FISIOPATOLOGA DEL SOP

El sndrome se caracteriza por hiperandrogenismo, trastorno menstrual, infertilidad anovulatoria ny obesidad. Es un trastorno heterogneo que vara desde su presentacin clsica, descrita con obesidad, amenorrea e hirsutismo, hasta mujeres con ciclos normales e incluso en algunos casos, con ovarios ecogrficamente normales. En los ltimos 15 aos, un gran nmero de pruebas han indicado que el aumento de la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensatoria desempean una funcin clave en la patogenia del SOP. Este sndrome ha sido un evento ampliamente estudiado desde que Achard y Thiers, lo describieron como la diabetes de las mujeres con barba, relacionando los niveles de andrgenos y la resistencia a la insulina.

Una de las hiptesis acerca de la fisiopatologa del SOP que se apoya en datos cientficos obtenidos in vitro, es la que explica el SOP como una forma de hiperandrogenismo femenino funcional derivado de una secrecin andrognica exagerada por el ovario. Estudios realizados en clulas tecales provenientes de mujerescon SOP comparadas con controles no hiperandrognicas, evidenciaron un aumento de la secrecin de andrgenos, sugiriendo que el hiperandrogenismo es un defecto central primario en el SOP.

Posteriormente se evidenci que las clulas tecales provenientes de pacientes con SOP expresan de forma aumentada las enzimas citocromo p450 de clivaje de cadena lateral (CYP11A), 17-hidroxilasa (CYP17) y17 -hidroxi esteroide dehidrogenasa (17bHSD2), que estimulan la sntesis de andrgenos y los mecanismos moleculares que explican la hipersecrecin andrognica en estas clulas.

La resistencia a la insulina no es un hallazgo universal en mujeres con SOP, pues aparece en el 60% de estas. La resistencia a la insulina a nivel de los tejidos es producida por una alteracin intrnseca a nivel post-receptor, produciendo una incapacidad para la utilizacin de la glucosa por los tejidos perifricos, provocando hiperglucemia e hiperinsulinismo compensatorio. Sin embargo, a pesar que en las mujeres con SOP existe una resistencia a la insulina en el tejido adiposo y msculo esqueltico, en trminos de captacin de glucosa, el ovario sigue siendo sensible a la insulina en cuanto a su respuesta hormonal.

Diversas hiptesis se han planteado, pero se cree que en todas las mujeres con SOP existe un defecto primario en la secrecin de andrgenos de intensidad variable. Se ha observado en mujeres no obesas con SOP una mayor sensibilidad na la insulina con una respuesta ovrica andrognica excesiva. Las mujeres con defecto grave en la esteroidegenesis probablemente no necesiten otro estmulo adicional para desarrollar SOP mientras que aquellas con defecto leve desarrollarn SOP, cuando se sometan a un estmulo desencadenante de importancia, como puede ser la resistencia insulnica.

La hiperinsulinemia resultante de la resistencia perifrica a la insulina desempea un papel patognico esencial en el SOP por los siguientes mecanismos: a) accin sobre el hgado reduciendo la produccin de globulina transportadora de hormonas esteroideas (SHBG) y de protena ligadora de factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF1-BP), con lo que aumentan las concentraciones circulantes de andrgenos y de IGF1 libres. Este ltimo acta a su vez estimulando la produccin de andrgenos por la teca y el estroma ovrico; b) accin directa sobre el ovario a travs de receptores propios ejerciendo una accin estimulante de la produccin de andrgenos a travs del aumento de actividad de la P45017c; c) aunque ms discutible, se sugiere que la insulina tiene acciones directas sobre la produccin andrognica suprarrenal y la dinmica de secrecin de LH.

Las incretinas son pptidos secretados por el intestino responsables del aumento de la secrecin de insulina despus de la ingesta oral de glucosa. El pptido 1 similar al glucagn (GLP- 1) y el polipptido insulinotrpico dependiente de glucosa (GIP), antes denominado polipptido gstrico inhibitorio, son consideradas las incretinas ms importantes. El efecto de las incretinas sobre la secrecin deinsulina ha sido motivo de estudio como un factor independiente causante de hiperinsulinemia en las pacientes con SOP.

En sujetos normales, el 65-70 % de la secrecin de insulina dependiente de glucosa se debe a este efecto. Tanto en la diabetes como en otras afecciones relacionadas con un control inadecuado de la glucemia se han observado alteraciones en el patrn de secrecin de las incretinas con o sin variaciones en su actividad insulinotrpica. Pontikis demostr un aumento de la actividad del eje enteroinsular (regulador del intestino sobre la secrecin postprandial de insulina mediante la secrecin de incretinas) en la obesidad y un mayor efecto insulinotrpico junto con una mala respuesta de GIP a la prueba de tolerancia oral de glucosa, en mujeres con sobrepeso y obesas con SOP; esto puede explicarse por un aumento compensatorio de la secrecin de insulina en las clulas beta pancreticas y como respuesta a la estimulacin de las incretinas asociados a la obesidad y el SOP. Vrbikova tambin demostr un aumento en la secrecin de GIP y aumento de los niveles de insulina en pacientes con SOP.

En el SOP se observa una concentracin proporcionalmente elevada de hormona luteinizante (LH) con respecto a la de hormona folculo estimulante (FSH), por lo que los ovarios de estas mujeres sintetizan preferiblemente andrgenos.

