Enfermedad de Gumboro Especial - dimune.com · del mundo; la compatibilidad entre vacunas; la...

Enfermedad de GumboroEspecial

El uso racional de vacunasy de vacunaciones para elcontrol verdadero de laenfermedad de Gumboro

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La enfermedad de Gumboro; conocida también como Enfermedad de Bursitis Infecciosa, Nefrosis Infecciosa Aviar o Infección de la Bolsa de Fabricio (IBF), es una enfermedad altamente infecciosade las aves jóvenes causada por el virus de laenfermedad de Bursitis Infecciosa (VIBF).

Control óptimo de la enfermedada través del conocimiento04

EditorialContenido

La industria avícola ha evolucionado demanera importante en las últimas décadas.La creciente demanda de mayores volú-menes, mejor calidad y precios competi-tivos han tenido como consecuencia la industrialización, intensificación y con-centración de la producción. Esto últimoha dado a lugar a una creciente presión en los animales que tienen un mejor po-tencial genético productivo y de eficiencia, teniendo como resul-tado un alto riesgo de presentar enfermedades infecciosas. Adicionalmente al control de éstas enfermedades, la presión para reducir el uso de antibióticos y otros químicos así como de otros agentes zoonóticos ha crecido de manera tremenda y haforzado a los productores a mejorar y entender profundamente el control de las enfermedades. En este contexto, la bioseguridad y la vacunación son herramien-tas esenciales. Adicionalmente, pero probablemente no demanera independiente los conceptos de vacunación han sido sometidos a una revolución tal, que el personal involucrado enla parte veterinaria de la industria necesita estar bien informado.Ceva Salud Animal está profundamente concentrada en lainvestigación, desarrollo y venta de vacunas avícolas así como en los procesos de vacunación.La oferta de Ceva Salud Animal es amplia e incluye vacunascon base en nuevas tecnologías como los complejos inmunes así como el más amplio rango de vacunas recombinantes parala industria avícola.Del mismo modo es un objetivo primario de Ceva el no detener-se en la producción de vacunas, sino investigar como seleccionar, combinar y utilizarlas para alcanzar un control óptimo de lasenfermedades infecciosas. Es por ello que se hace una importan-te inversión año con año en la investigación interna y externa.El objetivo principal de esta revista especial es dar a conocer res-puestas acerca de las vacunas y vacunaciones que no se encuen-tran necesariamente en los dossiers de registro o la información contenida en la literatura que acompaña al producto.Preguntas clave como la eficacia contra las variaciones de unmicroorganismo en particular que está presente en varias partesdel mundo; la compatibilidad entre vacunas; la capacidad deincrementar la resistencia o bien prevenir (o reducir) la excreción viral tras un desafío, lo cual es crítico para reducir el riesgo depersistencia o excreción de una enfermedad; la influencia o interferencia de la inmunidad pasiva, el interés de utilizar una categoría de vacuna preferentemente a otra, etc.La información se basa en datos que hemos generado, referencias disponibles como publicaciones científicas e información reunida como parte de nuestra experiencia. Confiamos en que la presente recopilación será útil para todos los profesionalesde la avicultura.

Yannick GardinDirector de la Estrategia de Innovación de BiológicosCeva Salud Animal

Gumboro, un problema mundial 04

Controlar la Enfermedad de Gumboro 06

Una enfermedad altamente variable, ampliamente prevalente, costosa y dañina 07

Puntos clave a considerar en el control de la Enfermedad de Gumboro 09

Factores estratégicos de un desafío de Gumboro 12

Vacunas contra Gumboro y vacunaciones 14

Vacunas inactivadas contra Gumboro 15

Vacunas vivas clásicas atenuadas contra Gumboro 16

Vacunas de complejos inmunes contra Gumboro 18

Vacunas vivas recombinantes contra IBF de vector rHVT-VP2 20

Guías para un control óptimo de la enfermedad de Gumboro 23

Experimento A 28

Experimento B 29

Experimento C 30

Experimento D 31

Experimento E 32

Experimento F 33

Notas 35

Colofón 35

07

16 23

3

4

Autores: Yannick Gardin, Vilmos Palya,Marcelo Paniago, Christophe Cazaban,Branko Alva, Fernando Lozano, John El

Attrache, Ceva Salud Animal

Gumboro,un problema mundial

La primera descripción de la “Enfermedad de Gumboro” corrió

a cargo de Albert Cosgrove a principios de los 60´s, en un caso clínico

que tuvo lugar en una granja localizada en la pequeña población

de Gumboro, Delaware, EEUU.

Esta es la razón por la cual mucha gente se refiere al Virus de la

Enfermedad de Bursitis Infecciosa como “Enfermedad de Gumboro”.

