Establecimiento de Especificaciones de Materias Primas y Material de Acondicionamiento

ESTABLECIMIENTO DE LAS ESPECIFICACIONES DE MATERIAS

PRIMAS Y MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO

CRITERIOS DE EVALUACIÓN PARA APROBACIÓN DE MATERIAS PRIMAS

ICH Guide Q6A y Q6B

Estas guías se han diseñado para ayudar en el establecimiento de especificaciones para sustancias y

productos teminados de origen químico (Q6A) y productos biotecnológicos/biológicos (Q6B).

Dan dirección para establecer y justificar los criterios de aceptación y en la selección de los test a emplear.

Definición de ESPECIFICACIÓNDescribe de forma detallada los requisitos que tienen que cumplir los productos o materiales utilizados u obtenidos durante la fabricación. Sirven como base

de la evaluación de la calidad.

Guía Normas de Correcta Fabricación Capítulo 4

Definición de ESPECIFICACIÓNLista de los ensayos, referencias a métodos analíticos y criterios de aceptación adecuados siendo estos límites numéricos, intervalos u otros criterios para el ensayo descrito. Establece un conjunto de criterios que debe cumplir un material para ser considerado aceptable para el uso al que se destina.

Guía NCF Parte II Requisitos básicos para sustancias activas usadas como material de partida

Definición de ESPECIFICACIÓNUna especificación se define como una lista de tests, referencias a procedimientos analíticos, y apropiados

criterios de aceptación, los cuales son límites numéricos, rangos u otros criterios para los tests descriptos.

Una especificación establece el conjunto de criterios que debe cumplir un API para ser considerada apropiada

para el uso al que se destina.

Guía ICH Q6A

ESPECIFICACIONES

Las especificaciones son una parte de la estrategia de control de las API, diseñada para asegurar la

calidad de un producto.

Guía ICH Q6A

ESPECIFICACIONES

Las especificaciones se eligen para confirmar la calidad del API/producto más que para establecer su

caracterización completa, por lo cual deberían seleccionarse aquellas características que

demuestren ser útiles en garantizar la seguridad y eficacia del API/producto.

Guía ICH Q6A

ESPECIFICACIONES

Son estándares de calidad críticos que son propuestos y justificados por el fabricante, y aprobados por la autoridad regulatoria como

condición de aprobación.

Guía ICH Q6A

"Conformance to specifications"Significa que el API/producto, cuando se testea de acuerdo

al listado de procedimientos analíticos, cumple el criterio de aceptación listado.

Guía ICH Q6A

“Conforme a especificación” indica que el material, cuando sea analizado según los procedimientos analíticos

indicados, cumple los criterios de aceptación

Guía NCF Parte II Requisitos básicos para sustancias activas usadas como material de partida

Las especificaciones son un componente importante, pero no el único...

La calidad de un API o un producto está determinada por su diseño, desarrollo, capacidad del proceso, controles de proceso, y por las especificaciones aplicadas durante el desarrollo y la fabricación.

• Guía ICH Q6A

Quality should be built into the product, and testing alone cannot be relied on to ensure product quality.

• FDA Guideline: Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations

CONCEPTOS GENERALES

Test periódicos or Skip Testing

Solid Oral Dosage Forms:

Residual Solvent

Solid Oral Dosage Forms: Microbiological

Testing

CONCEPTOS GENERALES

Dureza o friabilidad en tabletas que serán recubierta: test usados para ajustar parámetros dentro del rango operativo

pH: criterio de aceptación es idéntico o más estricto que el requerimiento de liberación

CONCEPTOS GENERALESDiseño y desarrollo

La experiencia e información acumulada durante el desarrollo de un API/producto debe ser la base para el establecimiento de especificaciones

Es posible proponer la exclusión o el reemplazo de ciertos test

Test microbiológicos de API que durante el desarrollo han demostrado no permitir el crecimiento o viabilidad de microorganismos. Test de tamaño de partículas pueden ser incluidos como controles de proceso o como test de liberación, dependiendo de la relevancia que tengan en la performance del producto.

CONCEPTOS GENERALES

Liberación Paramétrica y RTRT (Real Time Release Test)

La liberación paramétrica puede ser utilizada como una alternative al test de liberación de

rutina.

