Skarlett Xiomara Guevara Hernández

Analgésicos opioides

Los analgésicos opioides constituyen un

grupo de fármacos que se caracterizan por

poseer afinidad selectiva por los

receptores opioides y causan analgesia de

elevada intensidad sobre el sistema

nervioso central.

Definición de Términos

OPIÁCEOS: alcaloides derivados del opio

OPIOIDES: alcaloides naturales y sintéticos

ENDORFINAS: OPIODES ENDÓGENOS PARECIDOS A LA MORFINA

β Endorfinas

Sistema opioide endógeno

Está compuesto por péptidos opioides

endógenos y receptores opioides

La principal función de este sistema es:

Modulación inhibitoria de la sensación

nociceptiva

Sistema opioide endógeno

Inicialmente se identificaron tres familias de POE genéticamente independientes: encefalinas, endorfinas y dinorfinas.

Incluyen unos 20 péptidos con actividad opioide, originados a partir de moléculas precursoras inactivas (propio-melanocortina, pro-encefalina y pro-dinorfina).

Las similitudes en la organización de sus genes sugieren un antecesor común.

Sistema opioide también presente en:

Sistema inmune

Células cromafines

Tejido reproductivo

RECEPTORES OPIOIDES

La afinidad varía con el pH y la

temperatura.

μ Κ δ

(mu) (kappa) (delta)

Estructura química de los

analgésicos opioides Opioide se refiere ampliamente a todos los

compuestos relacionados con el opio.

La palabra opio se deriva de opos, la palabra griega para jugo; la droga se derivaba del jugo de la amapola de opio, Papaversomniferum.

Los opiáceos comprenden los productos naturales morfina, codeína, tebaína y muchos congéneres semisintéticos derivados de ellos.

Estructura química de los

analgésicos opioides

El termino endorfina se utiliza como

sinónimo de péptidos opioides

endógenos, pero también se refiere a un

opioide endógeno especifico, la β-

endorfina.

Estructura química de los

analgésicos opioides

Inicialmente se reconocieron 3 tipos de receptores: μ: activados por morfina ocasionando analgesia

supraespinal, depresión respiratoria, bradicardia, miosis, dependencia física, disminución de motilidad intestinal, euforia, sedación e hipotermia (efectos agonistas típicos)

: activado por la ketaciclazocina; media la analgesia espinal, sedación, miosis y depresión de reflejos flexores

Estructura química de los

analgésicos opioides σ: activado por N-alilnormetazocina; media la disforia ,

alucinaciones, midriasis, taquicardia y la activaciónrespiratoria. ○ Este último tipo de receptor ha dejado de ser considerado un

receptor opioide debido a la relación que guarda con alucinógenos como la fenciclidina y la ketamina, los cuales se hallan vinculados con el glutamato.

Estructura química de los

analgésicos opioides

Los efectos antinociceptivos de los

opioides están mediados por la unión a

proteínas específicas de membrana

(RO), localizadas a nivel supraespinal,

espinal y periférico.

Caracterización molecular de los

receptores opioides

Los receptores opioides se diferencian entre sí por su configuración, distribución anatómica y afinidad a los opioides.

Todos ellos producen antinocicepción al ser activados por agonistas opioides, aunque parece que pueden modular distintos tipos de dolor.

La mayoría de RO actúan a través de la proteína G de membrana, inhibiendo la adenilato ciclasa.

Esto produce una disminución en los niveles intracelulares de segundos mensajeros (AMPc) y altera la fosforilación de proteinas intracelulares y como consecuencia se producen respuestas celulares a corto plazo (modificando la permeabilidad de los canales iónicos de membrana, sobre todo para K+ y Ca++, disminuyendo la excitabilidad neuronal); y a nivel del núcleo se producen cambios en la expresión de genes (aumentando o disminuyendo).

Estas modificaciones en la expresión de genes pueden contribuir a explicar los fenómenos de tolerancia y dependencia, que ocurren tanto con opioides como otras sustancias de abuso.

Afinidad del opioide por el receptor

Receptores opioides periféricos

La distribución de los RO en el tejido nervioso muestra que estos se sitúan en las capas más superficiales de asta posterior de la médula espinal y a nivel cerebral, siendo su concentración mayor a nivel de la estructuras límbicas, núcleos del tálamo y áreas de control de funciones viscerales.

Actividad intrínseca

Es el efecto desencadenado por la

unión de un agonista con su receptor.

Agonistas

Un agonista se define como una

molécula que tiene afinidad por el

receptor y que tiene actividad intrínseca.