L¡50 años de protección vacunal y el problema aún existe!En muchos países cuya situación económica es problemática se han reducido el número de aves de traspatio y los mercados de aves vivas se han hecho más organizados con el tiempo, han tenido como consecuencia la erradicación o reducción de las enferme-dades avícolas a un nivel bajo gracias a los Planes de Erradicación Nacionales, a los programas de vacunación adaptados y a losmás estrictos programas de bioseguridad. Pero en condiciones similares y en contra de otras enfermedades, la Enfermedad de Gumboro sigue presente allí. Aunque han transcurrido más de 50 años desde que la Enfermedad de Gumboro se integró a la lista de las enfermedades aviares de preven-ción vacunal, el más importante datode esta condición es el hecho de que está ampliamente presente en los primeros cinco problemas infecciosos de todos los países.Esto se explica por la enorme resistencia del virus de Gumboro, la que le permite sobrevivir en las casetas avícolas durante periodos sin producción a pesar de la

limpieza y desinfección así como su capacidad de evitar la post-infección y/o post-vacunación de inmunidades activas y pasivas, a través de la selección de mutantes antigénicos.En entender el pasado se explica el futuro...En las últimas décadas la investigaciónpública y privada con herramientas másavanzadas para el diagnóstico y trabajoen laboratorios se ha dedicado a los vi-rus avícolas, enfermedades avícolas y vacunaciones, lo que ha dado por resul-tado un mayor conocimiento de los factores de virulencia, de protección, la variabilidad que acompaña a los mi-croorganismos y los correspondientes mecanismos de patogenicidad.También ha sido y sigue siendo el enfo-que de Ceva Salud Animal el llevar a cabo de manera interna y en colabora-ción con otras instituciones de investiga-ción, estudios extensos para mejorary entender de manera minuciosa lospotenciales y resultados vacunales que dan sustancia a las recomendaciones que deben ser del conocimiento de los usuarios para controlar de mejor ma-nera las enfermedades infecciosas a través del uso de vacunas.

La ciudad de Gumboro, Delaware en los EEUU fue el primer lugar donde se encontró el Gumboro.

Especial Enfermedad de Gumboro

o más probable es que la extensión geográ�ca del virus causal de la “Enfermedad de Gumboro”ya estaba largamente extendida al

momento de su primer descripción por parte de Cosgrove, sin embargo, Gumboro es donde la condición correspondiente se reconoció de manera inicial como algo nuevo o bien, cuando cambió de indetec-table o subclínico a clínico, probablemente a raíz de que tuvo lugar un cambio en la patogenicidad del virus.De esta pequeña ciudad y en pocas décadas el virus de “Gumboro” o su nuevo patotipo de un virus más antiguo se extendió a casi todos los países productores de aves enel mundo y dada su alta resistencia está presente con sus variaciones en todas las granjas existentes y se le reconoce como una preocupación mundial de la industria avícola.Se hizo evidente tras su “descubrimiento” que la limpieza, desinfección y bioseguri-dad no eran su�cientes para proteger a las aves, y que la vacunación era inevitable. En un corto periodo de tiempo se desarrollaron vacunas vivas especí�cas distribuidas por todo el mundo. La e�cacia de las vacunas se mostró en la desaparición de los signos clínicos, lo cual fue obvio para todos.

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La enfermedad de Gumboro ha apare-cido de manera clínica en los últimos cincuenta años y el hecho de que se han desarrollado y utilizado vacunas pensadas en su control da como resultado una excelente fuente de información útil.La presentación clínica al momento de su descripción en los EEUU, se reportó de manera inicial en varios países(alrededor de los 60’s y 70’s). Su condición clínica desapareció en ese momento y se hizo subclínica en la mayoría de los casos (aproximadamente entre 1970 y 1985).Formas más virulentas se reportaron mástarde, y al mismo tiempo de una manera altamente inmunodepresora en los EEUU(empezando alrededor de 1985) así comouna muy virulenta forma en África yEuropa Occidental (entre 1985 y 1990). La forma altamente inmunodepresora se expandió de los EEUU hasta América Latina mientras que la forma altamente virulenta se expandió de Europa Occidental a Europa Oriental, norte de África, medio Oriente y Asia. Entre �nales de los 90’s y los 2000’s, la forma más virulenta de la Enfermedad de Gumboro se extendió a Latinoamérica y hasta California. Hoy, aunque la forma más

virulenta de la enfermedad está fuertemente presente en algunospaíses o regiones, hay una tendencia global de la Enfermedad de Gumborode retornar a una mayormente forma “subclínica” dominante, lo cual no quiere decir que el virus ha ido perdiendo su patogenicidad.Por el contrario, la experiencia histórica nos dice que este es el momento másprobable de seleccionar e implementarun programa de control efectivo. La raíz del problema no es la Enfermedad de Gumboro, sino el virus causal de Gumboro. Altas y bajas de la Enfermedadde GumboroEs fácil resumir la historia de la Enfer-medad de Gumboro elaborando una cur-va matemática que alterna los periodos subclínicos y clínicos. La e�cacia de un programa de vacunación en la presencia de una forma subclínica de la enfermedades obviamente más difícil de monitorear que cuando se presenta una forma clínica. Una falla vacunal frente a un brote de En-fermedad de Gumboro subclínica puede pasar de manera desapercibida, lo cual no sucede cuando la enfermedad es clínica. Cuando se presenta una