CONCEPTOS GENERALESTest de Farmacopea y criterios de aceptación

Las farmacopeas de cada región referencian ciertos procedimientos. Siempre que sea apropiado, dichos

procedimientos son los que se deben usar.

CONCEPTOS GENERALESProcedimientos Alternativos

Son aquellos que pueden ser utilizados para medir un atributo

cuando dicho procedimiento controla la calidad del

API/producto de manera igual o superior al del procedimiento

oficial.

CONCEPTOS GENERALESNuevas tecnologías

Las nuevas tecnologías, así como modificaciones de las existentes deben ser utilizadas cuando se considere que ofrecen

una mayor garantía de calidad.

CONCEPTOS GENERALESEstándar de referencia

Sustancia preparada para ser utilizada como estándar en un ensayo, identificación o test de pureza.

Es caracterizado y evaluado para el propósito requerido utilizando procedimientos adicionales distintos de aquellos utilizados en los test de rutina.

Guía NCF Capítulo 4: Documentación

Sustancia Activa - API Denominación del

producto y código interno de referencia

Referencia a una monografía de

farmacopea

Proveedores aprobados y, a ser posible, productor

original del material

Una muestra del material

impreso

Sustancia Activa - API

Guía NCF Anexo 8: Toma de muestras de materiales de partida y de acondicionamiento

IDENTIFICACIÓN • De un lote

completo de materiales de partida

MUESTRAS INDIVIDUALES

• De todos los envases

ENSAYO DE IDENTIFICACIÓN

Se puede permitir tomar muestra de sólo una parte de los envases

• Cuando se haya establecido un procedimiento validado para garantizar que ningún envase individual de material de partida se haya etiquetado

incorrectamente



VALIDACIÓN DE IDENTIFICACIÓN

PARCIAL



PROBABLE

• Planta de fabricación monoproducto• Antecedente de fiabilidad y auditoría del comprador o de org.oficial del sistema de calidad.

IMPROBABLE

• Suministro realizado por un intermediario• Material destinado a productos parenterales


Sustancia Activa - API Denominación del



farmacopea




impreso

Sustancia Activa - API JUSTIFICACIÓN DE ESPECIFICACIONES

LOS RESULTADOS MÁS IMPORTANTES:- basados en los ensayos de estabilidad de los lotes de validación- Espacio de diseño (Qbd)

EXCLUSIÓN DE UN TEST:basados en la información de desarrollo y de validación del proceso.


Justificación


ICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development

Sustancia Activa - API JUSTIFICACIÓN DE ESPECIFICACIONESICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development

QbD BÁSICO

Quality target product profile (QTPP): define la calidad, seguridad y eficacia del producto considerando la ruta de administración, forma farmacéutica, biodisponibilidad, potencia y estabilidad.


QbD BÁSICO

Critical quality atribute(CQA): Característica física, química, biológica o microbiológica, que debe cumplir unos límites apropiados para asegurar la calidad del producto.


QbD BÁSICO

Critical process parameter (CPP): Parámetros de proceso con impacto en los CQAs, que deben monitorizarse y/o controlarse para asegurar que el proceso es correcto.


QbD BÁSICOEspacio de Diseño: Combinación e interacción multidimensional de las “variables de entrada” (materias primas, etc.) y de los parámetros de proceso, que influyen en la calidad.

Estrategia de control: Conjunto planificado de controles, relacionados directamente con el conocimiento del producto y del proceso. El producto se fabrica dentro del espacio diseño.

Sustancia Activa - API JUSTIFICACIÓN DE ESPECIFICACIONESICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development – Etapas de QbD

Definición del perfil de

las característic

as del producto (QTPP)

Identificación de los

atributos de calidad críticos (CQA)

Análisis del impacto de las operaciones unitarias del

proceso y de las características

de los materiales de entrada

Construcción del

Espacio de Diseño

Construcción de la

Estrategia de Control

ICH Guide Q6A

Estas guías permiten establecer y justificar la selección y los criterios de aceptación de los test a emplear en sustancias y productos teminados de origen químico


La implementación de las recomendaciones que veremos en las secciones siguientes deben tener en cuenta las guías ICH “Text on Validation of Analytical Procedures” and “Validation of Analytical Procedures: Methodology”.