Antagonista

Es una molécula que tiene afinidad por

el receptor, pero no muestra actividad

intrínseca.

Un antagonista bloquea el efecto de un

agonista ocupando el receptor e

impidiéndole su unión con el agonista

Farmacología clínica de los

opioides Los POE y los fármacos opioides producen analgesia al unirse a

los mismos receptores; sin embargo esta unión es diferente en función de si se trata de opioides alcaloides (morfina), no alcaloides (fentanilo) o péptidos (POE y análogos)

En la clínica habitualmente se utilizan los analgésicos opioides, los cuales se pueden clasificar utilizando diferentes criterios:

origen: naturales, sintéticos, semisintéticos

estructura química: fenantrenos, fenilpiperidinas, benzomorfanos, morfinanos;

intensidad de dolor que pueden suprimir: débiles, potentes;

tipo de interacción con el receptor

afinidad por los receptores (μ, y δ)

eficacia (agonistas, antagonistas, agonistas parciales, agonistas-antagonistas)

duración de acción: corta, ultracorta, retardada.

Clasificación de los opioides con

base en su relación con los

receptores Se clasifican como:

Agonistas puros

Agonistas parciales

Agonistas – antagonistas

Antagonistas

Clasificación de los opioides con

base en su relación con los

receptoresAgonistas puros Desencadenan una respuesta biológica

máxima

Agonistas parciales No desencadenan una respuesta biológica

máxima.

Agonistas - antagonistas Simultáneamente, activan un receptor y

bloquean otro. Generalmente activan el

receptor kappa y bloquean al receptor mu.

Opioides atípicos Actúan sobre receptores opioides y sobre el

sistema monoaminérgico.

Antagonistas Se unen al receptor opioide, pero no

producen alguna respuesta o bloquean la

respuesta de un opioide.

Farmacología clínica de los

receptores opioides

La afinidad de los opioides por los receptores es relativa, de tal forma que un opioide puede desplazar a otro del receptor al que se ha unido.

Los agonistas-antagonistas y los agonistas parciales muestran un “efecto techo” para la analgesia que limita su uso; sin embargo producen menos depresión respiratoria y dependencia.

Los agonistas-antagonistas pueden provocar un síndrome de abstinencia cuando se administran a pacientes que han recibido agonistas puros.

Escalera analgésica de la OMS

La analgesia de los opioides es dosis-dependiente y la respuesta a los agonistas no tiene efecto techo, la aparición de efectos indeseables es el factor que limita el incremento de la dosis.

Los analgésicos opioides poseen un índice terapéutico relativamente pequeño por lo que para obtener un ligero incremento en la analgesia se puede producir con cierta facilidad la aparición de depresión respiratoria.

La administración simultanea de otros depresores del SNC favorece la aparición de sedación, depresión respiratoria, hipotensión y constipación.

Farmacología clínica de los

receptores opioides

Titulación

Es el ajuste gradual de la dosis del

analgésico, y es la mejor herramienta

para prevenir la aparición de la mayoría

de los efectos adversos.

La titulación debe basarse en la

necesidad individual

Farmacocinética

Absorción: Oral (la morfina esta

limitada por el amplio efecto del 1er paso en cambio la codeína* se absorbe muy bien),rectal, IM, IV

Distribución: Atraviesan BHE y BP

Se localizan en altas concentraciones

en Hígado, Cerebro, Riñón,

Pulmón, músculo*, t. graso*.

Farmacocinética

Metabolismo: Hepático

(glucoronidación)

Morfina M3G-Neuroexcitador*->Convulsiones

10%M6G-Analgésico potente*

Ésteres (Heroína)->se hidrolizan a->morfina

Codeína--------------------------------------------

Un metabolito desmetilado de la Meperidina (Normeperidina->

Convulsiones)

Excreción: Renal

Inductores e inhibidores de

metabolismo hepático de

opioides

Inductores Inhibidores

Antirretrovirales Eritromicina

Carbamazepina Ketoconzol / Fluconazol

Fenitoína Fluoxetina

Rifampicina Ranitidina

Hypericum (Hierba se San Juan) Quinidina

Ajo/ melatonina/ jugo de toronja

Farmacodinamia

Mecanismo de acción

Provocan analgesia al unirse a receptores específicos acoplados a proteínas G, ubicados principalmente en regiones de SNC (Cerebro, Tálamo, Sistema Límbico y médula espinal) implicadas en la transmisión y modulación del dolor.