enfermedad de Gumboro subclínica, la falla vacunal quiere decir que la infección de los pollos fue de un virus de campo.Esto último no quiere provocar de manera necesaria un efecto negativo inmediata-mente perceptible, pero creará la oportuni-dad de que se multiplique el virus de campo y se produzcan de manera natural variantes que deriven en la extensión de la enfermedad con dos consecuencias que impedirán resultados sanitarios y económicos en el futuro en las casetas y/o granjas avícolas: La presión viral (la cantidad de virus a los que expondrán los pollos del siguienteciclo) se incrementará. Se creará una oportunidad para un virusvariante de colonizar la granja. Los virusde Gumboro que se multipliquen estaránmejor adaptados a la inmunidad pasiva(para los programas de reproductoras)así como la inmunidad activa (de la vacuna-ción). En cada ocasión en la cual se ha hecho más clínica, la Enfermedad de Gumboro se ha convertido en una condición más pesada y demandante de manera económica en sus programas de vacunación, incluyendo el uso de vacunas menos atenuadas y más efectivas, lo cual fue seguido de más resultados e�cientes. Por otro lado, la presencia de la forma subclínica de la enfermedad ha hecho a los usuarios simpli�car paso a paso los programas de vacunación y con ello regresar a brotes vacunales. Es por ello, que los programas altamente e�cientes contrala Enfermedad de Gumboro clínica o subclínica no deben sólo asegurar la “protección” de las aves contra los signos clínicos de la población de la excreción viral del virus de Gumboro, si no para que se reduzca la presión viral en la caseta de manera signi�cativa así como el surgimien-to de virus variantes. La “protección” y “prevención” son losdos objetivos asignados al programa de vacunación de Gumboro dirigidos a un “Control” real de la enfermedad. Esto debe entenderse como un plan de acción a largo plazo. El objetivo de esta revista especial es explicar puntos clave que deben considerarse y entenderse para implementar un “control” real de la Enfermedad de Gumboro y como alcanzar esto en términos prácticos consi-derando las di�cultades de las diferentes producciones (aves de engorda, ponedoras comerciales y reproductoras) así como las características de las diferentes vacunas contra la Enfermedad de Gumboro y los programas de vacunación disponibles.

Unidades de aislamiento en la Unidad de Soporte Cientí�co e Investigación (SSIU) Ceva-Phylaxia, Hungría.


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Sólo un esquema de vacunación y prevención lógico puede romper el ciclo de la enfermedad y detener el crecimiento de la presión viral.

Controlando la Enfermedad de Gumboro

Controlar la enfermedad incluye tanto la prevención de la

enfermedad, esto es reducir la probabilidad de desafío así como

la protección de los animales contra las consecuencias negativas

de una infección en la eventualidad de un desafío.

P ara la mayoría de las enfermedades, especialmente enfermedades potencialmente epizoóticas como laEnfermedad de Newcastle,

In�uenza Aviar, Bronquitis Infecciosa, Laringotraqueítis, etc., la prevención viene primordialmente de la bioseguridad, manejo, políticas de salud, planes nacionales de erradicación, etc., mientras que la protección viene primordialmente de la vacunación. Esto es esencialmente debido a que el agente causal viene de fuera de la granja y la probabilidad de exposición es altamente variable; la mayoría de lasveces es baja, excepto durante las epizoótias.Las vacunaciones son entonces general-mente administradas para la protección por si acaso. Hay inclusive países en los cuales las vacunaciones contra ciertos agentes contagiosos (como la ENC) no se dan, ya que la probabilidad de exposición es casi cero debido a la baja prevalencia y medidas de prevención con�ables.

Esta clara separación que concierne al establecimiento de las responsabilida-des (prevención de la bioseguridad y planes de erradicación, protección a través de la vacunación) es también debido al hecho de que la mayoría de las vacunas no contribuyen de manera signi�cativa a la prevención. Esto debido a que tienen poca o inexistente acción de resistencia de los animales vacunados a la infección y tienen nula o poca acción sobre la re-excreción del agente de desafío. La mayor parte de tiempo, la vacunación no ayuda de manera signi�cativa a la reducción de la excreción de una enfermedad o a la cantidad de virus o bacterias, por ejemplo reduciedo la probabilidad de desafío a corrales, casetas o granjas vecinas. El ejemplo más típico de esto es la vacu-nación contra la Enfermedad de Marek, la cual protege a los pollos bien contra la expresión de signos clínicos y sus correspondientes pérdidas económicas,

pero no previene la infección o excreción viral.

