Clase 11

5.7 Estrs: bases neurales y respuesta neuro-hormonal

5.8 Estrs y habilidades cognitivas

15. Valencia-Alfonso, C. E., Feria-Velasco, A., Luqun, S., Daz-Burke, Y., Garca-Estrada, J. (2004). Efectos cerebrales del medio ambiente social. Rev. Neurol. 38, 869-878

Objetivos:

I. Explicar el proceso del estrs II. Describir los mecanismos por los cuales el estrs daa al sistema nervioso III. Describir cmo ciertas situaciones sociales desencadenan los mecanismos

del estrs IV. Analizar las ventajas y desventajas del uso de modelos de estrs en animales

REVISIN

REV NEUROL 2004; 38 (9): 869-878 869

INTRODUCCINPara la mayora de los individuos sociales, es imposible aislarsede su entorno comunitario, ya que las relaciones con los demsgeneran grandes beneficios, adems de algunas complicaciones.Los distintos miembros de las comunidades reciben constante-mente una gran cantidad de estmulos sociales que les provocanrespuestas de estrs con diferente intensidad. Este fenmenosucede en todas aquellas especies animales que se organizan engrupos, y las respuestas individuales fisiolgicas y conductualesse relacionan con la naturaleza de los eventos interactivos entrelos distintos individuos.

Estos estmulos son importantes para la supervivencia indi-vidual y la evolucin de la especie, ya que controlan una granvariedad de comportamientos adaptativos, como la competenciasexual reproductiva, las conductas materna, filial y fraterna, elaprendizaje vicario y, en comunidades ms complejas, la obe-diencia a las reglas, el reconocimiento social y el manejo de lasrepercusiones sociales. Esta esfera generadora de posibles fac-tores de estrs es particularmente importante debido a que cadasujeto estar expuesto a ella durante toda su vida, aparte de quesu especie se ha expuesto previamente a los efectos de su in-

fluencia durante generaciones. Adems, en las sociedades hu-manas, las relaciones interpersonales constituyen la principalfuente de estimulacin estresante aversiva y crnica.

El estrs crnico se asocia con distintas clases de alteracio-nes autonmicas y neuroendocrinas de los individuos; en estarevisin se describe la fisiopatologa del sistema neuroendocri-no por el estrs; adems, se analizan los posibles mecanismosque permitiran explicar cmo los trastornos neuroendocrinospueden causar alteraciones neuronales y, por tanto, afectar adiferentes habilidades cognitivas y comportamientos, poniendoespecial nfasis en los eventos sociales capaces de desencade-nar estos eventos.

ESTRSEs una respuesta ante la homestasis amenazada por un eventoaversivo ambiental o biolgico [1]. En los vertebrados, en estarespuesta participan: el sistema adrenomedular simptico(SAM), que incrementa la reactividad autnoma, en especial lacardiovascular; el sistema del eje hipotlamo-hipfisis-adrenal(HHA), cuya excitacin genera deficiencias inmunolgicas,inhibicin del crecimiento, retraso en la maduracin sexual,dao hipocampal, depresin, dficit cognitivos y emocionales,y el sistema serotoninrgico, que est relacionado con depre-sin, suicidio, agresin y abuso de sustancias psicotrpicas [2].

La activacin del eje HHA genera los efectos conductualesy cognitivos ms importantes y duraderos; este sistema puedereaccionar insuficientemente o en exceso, segn el tipo de expe-riencia a la que se someta el individuo [3], y por su activacinexcesiva puede pasar de lo fisiolgico a lo patolgico [4]; posi-blemente, este sistema neuroqumico est implicado en el ori-gen de las reacciones psiquitricas al estrs social (ES) [5].

Para la activacin de este sistema HHA, la estimulacin sen-sorial aversiva, innata o aprendida, se integra primero en el tla-mo. ste estimula la produccin de la hormona liberadora de lacorticotropina (CRH) en el hipotlamo, particularmente en elncleo paraventricular (NPV). La CRH desencadena en el lbuloanterior de la hipfisis la secrecin de la hormona adenocortico-

THE EFFECTS OF THE SOCIAL ENVIRONMENT ON THE BRAIN

Summary. Aims. This work analyses the main studies dealing with the mechanisms by which the brain is altered by chronic stressand the impact of social stimuli on the activation of these mechanisms, which can lead to behavioural disorders and cognitiveimpairment in communities of mammals. Development. The physiological and hormonal responses triggered as a response tostress are linked to alterations in certain areas of the brain and more particularly in the hippocampus. These mechanisms includehyperactivity of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis, raised levels of corticosteroids and excitatory amino acids, neurotoxicitydue to intracellular accumulation of calcium, apoptosis and a number of factors having to do with the immunological system. Mostof these studies have involved the exogenous application of supraphysiological levels of corticosteroids or challenging theindividual with stimuli that do not properly belong to their natural surroundings. Nevertheless, it is also possible that thesemechanisms are triggered by aversive social stimuli from the natural environment, such as confrontation, establishing hierarchies,neglect and social evaluation. It has been proved that social stress has important effects on conduct and health, especially withregard to the structural and functional integrity of the brain. Conclusions. Social stress can trigger important alterations in thenervous system of individuals exposed to it and these changes can manifest themselves as varying types of disorders affectingconduct and the cognitive skills. Nevertheless, not all natural surroundings give rise to these adverse effects, as balancedcommunities offer their members support, protection and a series of other advantages. [REV NEUROL 2004; 38: 869-78]Key words. Cognitive impairment. Corticosteroids. Hippocampus. HPA axis. Neuronal death. Social stress.

Recibido: 16.09.03. Aceptado tras revisin externa sin modificaciones: 17.02.04.a Instituto de Neurociencias CUCBA. b Laboratorio de Neurociencias BsicasCUCS. Universidad de Guadalajara. c Centro de Investigacin y Asistenciaen Tecnolgica y Diseo de Jalisco. d Laboratorio de NeuroendocrinologaCelular. Centro de Investigacin Biomdica de Occidente IMSS. Guadalajara,Jalisco, Mxico.Correspondencia: Dr. Joaqun Garca Estrada. Laboratorio de Neuroendo-crinologa Celular. Centro de Investigacin Biomdica de Occidente IMMS.Sierra Mojada 800. Colonia Independencia. CP 44340. Guadalajara, Jalisco,Mxico. Fax: 523 336 176 625. E-mail: jgarciae@cencar.com.mxAgradecimientos. A Jeffrey Marcelo Fragoso Lozano, por el diseo y la ela-boracin de las figuras.Este artculo forma parte del trabajo experimental financiado por el siste-ma de investigacin regional SIMORELOS (proyecto 19990302034) y porla Secretara de Relaciones Exteriores de Mxico con el programa de becaspara extranjeros CUAUHTEMOC II. 2004, REVISTA DE NEUROLOGA

Efectos cerebrales del medio ambiente social

C.E. Valencia-Alfonso a,c, A. Feria-Velasco c, S. Luqun b, Y. Daz-Burke b, J. Garca-Estrada d

C.E. VALENCIA-ALFONSO, ET AL

REV NEUROL 2004; 38 (9): 869-878870

trpica (ACTH), que, por va sangunea, acta sobre la corteza delas glndulas adrenales, lo que hace que stas liberen las hormo-nas corticosteroideas [6,7], ya sean glucocorticoides (GC), mine-ralocorticoides (MC), u hormonas sexuales (Fig. 1). Las hormo-nas de este eje se controlan a s mismas por retroalimentacinnegativa [8], y su funcin es facilitar el afrontamiento del estmu-lo estresante, la adaptacin comportamental y la preparacin delsujeto para enfrentar situaciones similares en el futuro [7].

Conductualmente, el estrs agudo genera una excitacingeneralizada del organismo, mientras que el estrs crnico ejer-ce una funcin inhibitoria sobre el mismo; la inhibicin de unagran variedad de comportamientos, como agresin, explora-cin, comportamiento sexual, etc., puede provocar ansiedad ydepresin en los animales y los seres humanos [9]; sin embargo,los animales pueden habituarse y llegar a ser capaces de modu-lar su respuesta conductual o fisiolgica ante la presentacinrepetida de un estmulo que se mantenga constante [10,11].

CORTICOSTEROIDES, HIPOCAMPO Y COGNICINA finales de los aos sesenta, McEwen et al [12] vincularon losprocesos hormonales del estrs y los procesos cognitivos con laidentificacin de receptores al GC corticosterona (CORT) en elhipocampo, un rea estrechamente relacionada con el aprendi-zaje y la memoria. En este rgano, los efectos de los corticoste-roides se reflejan en los mecanismos biolgicos encargados delprocesamiento de la informacin, es decir, la memoria. La alte-racin de estos mecanismos cambia la capacidad del organismopara modificar su comportamiento, es decir, el aprendizaje [13].En general, un grado de estrs excesivo puede llegar a provocarefectos perjudiciales, como dao neuronal o dficit de aprendi-zaje y memoria, mientras que un grado de estrs ligeramenteelevado favorece estas funciones cognitivas y no causa daos ala poblacin neuronal [7].