Tipos de receptores*

m Analgesia supraespinal (Endorfinas>encefalinas>dinorfinas)

Analgesia espinal, miosis y sedación(Dinorfinas)

d Euforia(Encefalinas) pueden causar Disforia

Mecanismo de Acción

Los receptores se localizan tanto en las

neuronas transmisoras de dolor de la médula

espinal como en las aferentes primarias que

conducen el mensaje de dolor hacia ellas.

Acciones celulares

Cerrar un canal de Ca++ dependiente de voltaje y

por lo tanto reducir la liberación de

neurotransmisores en la terminación presináptica.

Hiperpolarizar e inhibir así las neuronas

postsinápticas al abrir los canales de K+.

Efectos Farmacológicos

Efectos en

SNC

Efectos

Periféricos

Efectos Farmacológicos en

SNC

- Analgesia

- Euforia

- Sedación y somnolencia

- Depresión Respiratoria

- Supresión de la tos

- Miosis (TOXICIDAD)

- Efectos en la temperatura

Efectos Farmacológicos en

SNC

- Analgesia

- Euforia

- Sedación y somnolencia

- Depresión Respiratoria

- Supresión de la tos

- Miosis (TOXICIDAD)

- Efectos en la temperatura

Efectos Farmacológicos

Periféricos

• Sistema Cardiovascular

- Hipotensión ortostática, bradicardia

• Tracto Gastrointestinal

- Estreñimiento, disminución de la motilidad.

• Vías Biliares

- Contracción del músculo biliar, espasmo (Cólico biliar)

- Aumento de concentraciones plasmáticas de amilasa y

lipasa.

Efectos Farmacológicos

periféricos• Vías renales

- Deprimen función renal

- Antidiurético

- Aumento de tono del esfínter

- Aumento de tono en los uréteres y vejiga.

• Útero

- Prolonga el trabajo de parto, por reducir el tono uterino

• Neuroendocrinos

- Inhibe factor liberador de GnRH y CRH por lo tanto disminuyen

niveles de LH, FSH, ACTH.

- Aumenta Hormona del crecimiento, prolactina y somatotropina

• Piel

- Rubor y calentamiento de piel por liberación de Histamina

Efectos Adversos

• Son producto de la extensión de acción farmacológica

- Inquietud conductual (Disforia)

- Temblores

- Depresión Respiratoria

- Rigidez de tronco

- Náusea y vómito

- Aumento de presión intracraneana

- Hipotensión postural

- Estreñimiento

- Retención urinaria

- Prurito

- Urticaria

Por administración

parenteral y raquídea

Efectos Adversos

• Tolerancia

- Comienza con la primera dosis del opioide.

- Se manifiesta clínicamente hasta después

de 2 o 3 semanas de administración

frecuente a dosis terapeútica.

- Tolerancia Cruzada

- Rotación de opioide en tratamientos

crónicos para dolor de enfermedades

terminales.

Efectos Adversos

• Tolerancia

Grados De Tolerancia

Alto Medio Bajo

Analgesia

Euforia

Disforia

Perturbación

Sedación

Depresión

Respiratoria

Antidiuresis

Náuseas y Vómito

Supresión de la tos

Bradicardia Miosis

Estreñimiento

Convulsiones

Manejo de estreñimiento

producido por opioidesMedidas básicas

Nutrición rica en fibra/ suplementos de fibra

Abundante suministro de líquidos

Evitar sedimentarismo, estimular la actividad física suficiente

Terapia farmacológica

Picosultato de sodio 10 – 20 gotas

Macrogol 1 – 3 x un frasco

Lactulosa 3 x 1 (15 – 30 ml)

Sorbitol

Manejo de naúsea y

vómitosLa administración de antieméticos, bien sea en forma profiláctica o

terapéutica, debe hacerse con intervalos regulares

Usar dosis terapéuticas plenas: es frecuente la sub - dosificación

Si es necesario, se pueden combinar antieméticos con diferentes

mecanismos de acción

Hacer la elección del medicamento de acuerdo con la causa de la náusea y

el vómito

Efectos Adversos

• Dependencia

Dependencia

Física

Dependencia

Psicológica

Efectos Adversos

• Dependencia Física

• Siempre acompaña a la tolerancia

- La falta de administración del medicamento origina un síndrome de abstinencia.

- Síndrome de supresión precipitada*Causado por antagonistas (naloxona, naltrexona)

*Administración de agonistas parciales (pentazocina) en pacientes que reciben agonistas puros

Síndrome de Abstinencia

• Signos y síntomas- Rinorrea

- Lagrimeo

- Movimientos de masticación

- Escalofríos

- Piloerección

- Hiperventilación

- Hipertermia

- Midriasis

- Mialgias

- Vómito

- Diarrea

- Ansiedad

La intensidad de este

cuadro depende de la

dependencia física

desarrollada a los opioides

*Metadona*

Efectos Adversos

• Dependencia psicológica

- La euforia, la indiferencia a los

estímulos y la sedación causada por

estos analgésicos favorecen su uso

compulsivo.