La situación es diferente con la Enferme-dad de Gumboro dependiendo de lospaíses, pero muy frecuentemente, el virus causal ya está presente en la granja, en la cama de las casetas o antes de que los pollitos de un día son liberados al piso, por lo que la probabilidad de desafío dela mayoría de las granjas es exactamente del 100%. Las características del desafío(edad, severidad, consecuencias, etc.) varia-rá de caseta a caseta y de acuerdo a facto-res que discutiremos más adelante, pero el desafío de�nitivamente ocurrirá. En esta situación especial, es entendible que la vacunación debe dirigirse a los dos: proteger a las aves y previniendo que el desafío se salga de control, esto es, en “controlar” la Enfermedad de Gumboro.Los objetivos de un programa de vacuna-ción efectivo contra la Enfermedad de Gumboro deben ser: Asegurar la protección contínua de las aves contra la infección del VIBF, desde la recepción de los pollos de un día de edad, hasta la entrega de los animales al rastro o caseta de postura (“protección viral”). Si esta prevención a la infección noes posible, entonces las aves al menos deberían estar protegidas contra lasconsecuencias clínicas de la infección (“protección clínica”). Prevenir o reducir signi�cativamente lacantidad de excreción viral tras un desafío (“protección contra la excreción”). Prevenir el crecimiento de una mayorpresión viral, ciclo tras ciclo. Prevenir la evolución del VIBF hacia un virus que pueda escapar al programa de protección. Estos últimos dos puntos son las consecuencias de la “protección contra la excreción”. En otras palabras, los objetivos de un programa seguro de vacunación contra Gumboro debe diri-girse a detener el ciclo de Gumboro.

La situación es diferente con laEnfermedad de Gumboro

Excreción

Infección

Disminuciónde Anticuerpos

Maternos

DepleciónSalida dela parvada

El Ciclode

Gumboro

Limpieza y desinfección


La edad al momento de la infección. La infección concomitante de otros patógenos. Algunos factores como la estacióndel año, la calidad del alimento,el confort, etc.

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Un post mortem de un caso muy virulento de IBF. El daño hecho es enorme.

Una enfermedad altamente variable, ampliamente prevalente,muy costosa y dañina

La Enfermedad de Gumboro o

Infección de la Bolsa de Fabricio

es una enfermedad en pollos

causada por un Avi-birnavirus

llamado Virus de Gumboro o

Virus de Infección de la Bolsa

de Fabricio (IBF). Los signos

clínicos di eren, pero en todos

los casos es muy dañina

E l virus de Gumboro infecta a los pollos a través de la ruta oral y dentro de unas cuantas horas se le puede detectaren los macrófagos y células linfoides del tracto digestivo,

incluyendo el ciego, duodeno y yeyuno, así como en el hígado. Poco tiempo después, entra en la primer fase virémica que le permite alcanzar su órgano blanco, elcual es la Bolsa de Fabricio donde tiene lugar la replicación.Ésta replicación es responsable de varios cambios morfológicos del órgano quecorresponden a lesiones macro y micros-cópicas altamente variables. Esto incluye la destrucción masiva de los linfocitos-B, lo cual explica el vaciado de los folículos linfoides de la Bolsa de Fabricio. Tras la replicación en la Bolsa de Fabricio, una segunda viremia tiene lugar. La intensidad y extensión de las lesiones explica las consecuencias clínicas de la in-fección. Aunque esto no está completamente entendido, estas consecuencias dependen de varios factores entre los cuales se incluyen: El tipo de virus de Gumboro que infecta los pollos. La virulencia de este virus. Línea genética de las aves. Su estatus de inmunidad pasiva y activa.

Estos factores asociados con la variabili-dad del virus y el proceso patológico (consecuencias de la desaparición de la población de linfocitos y no directamente debido al virus) que fácilmente explican la variabilidad del cuadro clínico y la di�cultad de describir a la Enfermedad de Gumboro de una forma simple e inequí-voca. Es sin embargo práctico reconocer tres formas teóricas principales de la Enfermedad de Gumboro.La forma inmunodepresivaLa forma inmunodepresiva es laconsecuencia de la infección de lasaves menores a dos o tres semanasde vida por cualquier virus patógenode Gumboro.

Durante este tiempo, la integridad dela Bolsa de Fabricio es crítica ya que el órgano donde los linfocitos-B necesitan madurar para volverse funcionales y que provean a las aves la capacidad de una respuesta inmune efectiva. Ésta infección temprana es responsable de una más alta susceptibilidad a infecciones por muchasenfermedades y respuesta pobre a las vacunaciones, lo cual deja a las parvadas propensas a sufrir infecciones comunesy enfermedades epizoóticas.La severidad de la inmunodepresión(por favor vea la nota 1 al �nal de este documento) varía de acuerdo a la edadde la infección (mientras más temprana, peor) así como al tipo de virus.Algunos virus de VIBF que cuentan con características similares a las llamadas “variante E” aisladas en los EEUU en los años 80´s se conocen como altamente inmunodepresivas.



8

Cuando se compara con cepas clásicas,tienen la capacidad de crear extensasy persistentes desapariciones de losfolículos y consecuentemente a una más dramática reducción del tamañode la Bolsa de Fabricio.