El hipocampo representa una organizacin anatmica anti-gua de la corteza cerebral de asociacin superior; debido a queen la rata no existen equivalentes de las regiones superiores deasociacin del neocrtex humano, las representaciones neuro-nales establecidas en el hipocampo de roedores pueden ser elcorrelato ms prximo a las funciones superiores integradorasde memoria en el hombre [14]. Esta estructura se relaciona enmuchas especies con la conducta exploratoria [15], la memoriaexplcita, episdica, declarativa, [16,17] contextual y espacial[18], y controla las funciones autonmicas y las vegetativas.Estas funciones se producen con la participacin conjunta deuna o ms de las cortezas polimodales de asociacin (prefron-tal, lmbica y parietooccipitotemporal) que integran la informa-cin de las diferentes modalidades sensoriales. De all, la infor-macin se lleva en serie a las cortezas parahipocampal y peri-rrinal, luego a la corteza entorrinal, al giro dentado (GD) porla va perforante, al hipocampo (CA3) por la va de las fibrasmusgosas que se comunican con CA1 por las colaterales deSchaffer, al subculo, y, finalmente, de regreso por el mismocamino [13] (Fig. 2).

MECANISMOS DE DAOLos efectos de los corticosteroides sobre el hipocampo y lasfunciones cognitivas estn mediados por diversos mecanismosque, analizados en diferentes niveles, interactan durante la res-puesta frente al estrs.

Hiperactividad del eje HHAEl hipocampo ejerce el principal efecto de retroalimentacinnegativa sobre el eje HHA [15]; por esta razn, cuando se lesio-na se provoca una hiperproduccin de CRH, ACTH y CORT. Enla hiptesis de cascada de GC, Sapolsky sugiere que, mientrasque las concentraciones elevadas de corticosteroides daan elhipocampo, la lesin del mismo inhibe la posibilidad de contro-lar la secrecin de estos corticosteroides; de esta manera, elexceso de estas hormonas acrecienta el dao para el hipocampo[19]. As, los efectos acumulativos de dao hipocampal por loscorticosteroides ocasionan anormalidades endocrinas, altera-ciones cognitivas y una mayor susceptibilidad a episodios futu-ros de enfermedad, especialmente de tipo afectivo [20]. ReceptoresLos corticosteroides tienen dos tipos de receptores centrales: losde tipo I o mineralorreceptores (MR), de alta afinidad, y los detipo II o glucorreceptores (GR), de baja afinidad [7,21].

Ordinariamente, los receptores de ambos tipos traducen lasseales de las hormonas GC al genoma [21]. Durante el estrscrnico, la hiperactivacin de estos receptores puede influirsobre la actividad del hipocampo al afectar a la excitabilidad yla plasticidad neuronal, en especial de las vas glutamatrgicas,ya que los GR y los MR controlan la sntesis de sus receptores[22]. Estos dos tipos de receptores parecen controlar en granmedida la actividad del eje HHA, cuya activacin excesiva pue-de provocar dao neuronal; sin embargo, todava no se ha defi-nido si su hiperactividad se debe a una produccin incrementa-da de CRH, que altera la funcin de los receptores tipo I y II, osi primero se alteran los receptores y luego se incrementa la se-crecin de CRH [21].

Figura 1. Eje hipotlamo-hipfisis-adrenal. Este eje hormonal se activacomo parte del sistema de respuesta de estrs ante la estimulacin aver-siva. NPV: ncleo paraventricular; CRH: hormona liberadora de la cortico-tropina; ACTH: hormona adrenocorticotrpica.

ESTRS SOCIAL Y DAO CEREBRAL

REV NEUROL 2004; 38 (9): 869-878 871

NeurotoxicidadEl exceso de GC hace que disminuya el transporte de glucosaen el hipocampo, disminuye la concentracin de ATP y afecta alfuncionamiento mitocondrial; bajo estas condiciones, se rebasala capacidad neuronal para la recaptura del glutamato desde elespacio intersinptico y el secuestro del calcio citoslico, por loque estos dos compuestos se concentran en el compartimentoextracelular y se desencadenan fenmenos neurodegenerativosdependientes de calcio, como la protelisis de los componentesdel citoesqueleto [23,24].

Los GC tambin pueden incrementar la liberacin de ami-nocidos excitatorios (EAA) como el glutamato, al promover lasntesis de algunos de sus receptores tipo NMDA [25] y de tipocainato [26]. A su vez, el glutamato estimula el eje HHA tantoen el hipotlamo [15] como en la amgdala [27], y promueve uncrculo continuo de actividad.

Los GC y los EAA pueden regular la neurognesis de la ca-pa granular del GD [28], ya que inhiben este proceso a travs dereceptores tipo NMDA. El volumen del DG est relacionadocon las funciones cognitivas [29] y puede disminuir por el estrscrnico [30], ya sea por disminucin del nmero de neuronas enel DG [31], o por remodelacin de las mismas [3].

Tal remodelacin en el hipocampo se conoca como atrofia,pero su carcter, al parecer reversible, hizo que se le cambiara elnombre. Consiste en un acortamiento y una desramificacindendrtica del rea CA3 [25,26,32] como resultado de la prote-lisis de los componentes del citoesqueleto anteriormente des-crita, y es posible que acte como un mecanismo para proteger

de la muerte neuronal por hiperactivacin [3]. Los cambios seasocian con incapacidad para el aprendizaje de tareas de memo-ria espacial y a corto plazo, y pueden ser el resultado de estrspsicosocial grave y prolongado [3], de forma parecida a comose observa al inhibir la sntesis de serotonina por restriccin deltriptfano en la dieta [33], o bien por administracin crnica deCORT [34].

Por ltimo, los GC modulan la excitabilidad de las neuronashipocampales de manera reversible y bifsica, por lo que influyensobre la magnitud de la potenciacin de larga duracin, y tambinson capaces de provocar depresin de larga duracin [22,26].Componentes del sistema inmunitarioLos GC tambin son activados normalmente por el sistema in-munitario y, a su vez, influyen sobre ste, de lo que resulta unsistema de retroalimentacin [1,35]. Las citocinas IL-1, IL-2,IL-6, interfern- (IF-) y el factor de necrosis tumoral (TNF-), tienen un influencia central sobre la activacin deleje HHA, y, a su vez, resultan influidas por la secrecin de GC[36]; pero, adems, algunas citocinas, como la IL-1, ejercen unefecto estimulador directo sobre la produccin de ACTH e,incluso, de corticosteroides, ya que actan directamente sobrelas glndulas adrenales [35,37,38]. Aunque la IL-1 no es neu-rotxica por s misma, contribuye a incrementar el dao cere-bral isqumico o excitotxico y puede inducir apoptosis en cul-tivos neuronales [39].

Durante el estrs se activa el eje HHA y se incrementan losniveles de GC circulantes, de lo que pueden resultar alteracio-nes de la funcin inmunitaria, mayor susceptibilidad a las infec-ciones y desarrollo de neoplasias [36]. Todos los procesosinmunorreguladores suceden dentro de un ambiente neuroendo-crino que responde a las reacciones de los individuos frente a lapercepcin de su entorno.

ApoptosisLos receptores de hormonas esteroides son controladores crti-cos de la apoptosis en muchos tejidos de mamferos, incluyen-do las glndulas mamarias, los ovarios y los testculos [40,41].Por su parte, la concentracin de EAA y el desequilibrio en lahomeostasis del calcio son causa de apoptosis [42]. Cuando seincrementa la produccin de especies reactivas de oxgeno porparte de las mitocondrias, en situaciones como el incrementoen la concentracin extracelular de calcio, estos radicales oxi-dantes producen un dao irreversible al ADN mitocondrial yperoxidacin de los lpidos y las protenas de la membrana;tras la disfuncin mitocondrial resultante, se produce la muertecelular [43].

Debido a la capacidad del neurotransmisor excitatorio glu-tamato para producir apoptosis, ste se ha convertido en el obje-to de muchos estudios; est relacionado con el ingreso masivointracelular de calcio, la produccin de radicales libres y la acti-vacin de caspasas [44]. La inyeccin de cido canico produceapoptosis en el hipocampo y el estriado [45]. Sin embargo, noest bien establecida la cascada precisa de cada factor apoptti-co del sistema nervioso (SN) y la informacin de las sealesespecficas que reciben las neuronas, sus vas de transduccin,los genes que se activan y los que se producen [44].

Al parecer, en la mayora de los casos, la exposicin a con-centraciones elevadas de GC no mata a las clulas directamente,pero se incrementa la muerte neuronal al crearse un estadosubletal de crisis catablica que las hace ms vulnerables [46].

Figura 2. Diagrama de flujo y esquema de las principales vas del hipo-campo involucradas en el procesamiento de la informacin. CA3: cuernode Amn 3; CA1: cuerno de Amn 1.

C.E. VALENCIA-ALFONSO, ET AL

REV NEUROL 2004; 38 (9): 869-878872

ESTRS SOCIALJim Henry fue uno de los primeros investigadores en reconocerla importancia del ambiente social como generador de estrs; enel medio natural, rara vez un individuo enfrenta condicionesestresantes, como el fro extremo, la restriccin de movimientoso los choques elctricos recursos que se utilizan para provocarestrs en los animales; sin embargo, los sujetos se exponenconstantemente a relaciones sociales de dominancia y sumisin,separacin materna, peleas con otros miembros de su especie,etc.; as, los eventos sociales adquieren un significado biolgicode gran importancia, que se asemeja bastante a la etiologa delestrs en humanos [47]. Entre los estmulos sociales estresantesms potentes en animales, se destac mediante el anlisis de laconcentracin de corticosteroides y catecolaminas, la prdidade control social, especficamente, la derrota social [48].

