación a partir de lamemoria de largo plazo, un patrón similar al del envejeci-miento normal.

Al investigar la relación entre neuropatología y funcióncerebral, Davies y Maloney (1976) analizaron los nivelespost mórtem de enzimas asociadas con los neurotransmiso-res acetilcolina, ácido γ-aminobutírico (GABA), dopamina,noradrenalina y 5-hidroxitriptamina en 3 sujetos con enfer-medad de Alzheimer y 10 controles. Había una disminuciónsustancial de los niveles de colina acetiltransferasa, la enzi-ma que forma la acetilcolina, y de acetilcolinesterasa, quehidroliza la acetilcolina en la sinapsis; el nivel de reduccióncoincidía con las áreas que contenían el máximo número deovillos neurofibrilares. Al año siguiente, White y cols.(1977) confirmaron la reducción del marcador colinérgicopresináptico colina acetiltransferasa en pacientes con enfer-medad de Alzheimer, pero también hallaron que la unión alreceptor postsináptico estaba intacta, lo que sugirió que eltratamiento con colinesterasas de acción central podría serbeneficioso antes de que avanzara la pérdida neuronal. Sedestacó la posible utilidad de este enfoque al hallar una pér-dida celular masiva en los núcleos basales del prosencéfalo,incluido el núcleo basal de Meynert, un grupo de neuronaspoco definido localizado por detrás del quiasma óptico que

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FIGURA 1-3. Emil Kraepelin, M.D., quien le puso elnombre a la enfermedad de Alzheimer.Fuente. Departamento de Psiquiatría, Ludwig-Maximilians-Uni-versität, Munich. Reproducida con autorización.

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es responsable de la mayor parte de la inervación colinérgi-ca de la corteza cerebral (Whitehouse y cols., 1981).

La experimentación con la anticolinesterasa fisostigmi-na, realizada por Kenneth Davis (Figura 1-5), mostró queésta mejoraba la memoria en individuos indemnes desde elpunto de vista cognitivo (Davis y cols., 1978) y en indivi-duos con enfermedad de Alzheimer (Davis y Mohs, 1982),pero la breve semivida del fármaco y la necesidad de admi-nistración parenteral la volvían inadecuada para uso clínico.Al mismo tiempo, se estaba investigando un inhibidor de lacolinesterasa de acción prolongada, la tacrina, tras la obser-vación clínica de que revertía con eficacia el síndrome con-fusional después de una sobredosis de antidepresivos tricícli-cos (Summers y cols., 1981). Después de la publicación deun gran estudio multicéntrico por Davis y cols. (1992), laFood and Drug Administration de los Estados Unidos apro-bó la tacrina para el tratamiento de la enfermedad deAlzheimer en 1993. Más adelante, se aprobaron otros inhibi-dores de la colinesterasa, y el uso de tacrina desapareció demanera gradual, debido a la necesidad de dosificación fre-cuente, titulación lenta y hepatotoxicidad. En términos gene-rales, estos fármacos inducen mejoría cognitiva transitoria y

un efecto modesto, o nulo, sobre la progresión de la enfer-medad, como cabría esperar de un tratamiento sintomático.

En la década de 1980, hubo avances en el esclarecimien-to de la neuropatología y la fisiopatología de la enfermedadde Alzheimer. Glenner y Wong (1984a) secuenciaron, a par-tir de depósitos en los vasos sanguíneos de pacientes conenfermedad de Alzheimer, la sustancia que había sido reco-nocida en el núcleo de las placas neuríticas como proteínaamiloide (Terry y cols., 1964). Sobre la base del trabajopublicado el año previo que comunicó que los hallazgos ana-tomopatológicos de la enfermedad de Alzheimer se observa-ban en forma generalizada en las personas con síndrome deDown que habían alcanzado los 40 años, Glenner y Wong(1984b) mostraron que la amiloide del síndrome de Downera idéntica a la observada en la enfermedad Alzheimer. Másadelante, Korenberg y cols. (1989) observaron que la por-ción del cromosoma que está reduplicado en la trisomía 21contiene la proteína precursora de amiloide, lo que indicaque la causa de la enfermedad de Alzheimer en estas perso-nas es la sobrecarga de la vía proteolítica de la proteína pre-cursora de la amiloide normal. El trabajo ulterior de genéti-ca molecular comenzó con la localización de un gen deenfermedad de Alzheimer familiar en el cromosoma 21 (St.George-Hyslop y cols., 1987). Esto se revisará en losCapítulos 8, “Enfermedad de Alzheimer”, y 24, “Bases