La forma clínicaLa forma clínica es la consecuencia de la infección de las aves con un virus de Gumboro que se replica de manera muy rápida y que en un nivel alto causa morta-lidad. Los signos clínicos pueden o no expresarse en las aves afectadas.El exámen post mortem generalmente muestra un fuerte edema de la Bolsa de Fabricio con (o sin) hemorragias de variable intensidad que pueden observarse también en la forma de petequias o sufusiones en los músculos de los muslos y la pechuga.El caso clínico de la ciudad de Gumboro observada por Albert Cosgrove era de esta forma clínica, y también fue en esta forma en la que se reconoció y describió de manera inicial en la mayoría de los países.Los casos “muy virulentos” o “hiperviru-lentos” de la Enfermedad de Gumboro que fueron reportados en Europa Occi-dental a �nes de los 80´s y después en otras partes del mundo en las que aún pueden ser observadas son en esta forma clínica también.La tasa de mortalidad varía mucho, pero es generalmente más alta en las aves de crecimiento lento como los son las pollitas ponedoras, pollitas de reproductoras de aves de postura o de engorda o en aves orgánicas (generalmente más del 25%) que en los pollos de engorda (en general deba-jo del 15%).

La forma sub-clínica(también llamada económica)La forma sub-clínica de la enfermedadcorresponde a la infección de aves tras2 a 3 semanas de vida, por un virus de

Gumboro sin la presencia de los típicos signos clínicos (de ahí el término “sub-clínico”) o mortalidad directa. La Bolsa de Fabricio nuevamente muestra lesiones pero de una intensidad variable y persistencia también variable.Las consecuencias pueden variar de nada a severas, dependiendo de la patogenici-dad de la cepa de virus de Gumboro que infecta a las aves, pero una más cercana observación e investigaciones de labora-torio pueden ser necesarias para encon-trar el exacto agente causal. La mayoría del tiempo, solamente los desempeños pobres o subóptimos son detectados y esto explica el por qué las personas se re�eren a ella como la forma “econó-mica” de la Enfermedad de Gumboro.

Es importante tener en mente que el

El conocimiento pasado puede ser engañoso

virus de Gumboro es altamente variable en sus características de patogenicidad, viru-lencia y antigenicidad, de modo que es simplista asociar un tipo de virus a una for-ma clínica. El esquema frecuente clásico, la forma “clásica de VIBF/forma subclínica, la forma clínica/muy virulenta, la variante de VIBF/inmunodepresora” es simple-mente engañosa y no nos deja entender de modo apropiado la situación real. Las cepas muy virulentas, o clásicas de VIBF pueden ser responsables de la Enfermedad de Gumboro sub-clínica.Similarmente, el uso de una separación arti�cial entre “clásica” y “variante” VIBF se remota a los años 80’s cuando las primeras “variantes de VIBF en los EEUU” fueron descritas y encontradas diferentes de la referencia de virus de Gumboro “clásicos” usando virus neutralización también es engañosa.Estas “variantes” eran variantesantigénicas que podían ser detectadaspor serología.Esta dicotomía se ha vuelto inapropiada ya que ahora sabemos que las variaciones entre VIBF son mucho más frecuentes, profundas y complejas gracias a másestudios y el uso de herramientas de caracterización nuevas, incluyendo las moleculares.El hecho es que cuando se les compara con otras, casi cualquier VIBF es una “varian-te”, al menos desde la perspectiva genética.El que esta variación detectada sea rele-vante o no para los programas de controlde Enfermedad de Gumboro es entoncesla cuestión más importante.

Los signos clínicos de depresión profunda pueden no estar claros y presentes.

La examinación post mortem generalmente muestraun fuerte edema en la Bolsa de Fabricio con (o sin) hemorragias de intensidad variable.

Es de importancia tener en mente que el virus de Gumboro es altamente variable en su patogenicidad, virulencia y características antigénicas, como se muestra en estas BF’s.


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Cuando se compara con cepas clásicas,tienen la capacidad de crear extensasy persistentes desapariciones de losfolículos y consecuentemente a una más dramática reducción del tamañode la Bolsa de Fabricio.

La forma clínicaLa forma clínica es la consecuencia de la infección de las aves con un virus de Gumboro que se replica de manera muy rápida y que en un nivel alto causa morta-lidad. Los signos clínicos pueden o no expresarse en las aves afectadas.El exámen post mortem generalmente muestra un fuerte edema de la Bolsa de Fabricio con (o sin) hemorragias de variable intensidad que pueden observarse también en la forma de petequias o sufusiones en los músculos de los muslos y la pechuga.El caso clínico de la ciudad de Gumboro observada por Albert Cosgrove era de esta forma clínica, y también fue en esta forma en la que se reconoció y describió de manera inicial en la mayoría de los países.Los casos “muy virulentos” o “hiperviru-lentos” de la Enfermedad de Gumboro que fueron reportados en Europa Occi-dental a �nes de los 80´s y después en otras partes del mundo en las que aún pueden ser observadas son en esta forma clínica también.La tasa de mortalidad varía mucho, pero es generalmente más alta en las aves de crecimiento lento como los son las pollitas ponedoras, pollitas de reproductoras de aves de postura o de engorda o en aves orgánicas (generalmente más del 25%) que en los pollos de engorda (en general deba-jo del 15%).

