Interaccion farmaco mecanismos moleculares
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ACCIONES DE LOS FÁRMACOS
“MECANISMOS
MOLECULARES”
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CLASIFICACIÓN DE RECEPTORES DE
MEMBRANAa) Asociados a canales iónicos:
• fijación del ligando altera conformación receptor –canal
modifica flujo de iones
• Aminoácidos y aminas
b) Asociados a proteínas G:• Fijación ligando activa proteína G que activa o inhibe un sist.
Enzimático que regula síntesis 2 mensajeros
• Aminas, aminoácidos, péptidos, eicosanoides.
c) Poseen actividad enzimática intrínseca:• Guanilato-ciclasa, tirosin-cinasa, tirosin-
fosfatasa, serin/treonin-cinasa
• Peptidos y Factores de crecimiento
d) Carecen de actividad intrínseca catalítica:• Asociados a tirosin-cinasas, y cuando receotor es activado
interactua con ellas y es fosforilado
• Citosinas, interferones, y factores de crecimiento
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MOLECULAS DE TRANSPORTE
Proteínas Canales Proteínas Transportadoras
Bombas asociadas a ATP
Agua y iones a favor de su gradiente de concentración y potencial eléctrico
Solo fijan pocas moléculas, velocidad mas lenta ,
Son ATPasas
Son macromoléculas proteicas permite el paso de iones en forma masiva
Transportadores :-Unitransportador (favor)-Cotransportador (en contra)-Antitransportador (en contra)
Utilizan energía liberada de hidrólisis del ATP para trasladar iones en contra gradiente
Cambios en su conformación permanecen abierto o cerrados (limitados)
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Transporte Activo
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CANALES IONICOS
Flujo pasivo a favor del gradiente
Canales pueden estar abierto permanentemente pero la mayoría del tiempo están cerrados y se activan por:
Despolarización del potencial de membrana
Activación de ligandos extrac. Que interaccionan con dominios de la molécula del canal
Elementos intracelulares por el metabolismo celular.
Fuerzas mecánicas q tensan la molécula del canal
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CANALES DEPENDIENTES DEL VOLTAJE
Canales que median conductancia de NA, CA Y K en respuesta al cambio de potencial de membrana.
Propagan potencial de acción en c. excitables y regulan el potencial de membrana y cambios en concentración del Ca intracelular
La actividad de este canal es controlada por:
Activación: sometida abertura del canal en respuesta a cambios del potencial de membrana.
Inactivación: controla la velocidad e intensidad con q el canal se cierra en despolarización mantenida.
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1. CANALES DE SODIO
Su abertura= entrada masiva de Na y la despolarización como potencial de acción
Formado x varias subunidades proteicas tras membrana glucosiladas
La subunidad mas voluminosa que forma el conducto del canal es la alfa (porción citoplasmática fosforilada x proteína cinasa A )
El ac. Glutamico q esta en los puntos de los 2 de 4 dominios q constituyen un poro y en los otros 2 hay lisina y alanina
Cargas (-) de carboxilos de ac Glutamico q están en boca externa poro atraen cationes y rechazan aniones.
Cationes con diámetro > 0.3 a 0.5 mm no pasan y los menores pasan si pierden sus moléculas de agua
Este canal tiene sitios de fijación especifica para determinadas toxinas
Su fijación a subunidad Alfa es firme y provoca fenómeno de bloqueo o activación.
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2. CANALES DE CALCIO• Están en membrana celular e intracelular de
musculo liso, cardiaco, esquelético, celulasendocrinas, nerviosas, gliales.
• Cinco subtipos (L, N, P, Q y T)
• Neuronas: N y P
• Neuronas, miocitos, c. endocrinas: (T y L)
• N, P y Q: controlan entrada de calcio en neuronas y liberación de sus neurotransmisores.
• L: intervienen despolarización y contracción de Ç cardiaca y c. muscular lisa.
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3. CANALES DE POTASIO
Varia en su forma de excitación y conductancia.
Tiene 1 solo dominio pero es análogo a uno de los dominios de los otros canales
La confluencia de 4 dominios o subunidades independientes conforma el canal de potasio.
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4. CANALES IÓNICOS ASOCIADOS A
NUCLEÓTIDOS CÍCLICOS
Canales activados por nucleótidos cíclicos (fotorreceptores de conos y bastones sensibles al GMPc y receptores de los cilios de neuronas olfativas sensibles a AMPc
Actúan directamente por fijación de nucleótido a dominio citoplasmático del canal
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CANALES IONICOS ASOCIADOS A RECEPTORES
• Son canales en que la abertura o cierra se da x interacción de ligando con receptor
• Tipos:
• Canales en que el receptor extracelular y el canal forman una sola proteína
• Canales iónicos en que el receptor y el canal son parte de diferentes proteínas; acopladas por elementos transductores (prot fijadoras de GTP y 2 mensajeros
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• Disociación del ligando con receptor genera cierre rápido del canal.
• Activación de receptor despolarizara o hiperpolariza le membrana
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DESPOLARIZANTES:
El receptor GABA a activado x acido gamma amino butírico permite el paso del CL y será híper o depolarizante
Receptor nicotínico (activación por
acetilcolina abre canal y facilita entrada de
NA Receptores ionotroposdel glutamatosasociados a canal Na y K y a canales de Na y Ca
Receptor 5-HT3 (activación x 5 hidroxitriptaminapermite entrada de cationes covalentes)
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CANAL NA: RECEPTOR NICOTÍNICO
• No especifico para Na ya q la activación de acetilcolina genera cambios en K y Ca
• Corrientes iónicas x abertura de canal causan en membrana un potencial de acción limitado de intensidad proporcional a moléculas de acetilcolina liberadas
• Es pentamerica con 4 subunidades (alfa duplicada)
• Son 2 moléculas de acetilcolina que deben unirse a subunidad alfa para la abertura del canal.