En algunos estudios se ha pretendido provocar estrs en losanimales mediante la administracin de cantidades suprafisiol-gicas de corticosteroides; sin embargo, no resulta la misma res-puesta que por el incremento de corticosteroides endgenosante estmulos aversivos [4]; por tanto, los efectos de la respues-ta fisiolgica de estrs, en particular del ES, deben analizarsecuidadosamente, por tratarse de cambios ms sutiles. De hecho,algunos autores sugieren que el ES se diferencia fisiolgica-mente de los dems, ya que, por ejemplo, han observado unareaccin noradrenrgica exacerbada cuando la respuesta a lasituacin estresante involucra una actividad fsica intensa,mientras que el incremento en la concentracin de adrenalinarefleja las reacciones al estrs psicolgico [48], aunque enambas circunstancias se elevan los corticosteroides.

Otros autores han propuesto, adems, que la informacinacerca de los factores fsicos estresantes, como la hipoxia, el froo la exposicin al ter, se relaciona con el NPV mediante vasascendentes viscerales y somatosensitivas, mientras que los efec-tos del estrs emocional (derrota social o inmovilizacin) estnms relacionados con procesos cognitivos a travs de estructuraslmbicas, y dependen en gran parte del hipocampo [49].

El ES crnico puede inducir cambios a largo plazo en la acti-vidad serotoninrgica, al menos en primates no humanos, ya quese ha observado que modifica los signos de temor, la preferenciaal alcohol y la concentracin de metabolitos de serotonina [50].Aunque en la respuesta a factores estresantes sociales participanmodificaciones plasmticas de catecolaminas y corticosteroides,estudios recientes indican que cada parmetro tiene cursos tem-porales diferentes, y que tarda ms la recuperacin de las con-centraciones basales de corticosteroides [48]. Los efectos delestrs crnico sobre las funciones cognitivas estn mediadas poreste desequilibrio de corticosteroides; en general, se ha comuni-cado un retraso en la adquisicin y puede disminuir la potencia-cin a largo plazo y potenciar la depresin a largo plazo [49].

Con el uso de modelos animales se ha demostrado la impor-tancia de los efectos del ES sobre una gran variedad de cambiosorgnicos y cognitivos [51]. Condiciones de alojamientoLas caractersticas y la cantidad de los individuos con los que seconvive parecen tener un fuerte impacto sobre las reaccionesfrente al estrs; la cohabitacin de ratas machos con hembrasincrement en los machos la actividad del eje HHA, acompaa-da de un agrandamiento de las glndulas suprarrenales e involu-cin acelerada del timo [52].

Por otro lado, el estrs crnico generado por las condiciones

inadecuadas de alojamiento en los cerdos (hacinamiento, inmo-vilidad y restriccin de los contactos sociales) provoca cambiosa largo plazo en la regulacin del sistema HHA, como hipercor-tisolemia, aumento en la capacidad de sntesis de esteroides ysensibilidad de las glndulas adrenales a la ACTH, la CRH y lavasopresina [53].

El hacinamiento es una condicin estresante de gran impor-tancia que se utiliza frecuentemente en la investigacin conmodelos animales, debido a que se presenta en diferentes tiposde comunidades humanas. Se ha relacionado como factor deriesgo para la esquizofrenia [54], tiene efectos notables sobre eldesarrollo, el aumento de peso y el crecimiento de las glndulasadrenales en ratones [55]; adems, en las ratas aumenta la con-centracin de los neurotransmisores serotonina y noradrenalina[56]. Para que se manifiesten los efectos fisiolgicos del hacina-miento se requiere una exposicin durante un tiempo considera-ble; Csermely et al [57] observaron un incremento en la concen-tracin intracelular de calcio despus de tres meses, lo que re-fleja una alteracin importante en la homeostasis celular.

En datos no publicados de nuestro laboratorio, el hacina-miento de ratas jvenes recin destetadas produjo un retraso enel desarrollo de la talla y el peso corporal, as como un dficit enel aprendizaje espacial de los machos y las hembras. Adems,se observaron alteraciones de la conducta exploratoria, en lasque los machos mostraron una mayor excitabilidad y actividaden la exploracin, con una gran carga de ansiedad en compara-cin con el grupo control, mientras que las hembras se compor-taron con menor excitabilidad y actividad que las del grupo con-trol y tuvieron un grado normal de ansiedad.

Condiciones perinatalesEn los modelos animales se ha demostrado que las experien-cias tempranas pueden modificar el comportamiento de porvida; sin embargo, este tipo de efectos siguen todava deba-tindose en el ser humano.

En general, se le atribuye a la manipulacin temprana, positi-va y agradable de las cras de rata por parte del experimentadorun efecto beneficisoso sobre la adaptabilidad de su respuesta deestrs ante situaciones aversivas en el estado adulto [58]. Pareceser que las cras manipuladas por el experimentador reciben msy mejores atenciones por parte de la madre (lamidos y cuidados),posiblemente para asearlas. Como consecuencia de lo anterior, seobserva en estas ratas, cuando llegan a adultas, una mayor canti-dad de receptores de GC en el hipocampo, disminucin en lasecrecin de CRH, menor liberacin de CORT frente al estrsagudo y mayor exploracin en la prueba de campo abierto [59].Tambin en ratas, la deprivacin de atencin materna durante losprimeros siete das de vida provoca que estos animales posterior-mente muestren una respuesta ms intensa al estrs y signos detemor ms evidentes que las cras no deprivadas [59].

En primates, los monos criados sin madre presentan una altasensibilidad cerebral a la dopamina y la noradrenalina, una acti-vidad exacerbada del eje HHA, y una regulacin alterada de laactividad autnoma [60]. Sin embargo, en estas especies la inter-accin con rasgos de temperamento hace ms compleja la situa-cin. Monos rhesus (Macaca mulatta) muy jvenes con ten-dencias de reactividad emocional alta lo cual predice un dficiten el equilibrio de la respuesta de estrs se dividieron paracriarse con dos grupos de madres, uno en el que stas tenan uncomportamiento maternal normal y otro en el que se evidencia-ban rasgos de exageracin de sus cuidados maternales. Aquellos

ESTRS SOCIAL Y DAO CEREBRAL

REV NEUROL 2004; 38 (9): 869-878 873

de alta reactividad con madres normales mostraron alteracionesen su conducta exploratoria y social, as como en sus reaccionesfisiolgicas ante eventos perturbadores. Sin embargo, los monoscon alta reactividad expuestos a madres con exagerados cuida-dos maternales lograron una adecuada adaptacin [61].

A pesar de lo anterior, las influencias tempranas no impli-can que permanezca una impresin permanente que defina uncomportamiento futuro fijo; por ejemplo, algunos estudios su-gieren que las consecuencias del aislamiento social pueden mo-dificarse con el tiempo y la intervencin conductual. Adems,los efectos a largo plazo suelen manifestarse casi exclusivamen-te en situaciones estresantes del estado adulto [62].Jerarquas sociales y enfrentamientosLas jerarquas sociales generan diferentes condiciones de ESpara cada clase de miembros del grupo; por ejemplo, las jerar-quas sociales en las ratas generan diferentes cambios en la neu-rotransmisin y en la reactividad hormonal de los individuosdominantes y subordinados [63]. En los cnidos, las situacionesde conflicto social pueden causar constriccin coronaria demo-rada y aumentar los marcadores de riesgo para arritmias carda-cas [64]. Los monos dominantes expuestos a jerarquas dedominancia inestables han mostrado una mayor incidencia dearteriosclerosis [65]; de hecho, en monos con enfermedadescoronarias, muchos de sus comportamientos sociales, como elestablecimiento de jerarquas, competencia y agresin, fueronanlogos a aquellos considerados como predictivos de enferme-dades coronarias en los seres humanos [66].

No obstante, las reacciones autnomas mencionadas, gene-ralmente las consecuencias a largo plazo de los enfrentamientossociales, estn mediadas por la reactividad del eje HHA. El ESde un intruso en el ambiente de un dominante suprime la neuro-gnesis en su GD, provoca la remodelacin de las neuronas en lazona CA3 y aumenta la concentracin de las hormonas del estrs[67]. En los animales derrotados los niveles de CORT permane-cen elevados despus de una semana y aumenta el peso de lasglndulas adrenales [68]. La respuesta neuroendocrina ante elES observada en los monos sumisos es semejante a la observadaen otros monos pertenecientes a estratos sociales bajos [62].

El enfrentamiento conductual de la situacin social aversi-va tambin determina en parte las reacciones fisiolgicas y, porlo tanto, influye sobre el impacto que stas tienen; existen dosformas de enfrentar el estrs: la respuesta de alarma y defensa,que incrementa la actividad simptica, y la respuesta de retira-da y conservacin de energa, que incrementa la actividad en lacorteza adrenal [47,68,69]. Estas respuestas probables en va-rias especies de mamferos estn determinadas por la genticay por experiencias tempranas [70].