La forma sub-clínica(también llamada económica)La forma sub-clínica de la enfermedadcorresponde a la infección de aves tras2 a 3 semanas de vida, por un virus de

Gumboro sin la presencia de los típicos signos clínicos (de ahí el término “sub-clínico”) o mortalidad directa. La Bolsa de Fabricio nuevamente muestra lesiones pero de una intensidad variable y persistencia también variable.Las consecuencias pueden variar de nada a severas, dependiendo de la patogenici-dad de la cepa de virus de Gumboro que infecta a las aves, pero una más cercana observación e investigaciones de labora-torio pueden ser necesarias para encon-trar el exacto agente causal. La mayoría del tiempo, solamente los desempeños pobres o subóptimos son detectados y esto explica el por qué las personas se re�eren a ella como la forma “econó-mica” de la Enfermedad de Gumboro.

Es importante tener en mente que el

El conocimiento pasado puede ser engañoso

virus de Gumboro es altamente variable en sus características de patogenicidad, viru-lencia y antigenicidad, de modo que es simplista asociar un tipo de virus a una for-ma clínica. El esquema frecuente clásico, la forma “clásica de VIBF/forma subclínica, la forma clínica/muy virulenta, la variante de VIBF/inmunodepresora” es simple-mente engañosa y no nos deja entender de modo apropiado la situación real. Las cepas muy virulentas, o clásicas de VIBF pueden ser responsables de la Enfermedad de Gumboro sub-clínica.Similarmente, el uso de una separación arti�cial entre “clásica” y “variante” VIBF se remota a los años 80’s cuando las primeras “variantes de VIBF en los EEUU” fueron descritas y encontradas diferentes de la referencia de virus de Gumboro “clásicos” usando virus neutralización también es engañosa.Estas “variantes” eran variantesantigénicas que podían ser detectadaspor serología.Esta dicotomía se ha vuelto inapropiada ya que ahora sabemos que las variaciones entre VIBF son mucho más frecuentes, profundas y complejas gracias a másestudios y el uso de herramientas de caracterización nuevas, incluyendo las moleculares.El hecho es que cuando se les compara con otras, casi cualquier VIBF es una “varian-te”, al menos desde la perspectiva genética.El que esta variación detectada sea rele-vante o no para los programas de controlde Enfermedad de Gumboro es entoncesla cuestión más importante.

Los signos clínicos de depresión profunda pueden no estar claros y presentes.

La examinación post mortem generalmente muestraun fuerte edema en la Bolsa de Fabricio con (o sin) hemorragias de intensidad variable.

Es de importancia tener en mente que el virus de Gumboro es altamente variable en su patogenicidad, virulencia y características antigénicas, como se muestra en estas BF’s.


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Con pollos jóvenes, al comienzo del ciclo de Gumboro todo parece bien clínicamente.

Puntos clave a considerar en el control de la Enfermedad de Gumboro

Prevenir que los pollos estén en contacto con el virus de Gumboro

es prácticamente imposible. El virus está en todas partes,

característica única, y los pollos son susceptibles toda su vida

hasta que tiene lugar la madurez sexual. Esto hace recomendable

el control de la Enfermedad de Gumboro en lugar de sólo

proteger contra signos clínicos. 5 puntos clave a considerar.

l VIBF es un virus altamente resistente, lo cual hace que fácilmente se escape a los procedimientos rutinarios bien conducidos de limpieza y desinfección. En la mayoría

de los casos, una vez contaminada, una caseta tiende a permanecer contaminada.Esto es particularmente cierto en países (por ejemplo EEUU y Brasil) donde lacama no es retirada inmediatamentetras el envío de las aves al rastro.Los desechos casi siempre se quedan en su lugar, y algunas veces pero no siempre, se cubren con una nueva cama

sobre la cual se produce nuevamente.La vieja cama también puede ser acumulada a un lado de la caseta para composteo, mientras quela limpieza se realiza en la caseta, y sólo se dispersará nuevamente cuando llegan a la caseta pollitos de un día. A este se le llama el sistema de acumu-lación de cama ó cama caliente y los verdaderos procedimientos de limpiezay desinfección se aplican únicamentetras la producción de cinco a 10 ciclosde pollos.Aún cuando se use el sistema “todo dentro, todo fuera”, la eliminación de cualquier

VIBF de una granja contaminada es un objetivo muy ambicioso, pero es razonable dirigirse a reducir la cantidad de virus presente en la granja y consecuentemente la cantidad de virus que seguirá desa�ando a los pollos. Esto es a lo que rutinariamente se le conoce como “reducir la presión viral”.