Como la secrecin de gonadotropinas depende de los cambios en la frecuencia y amplitud de los pulsos de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), un incremento en la frecuencia de los pulsos de GnRH explicara el aumento de la secrecin de LH. Se sugiere que esta frecuencia acelerada de los pulsos puede ser secundaria a los bajos niveles de progesterona resultantes de la oligo-ovulacin de estas pacientes.

Tambin los ovarios poliqusticos, como fenmeno n perifrico, podran ser el defecto primario a partir del cual puede llegarse al desarrollo del SOP, si sobre aquellos actan determinados factores, tales como: la generacin anormal a nivel hipotalmico de los pulsos de GnRH, cambios del factor de crecimiento insulinotrpico dependiente de hormona de crecimiento tipo 1 (GH-IGF-1), el incremento en la actividad de la enzima esteroidognica P450c17, la obesidad y la resistencia a la insulina. Es posible que el avance ms importante sobre la fisiopatologa del SOP y que puede constituir el nexo de unin entre las anomalas intrnsecamente inherentes al eje hipotlamo-hipfisis-ovrico y las externas al mismo, haya sido la constatacin de que la mayora de mujeres con SOP presentan una forma nica de resistencia a la insulina que se produce a nivel postreceptor y que es independiente de la resistencia a la insulina asociada a la obesidad.

Los andrgenos pueden tambin, alterar directa o indirectamente el metabolismo de la glucosa. Algunos autores sugieren que la testosterona podra inducir resistencia a la insulina en las mujeres de forma directa, reduciendo el nmero o eficacia de las protenas transportadoras de glucosa, en particular, el tipo de transportador de glucosa 4 (GLUT-4) que parece ser responsable de la captacin de glucosa en el msculo y la grasa.

Hay evidencia que los andrgenos y el aumento de los cidos grasos libres (AGL), como se ve en la obesidad androide, inhiben la extraccin heptica de insulina que resulta en el hiperinsulinismo y la resistencia a la insulina. La testosterona estimula la liplisis, proporcionando una mayor oferta de AG. Concentraciones elevadas en la sangre de AGL han demostrado que inhiben la insulina y la captacin de glucosa en el msculo esqueltico, que en realidad constituye la definicin de resistencia a la insulina . La disminucin de los andrgenos mediante medidas teraputicas clnicas o farmacolgicas se ha asociado con disminucin de la resistencia a la insulina. Tambin hay evidencia del papel que ejerce el hiperinsulinismo sobre el hiperandrogenismo. Elkind-Hirsch demostr que la administracin de insulina a las mujeres con ovarios poliqusticos aumenta los niveles circulantes de andrgenos, y Nestler demostr que la supresin de insulina en suero por diazxido reduce los niveles sricos de testosterona en las mujeres obesas con SOP. Igualmente, la prdida de peso y la reduccin resultante en la secrecin de insulina est asociada con la disminucin de los andrgenos circulantes.

Al igual que en el sndrome metablico, las mujeres con SOP exhiben un patrn lipdico anormal caracterizado por concentraciones plasmticas elevadas de triglicridos, lipoprotenas de baja densidad (LDL) marginalmente elevadas y lipoprotenas de alta densidad HDL bajas, en relacin con un aumento en la concentracin de partculas de LDL pequeas, lo cual est relacionado tanto con la resistencia a la insulina, como con la obesidad . Tambin se caracterizaron por una mayor frecuencia de anomalas delas enzimas hepticas, resistencia a la insulina, un nivel ms elevado de hemoglobina glucosilada y una hiperandrogenemia ms intensa (aumento de los andrgenos libres y unas concentraciones ms bajas de SHBG).

La insulina tiene un papel importante en la regulacin del metabolismo lipdico, particularmente l as lipoprotenas ricas en triglicridos. La resistencia a la insulina frecuentemente se relaciona con hipertrigliceridemia, concentraciones bajas del colesterolHDL y predominancia de las LDL pequeas y densas (LDL), las cuales son ricas en triglicridos y tienen alto poder aterognico. El sndrome de ovario poliqustico tambin comparte muchas anomalas metablicas y manifestaciones clnicas con el sndrome metablico.

Los pacientes con sndrome metablico pueden tener un aumento en la mortalidad por enfermedades cardiovasculares con un riesgo aumentado para la mortalidad por cardiopata coronaria y enfermedad cerebrovascular en comparacin con los pacientes sin el sndrome.

La prevalencia del sndrome metablico entre las mujeres con SOP se calcul casi dos veces mayor que en la poblacin general. Las mujeres con SOP y sndrome metablico tienden a tener mayores ndice de masa corporal (IMC), circunferencia de cintura, presin arterial, glucemia en ayunas y concentracin de insulina en comparacin de las que no lo presentan. Todo esto asociado a la resistencia a la insulina. Por lo tanto, el SOP no slo afecta la salud reproductiva, sino tambin plantea riesgos significativos potenciales a largo plazo.

Factores ambientales, como la dieta y el ejercicio fsico, que influyen en las enfermedades endocrino- metablicas, dependen del aprendizaje recibido en el entorno familiar, pueden determinar el sobrepeso y la obesidad en ciertas familias. Una de las teoras actuales establece la posibilidad que determinados daos durante la gestacin pueden producir un retraso en el crecimiento intrauterino y dar lugar a un recin nacido con bajo peso para la edad gestacional.

Estos nios exhiben una predisposicin en el futuro a presentar resistencia insulnica, alteraciones del metabolismo de los carbohidratos, hiperandrogenismo y SOP en la edad adulta.