Los animales ms agresivos, generalmente, adoptan un esti-lo de confrontacin proactivo, consistente en la defensa de suterritorio, que se caracteriza fisiolgicamente por incrementosen la concentracin srica de testosterona y noradrenalina, yuna elevada reactividad del sistema simptico, junto con eleva-cin de las catecolaminas y de la presin sangunea. Por otraparte, frente a la invasin del territorio, los machos sumisos tie-nen un comportamiento ms tolerante; se quedan inmviles yno evitan activamente la estimulacin aversiva, reaccionan conuna respuesta parasimptica, se incrementa la actividad del ejeHHA y se eleva menos la concentracin de testosterona [53].

En las ratas, los individuos dominantes presentan una mayorreactividad simptica y una menor reactividad del eje HHA ante

el estrs agudo de caractersticas sociales, en comparacin conlos individuos sumisos [71]. Por tanto, para el macho dominantees importante la reactividad simptica, que le permita mantenersu jerarqua (mayor grado de atencin, fuerza y reaccin), y parael sumiso es importante la reactividad del eje HHA, ya que lefacilita el almacenamiento de energa y le evita enfrentamientoscon ratas de mayor jerarqua, por la funcin inhibitoria de los GC.En las ratas sumisas, esta conducta inhibitoria y otros sntomasdepresivos los controla indirectamente la CORT, que modula launin de serotonina en la corteza hipocampal y parietal [71].

Las respuestas fisiolgicas ante el enfrentamiento no se hanrelacionado con el nmero de ataques recibidos, sino ms biencon el nmero de ataques generados por las ratas experimenta-les; aquellos sujetos que respondan al ataque sufrieron menoresalteraciones cardacas.

Estos resultados apoyan la idea de que la experiencia de de-rrota es un determinante importante de las consecuencias a lar-go plazo del conflicto social [68]. Sin embargo, la respuesta deestrs de las ratas machos expuestas a enfrentamientos con otrosmachos no depende exclusivamente de la intensidad del com-portamiento agresivo, ni del estado de residencia, sino de lasrelaciones de dominacin y sumisin entre los dos individuos.La sumisin del contrincante reduca la concentracin de CORTen el plasma, mientras que la sumisin propia la elevaba. Lareaccin neuroendocrina se da en ambos sujetos, pero el gana-dor muestra una recuperacin mucho ms rpida [72]. En losperdedores, la concentracin de CORT basal es muy alta, mien-tras que la de la globulina de unin a la CORT (CBG) es baja, loque incrementa la concentracin de la hormona en el plasma.En encuentros subsecuentes, los perdedores responden conincrementos ms exagerados que los dominantes [73].

Adems de sus efectos agudos, algunos enfrentamientos tie-nen efectos a largo plazo, incluida la supresin de la actividadsocial, la disminucin del consumo de alimentos, retraso en laganancia del peso corporal e inhibicin de la actividad explora-toria [69], aspectos relacionados con la alteracin de los corti-costeroides.

Otras situaciones socialesEl ruido es muy apropiado para el estudio del comportamientoinducido por el estrs en los animales [74]; tiene un impactocreciente en la vida cotidiana de las personas, ya que lo genera,en la mayora de las sociedades, la comunidad misma. El estrspor ruido causa un incremento significativo en la concentracinde CORT en plasmtica [75]. El incremento de las concentra-ciones de ACTH y CORT demuestra que el ruido crnico, aintensidades medias, induce cambios sutiles, pero significati-vos, en la regulacin hormonal [76]. Sin embargo, un grupo deratas embarazadas mostr conductas de estrs, pero no una acti-vacin del eje HHA, lo que sugiere que puede darse una diso-ciacin entre las respuestas endocrinas y comportamentales alestrs de intensidad media [77].

Las vocalizaciones ultrasnicas (USV) de los roedores alrede-dor de los 20 kHz o llamadas de distrs, que se producen antesituaciones aversivas [78], son llamadas de alarma con una fun-cin de comunicacin social [79], que varan incluso con la cepadel animal [80]. La exposicin de roedores a USV naturales, gra-badas o artificiales les produce comportamientos defensivos pro-pios de la especie [81,82], en lo que representa un fenmenosocial capaz de generar respuestas de estrs en individuos de lamisma especie.

C.E. VALENCIA-ALFONSO, ET AL

REV NEUROL 2004; 38 (9): 869-878874

En nuestro laboratorio datos todava no publicados, unasratas recin destetadas expuestas a la generacin artificial detonos de 22 kHz a 80 dB sufrieron los mismos efectos somato-mtricos y conductuales mencionados anteriormente en los ani-males sometidos a hacinamiento. Las hembras tambin mostra-ron un grado de ansiedad bajo respecto al control; de hecho,incluso menor que el grupo de hacinamiento. Como se ver msadelante, estos resultados sugieren que hay que considerar seria-mente las diferencias de sexo en los modelos de estrs animal.

Investigaciones en seres humanosEl comportamiento social humano es uno de los principales fac-tores que pueden provocar estrs, ya que el ambiente de vida o detrabajo puede resultar aversivo o recompensador. De las interac-ciones sociales surge un microambiente familiar, socioeconmi-co y cultural en el que construyen sus vidas los individuos y, den-tro de ste, experimentan diferentes grados de xito, fracaso ofrustracin [63]; la manera como se perciben y modulan cada unode los eventos particulares contribuye a generar un cierto gradode estrs y sus manifestaciones endocrinas consecuentes [83].

Altas concentraciones de cortisol producen dao del tejidonervioso, particularmente del hipocampo, como se ha evidenciadomediante estudios experimentales y clnicos; este rgano se impli-ca en funciones cognitivas como el aprendizaje y la memoria, quese alteran frente al estrs y las altas concentraciones de GC [84].

Los ambientes familiares en la infancia representan vnculosfundamentales para entender la salud fsica y mental a lo largode la vida; las familias de riesgo conflictivas, agresivas, derelaciones fras y negligentes se relacionan con alteraciones delsistema SAM incremento en el riesgo de enfermedades cardio-vasculares, el eje HHA reactividad anormal del cortisol y elsistema de serotonina alteraciones en la regulacin del neuro-transmisor. Los individuos criados en estas condiciones ad-versas presentan frecuentemente una salud frgil, tendencia alabuso de drogas y sustancias neuroactivas, y disfunciones emo-cionales y de su capacidad para relacionarse socialmente. Esteperfil biolgico y comportamental deriva en un mayor riesgopara que se desencadenen trastornos mentales, enfermedadescrnicas y mortalidad temprana. En los nios, los efectos de estetipo de asociaciones se evidencian por la incapacidad de estruc-turar una respuesta adecuada fisiolgica, neuroendocrina y com-portamental frente a las situaciones de estrs [2].

El estrs ocupacional, evaluado por la exigencia en la de-manda del trabajo, la autonoma y la satisfaccin, puede condu-cir a que los sujetos padezcan enfermedades coronarias [85]. Lapresin familiar, como la que sufren las madres trabajadoras enrelacin directa con el nmero de hijos y la vinculacin conyu-gal, es otro factor asociado con respuestas fisiolgicas intensasal estrs [86].

Asimismo, el nivel socioeconmico, entendido como el tipode ocupacin laboral, los recursos econmicos y la educacinde un individuo, constituye un importante factor predictor delriesgo cardiovascular [51]. En cuanto al nivel social, los estu-dios de las jerarquas sociales no resultan muy bien aceptadosen la cultura occidental; sin embargo, como se mencion ante-riormente, muchos estudios con animales permiten aislar estavariable; por ejemplo, en monos se demostr que la sumisin,mas no la dominancia, provoca alteraciones de la salud [87].

El apoyo social, entendido como la existencia de contactosy relaciones sociales disponibles como recursos para el benefi-cio propio, tambin se ha relacionado con la capacidad para en-

frentar los eventos estresantes y, por tanto, con la respuesta alestrs, ya que reduce sus efectos patolgicos al disminuir laactivacin neuroendocrina y facilitar el afrontamiento de estassituaciones [88]. Es posible que cuando un sujeto percibe quedispone de un amplio apoyo social, los eventos estresantes quele suceden se vean como menos importantes y ms manejables;se ha observado que la calidad del apoyo social se relaciona conuna elevacin menor de la concentracin de cortisol en mujerescon cncer de mama, lo cual refleja una actividad neuroendocri-na saludable [89].

Estudios retrospectivos demuestran que los pacientes con ma-yor morbilidad de cncer han estado expuestos a numerosos even-tos estresantes a lo largo de su vida, debido a que el estrs provo-ca inmunosupresin mediante los corticosteroides y los eventosestresantes agudos y crnicos se han asociado in vitro con diferen-tes parmetros de la funcin inmunitaria [90]. Esta relacin entreel sistema endocrino y los eventos estresantes se ha demostradoampliamente en diferentes clases de estudios; por ejemplo, lasmujeres con menor cantidad de contactos sociales y con senti-mientos de aislamiento tuvieron un riesgo casi cinco veces mayorde morir de algn tipo de cncer relacionado con la actividad hor-monal [91]. Cada vez existen ms evidencias de los vnculos entreel ambiente y la progresin del cncer; el apoyo social representa-do por el matrimonio, el contacto diario frecuente con otros y lapresencia de un confidente pueden tener un efecto protector con-tra la progresin del cncer, mientras que el aislamiento y la vidasolitaria se relacionan con pronsticos ms reservados [90].