El desafío es inevitable y siempre especí�coEsta extraordinaria resistencia del Gumboro VIBF hace muy singular la prevención de IBF ya que siempre está presente antes que las aves hayan sido alojadas a la caseta avícola y no después como es el caso común-mente observado con otras enfermedades como la Enfermedad de Newcastle, Bronquitis Infecciosa, Laringotraqueítis Infecciosa, In�uenza Aviar, etc.El VIBF presente en la granja infectará a las aves jóvenes en cuanto sean suscepti-bles, esto es, tras que su nivel de anticuer-pos maternos (AM) transferidos de manera pasiva han alcanzado un nivelno protectivo.El desafío en cada granja siempre esparticular y dependerá del tipo de VIBF presente, del nivel de presión viral, de la cantidad y naturaleza de los AM, el tipo y potencia de la vacuna aplicada así como de la calidad de la aplicación. La presencia de posibles contaminantesy otros agentes desa�ando la parvada y además el estado general de la salud de los pollos y su capacidad de resistencia, también son factores importantes en el entendimiento de la especi�cidad y las consecuencias de un desafío de IBFen una granja.

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La vacunación tiene un impacto en la evolución de la situaciónLos pollos son susceptibles de infección por el VIBF por toda su vida. Brotes clíni-cos tempranos de la Enfermedad de Gumboro muy virulenta han sido repor-tados en pollos de engorda de un día de nacidos, y los brotes posteriores semanas 16-20 de pollitas ponedoras con la Bolsa de Fabricio tamaño de una nuez y mos-trando también lesiones hemorrágicas típicas (por ejemplo en Marruecos y Nigeria).Debido al continuo potencial de desafío por VIBF, existe la necesidad de una con-tinua protección por parte de la inmuni-dad pasiva en las primeras semanas de vida y después por medio de la inmunidad activa inducida por la vacunación parael resto del tiempo. Los procedimientosde producción, así como los de limpieza y desinfección jugarán un importante papel en disminuir la severidad del desafío, pero un control real de la IBF sólo puede esperarse si las acciones incluyen una consideración cuidadosade los programas de inmunización activos y pasivos.Es crítico entender que debido a su alta prevalencia, alta resistencia, susceptibili-dad a mutaciones así como la ampliapresencia de presiones selectivas inducidas por efecto de la vacunación, el VIBF es muy probable que evolucione y debido a estos posibles cambios antigénicos y sus propiedades biológicas, el control de la IBF debe también considerar el tiempo. Lo que se haga hoy tendrá un impactoen la situación del mañana y lo que parece estar trabajando bien por pocas o inclusive muchos ciclos pueden ser detrimentales a largo plazo.

infección temprana son las más dañinas ya que tienen un directo y de�nitivo efecto negativo en las funcionesinmunes con atención especial en la parte humoral.La infección temprana de las aves resulta-rá en una severa desaparición de los folí-culos de la Bolsa de Fabricio, la extensa destrucción de la población de linfocitos-B y consecuentemente, una severa redu-cción de producción de anticuerpos.La severidad y duración de la inmunode-presión dependerá en las características de la cepa de VIBF, así como de manera más importante, la edad de la infección. Después de las tres semanas de edad,las consecuencias acerca de lainmunodepresión no son relevantes.Debido a que el tiempo necesario para que el pollo desarrolle inmunidad y las posibles consecuencias de la patogenici-dad residual de una vacuna viva atenuada, si se presenta, se dará a una edad joven,es imposible proteger al pollito contrala infección temprana por vacunación directa. La única manera de aseguraresta importante protección temprana a los pollos es el proveerles de una apro-piada inmunidad pasiva. La inmunidad pasiva es transmitida de las reproductoras a su progenie en forma de anticuerpos que re�ejan tanto la cantidad comola naturaleza de la circulación de los anticuerpos presentes en las reproducto-ras al momento de la postura de los huevos fértiles.Como regla general, mientras mayorcantidad de anticuerpos presentes en las reproductoras, mayor el nivel de AM en los pollos.Los anticuerpos también varían de acuer-do al per�l antigénico del virus que hainfectado a la reproductora, o el que se ha usado en su vacunación, de este modo los AM son también especí�cos a cierto tipo o tipos antigénicos del VIBF.

Esto explica el porqué en los EEUU, donde las variantes de VIBF están ampliamente dispersas, y las infecciones por VIBF son generalmente tempranas debido a la reutilización de la cama,las vacunas de IBF inactivadas de tipo comercial o de tipos autógenos también contienen una o varias “variantes” de VIBF como antígenos junto con el antígeno de VIBF del tipo “clásico”.Sin la vacunación, las reproductoras natu-ralmente transmiten los AM, pero esta transmisión es normalmente baja, varia-ble y puede no ser homóloga al VIBF de campo que los pollos van a encarar, especialmente cuando las reproductoras son criadas en un ambiente bien protegido, geográ�camente lejos de las granjas donde su progenie será alojada. Esta inmunidad pasiva naturalmentetransmitida suele ser muy corta para cubrir las primeras tres semanas de vida (por ejemplo, las primeras tres semanas son de alto riesgo) y pueden ser antigéni-camente diferentes.Estas son las razones por las cuales la mayoría de los programas de vacunación El virus de Gumboro infecta y destruye activamente, dividiendo las células B en la Bolsa de Fabricio.