Sustancia Activa - APITest Universales / Criterios

Tests y criterios de aceptación

generalmente aplicables a nuevos API

DESCRIPCIÓN

IDENTIFICACIÓNPUREZA

IMPUREZAS


Si alguna de estas características

cambian durante el

almacenamiento, se debe investigar y tomar acciones

apropiadas.


Si el API es ópticamente activa podría necesitarse un test de identificación específico o el desarrollo de un test quiral.

Si el API es una sal, el test de identificación debe ser específico para los iones individuales. Un test específico para la sal.


IMPUREZAS

Solventes residuales

Impurezas orgánicas Impurezas

inorgánicas.

ICH Q3A: Impurities

in New Drug

Substances

ICH Q3B: Impurities

in New Drug

Products

ICH Q3C: Guideline

for Residual Solvents

ICH Q3D: Guideline

for Elemental Impurities

Decision tree #1

Decision tree #1

Nivel de Cualificación de Impurezas según ICH Q3A


TEST ESPECÍFICO

S

Propiedades fisicoquímic

as

Polimorfismo

Tests de API quirales

Tamaño de partícula

Límites microbiológi

cos

Impurezas inorgánicas

Contenido de agua

Sustancia Activa - APITest Específicos / Criterios

PROPIEDADES FISICOQUÍMICASLos procedimientos utilizados para medir estas propiedades son únicos y no requieren demasiada

elaboración.

pH

Punto de fusión

Índice de refracción


Decision tree #3

TAMAÑO DE PARTÍCULAEn algunas API utilizadas para la elaboración de productos sólidos o suspensiones,

el tamaño de partícula puede ejercer un efecto significativo sobre las tasas de disolución, biodisponibilidad y/o estabilidad

Decision tree #3


Punto de fusion

Análisis Térmico

Espectroscopía Raman

Técnicas y mediciones

fisicoquímicas

Decision tree#4(1) a 4(3)

POLIMORFISMO

Algunos API existen en diferentes formas

cristalinas que difieren es sus

propiedases físicas

Puede incluir productos de hidratación o solvatación

(pseudopolimorfismo) y formas amorfas

El estado sólido apropiado debe

especificarse cuando la diferencia afecte

la performance, disponibilidad y/o

estabilidad

Decision trees #4(1) y #4(2)

Decision trees # 4(3)

Sustancia Activa - APITest Específicos / Criterios FDA requiere el desarrollo de métodos validados de análisis para

determinar la proporción de formas cristalinas durante el retest y el período de vida útil.

EJEMPLOS:Olanzapina (antipsicótico aprobado para tratamiento de esquizofrenia): cristaliza en más de 25 formas, de las cuales la Forma II es la más estable y la que se utiliza en las formas farmacéuticas. Xinafoato de Salmeterol (broncodilatador para tratamiento de asma y broncoespasmo): existe en 2 formas cristalinas (Forma I y Forma II). Se comercializa bajo la forma I pero tiene trazas de impureza polimórfica Forma II formada durante el proceso de micronización.

Mar 02, 2012 By E. Balasubrahmanyam, Mitali Bhalme, S. Srinivasa Rao, Kashyap R. Wadekar,L. Sampath Kumar, K. Vigneshwar ReddyPharmaceutical Technology Volume 36, Issue 3

http://www.pharmtech.com/e-balasubrahmanyam

http://www.pharmtech.com/e-balasubrahmanyam

http://www.pharmtech.com/mitali-bhalme



http://www.pharmtech.com/s-srinivasa-rao




http://www.pharmtech.com/kashyap-r-wadekar



http://www.pharmtech.com/l-sampath-kumar





http://www.pharmtech.com/k-vigneshwar-reddy




Sustancia Activa – APITest Específicos / Criterios

Decision tree #5

Test de API quirales

Si el API

Es predominantemente un enantiómero

Decision tree #5

Sustancia Activa – APITest Específicos / CriteriosEJEMPLOS:El isómero Levorotario de todos los β-bloqueantes es más potente en bloquear β-adrenoreceptores que el isómero dextrorotatorio: S(-)-propranolol es 100 veces más activo que su forma R(+)

Muchos antagonistas de canales de calcio se usen en su forma racémica: verapamilo, nicardipina, nimodipina, nisoldipina, felodipina, mandipina. La potencia farmacológica de S(-)-verapamilo es 10-20 veces mayor quesu forma R(+).