- La dependencia psicológica se refuerza

por el desarrollo de dependencia física

Indicaciones Terapéuticas

• Dolor intenso- Morfina, oxicodona, fentanil

• Edema agudo pulmonar• Morfina

• Tos- Dextrometorfano y codeína

• Diarrea- Difenoxilato (difenoxina), loperamida

• Temblor - Meperidina

• Aplicaciones en la anestesia - Fentanil, morfina

Contraindicaciones

• Pacientes con lesiones encefálicas

• Embarazo

• Función Pulmonar alterada

- EPOC

- ASMA

• Función hepática o renal alterada

• Enfermedad endocrina

• Íleo paralítico

Contraindicaciones

• Pacientes con lesiones encefálicas

• Embarazo

• Función Pulmonar alterada

- EPOC

- ASMA

• Función hepática o renal alterada

• Enfermedad endocrina

• Íleo paralítico

Morfina

Clase: Alcaloide fenantreno

Farmacología: Ejerce sus acciones:

○ SNC

○ Musculatura lisa.

En función a la dosis produce:○ Analgesia

○ Somnolencia

○ Euforia

○ Depresión respiratoria

○ Interferencia a la respuesta al estrés de las glándulas suprarrenales (altas dosis)

○ ↓ de las resistencias periféricas venosas y arteriales, sin o con muy poco efecto sobre el índice cardiaco.

Espasmo de las vías biliares aumentando de esta forma la presión intracanalicular de vías biliares.

Morfina

Se presenta depresión respiratoria máxima en plazo de 5 a 10 min de su administración IV, o de 30 a 90 min después de su administración IM o SC. de la capacidad de reacción de los centros respiratorios del tallo

encefálico al CO2.

Los opiodes deprimen también los centros pontinos y bulbares que participan en la ritmicidad respiratoria.

el flujo sanguíneo cerebral

metabolismo cerebral

PIC

Provoca náusea y vómito por efecto directo (SNC)

Libera histamina y puede causar prurito después de su administración oral o sistémica.

Morfina

Dosis:

Analgesia: ○ IV, 2.5-15 mg (en niños, 0.05-0.2 mg/kg, 15 mg como dosis máxima)

○ IM/SC, 2.5-20 mg (en niños, 0.05-0.20 mg/kg, 15 mg como dosis máxima)

○ VO, 10-30 mg cada 4 horas.

Como inductor anestésico: ○ IV 1 mg/kg

○ Epidural: bolo de 2-5 mg (40-100 mcg/kg) diluído en 10 ml de solución salina o anestésico local

○ Infusión, 0.1-1 mcg/h (2-20 mcg/kg/h)

○ Espinal, 0.1-1 mg (4-20 mcg/kg)

Morfina

Eliminación: 90% renal; en forma conjugada; como morfina-3-glucurónido.

○ El 90 % de la dosis aparece en la orina durante las 24 hrs. y la mayor parte lo hace en las primeras 6 horas.

Metabolismo hepático: citocromo P450 2D6

Principales metabolitos ○ 3-glucurónido

○ 6-glucurónido

○ 3,6-glucurónido.

Si se administran dosis muy altas de morfina, el 3-glucurónido antagoniza los efectos de la morfina produciendo hiperalgesia y mioclono.

Se elimina una pequeña cantidad en el estómago y la bilis, la cual aparece en las heces. Se encuentran trazas en el sudor y en la leche.

Morfina

Efectos secundarios: Hipotensión e hipertensión arterial sistémica

Bradicardia

Arritmias

Rigidez torácica (torax leñoso)

Broncoespasmo, laringoespasmo

Visión borrosa

Síncope

Euforia, disforia

Retención urinaria, efecto antidiurético, espasmo ureteral

Espasmo de vías biliares

Constipación, anorexia, náusea, vómito, y retraso del vaciamiento gástrico

Miosis, rigidez torácica, prurito y urticaria.

Fentanil

Clase: Fenilpiperidinas

Farmacología: Potente opiode agonista.

Primordialmente agonista μ

75-125 veces más potente que la morfina

Liposoluble

Se une en un 84% a las proteínas plasmáticas

No libera histamina

La depresión respiratoria es dosis dependiente y dura más que el efecto analgésico.