Enfermedad de Alzheimer: de la descripción clínica a una teoría de la enfermedad y al tratamiento 9

FIGURA 1-4. David A. Drachman, M.D., creó unmodelo farmacológico de cambio cognitivo relacionadocon la edad.Fuente. Cortesía del doctor Drachman. Reproducida con autorización.

FIGURA 1-5. Kenneth L. Davis, M.D., mostró lapropiedad intensificadora de la memoria de lafisostigmina.Fuente. Cortesía del doctor Davis. Reproducida con autorización.

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moleculares y genéticas de la enfermedad de Alzheimer”, asícomo la hipótesis de la cascada amiloide de la enfermedadde Alzheimer, la posible neurotoxicidad de los oligómerosde beta amiloide (Walsh y Selkoe, 2007) y el principal fac-tor de riesgo de la enfermedad de Alzheimer de comienzotardío –la herencia del alelo ε4 de la proteína transportadorade colesterol apolipoproteína E (Corder y cols., 1993)– y suposible relación con la formación de ovillos neurofibrilares.

El editorial de Robert Katzman (1976) en Archives ofNeurology, donde señalaba la prevalencia de la enfermedadAlzheimer y su repercusión sobre la expectativa de vida esreconocido como la chispa que desencadenó la investigaciónsobre esta enfermedad en los Estados Unidos (Khachaturian,2006). En 1974, el Congreso había autorizado la creacióndel National Institute on Aging (NIA [Instituto Nacional deEnvejecimiento]). En 1976, el instituto estaba formalmenteorganizado bajo la dirección de Robert Butler (Figura 1-6) yen 1978, comenzó su programa de investigación extrainstitu-cional sobre envejecimiento cerebral y enfermedad deAlzheimer dirigido por Zaven Khachaturian (Figura 1-7). En1979, se creó la Alzheimer’s Association (denominada pri-mero Alzheimer’s Disease and Related Disorders Asso-ciation, ADRDA [Asociación de Enfermedad de Alzheimer

y Trastornos Relacionados]) con el estímulo y la subvencióndel NIA y el National Institute of Neurological andCommunication Disorders and Stroke (NINCDS [InstitutoNacional de Trastornos Neurológicos y de la Comunicacióny Accidente Cerebrovascular]); el Sr. Jerome Stone fue nom-brado Presidente, y los Dres. Robert Katzman y CarlEisdorfer fueron los codirectores del Consejo MédicoAsesor (Alzheimer’s Association, 2008).

En el año 1981, se publicó una colaboración gobierno-industria-academia titulada Strategies for the Development ofan Effective Treatment for Senile Dementia (Estrategias parael desarrollo de un tratamiento eficaz contra la demenciasenil) (Crook y Gershon, 1981), que estimuló algunos de losprimeros estudios farmacológicos en los Estados Unidos. Eltítulo del volumen siguiente, Treatment DevelopmentStrategies for Alzheimer’s Disease (Estrategias de desarrollode tratamientos contra la enfermedad de Alzheimer) (Crook ycols., 1986), indicó el reconocimiento de que la demenciasenil y la enfermedad de Alzheimer eran la misma entidadpatológica. Entre estas dos publicaciones, por sugerencia delNINCDS National Advisory Council (Consejo AsesorNacional del NINCDS), el NINCDS y la ADRDAA formaronel Grupo de trabajo sobre diagnóstico de la enfermedad de

10 Capítulo 1 • Demencia y enfermedad de Alzheimer

FIGURA 1-7. Zaven Khachaturian, M.D., primerdirector asociado del Neuroscience and Neuropsychologyof Aging Program del National Institute on Aging.Fuente. Cortesía del doctor Khachaturian. Reproducida con auto-rización.