Las condiciones psicosociales y econmicas influyen sobreel desarrollo y la estatura de las personas; si las alteraciones delcrecimiento pueden considerarse como indicadoras del estrspsicosocial causado por un conflicto familiar, sera posible obte-ner ms informacin acerca de los procesos a travs de los cua-les se incrementan los riesgos de salud durante la vida de aque-llos individuos que sufrieron experiencias estresantes o traum-ticas durante su infancia. El crecimiento es una consecuencia dela actividad metablica subyacente; as, el retraso podra ser unimportante indicador de la existencia de procesos potencialmen-te dainos para la futura salud mental y fisiolgica [92].

A este respecto, antes de los 7 aos la existencia de conflic-tos familiares, el hacinamiento y la clase social se han relacio-nado significativamente con un crecimiento lento; es posibleque tales influencias tengan un efecto sobre el desarrollo fsicoy emocional, que, a su vez, influye sobre la salud y el compor-tamiento social del adulto [92]. Los corticosteroides se relacio-nan ampliamente con el desarrollo por su interaccin con proce-sos apoptticos y de reproduccin celular. Igualmente, las con-diciones estresantes, a travs de estas hormonas, generan proce-sos anorxicos, glucolticos, glucogenolticos, gluconeognicosy lipolticos, que contribuyen al catabolismo celular.

El estrs crnico en la infancia responsable del crecimientolento que aparece en los nios de familias conflictivas puedetener implicaciones futuras para el desempeo normal de lashabilidades cognitivas [93]; si los nios estresados se vieronafectados en el desarrollo, la maduracin o la integridad delhipocampo, sus habilidades cognitivas resultarn impedidas enla medida en la que se haya afectado el hipocampo [94].

Es posible que algunos seres humanos tengan limitacionespara modular su respuesta al ES; por ejemplo, un grupo de hom-bres saludables fue expuesto a estrs psicosocial hablar enpblico y hacer clculos mentales frente a una audiencia duran-te cinco das consecutivos. Un poco ms de la mitad de ellos re-

ESTRS SOCIAL Y DAO CEREBRAL

REV NEUROL 2004; 38 (9): 869-878 875

vel una elevacin del cortisol salival el primer da, pero no loscuatro restantes, mientras que el resto mostr grandes incremen-tos en cada uno de los cinco das, sin un decremento significativohasta el 5. da, respecto a la concentracin del primer da [95].

Desde el punto de vista psicosomtico, la diferencia entrequienes responden fuerte o dbilmente a los factores estresan-tes psicosociales se relaciona directamente con la potencia dela activacin del sistema HHA. Algunos estudios sugieren quelas personas que responden dbilmente pueden ser ms sus-ceptibles a trastornos autoinmunitarios [96], mientras que losque hiperreaccionan tienen una mayor susceptibilidad a lasenfermedades infecciosas [97]. Esta respuesta adrenocorticalal estrs est condicionada por factores psicosociales distri-buidos desigualmente entre las clases sociales; pero, las ma-yores reacciones resultan de la incapacidad, real o proyectada,de afrontar las amenazas [62].

Tambin se han investigado los efectos de la succin duran-te el amamantamiento sobre la actividad del SAM y el eje HHA.Al enfrentarse a una situacin estresante, el grupo de madresque amamantaba mostr una respuesta ms adecuada de adap-tacin, manifestada por incrementos menores de la concentra-cin de cortisol, que las madres que slo sostenan a su beb,aunque los resultados fueron similares en las mediciones delSAM [98]. En sujetos ancianos, la excitabilidad del eje HHAdepende todava de las condiciones sociales, pero se incrementala sensibilidad a la retroalimentacin negativa por la concentra-cin de GC; as, la situacin social tiene un mayor efecto sobrela reactividad [99].

La exposicin repetida a eventos aversivos produce cambiosen el hipocampo, y los individuos ms gravemente afectadosmuestran una disminucin significativa de su volumen, en com-paracin con los menos afectados [3]. Tambin se ha observadoque la corticotropina, los GC, la vasopresina, la epinefrina y lanorepinefrina facilitan la memoria en dosis bajas, pero la impi-den en dosis altas [100]. Estudios en seres humanos medianteresonancia magntica han mostrado que en un gran nmero detrastornos psiquitricos relacionados con los corticosteroides yel envejecimiento existe una atrofia selectiva del hipocampo,manifestada por un dficit en la memoria declarativa, espacial ycontextual [3].

En las personas, la memoria explcita, la declarativa y laespacial pueden alterarse por dosis teraputicas de GC utiliza-das frecuentemente [20,101]. Adems, tanto en modelos anima-

les como en humanos, las experiencias estresantes relacionadascon la liberacin de esteroides adrenales producen dficit varia-bles sobre la memoria episdica y la espacial, que dependen dela intensidad y la duracin de la exposicin, [31,102]. En resu-men, las diferentes actividades de las comunidades humanaspueden generar mltiples situaciones en las que se desencadenauna respuesta fisiolgica y conductual al estrs, y esta respuestapuede afectar a numerosos fenmenos fisiolgicos y comporta-mentales (Fig. 3).

UN MODELO DE ESTRS ANIMALLa evidencia experimental demuestra que una parte fundamentalde la respuesta al estrs depende del exceso de GC, y que estefenmeno tiene como resultado diferentes alteraciones en losmbitos celular, conductual y cognitivo. Los diferentes mecanis-mos a travs de los cuales los GC pueden generar cambiosestructurales y dinmicos en el organismo se han estudiado en sumayora mediante la aplicacin exgena de estas hormonas, o atravs de un incremento endgeno de las hormonas esteroidescon estmulos poco comunes para la especie, observando resul-tados similares en ambos tipos de experimentos. Muy probable-mente, el ES es responsable de numerosos trastornos emociona-les, psicolgicos y de la salud. Sin embargo, slo recientementese ha prestado atencin al anlisis de sus efectos.

En la comunidad humana, la mayora de los problemas ypreocupaciones cotidianas se relacionan con otras personas, yasea porque se tengan cerca o lejos, porque se les quiera, se lesodie o se les tema. Aunque existen mecanismos genticos quepromueven cierto contacto con algunas personas y lo evitan conotras, en el SN estos impulsos pueden moldearse por la expe-riencia. Al ser altriciales, los seres humanos, condicionan unagran parte de su aprendizaje a las recompensas o castigos socia-les, y basan casi todo su repertorio conductual en la bsqueda yevitacin de consecuencias que ofrece la comunidad. Una sonri-sa, un abrazo, una felicitacin, llegan a veces a hacer que un dasea muy interesante; por el contrario, una mala mirada, un gestode desaprobacin o un disgusto con alguien pueden arruinarlo.Aunque estos eventos puedan parecer insignificantes, originanconsecuencias sociales importantes; la mayora de las veces soninevitables y se presentan a cada momento, a lo largo de nuestravida. Como se mencion anteriormente, el simple hecho de tenerpareja, o la succin en el amamantamiento de un beb, puedendeterminar diferencias radicales en las respuestas fisiolgicas.

Sin embargo, es importante hacer notar que los individuosque nos rodean, no slo constituyen una fuente de estimulacinaversiva, como se describi anteriormente, ya que muchas de lasherramientas de confrontacin al estrs surgen de la interaccinsocial; por esta razn, es muy importante ser capaces de discrimi-nar el tipo de interacciones humanas que representan un verdade-ro riesgo. Si la respuesta frente al estrs es capaz de desencadenaren los organismos tantos fenmenos y los individuos de la mismaespecie son una fuente fundamental de estrs, es importanteinvestigar cules son las consecuencias fisiolgicas, conductualesy cognitivas de la organizacin y las actividades comunitarias.

Para esta labor, son de especial utilidad los modelos de es-trs animales y, sobre todo, aquellos que permitan generar unarespuesta anloga a la que se encontrara en la comunidadhumana. Por esta razn, es fundamental implementar los mode-los de ES, ya que representan situaciones muy cercanas a la rea-lidad filogentica y ontogentica de los vertebrados superiores.

Figura 3. Posibles efectos adversos del estrs social sobre aspectos fisio-lgicos, conductuales y cognitivos. SAM: sistema adrenomedular simpti-co; HHA: eje hipotlamo-hipfisis-adrenal; SE: sistema de serotonina.