Fentanil

↓ flujo sanguíneo cerebral

presión intraocular, miosis

bradicardia vagal,

depresión respiratoria

↑ resistencias del árbol traqueobronquial,

secreción de la hormona antidiurética, retención urinaria,

presión intrabiliar, espasmo del músculo liso biliar

náusea, vómito, disminución de la peristalsis, disminución del vaciamiento gástrico,

rigidez muscular torácica.

Fentanil

Fentanil

Interacción y toxicidad:

Depresión respiratoria y cardiovascular

Se potencia con:

○ hipnótico-sedantes, narcóticos, anestésicos volátiles, N2O

↑

○ anfetaminas, inhbidores de la MAO, fenotiazinas,

antidepresivos tricíclicos

La analgesia aumenta y prolonga su duración

con los alfa-2 agonistas (epinefrina, clonidina).

Fentanil

Farmacocinética: Latencia: IV, en 30 seg; IM, <8 min; epidural/espinal, 4-10 min. Efecto máximo: IV, 5-15 min; IM, <15 min; epidural/espinal, <30 min. Duración: IV, 30-60 min; IM, 1-2 hrs; epidural/espinal, 1-2 hrs.

Metabolismo hepático. Por dealquilación, hidroxilación, e hidrólisis amida a

metabolitos inactivos que se excretan por la bilis y la orina

Eliminación renal

Nalbufina

Clase: opioides semisintéticos

Farmacología: μ antagonista y agonista

agonista tan potente como la morfina

como antagonista tiene la cuarta parte de la potencia de nalorfina

analgesia profunda

miosis

sedación

limitada depresión respiratoria

↑ PIC

reacciones de supresión

náusea

vómito

espasmo del esfínter de Oddi, cólico biliar.

Nalbufina

Dosis: Sedación/analgesia: IV/IM/SC, 5-10 mg (0.1-0.3 mg/kg).

Inducción: IV, 0.3-3 mg/kg.

Analgesia intravenosa controlada por el paciente: bolo de 1 a 5 mg (0.02-0.1 mg/kg);

Infusión, 1-8 mg/hr (0.02-0.15 mg/kg/h).

Eliminación: alrededor de un 7% de nalbufina se excreta por orina sin modificar junto con dos productos metabólicos. También en materia fecal. Se metaboliza en el hígado.

Nalbufina

Farmacocinética:

Latencia: IV, 2-3 min, e IM/SC <15 min.

Efecto máximo: IV, 5-15 min.

Duración: IV/IM/SC, 3-6 hrs.

La vida plasmática media es alrededor de 5

horas.

Nalbufina

Interacción y toxicidad:

Potencia el efecto depresor de otros opiodes e

hipnóticos, anestésicos volátiles y fenotiazinas.

Puede precipitar síndrome de abstinencia en

pacientes narcodependientes.

Puede producir prurito, broncoespasmo,

hipotensión e hipertensión arterial.

Naloxona

Clase: Sintético (n-alil derivado de oximorfona)

Farmacología: antagonista puro de receptores μ, δ y

10 a 20 veces más activo que la nalorfina

revierte:

efecto depresor de los morfínicos

espasmo de vías biliares por opiodes

tratamiento para la sobredosificación de clonidina, codeína, dextrometorfán, difenoxilato y propoxifeno

Naloxona

Dosis:

Como tratamiento y profilaxis de los efectos

secundarios de los opiáceos:

○ IV/IM/SC, 0.1-0.8 mg; en infusión, 50-250

mcg/hr (1-5 mcg/kg/hr); la rapidez de infusión

debe ser menor de 125 ml/hr si 1-2 ámpulas

de naloxona (ámpula = 0.4 mg/1 ml) se

diluyen en 1000 ml de la solución intravenosa

actual del paciente.

Naloxona

Eliminación:

Metabolismo hepático (95%)

○ Por conjugación con ácido glucurónico; se

producen otros metabolitos en cantidades

muy pequeñas.

Naloxona

Farmacocinética: Latencia: IV, 1-2 min; IM/SC, 2-5 min.

Efecto máximo: IV/IM/SC, 5-15 min.

Duración: IV/IM/SC, 1-4 hr.

Interacción y Toxicidad: reversión de la analgesia producida por opiáceos

↑ la actividad del SNS

○ taquicardia, hipertensión arterial, edema pulmonar y arritmias cardiacas

produce náusea y vómito relacionados con la rapidez de adminIstración y la dosis.

Referencias bibliográficas

Katzung. Farmacología básica y clínica.

11ava. Edición. Mc Graw Hill. Pags. 531 -

549.

Angst MS, Clark JD: Opioid – induced

hyperalgesia. Anesthesiology, 2006: 104-

570