FIGURA 1-6. Robert N. Butler, M.D., primer directordel National Institute on Aging.Fuente. Cortesía del International Longevity Center. Reproducidacon autorización.

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Alzheimer para establecer criterios de diagnóstico clínico, demanera de poder caracterizar mejor la evolución natural de laenfermedad y realizar estudios clínicos significativos. Los cri-terios diagnósticos que se formularon para enfermedad deAlzheimer posible y probable (McKhann y cols., 1984) sesiguen utilizando como base para la incorporación a estudiosclínicos. Morris y Rubin (1991) comunicaron que estos crite-rios tenían una exactitud del 80-90%. Una revisión reciente decasos de autopsia (Ranginwala y cols., 2007) observó que estatasa de exactitud casi no se modificó pese a los avances eninmunohistoquímica que permiten, en la actualidad, detectarcon mayor facilidad cuerpos de Lewy y tauopatías distintas delos ovillos neurofibrilares de la enfermedad de Alzheimer.

En 1986, un subsidio del NIA posibilitó la creación delConsorcio para establecer un registro de enfermedad deAlzheimer (Consortium to Establish a Registry forAlzheimer’s Disease, CERAD) a fin de estandarizar la evalua-ción clínica, neuropsicológica y neuropatológica de las perso-nas con presunta enfermedad de Alzheimer. En este proyecto,dirigido por el Dr. Albert Heyman de la Duke University, sereclutaron pacientes con enfermedad de Alzheimer y sujetoscontrol sin demencia de 24 centros de enfermedad deAlzheimer patrocinados por el NIA y de otros programas uni-versitarios de los Estados Unidos. Se examinó a los sujetos enel momento del ingreso y en forma anual de ahí en adelantepara observar la evolución natural de la enfermedad de

Alzheimer. En la medida de lo posible, se incluyó el examencerebral de la autopsia. En la actualidad, muchos centros deinvestigación de enfermedad de Alzheimer de los EstadosUnidos y del extranjero, médicos en la práctica clínica y estu-dios poblacionales utilizan los principales instrumentos estan-darizados desarrollados por el CERAD. Se obtuvieron datosde más de 1.000 pacientes de raza blanca y negra con enfer-medad de Alzheimer distribuidos por toda la nación y de casi500 sujetos control sin demencia. En esta serie, se confirmó eldiagnóstico clínico de enfermedad de Alzheimer basado en loscriterios del NINCDS-ADRDA en el 87% de los casos autop-siados. Los investigadores todavía pueden acceder a la base dedatos del CERAD (http://cerad.mc.duke.edu).

En 1991, el NIA, bajo la dirección del difunto Leon Thal(Figura 1-8), financió el Estudio cooperativo sobre enfer-medad de Alzheimer (Alzheimer’s Disease CooperativeStudy) a fin de crear una infraestructura para estudios clíni-cos de sustancias, que han incluido estrógenos y antiinfla-matorios no esteroides.

En forma más reciente (2004), se estableció la Iniciativade estudios neurológicos por la imagen en enfermedad deAlzheimer (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative)con recursos del National Institute on Aging, NationalInstitute for Biomedical Imaging and Bioengineering,Foundation for the National Institutes of Health, Alzheimer’sDrug Discovery Foundation y Alzheimer’s Association, paraexaminar la manera de emplear la tecnología de estudios porla imagen cerebrales con otros marcadores biológicos paramedir la progresión del deterioro cognitivo leve y la enfer-medad de Alzheimer temprana. Después, esta informaciónse utilizará para ayudar en futuros estudios clínicos al apor-tar un instrumento de evaluación estándar para medir efectosterapéuticos (Mueller y cols., 2005).