C.E. VALENCIA-ALFONSO, ET AL

REV NEUROL 2004; 38 (9): 869-878876

Tanto en la revisin de la literatura como en nuestro laborato-rio, hemos podido observar que uno de los elementos fundamen-tales que se deben tomar en consideracin es la edad a la que sesometen los sujetos a este tipo de condiciones experimentales.Como se ha mencionado anteriormente, el ES en etapas tempra-nas del desarrollo parece tener un efecto ms importante para elcomportamiento y la fisiologa del adulto. En un grupo de experi-mentos que todava no se han publicado, pudimos observar cmoen ratas expuestas a condiciones de hacinamiento y hacinamientocombinado con ruido (22 kHz a 80 dB), las ratas macho adultasno mostraron dficit en la memoria y el aprendizaje espacial tras40 das de exposicin a los estmulos; sin embargo, las ratasmachos y hembras recin destetadas lo evidenciaron tras slo 10das de estrs. A pesar de lo anterior, ambos grupos (adultos yjvenes) mostraron cambios en su patrn de conducta explorato-ria, especialmente en cuanto a los criterios de excitabilidad yansiedad. Esto refleja la plasticidad del cerebro joven, pero tam-bin permite entrever que los organismos adultos no estn eximi-dos del impacto que las situaciones sociales aversivas puedantener sobre ellos. En el grupo de ratas adultas, el grupo de hacina-miento mostr una disminucin del nmero de astrocitos inmu-norreactivos para anti-GFAP en el hipocampo, lo cual se ha rela-cionado con incrementos de CORT; pero el grupo de hacinamien-to ms ruido mostr un incremento en el nmero de estas clulas,probablemente en respuesta a un dao neuronal. Lo anterior im-plica cambios celulares en el SNC de adultos estresados social-mente por la combinacin de dos estmulos. Tales cambios pue-den o no tener un impacto conductual, segn la sensibilidad de laprueba que se utilice para evaluar el comportamiento.

Otro aspecto relevante es, precisamente, el tipo y la combi-nacin de los estmulos sociales que se utilicen para generar larespuesta de estrs. Como se mencion, los estmulos combina-dos generaron un impacto diferente sobre las clulas que el est-mulo aislado; sin embargo, en canto al comportamiento, tantoen las ratas jvenes como en las adultas, los grupos de estmulosseparados no mostraron diferencias con el grupo de estrs com-

binado. Esto sugiere una falta de efecto sinrgico sobre el com-portamiento, pero cierto grado de impacto sobre las clulas.

El sexo de los animales ha sido otro punto importante en estetipo de investigaciones, ya que es probable que las hormonassexuales interfieran con algunas partes del proceso. Las ratashembras mostraron grados menores de ansiedad que los machos,lo cual demuestra una mayor adaptabilidad a este tipo de situacio-nes. Adems, se pudo observar un efecto opuesto al de losmachos en la excitabilidad de la conducta exploratoria, ya que losgrupos estresados tuvieron intervalos de movilidad mucho msbajos que el control. Esto sugiere que los mecanismos de adapta-cin a las situaciones sociales estresantes funcionan, en el mbitoconductual, de modo distinto en las hembras y en los machos.

Este conjunto de experimentos confirma la idea de que losmodelos animales de estrs tienen un potencial enorme de apor-tar conocimientos sobre cmo los seres humanos nos afectamosunos a otros. En el entorno existen numerosas situaciones estre-santes que muchas veces no se reconocen fcilmente y son ori-ginadas por otros miembros de la misma especie: maltratoinfantil, padres dominantes, abuso sexual, familias negligentes,pases con zonas de conflicto armado, desplazados por la vio-lencia, jefe impositivo, etc. Todos estos fenmenos pueden estu-diarse sistemticamente para analizar su impacto sobre las per-sonas. Aunque el resultado depende en gran parte de las estrate-gias de afrontamiento, determinadas tanto genticamente comopor la experiencia, la evidencia experimental demuestra quealgunos tratamientos farmacolgicos y la intervencin conduc-tual oportuna pueden ayudar a mejorar las habilidades emocio-nales, sociales y cognitivas de los sujetos expuestos a situacio-nes sociales estresantes.

Finalmente, en las comunidades en vas de desarrollo es defundamental importancia identificar las variables que puedengenerar una mayor cantidad de alteraciones a travs de la res-puesta al estrs, con el propsito de implementar estrategiaspara atenuar o inhibir su impacto, sobre todo mediante la modu-lacin de la forma en la que las enfrentan los individuos.

1. Black PH. Psychoneuroimmunology: Brain and immunity. Sci Am1995; 2: 16-25.

2. Repetti RL, Taylor SE, Seeman TE. Risky families: family social envi-ronments and the mental and physical health of offspring. Psychol Bull2002; 128: 330-66.

3. McEwen BS. Effects of adverse experiences for brain structure andfunction. Biol Psychiatry 2000; 48: 721-31.

4. Angelucci L. The glucocorticoid hormone: From pedestal to dust andback. Eur J Pharmacol 2000; 405: 139-47.

5. Herbert J. Fortnighly review: stress, the brain, and mental illness. BrMed J 1997; 315: 530-5.

6. Rosenzweig MR, Leinman AI. Hormonas: un sistema de comuni-cacin qumica. In Rosenweig MR, Leinman AI, eds. Psicologa fisio-lgica. Madrid: McGraw Hill; 1992. p. 237-66.

7. De Kloet ER. Stress in the brain. Eur J Pharmacol 2000; 405: 187-98.8. Harbuz MS, Windle RJ, Jessop DS, Renshaw D, Ingram CD, Lightman

SL. Differential effects of psychological and immunological challengeon the hypothalamo-pituitary-adrenal axis function in adjuvant-induced arthritis. Ann N Y Acad Sci 1999; 876: 43-52.

9. Haller J, Halasz J, Makara GB, Kurk MR. Acute effects of glucocorti-coids: behavioral and pharmacological perspectives. Neurosci Bio-biehav Rev 1998; 23: 337-44.

10. Kant GJ, Leu JK, Anderson SM, Mougey EH. Effects of chronic stress onplasma corticosterone,ACTH and prolactin. Physiol Behav 1987; 40: 775-9.

11. Spehner V, De Wazieres B, Nicod L, Harraga S, Robert JF, Seills E.Auditory stress induces changes in membrane functions of mouse peri-toneal macrophages. Scand J Immunol 1996; 44: 643-7.

12. McEwen BS, Weiss JM, Schwartz LS. Selective retention of corticos-terone by limbic structures in rat brain. Nature 1968; 220: 911-2.

13. Kandel ER. Mecanismos celulares del aprendizaje y de la memoria. InKandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, eds. Neurociencia y conducta.Madrid: Prentice Hall; 2000. p. 695-745.

14. Wolf NJ. Global and serial neurons form a hierarchically arrangedinterface proposed to underlie memory and cognition. Neuroscience1996; 74: 625-51.

15. Raber J. Detrimental effects of chronic hypothalamic-pituitary-adrenalaxis activation. From obesity to memory deficits. Mol Neurobiol 1998;18: 1-22.

16. Eichenbaum H, Otto T. The hippocampus what does it do? BehavNeural Biol 1992; 57: 2-36.

17. Kandel ER, Hawkins RD. The biological basis of learning and individ-uality. Sci Am 1992; 267: 78-86.

18. Jacobson L, Sapolsky R. The role of the hippocampus in feedback reg-ulation of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis. Endocr Rev1991; 12: 118-34.

19. Sapolsky RM, Krey LC, McEwen BS. Prolonged glucocorticoid expo-sure reduces hippocampal neuron number: implications for aging. JNeurosci 1985; 5: 1222-7.

20. Brown ES, Rush AJ, McEwen BS. Hippocampal remodeling and dam-age by corticosteroids: implications for mood disorders. Neuropsycho-pharmacol 1999; 21: 474-84.

21. Reul JM, Gesing A, Droste S, Stec ISM, Weber A, Bachmann C, et al.The brain mineralocorticoid receptor: greedy for ligand, mysterious infunction. Eur J Pharmacol 2000; 405: 235-49.

22. De Kloet ER, Vreugdenhil E, Oitzl MS, Jols M. Brain corticosteroidreceptor balance in health and disease. Endocr Rev 1998; 19: 269-301.

23. Jols M, Vreugdenhil E. Corticosteroids in the brain cellular and mo-lecular actions. Mol Neurobiol 1998; 17: 87-108.

BIBLIOGRAFA

ESTRS SOCIAL Y DAO CEREBRAL

REV NEUROL 2004; 38 (9): 869-878 877

24. Smith MA, Makino S, Kventnansky R, Post MR. Stress and glucocorti-coids affect expression of brain derived neurotrophic factor and neuro-trophin-3 m RNAs in the hippocampus. J Neurosci 1995; 15: 1768-77.

25. McEwen BS. Stress and hippocampal plasticity. Annu Rev Neurosci1999; 22: 105-22.

26. McEwen BS, Sapolsky RM. Stress and cognitive function. Curr OpinNeurobiol 1995; 5: 205-16.

27. Gabr RW, Birkle DL, Azzaro AJ. Stimulation of the amygdala by glu-tamate facilitates corticotropin-releasing factor release from the medi-an eminence and activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axisin stressed rats. Neuroendocrinology 1995; 62: 333-9.

28. Gould E, Tanapat P, Rydel T, Hastings N. Regulation of hippocampalneurogenesis in adulthood. Biol Psychiat 2000; 48: 715-20.

29. Kempermann G, Kuhn HG, Gage FH. Experience-induced neurogene-sis in the senescent dentate gyrus. J Neurosci 1998; 18: 3206-12.

30. Ohl F, Fuchs E. Differential effects of chronic stress on memory pro-cesses in the tree shrew. Cognitive Brain Res 1999; 7: 379-87.

31. Lupien SJ, McEwen BS. The acute effects of corticosteroids on cogni-tion: integration of animal and human model studies. Brain Res Rev1997; 24: 1-27.

32. Magarinos AM, Deslandes A, McEwen BS. Effects of antidepressantsand benzodiazepine treatments on the dendritic structure of CA3 pyra-midal neurons after chronic stress. Eur J Pharmacol 1999; 371: 113-22.