Int J Biomed Sci. 2006 Jun; 2(2): 85–100.Chiral Drugs: An OverviewLien Ai Nguyen,1 Hua He,2 and Chuong Pham-Huy3

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Nguyen%20LA%5Bauth%5D




http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=He%20H%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=He%20H%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pham-Huy%20C%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pham-Huy%20C%5Bauth%5D


Contenido en agua: es de importancia cuando el API es higroscópico,

se degrada por humedad o es un

hidrato

El criterio de aceptación puede ser justificado

con datos de los efectos de la hidratación o absorción

de humedad.

“Pérdida por Desecación”

puede considerarse adecuado, sin embargo es preferable el

uso de un procedimient

o de detección específico

para agua (ej. Titulación

Karl Fisher).


EJEMPLOS:Aspirina (AAS): se descompone por humedad a ácido salicílico y ácido acético.

J. Roy et al., Indian Drugs 34 (11), 634–636 (1997)


Impurezas inorgánicas

Su inclusion debe estudiarse durante el

desarrollo

debe basarse en el conocimiento del

proceso de producción

Los procedimientos y

criterios de

aceptación para

cenizas

sulfatadas/res

iduo por

ignición

deben seguir procedimient

os farmacopeico

s

Otras impurezas

inorgánicas pueden ser

determinadas por

procedimientos apropiados,

ej. Espectroscopí

a de AA.


Decision tree #6

Límites microbiológicos

Contaje total de microorg.

Ausencia de bacterias específicas

objetables (ej. S.aureus, E.coli,

Salmonella, P.aeruginosa

Deben ser determinados

utilizando procedimientos farmacopeicos.

Contaje total de hongos y bacterias


Decision tree #6

El tipo de test microbiológico y su

criterio de aceptación deben estar basados en

- Naturaleza del API- Método de

manufactura - Uso al que se destina

el producto

Por ejemplo, el test de esterilidad es apropiado

para API fabricadas como estériles y el test de

endotoxinas puede ser apropiado para API

utilizadas para formular un inyectable.

Decision tree #6

ICH Guide Q6B

Esta guía permiten establecer y justificar la selección y los criterios de aceptación de los test a emplear en

productos biotecnológicos/biológicos


TEST Y CRITERIOS DE ACEPTACIÓN

DESCRIPCIÓN Y

APARIENCIA

IDENTIFICACIÓN

PUREZAIMPUREZAS

POTENCIA

CANTIDAD

MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTOPRIMARIO Y SECUNDARIO

FUNCIONES:

Protección física (golpes, caídas). Protección química (humedad, temperatura, luz,

gases). Protección biológica (insectos, hongos y bacterias).


MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO Denominación del



farmacopea




impreso

PRIMARIO y SECUNDARIO

Normas para el muestreo y ensayo: ISO 2859-1

Parte 1: Planes de muestreo para las inspecciones lote por lote, tabulados según el límite de calidad de

aceptación (LCA).

MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO

MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTOPRIMARIO: en contacto directo con el producto.

Materiales: vidrio, plástico, metal

Envases: Para líquidos: ampollas, viales, jeringas pregargadas,

cartuchos, bolsas. Para semisólidos: tubos, laminas selladas. Para sólidos: blísteres, sobres, tiras.

MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO

PRIMARIO

Test de Farmacopea y criterios de aceptación

Siempre que sea apropiado, dichos procedimientos son los que se deben usar.

MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTOSECUNDARIO (estuches, cajas de carton, aluminio)

Especificaciones y criterios de aceptación de: ECMA (European Carton Makers Association):ECMA Code of folding carton design stylesECMA Food Safety GMP Guide ASPACK (Asociación Española de Fabricantes de envases,

embalajes y transformados de carton)Guía de las buenas practices de calidad para la fabricación de cartón Desarrollo del proveedor Desarrollo interno

CASO PRÁCTICO

EJEMPLO DE DESARROLLO DE ESPECIFICACIÓN

Y CRITERIOS DE ACEPTACIÓN:

AGUA PURIFICADA Y AGUA PARA INYECTABLES

EVOLUCIÓN

TEST CUALITATIVOSPREVIOS A USP XXIII

TEST CUANTITATIVOS, MATERIA PRIMAUSP 23EPJP

TEST CUANTITATIVOS, PRODUCTO TERMINADOUSP 32EP JP

WET CHEMISTRY(Test de mediados

de 1800)•Cloruros•Dióxido de carbono•Amonio•Sulfatos•Calcio

OTROS•Sustancias Oxidables•Metales Pesados

MICROBIOLÓGICOS

•Pirógenos•Endotoxinas bacterianas•Aerobios Viables Totales

On the road…. Hasta 1996WFI / PW - MATERIA PRIMA

CAMBIOSCONDUCTIVIDAD

•CLORUROS•AMONIO•DIÓXIDO DE CARBONO•SULFATOS•CALCIO

TOC •SUSTANCIAS OXIDABLES

ELIMINADO •METALES PESADOS •pH

EJEMPLOS DE WET CHEMISTRY TESTCLORURO Tomar 1 ml de agua a ensayar y llevar a 15 ml con agua (R). Agregar a la solución anterior 1

ml de ácido nítrico diluido (R) . Transferir esa solución a un tubo de observación que contiene 1 ml de solución de nitrato de plata (R).

Preparar un estándar de la misma manera utilizando 10 ml de una solución estándar de 5 ppm de cloruro (R) y 5ml de agua (R).

Examinar los tubos lateralmente contra un fondo negro. Dejar reposar durante 5 minutos al abrigo de la luz. La opalescencia observada con la

solución muestra no deberá ser mayor a la obtenida con la solución estándar.

AMONIO A 20 ml de agua a ensayar contenida en un tubo de fondo plano y transparente, agregar 1

ml de solución alcalina de tetraiodomercuriato de potasio (R). Dejar en reposo durante 5 minutos. La solución no deberá ser más intensamente coloreada que un estándar preparado al mismo

tiempo y de la misma manera usando una mezcla de 4 ml de solución estándar de amonio (R) (1 ppm amonio) y 16 ml de agua libre de amonio (R). Examinar la solución siguiendo el eje vertical del tubo .

OBJETIVOS DEL CAMBIO

· mantener o mejorar el control de calidad existente

· mejorar la confiabilidad de los test · simplificar los test (utilizando instrumentos

modernos) · reducer el número de test · permitir el control en línea del proceso

CRITERIOS DE ACEPTACIÓNValor original:

1,3 µS/cm a 25ºCModelo a partir del límite de Cloruros.

La concentración de Cl- se determina del test.

A partir del Kps de ClAg se determina que [Cl-] 1,33 x 10-5 mol/L (0,47 ppm) en el límite de solubilidad.

CÁLCULO DE CONCENTRACIÓNSe consideraron los iones H+ and OH- presentes por la disociación del agua. Su concentración puede determinarse a partir de: ECUACIÓN 1: Kw = [H+] [OH-] = 1,01 x 10-14 a 25˚C

Se considera la interacción con el ambiente a través del CO2 (basado en un mínimo de 300 ppm de CO2 en aire y de acuerdo a la solubilidad del CO2 en agua) y se determina la concentración de HCO3

- y H2CO3 : ECUACIÓN 2: Kal = [H+] [HCO-] / [CO2] = 4,45 x 107 a 25˚C

La ecuación balanceada resultante es: ECUACIÓN 3: [H+] + [Na+] = [OH-] + [HCO-] + [CL-] (se incluye [Na+] para completar el balance de carga)

MODELO CLORURO: CONCENTRACIÓN DE IONES A 25ºC A LA CONCENTRACIÓN LIMITANTE DE CLORURO

A diferentes valores de pH es posible determinar la concentraciónde cada ion a partir de las ecuaciones1,2 y 3 y de la ecuación de pH.