Demencia y sociedad

La demencia es, y siempre lo ha sido, un problema socialimportante. Como es un conjunto de síntomas cognitivos yconductuales, el síndrome demencial era, desde el punto devista técnico, un trastorno mental y fue, durante mucho tiem-po, el campo del alienista institucional, el precursor del psi-quiatra actual. Antes del reconocimiento de los trastornosmentales como una forma de enfermedad en los siglos XV yXVI, las personas dementes vivían en casas de beneficencia ovagaban por las calles cuando ya no podían ser contenidas porsus familias. Entre fines del siglo XVIII y fines del XIX, losindividuos con enfermedad mental hicieron una transicióngradual a hospitales psiquiátricos. Los hospitales psiquiátri-cos (el primero de ellos se construyó en Valencia, España, en1409) (Mora, 1980) eran, al principio, asilos, lugares de refu-gio para personas con enfermedades de la mente, en los quese podían administrar los tratamientos de la época mientraslos residentes eran protegidos del público, y viceversa. En losEstados Unidos, estas instituciones eran administradas por

Demencia y sociedad 11

FIGURA 1-8. Leon J. Thal, M.D., primer director delAlzheimer’s Cooperative Study.Fuente. Cortesía del Departmento of Neurociencias, University ofCalifornia at San Diego. Reproducida con autorización.

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gobiernos estatales con fondos públicos. A mediados del sigloXX, la proporción de ancianos en estas instituciones habíaaumentado debido al envejecimiento de la población estadou-nidense; el 30 de junio de 1945, el 42% de los diagnósticos deingreso del Worcester State Hospital de Massachusetts eranpsicosis senil o arterioesclerótica (Katzman y Bick, 2000).Durante muchos años, una proporción sustancial de indivi-duos alojados en estas instituciones psiquiátricas estataleseran personas dementes que habían ingresado, al principio,por alteraciones conductuales, pero a quienes se les ofrecía,fundamentalmente, comida y refugio, a menudo porque notenían una familia con la que pudieran regresar.

A comienzos de la 1950, la administración de fármacospsicotropos para reducir las alteraciones conductuales, lacreciente preocupación por los derechos civiles y la estipu-lación federal de que los fondos de Medicaid no se podíanusar para la atención de pacientes de instituciones psiquiá-tricas estatales autónomas redujeron la utilización de loshospitales psiquiátricos estatales como asilos, con el resul-tado de que los pacientes dependientes con demencia ahorason alojados con más frecuencia en otros tipos de institucio-nes de atención crónica, como residencias o casas de repo-so. Aunque es posible la reclusión involuntaria de personascon demencia en hospitales psiquiátricos por medio de unaorden judicial, no hay ningún medio legal para confinar aestos individuos en otras instituciones, y los que insisten enmantener su independencia suelen residir en las calles o encárceles, esto último debido a su impulsividad y escaso jui-cio. Los pacientes con demencia que pueden ser cuidadospor sus familias les impondrán una carga cada vez mayor,ya que nuestra población continúa envejeciendo.

Demencia y DSM

En los Estados Unidos, los intentos de elaborar una nomen-clatura estándar de enfermedades comenzaron en 1927 y cul-minaron con la publicación de la Standard ClassifiedNomenclature of Disease (Nomenclatura estándar clasificadade enfermedades) en 1933 (Logie, 1933). Mucho antes deeso, en 1917, el Comité de Estadística de la AmericanMedico-Psychological Association (precursora de laAmerican Psychiatric Association) había formulado un planpara la recolección uniforme de estadísticas relacionadas conla enfermedad en hospitales psiquiátricos. Durante variosaños, la National Association for Mental Health publicó TheStatistical Manual for the Use of Hospitals of Mental Disease(Manual estadístico para uso de los hospitales de salud men-tal), pero durante la Segunda Guerra Mundial y después deella, las Fuerzas Armadas y la Administración de Veteranosadvirtieron que una nomenclatura basada, en gran medida, enenfermedades tratadas en hospitales psiquiátricos no era ade-cuada para cubrir la variedad de trastornos psiquiátricos.