• La selectividad para cationes se basa en 3 anillos de carga negativa que flanquean región M2 y cada anillo formado x 3-4 cargas negativas.
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CANAL CL: RECEPTORES GABBA Y GLICINA
La abertura de este canal provoca hiperpolarizacion de membrana
Estabilizan el potencial de la célula durante la activación de canales excitadores o al producir hiperpolarizacion ya que despolariza y descarga la neuronas.
Neurotransmisores que activan canal son GABA Y GLICINA.
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Receptor GABA a Receptor Glicina
Cada subunidad tiene 4 segmentos con M2 formando pared del canal
5 subunidades y en su centro es selectivo pa CL
Entre 5 subunidades forman complejo donde esta canal de Cl y sitios con capacidad pa modular actividad del canal
Hay 3 tipos de subunidades: glicoproteínas alfa y gefirina
Complejo glucosilado y PM DE 275 KD
Las 2 primeras tienen porción Terminal extraÇ, 4 segmentos transmembrana y bucle entre M3 y M4
Entre M3 y 4 hay dominio intraÇsobre la cual ejercen los mecanismos reguladores intraÇsiendo susceptible de fosforilacion x cinasas.
La gerfirina se una un lado a subunidad B y a la tubulina
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CANALES ASOCIADOS AL RECEPTOR
GLUTAMATO/ ASPARTATO
Actúan como neurotransmisores.
Los receptores inótropos se denominan de acuerdo con el análogo de aa que actuacomo mas especifico: NMDA, AMPA y kainato
Canal cationico asociado al receptor 5-HT
•El 5-HT3 es el único cuya estimulación produce activación de canales cationicos generando despolarización.•Su activación estimula liberación de neurotransmisores.
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SISTEMA DE COTRANSPORTE Y ANTITRANSPORTE
Son sistemas que se acoplan al transporte de un ion a favor del gradiente electroquímico con el movimiento de sustancias en contra de su propio gradiente.
Pa que el Na vaya a favor de gradiente necesita bombas de Na
En nefrona cotransporte de NA-GLUCOSA-NA-AA del tubo proximal.
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SISTEMAS ENZIMATICOS DE TRANSPORTE ACTIVO
1. ATPasas tipo P:
• Operan através de estado intermedio de fosforilacion en residuo aspartato
• ATP Na/ K: 3 Na afuera por 2 K adentro
• ATP H/K: salida de K y entrada de CL
• ATP Ca: x cada atp hidrolizado se transportan 2 Ca.
1. ATPasas tipo V
2. ATPasas tipo F
3. ATPasas tipo P170 Y CFTR
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Proteína G Heterotriméricas
Fijan nucleótidos de guanina GDP y GTP
Poseen actividad intrínseca de GTPasa
Intervienen en la traducción y el tráfico de señales intracelulares por la activación de GPCR
Proteínas reguladoras de la proteína G heterotrimerica
La RGS inhiben la señalización intracelular de la proteína G acelerando la actividad de la GTPasa
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PROTEÍNAS EFECTORAS Y SISTEMAS DE
GENERACIÓN DE MENSAJEROS INTRACELULARES
Mecanismos generales
Segundo mensajero.- son compuestos intracelulares que se activan mediante la activación del receptor, aumentando su concentración intracelular.
Estos activan proteincinasa que son los responsables de la fosforilación
Consiste en la transferencia de grupos fosfato del ATP al grupo OH de los a.a. de la cadena proteica causando actividad biológica
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ACTIVIDAD ADENIL CICLASA
Es la encargada de generar AMPc a partir de ATP en presencia de Mg
Trabaja junto a la proteína G
Esta AMPc consiste en la activación de una proteincinasa dependiente de AMPc (PKA)
Tiene dos subunidades reguladoras (R) con dos sitios de unión para AMPc y dos subunidades (C)
R se unen los grupos ATP
El resultado de esto es la producción de numerosas proteínas
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ACTIVIDAD FOSFOLIPASA C
Metabolismo de fosfoinosítidos
Generación de mensajeros
Movilización de Ca
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FOSFATIDILINOSITOL (IP3)
Abandona la membrana celular y va al citoplasma
Activa al receptor específico del RE que funciona como canal de Ca (abre y permite la salida masiva de Ca)
Puede permitir la entrada de Ca del E. extracr al interior de la © por los canales que abre
IP3 e IP4
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DIACILGLICEROL
Permanece en la membrana donde estimula a la Proteincinasa C
Tambien es dependiente de Ca
La PKC se moviliza a la membrana © cuando aumenta el Ca intra© por acción del IP3. toma contacto con los fosfolípidos y ahí se activa
Unión reforzada por el DG
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ACCIÓN DE LA PKC
De ellas resultan proteínas como:
Canales iónicos
Receptores
Enzimas (fosfolipasa D)
Las funciones relacionadas con PKC:
Secreción celular
Activación de plaquetas
Crecimiento celular
Diferenciación
Metabolismo
Transmisión nerviosa
CREB iniciar la transcripción de un gen
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ACTIVIDAD DEL CA INTRACELULAR
Los lugares de deposito intracelular es el RE que posee receptores para IP3 y para rianodina
Ca considerado como segundo mensajero
Sustancias que taponan la acción del Ca:
Fosfolambano
Troponina C
Parvalbúmina
Calbindina
Calretinina
Calmodulina
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CANALES IÓNICOS
Regulados por proteína G heterotrimérica (en membrana plasmática)
Ej.: el control del potencial de membrana y la excitabilidad neuronal por la entrada de K
La modulación indirecta se da por fosforilación del canal por parte de PK activadas por segundos mensajeros