33. Prez-Vega MI, Barajas-Lpez G, Del ngel-Meza AR, Gonzlez-Burgos I, Feria-Velasco A. Dendritic spine density of pyramidal neu-rons in field CA1 of the hippocampus decreases due to chronic trypto-phan restriction. Nutr Neurosci 1998; 1: 237-42.

34. Bisagno V, Ferrini M, Ros H, Zieher LM, Wikinski SI. Chronic corti-costerone impairs inhibitory avoidance in rats: possible link with atro-phy of hippocampal CA3 neurons. Pharmacol Biochem Behav 2000;66: 235-40.

35. Bornstein SR. Cytokines and the adrenal cortex: basic research andclinical implications. Curr Opin Endocrinol Diab 2000; 7: 128-37.

36. Ader R, Cohen N, Felten D. Psychoneuroimmunology: interactions be-tween the nervous system and the immune system. Lancet 1995; 345:99-103.

37. Besedovsky HO, Del Rey A. Immune-neuro-endocrine interactions:facts and hypotheses. Endocr Rev 1996; 17: 64-102.

38. Chrousos GP. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation. New Engl J Med 1995; 332: 1351-62.

39. Rothwell NJ. Neuroimmune interactions: the role of cytokines. Br JPharmacol 1997; 121: 841-7.

40. Merino R, Ganan Y, Macas D, Rodrguez-Len J, Hurle JM. Bonemorphogenetic proteins regulate interdigital cell death in the avianembryo. Ann N Y Acad Sci 1999; 887: 120-32.

41. Kiess W, Gallaher B. Hormonal control of programmed celldeath/apoptosis. Eur J Endocrinol 1998; 138: 482-91.

42. Wang HG, Pathan N, Ethel IM, Krajewski S, Yamaguchi Y, ShibasakiF, et al. Ca2+-induced apoptosis through calcineurin dephosphorylationof BAD. Science 1999; 284: 339-43.

43. Kowaltowski AJ, Vercesi AE. Mitochondrial damage induced by con-ditions of oxidative stress. Free Radic Biol Med 1999; 26: 463-71.

44. Sastry PS, Rao KS. Apoptosis and the nervous system. J Neurochem2000; 74: 1-36.

45. Filipkowski RK, Hetman M, Kaminska B, Kaczmarek L. DNA frag-mentation in rat brain after intraperitoneal administration of kainate.Neuroreport 1994; 5: 1538-40.

46. Sugo N, Hurn PD, Morahan MB, Hattori K, Traystman RJ, DeVriesAC. Social stress exacerbates focal cerebral ischemia in mice. Stroke2002; 33: 1660-4.

47. Henry JP, Liu Y, Nadra WE, Qian C, Mormede P, Lemaire V, et al. Psy-chosocial stress can induce chronic hypertension in normotensivestrains of rats. Hypertension 1993; 21: 714-23.

48. Koolhaas JM, De Boer SF, De Ruiter AJH, Meerlo P, Sgoifo A. Socialstress in rats and mice. Acta Physiol Scand 1997; 161: 69-72.

49. Steckler T. The molecular neurobiology of stress evidence fromgenetic and epigenetic models. Behav Pharmacol 2001; 12: 381-427.

50. Matthews KA, Flory JD, Muldoon MF, Manuck SB. Does socioeco-nomic status relate to central serotonergic responsivity in healthyadults? Psychosom Med 2000; 62: 231-7.

51. Krantz DS, McCeney MK. Effects of psychological and social factorson organic disease: a critical assessment of research on coronary heartdisease. Annu Rev Psychol 2002; 53: 341-69.

52. Klein F, Lemaire V, Sandi C, Vitiello S, Van der Logt J, Laurent PE, et al.Prolonged increase of corticosterone secretion by chronic social stress doesnot necessarily impair immune functions. Life Sci 1992; 50: 723-31.

53. Fokkema DS, Koolhaas JM, Gugten JV. Individual characteristics ofbehaviour, blood pressure, and adrenal hormones in colony rats. PhysiolBehav 1995; 57: 857-62.

54. Torrey EF, Yolken RH. Is household crowding a risk factor for schizo-phrenia? Schizophr Res 1998; 29: 12-3.

55. Aioi A, Okuda M, Matsui M, Tonogaito H, Hamada K. Effect of highpopulation density environment on skin barrier function in mice. J Der-matol Sci 2001; 25: 189-97.

56. Boranic M, Pericic D, Radacic M, Poljak-Blazi M, Sverko V, Miljen-ovic G. Immunological and neuroendocrine responses of rats to pro-longed or repeated stress. Biomed Pharmacother 1982; 36: 23-8.

57. Csermely P, Pnzes I, Tth S. Chronic overcrowding decreases cyto-plasmic free calcium levels in T lymphocytes of aged CBA/CA mice.Experientia 1995; 51: 10976-9.

58. Kaufman J, Plotsky PM, Nemeroff CB, Charney DS. Effects of earlyadverse experiences on brain structure and function: clinical implica-tions. Biol Psychiatry 2000; 48: 778-90.

59. Liu D, Diorio J, Tannenbaum B, Caldji C, Francis D, Freedman A, et al.Maternal care, hippocampal glucocorticoid receptors, and hypothalamic-pituitary-adrenal responses to stress. Science 1997; 277: 1659-62.

60. Lyons DM, Yang C, Sawyer-Glover AM, Moseley ME, Schatzberg AF.Early life stress and inherited variation in monkey hippocampal vo-lume. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 1145-51.

61. Suomi SJ. Early determinants of behaviour: evidence from primatestudies. Br Med Bull 1997; 53: 170-84.

62. Brunner E. Socioeconomic determinants of health: stress and the biol-ogy of inequality. Br Med J 1997; 314: 1472-6.

63. McEwen BS. From molecules to mind: Stress, individual differences,and the social environment. Ann N Y Acad Sci 2001; 935: 42-9.

64. Kovach JA, Nearing BD, Verrier RL. Angerlike behavioral state poten-tiates myocardial ischemia-induced T-wave alternant in canines. J AmColl Cardiol 2001; 37: 1719-25.

65. Manuck SB, Cohen S, Rabin BS, Muldoon MF, Bachen EA. Individualdifferences in cellular immune responses to stress. Psychol Sci 1991;2: 111-5.

66. McCabe PM, Sheridan JF, Weiss JM, Kaplan JP, Natelson BH, PareWP. Animal models of disease. Physiol Behav 2000; 68: 501-7.

67. McKittrick CR, Magarinos AM, Blanchard DC, Blanchard RJ,McEwen BS, Sakai RR. Chronic social stress reduces dendritic arborsin CA3 of hippocampus and decreases binding to serotonin transportersites. Synapse 2000; 36: 85-94.

68. Meerlo P, Sgoifo A, De Boer SF, Koolhaas JM. Long-lasting conse-quences of a social conflict in rats: behavior during the interaction pre-dicts subsequent changes in daily rhythms of heart rate, temperature,and activity. Behav Neurosci 1999; 113: 1283-90.

69. Schouten WGP, Wiegant VM. Individual responses to acute and chronicstress in pigs. Acta Physiol Scand 1997; 161: 88-91.

70. Hessing MJC, Hagels AM, Van Beek JAM, Wiepkema PR, SchoutenWGP, Krukow R. Individual behavioural characteristics in pigs. ApplAnim Behav Sci 1993; 37: 285-95.

71. Ely D, Caplea A, Dunphy G, Smith D. Physiological and neuroen-docrine correlates of social position in normotensive and hypertensiverat colonies. Acta physiol Scand Suppl 1997; 640: 92-5.

72. Haller J, Kiem DT, Makara GB. The physiology of social conflict inrats: what is particularly stressful? Behav Neurosci 1996; 110: 353-9.

73. Blanchard DC, Sakai RR, McEwen B, Weiss SM, Blanchard RJ. Sub-ordination stress: behavioral, brain and neuroendocrine correlates.Behav Brain Res 1993; 58: 113-21.

74. Mollenauer S, Bryson R, Robison M, Phillips C. Noise avoidance inthe C57BL/6J mouse. Anim Learn Behav 1992; 20: 25-32.

75. Arcana R, Navasivayam A. The effect of acute noise stress on neu-trophil functions. Indian J Physiol Pharmacol 1999; 43: 491-5.

76. Van Raaij MT, Dobbe CJ, Elvers B, Timmerman A, Schenk E, Oor-tigiesen M, et al. Hormonal status an the neuroendocrine response to anovel heterotypic stressor involving subchronic noise exposure. Neu-roendocrinology 1997; 65: 200-9.

77. Windle RJ, Wood S, Shanks N, Perks P, Conde GL, Da Costa AP, et al.Endocrine and behavioural responses to noise stress: comparison ofvirgin and lactating female rats during non-disrupted maternal activity.J Neuroendocrinol 1997; 9: 6407-14.

78. Panksepp J, Burgdorf J. 50-kHz chirping (laughter?) in response to con-ditioned and unconditioned tickle-induced reward in rats: effects ofsocial housing and genetic variables. Behav Brain Res 2000; 115: 25-38.