En 1948, el Comité de Nomenclatura y Estadísticas de laAmerican Psychiatric Association se encargó de amalgamar

las diversas nomenclaturas existentes; esos esfuerzos culmi-naron con la publicación del Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders (DSM-I; American PsychiatricAssociation, 1952) (Manual diagnóstico y estadístico detrastornos mentales). El DSM-I dividía los trastornos menta-les en dos grupos principales: 1) aquellos en los que la alte-ración de la función mental se debía a alteración de la fun-ción cerebral y 2) aquellos en los que la alteración de la fun-ción cerebral se debía a una dificultad de adaptación másgeneral. Los trastornos causados por alteración de la funcióncerebral o asociados con ella comprendían dos categorías:trastornos cerebrales agudos (reversibles) y trastornos cere-brales crónicos (irreversibles o sólo parcialmente reversi-bles). Estas dos categorías se subdividían según la enferme-dad o cuadro de base, y la última incluía la enfermedad deAlzheimer, considerada en esa época una enfermedad decomienzo presenil, y el síndrome cerebral crónico, que seasociaba con enfermedad cerebral senil. La edición de 1948de The Manual of the International Statistical Classificationof Diseases, Injuries and Causes of Death (Manual de clasi-ficación estadística internacional de enfermedades, lesionesy causas de muerte) (Organización Mundial de la Salud,1948) había incluido las categorías de psicosis presenil (queexcluía las denominadas enfermedades cerebrales preseni-les, como enfermedad de Alzheimer y Pick), psicosis senil ypsicosis con arterioesclerosis cerebral.

La nomenclatura del DSM-II (American PsychiatricAssociation, 1968) se coordinó con la publicación de laClasificación International de Enfermedades, 8.a revisión(CIE-8; Organización Mundial de la Salud, 1967). En elDSM-II, se enumeraban los síndromes cerebrales orgánicosen dos categorías: psicosis asociadas con síndromes cere-brales orgánicos y síndromes cerebrales orgánicos no psicó-ticos. El término psicosis se empleaba para indicar que elcuadro descrito “alteraba lo suficiente el funcionamientomental para interferir groseramente con la capacidad decumplir con las demandas habituales de la vida” (p. 23). Eltérmino demencia, que no aparecía en el DSM-I, figurabaen las categorías de demencia senil y demencia presenil.Agudo y crónico se convirtieron en términos modificadores.

El DSM-III (American Psychiatric Association, 1980)afirmaba que la diferenciación de los trastornos mentalesorgánicos como una clase separada no implicaba que lostrastornos mentales no orgánicos (p. ej., funcionales) fueranindependientes de procesos cerebrales. En la categoría detrastornos mentales orgánicos, se encontraba la subcatego-ría de síndromes cerebrales orgánicos, un grupo de diagnós-ticos fenomenológicos no relacionados con enfermedad debase. Estos síndromes se agrupaban en seis categorías, unade las cuales era delirium y demencia, en la que el deterio-ro cognitivo era relativamente global. Otras categorías eransíndrome amnésico y alucinosis orgánica, síndrome deliran-te orgánico y síndrome afectivo orgánico, síndrome de per-sonalidad orgánico, intoxicación y abstinencia, y atípica omixta. Esta sección era seguida de los trastornos mentalesorgánicos individuales, como demencia degenerativa prima-ria (enfermedad de Alzheimer) y demencia multiinfarto.

12 Capítulo 1 • Demencia y enfermedad de Alzheimer

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El DSM-IV (American Psychiatric Association, 1994)reemplazó la categoría de trastornos mentales orgánicos porla categoría de delirium, demencia y trastornos amnésicos ycognitivos de otro tipo, porque el término trastornos menta-les orgánicos implicaba que otros trastornos del manual notenían un componente “orgánico”. Otra modificaciónimportante del DSM-IV fue la introducción de la expresión“debido a…”. Esta expresión indicaba que el médico, ade-más de describir el conjunto de síntomas psiquiátricos,debía intentar identificar el proceso fisiopatológico de base.Esta expresión también se emplea en el DSM-IV-TR(American Psychiatric Association, 2000) y nos retrotrae alconcepto propuesto inicialmente por Hipócrates y reafirma-do 2.000 años después, en 1845, por el médico alemánWilhelm Griesinger de que todas las enfermedades menta-les son enfermedades del cerebro (Zilboorg, 1941).