Concentración de Cl:0,47 ppm = 1,33 x 10-5 mol/L

MODELO CLORURO: CONCENTRACIÓN DE IONES A 25ºC A LA CONCENTRACIÓN LIMITANTE DE CLORURO

A partir de la concentración deCloruro se determina la conductividadde la solución:K (S/cm) = 10-3 Σ λiC I

Los valores mínimos de Conductividad obtenidos son:

ONLINEValor límite = 1,27 µS/cmOFF-LINEValor límite = 2,39 µS/cm a pH 5,9

MODELO AMONIO: CONCENTRACIÓN DE IONES A 25ºC A LA CONCENTRACIÓN LIMITANTE DE AMONIO

Se construyó el modelo de la misma manera que con el cloruro

Los valores mínimos de conductividad:

ONLINEValor límite = 1,29 µS/cm OFF-LINEValor límite = 2,14 µS/cm a pH 6,6

Modelos Amonio y Cloruro en función del pH

Resultado inicialEl mismo modelo (concentración límite de

acuerdo a cada test) se repitió para los restantes 3 iones:

Dióxido de carbono Sulfatos Calcio

En todos los casos las combinaciones halladas dieron resultados de conductividad superiores a las de los Modelos Cloruro y Amonio.

Influencia de la Temperatura sobre la conductividad

Compensación automá

tica

Diferentes instrumen

tos, diferentes algoritmos

Eliminar compensación

WFI / PW mismos límitesEtapa 1 Online:

Tº - Conductividad Etapa 2 Off-

line

Etapa 3 Off-line: Ph - Conductividad

CONDUCTIVIDAD – RESUMEN USP

CONDUCTIVIDAD ETAPA 1 - Online Cálculos de efectos de la temperatura en estudios

realizados de 0 a 100ºC (en intervalos de 5ºC).

Modelos Amonio y Cloruro.

Posibilidad de medir online de forma no compensada.

CONDUCTIVIDAD ETAPA 1 - Online

CONDUCTIVIDAD ETAPA 2 - Offline

Límite elegido: 2,1 µS/cm (Modelo Amonio)

CONDUCTIVIDAD ETAPA 3 – Offline y pH

Modelos Amonio y Cloruro en función del pH

CONDUCTIVIDAD: Otros Requerimientos según USP

El conductímetro reporta conductividad (o resistividad) sin compensación de tº.

La resolución del display es 0,1 μS/cm o mejor. El conductímetro lee ±0,1 μS/cm cuando se reemplaza el sensor de

conductividad por una resistencia con 0,1% de precision (para calibrar/verificar el conductímetro).

La constante de celda del sensor es calibrada/verificada con soluciones de conductividad conocida ±2%.

WFI / PW mismos límitesEtapa 1 Online:

Tº - Conductividad Etapa 2 Off-

line

Etapa 3 Off-line: Ph - Conductividad

CONDUCTIVIDAD – RESUMEN USP

DIFERENCIAS USP vs EP Modelo EP basado en Amonio y Nitratos, debido a una mayor presencia de

estos iones en Europa.Purified Water: Retiene Test de Nitratos y Test de Metales Pesados Permite elegir TOC o Sustancias Oxidables Permite compensación de temperatura (requiere validación) Tabla de Tº y Conductividad: 0ºC 2,4 µS/cm, 25ºC 5,1 µS/cm y 100ºC 10,2

µS/cm. Indica interpolación para datos intermedios (rango de 5ºC).Water for injection: Retiene Test de Nitratos Permite compensación de temperatura (requiere validación)

DIFERENCIAS USP vs EP

REFLEXIÓN FINAL

OUT OF THE CRISISW.Edward Deming. 1982

Es preciso aprender que las especificaciones para los materiales en recepción no lo cuentan todo sobre el comportamiento. ¿Con qué problemas se encontrará el material durante la producción? Nosotros en América nos hemos preocupado de las especificaciones: cumpla las especificaciones. Por el contrario, los japoneses se han preocupado de la uniformidad, trabajando para conseguir una variación alrededor del valor nominal cada vez menor —e.g., diámetro 1 cm (Aportado por John Betti, Ford Motor Company).Obviamente algo no está bien cuando una característica que apenas cumple una especificación se declara conforme; por fuera, se declara no conforme. La suposición de que todo está bien dentro de las especificaciones y que todo está mal por fuera, no se corresponde con este mundo.

RECOMENDACIONESwww.ich.orgICH Guidelines

Culture of QualityAjaz Hussain Ex-Director FDA impulsor del cambio en 2005 hacia “build quality into the product”

www.deming.orgDr. W.Edward Deming: The 5 deadly diseases - The 14 points

www.mckinsey.com“From Measuring Failure to Building Quality Robustness in Pharma”

Establecimiento de Especificaciones de Materias Primas y Material de Acondicionamiento

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