79. Blanchard RJ, Blanchard DC, Agullana R, Weiss SM. Twenty-two kHzalarm cries to presentation of a predator, by laboratory rats living invisible burrow systems. Physiol Behav 1991; 50: 5967-72.

80. Commissaris RL, Palmer A, Neophytou S, Graham M, Beckett S,Marsden CA. Acoustically elicited behaviours in Lister hooded andWistar rats. Physiol Behav 2000; 68: 521-31.

81. Beckett SR, Aspley S, Graham M, Marsden CA. Pharmacological ma-nipulation of ultrasound induced defense behaviour in the rat. Psycho-pharmacology 1996; 127: 4384-90.

C.E. VALENCIA-ALFONSO, ET AL

REV NEUROL 2004; 38 (9): 869-878878

82. Savvas IN, Graham M, Williams J, Aspley S, Mardsen CA, BeckettSRG. Strain differences to the effects of aversive frequency ultrasoundon behaviour and brain topography of c-fos expression in the rat. BrainRes 2000; 854: 158-64.

83. Rivest S. Are glucocorticoids good or bad for brain development andplasticity? Endocrinology 2002; 143: 1157-8.

84. Sapolsky RM. Why stress is bad for your brain. Science 1996; 273:749-50.

85. Karasek RA, Theorell T, Schwartz JE, Schnall PL, Pieper CF, MichelaJL. Job characteristics in relation to the prevalence of myocardial infarc-tion in the US Health Examination Study (HES) and the Health and Nu-trition Examination Study (HANES). Am J Public Health 1988; 78: 910-8.

86. Lundberg U, Frankenhaeuser M. Stress and workload of men and wo-men in high-ranking positions. J Occup Health Psychol 1999; 4: 142-51.

87. Sapolsky RM, Mott GE. Social subordinance in wild baboons associatedwith suppressed high density lipoprotein-cholesterol concentrations: thepossible role of chronic stress. Endocrinology 1987; 121: 1605-10.

88. Lepore SJ. Problems and prospects for the social support-reactivityhypothesis. Ann Behav Med 1998; 20: 257-69.

89. Turner-Cobb JM, Sephton SE, Koopman C, Blake-Mortimer J, SpiegelD. Social support and salivary cortisol in women with metastatic breastcancer. Psychosom Med 2000; 62: 337-45.

90. Spiegel D, Sephton SE, Terr AI, Stites DP. Effects of psychosocialtreatment in prolonging cancer survival may be mediated by neuroim-mune pathways. Ann N Y Acad Sci 1998; 840: 674-83.

91. Reynolds P, Kaplan GA. Social connections and risk for cancer: pros-pective evidence from the Alameda County Study. Behav Med 1990; 16:101-10.

92. Montgomery SM, Bartley MJ, Wilkinson RG. Family conflict andslow growth. Arch Dis Child 1997; 77: 326-30.

93. Uno H, Tarara R, Else JG, Suleman MA, Sapolsky RM. Hippocampaldamage associated with prolonged and fatal stress in primates. J Neu-rosci 1989; 9: 1705-11.

94. Meaney MJ, Aitken DK, van Berkel C, Bhatnagar S, Sapolsky RM.Effect of neonatal handling on age-related impairments associated withthe hippocampus. Science 1988; 239: 766-8.

95. Kirschbaum C, Prussner JC, Stone AA, Federenko I, Gaab J, Lintz D,et al. Persistent high cortisol responses to repeated psychologicalstress in a subpopulation of healthy men. Psychosom Med 1995; 57:468-74.

96. Sternberg EM, Hill JM, Chrousos GP, Kamilaris T, Listwak SJ, GoldPW, et al. Inflammatory mediator-induced hypothalamic-pituitary-adrenal axis activation is defective in streptococcal cell wall arthritis-susceptible Lewis rats. Proc Natl Acad Sci U S A 1989; 86: 2374-8.

97. Mason D. Genetic variation in the stress response: susceptibility toexperimental allergic encephalomyelitis and implications for humaninflammatory disease. Immunol Today 1991; 12: 57-60.

98. Heinrichs M, Meinlschmidt G, Neumann I, Wagner S, Kirschbaum C,Ehlert U, et al. Effects of suckling on hypothalamic-pituitary-adrenalaxis responses to psychosocial stress in postpartum lactating women. JClin Endocrinol Metab 2001; 86: 4798-804.

99. Gust DA, Wilson ME, Stocker T, Conrad S, Plotsky PM, Gordon TP.Activity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis is altered by agingand exposure to social stress in female rhesus monkeys. J ClinEndocrinol Metab 2000; 85: 2556-63.

100. McGaugh JL, Cahill L, Parent MB, Mesches MH, Coleman-MeschesK, Salinas JA. Involvement of the amygdala in the regulation of mem-ory storage. In McGaugh JL, Bermdez-Rattoni F, Prado-Alcal RA,eds. Plasticity in the central nervous system learning and memory.Hillsdale, NJ: Erlbaum; 1995. p. 18-39.

101. Keenan PA, Jacobson MW, Soleymani RM, Newcomer JW. Common-ly used therapeutic doses of glucocorticoids impair explicit memory.Ann N Y Acad Sci 1995; 761: 400-2.

102. Silva RH, Frussa-Filho R. The plus-maze discriminative avoidancetask: a new model to study memory-anxiety interactions. Effects ofchlordiazepoxide and caffeine. J Neurosci Methods 2000; 102: 117-25.

EFECTOS CEREBRALES DEL MEDIO AMBIENTE SOCIALResumen. Objetivo. El presente trabajo analiza los principales estu-dios sobre los mecanismos de alteracin cerebral resultantes delestrs crnico y el impacto de los estmulos de tipo social sobre laactivacin de estos mecanismos, de lo que pueden resultar alteracio-nes conductuales y dficit cognitivos en las comunidades de mamfe-ros. Desarrollo. Las respuestas hormonal y fisiolgica frente al estrsestn vinculadas con alteraciones de algunas reas cerebrales, espe-cialmente el hipocampo. Entre estos mecanismos estn: hiperactivi-dad del eje hipotlamo-hipfisis-adrenal, elevacin de la concentra-cin de los corticosteroides y los aminocidos excitatorios, neuroto-xicidad por acumulacin intracelular de calcio, apoptosis y algunosfactores del sistema inmunolgico. La mayora de estos estudios hanutilizado la aplicacin exgena de concentraciones suprafisiolgicasde corticosteroides o la confrontacin del individuo con estmulosajenos a su ambiente natural. Sin embargo, posiblemente, esos me-canismos tambin pueden activarse por la estimulacin social aver-siva del medio natural, como confrontacin, establecimiento de je-rarquas, abandono y evaluacin social. Se ha demostrado que elestrs social tiene efectos importantes sobre el comportamiento y lasalud, especialmente sobre la integridad estructural y funcionalcerebral. Conclusiones. El estrs social provoca alteraciones impor-tantes en el sistema nervioso de los individuos expuestos y estos cam-bios pueden manifestarse por trastornos variables del comporta-miento y las habilidades cognitivas; sin embargo, no siempre resul-tan efectos adversos de todos los ambientes naturales, ya que lascomunidades equilibradas brindan apoyo, proteccin y numerosasventajas a los individuos. [REV NEUROL 2004; 38: 869-78]Palabras clave. Corticosteroides. Dficit cognitivo. Eje HHA. Es-trs social. Hipocampo. Muerte neuronal.

EFEITOS CEREBRAIS DO MEIO AMBIENTE SOCIALResumo. Objectivo. O presente trabalho analisa os principais estu-dos sobre os mecanismos de alterao cerebral resultantes dostress crnico e o impacto dos estmulos do tipo social sobre a acti-vao destes mecanismos, dos quais podem resultar alteraescomportamentais e dfices cognitivos nas comunidades de mamfe-ros. Desenvolvimento. As respostas hormonal e fisiolgica peranteo stress esto vinculadas a alteraes de algumas reas cerebrais,especialmente o hipocampo. Entre estes mecanismos esto: a hipe-ractividade do eixo hipotlamo-pituitrio-adrenal, elevao dosnveis de corticosterides e de aminocidos excitatrios, neuroto-xicidade por acumulao intracelular de clcio, apoptose e algunsfactores do sistema imunolgico. A maioria destes estudos utiliza-ram a aplicao exgena de nveis suprafisiolgicos de corticoste-rides, ou a confrontao do indivduo com estmulos alheios aoseu ambiente natural. Contudo, possivelmente estes mecanismostambm podem activar-se pela estimulao social adversa do meionatural, como confrontao, estabelecimento de hierarquias, aban-dono e avaliao social. Foi bem demonstrado que o stress socialtem efeitos importantes sobre o comportamento e a sade, espe-cialmente sobre a integridade estrutural e funcional cerebral. Con-cluses. O stress social provoca alteraes importantes no sistemanervoso dos indivduos expostos e estas alteraes podem manifes-tar-se atravs de perturbaes variveis do comportamento e dascapacidades cognitivas; no entanto, nem sempre se verificam estesefeitos adversos de todos os ambientes naturais, j que as comuni-dades oferecem aos indivduos apoio, proteco e numerosas van-tagens. [REV NEUROL 2004; 38: 869-78]Palavras chave. Corticosterides. Dfice cognitivo. Eixo HPA. Hi-pocampo. Morte neuronal. Stress social.