Todavía hay muchas preguntas sin respuesta y, quizá,imposibles de responder acerca de la nosología de la enferme-dad en general y de la demencia en particular. ¿Cuánto sepuede avanzar en la categorización nominalística antes de queésta se vuelva trivial o discutible? Por ejemplo, ¿es de algúnvalor heurístico codificar la demencia de tipo Alzheimer comode comienzo temprano o de comienzo tardío? La ClasificaciónEstadística Internacional de Enfermedades y Problemas deSalud Relacionados, 10.a revisión (CIE-10) sigue mantenien-do una categoría residual de demencia presenil y senil(Organización Mundial de la Salud, 1992). ¿Con qué fin? ¿Noes la misma enfermedad? Sin embargo, si no hubiéramos con-tinuado este proceso e intentado hacer distinciones cada vezmás finas, es probable que, por ejemplo, no hubiéramos detec-tado ni distinguido las demencias frontotemporales, cuya basees el metabolismo anormal de la proteína tau asociada con losmicrotúbulos, de la enfermedad de Alzheimer, cuya fisiopato-logía parece estar relacionada con errores del metabolismo dela proteína precursora de amiloide incluida en la membrana detodas las células humanas (Boeve, 2006). ¿O son distintasenfermedades? Drachman (2006a) sugirió que, en lugar de unsolo defecto metabólico de base para todo lo que ahora se con-sidera una única enfermedad, puede haber múltiples factoresdependientes de la edad en la enfermedad esporádica decomienzo tardío que pueden ser privativos de cada individuo,lo que depende de la vulnerabilidad o de la reserva cognitivade esa persona. Pero ¿qué sucede con los efectos del envejeci-miento? ¿No puede haber un mero desgaste del sistema ner-vioso con el tiempo? Nuestro trabajo es separar las causasposiblemente remediables de incapacidad y sufrimiento de lainsuficiencia orgánica y la muerte inevitables de los sereshumanos. Es una tarea de enormes proporciones que comien-za con la observación clínica perspicaz y la clasificación.

Más allá del DSM

Krishnan (2007), en un análisis del concepto de enfermedaden psiquiatría geriátrica, abogó por unificar el diagnóstico

sindrómico descriptivo (nominal) con el diagnóstico esen-cial (es decir, el diagnóstico de los procesos biológicos rela-cionados y presumiblemente etiológicos). La designaciónde ciertos signos y síntomas como indicadores de enferme-dad prepara el camino para un conocimiento y un tratamien-to racionales. Sin embargo, lo racional depende de la ideo-logía cultural dominante. Si las desviaciones de la normaesperada de funciones conductuales o físicas se relacionancon caprichos de los dioses o con transgresiones contraellos, el tratamiento racional consiste en apaciguar a la dei-dad o a las deidades apropiadas. Si las desviaciones sedeben a un desequilibrio de líquidos o humores corporales,los intentos de volver a equilibrarlos mediante sangrías opurgas son criteriosos. ¿Qué es lo racional en la era de labiología molecular? ¿No se deben considerar las enferme-dades en términos esencialistas como alteraciones en elnivel molecular y rotularlas en consecuencia? ¿No hay quedilucidar los procesos nocivos de base y repararlos median-te manipulación genética o modificación de la estructura, lafunción o la interacción de las proteínas codificadas poresos genes? ¿No sería más razonable hablar de enfermedadde Alzheimer como una amiloidopatía asociada con homo-cigosis para el alelo ε4 de apolipoproteína E, en una perso-na, y como una amiloidopatía cerebral asociada con unasobrecarga del procesamiento de proteína precursora deamiloide secundaria a la reduplicación de la banda 21q22del cromosoma 21, en otra?

En este proceso de molecularización esencialista, segana especificidad, pero también se pierde algo: el cuadroclínico de la enfermedad que permite arribar al diagnóstico,y además, se confunden los mecanismos moleculares aso-ciados con la etiología. Hasta ahora, el alelo ε4 y la enfer-medad de Alzheimer sólo están asociados; no se ha estable-cido una cadena causal. En el caso del síndrome de Down,el vínculo todavía es, en gran medida, asociativo; no todaslas personas con reduplicación de 21q22 presentan enfer-medad de Alzheimer clínica. Estos diagnósticos molecula-res no explican por qué esa persona comenzó a manifestaresta enfermedad en este momento particular. Es probableque lo más cerca que podamos llegar para resolver la pola-ridad conductual-molecular es reunirla, como ya se hahecho con la expresión “debido a” después del diagnósticodel síndrome psiquiátrico en el DSM-IV-TR. La parte“debido a” del diagnóstico tiene el potencial de aclarar másla etiología, pero debemos ser cuidadosos de que, al mismotiempo, no enturbie más nuestra visión.

Más allá de la demencia

En la actualidad, excepto la investigación genética de perso-nas que, por sus antecedentes, tienen riesgo de enfermedadde Alzheimer familiar de comienzo temprano, corea deHuntington o algunos otros trastornos metabólicos heredita-rios, somos incapaces, en gran medida, de predecir qué per-

Más allá de la demencia 13

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sonas asintomáticas presentarán, con el tiempo, enfermeda-des que evolucionan a demencia. Diferir el diagnóstico deestas enfermedades hasta que los individuos presentan sig-nos de demencia mejora la exactitud diagnóstica, pero redu-ce la probabilidad de introducir tratamiento lo suficiente-mente temprano para que los pacientes puedan ser miem-bros eficaces de la familia o miembros productivos de la

sociedad. El objetivo debe ser detectar marcadores queidentifiquen enfermedades que pueden evolucionar ademencia antes de que provoquen deterioro significativo.Ésta es la razón por la que Peterson y cols. (1999) desarro-llaron el concepto de deterioro cognitivo leve y es el objeti-vo de la Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative querecibe fondos federales (Mueller y cols., 2005).

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14 Capítulo 1 • Demencia y enfermedad de Alzheimer

CONCEPTOS CLAVE• La observación clínica es el punto de partida de la ciencia médica. En la actualidad,

debemos asumir que ya se han descrito todas las posibles entidades diagnósticas yque el trabajo del clínico es ubicar los signos y los síntomas del paciente en el casi-llero apropiado. Según palabras de Alzheimer (1907/1987, p. 8): “Nos correspondea nosotros no estar satisfechos con intentar hacer que, mediante esfuerzos concien-zudos, observaciones clínicas que no son claras encajen en una de las categoríasdiagnósticas que nos resultan familiares”.

• Asociación no es causalidad.

• Las teorías son principios organizativos útiles, pero la observación clínica debe pres-cindir de ellas.

• La teoría sucede a la observación, aunque a veces puede agudizar la observación y lle-var a conclusiones más definitivas. Sin la teoría de los agentes infecciosos, no habríasido posible determinar la causa de la parálisis general del insano.

• Todos los esquemas diagnósticos son puntos de partida para la observación clínica ysólo son útiles en tanto que no bloqueen la exploración adicional. Como los sínto-mas motores seguían a síntomas mentales en la paresia general, clasificada primeracomo una enfermedad mental, se asumió que eran consecuencias de la enfermedadmental y no indicadores de una enfermedad específica.

• La demencia es la consecuencia final de enfermedades que intentamos identificaren una etapa suficientemente temprana para prevenir que se manifiesten comodemencia.

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16 Capítulo 1 • Demencia y enfermedad de Alzheimer

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