Los AM son de importancia crítica Los pollos son susceptibles a la infección por el VIBF tan pronto como el primerdía de edad y las consecuencias de una


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para reproductoras aplicadas en el mundoentero incluyen la aplicación de una vacu-na inactivada con adyuvante y la admi-nistración de vacunas vivas, para que los anticuerpos circulantes alcancen altos niveles que se transmiten a la progenie.Esta inmunidad activa de las reproducto-ras se puede bene�ciar del efecto de una respuesta inmune de un virus de campo.Estas exposiciones no controladas ocurren cuando los animales aún son pollitos y acrecentará el espectro de protección de AM transmitido a la progenie. En los EEUU así como en otros países, la identi�cación de cepas variantes del virus de Gumboro ha generado el uso de vacunas multivalentes inactivadas en las reproductoras e incluso (para los EEUU únicamente) el uso de vacunas especí�cas autógenas de VIBF. Esto se discutirá más adelante dentro de las guías de vacunación para un óptimo control de la Enfermedad de Gumboro.El establecimiento de un programa de vacunación para la progenie es difícilUn programa bien diseñado para lospollos de engorda debe considerar y

responder a varios problemas que hacen el ejercicio difícil. Los dos más impor-tantes puntos a considerar son: La necesidad de determinar el momentoóptimo para la vacunación; los pollitos de un día de edad cuentan con AM que pueden parcialmente o totalmente neutra-lizar las vacunas clásicas vivas atenuadas de IBF y dejar a los pollos sin anticuerpos. Por esta razón, es esencial cuando se utiliza esta categoría de vacunas, el determinar el tiempo óptimo para la vacunación: no tan pronto como para neutralizar a la vacuna y no tan tarde como para que ya no haya oportunidad del virus IBF de campo de infectar a las aves. El uso de serología de ELISA para cuanti�car la cantidad de AM transmitido a los pollos de un día de vida, combinado con las fórmulas matemáticas para determinar el momento óptimopara la administración de la(s) vacuna(s) de IBF, ha claramente demostrado su utilidad, con atención especial en las vacunas de virus vivo atenuado del tipo intermedio plus (por favor lea la nota 2 al �nal de este documento).

El interés de este enfoque para las vacu-nas del tipo intermedio no está fuertemente sustentada; la razón más probablede su capacidad, la debilidad de superar la interferencia con AM, así como sus limitadas capacidades de diseminación que limitan la transmisión horizontal para compensar por la incertidumbrepara determinar los niveles heterogéneos de AM y el mejor momento para vacunar. La di�cultad de aplicar correctamentelas vacunas vivas atenuadas de IBF.Las vacunas vivas atenuadas de IBF nece-sitan alcanzar las células linfoides del tracto digestivo antes de entrar al torrente sanguíneo y posteriormente ser desplaza-do a varios órganos incluyendo la Bolsa de Fabricio.Por esta razón, el método de vacunación en el agua de bebida ha resultado ser el más e�caz y es ampliamente recomenda-do. Esta vacunación requiere hacerseen la granja por el propietario o los caseteros y como tal, se ha demostrado que es poco con�able. Cuando se revisa por parte de un nivel de organización que use métodos de prueba como serología, histopatología o PCR, es común detectar entre un 30 - 50% de los integrantes dela parvada que no fueron inmunizados, aunque a todos se les administró una vacuna de IBF. Cuando se trabaja con soluciones de vanguardia, la vacunaciónen agua de bebida toma mucho tiempo, y hasta cierto punto se le considera no tan importante si la motivación de hacerlo es una inversión que no tiene rendimientos económicos inmediatos.La reciente introducción de vacunasvivas que se pueden aplicar sistemáticay mecánicamente a todos los pollitos, usando las rutas in ovo o subcutáneasde vacunación, con un alto grado de con�anza cuando se audita la aplicación y el prendimiento de la vacuna cambia totalmente el panorama. Estas vacunas basadas en tecnologías de complejos inmunes o vacunas vectorizadas se aplican en muchas incubadoras en pollitos y pollitas de engorda, incrementando el porcentaje de cobertura en cada parvada. Sin embargo, son algo más que diferentes tipos de vacunas para IBF, y el entender sus mecanismos de acción y respectivas ventajas también le permite a los usuarios tomar las decisiones correctas y aprove-charlas al máximo.

El método de vacunación en agua de bebida requiere hacerse en la granja por el propietario o los caseteros y como tal, se ha demostrado que es poco con�able.


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Factores estratégicos deun desafío de Gumboro

Como se mencionó anteriormente, muchos factores explican

la naturaleza de un desafío de IBF, pero en lo que respecta a la

situación de la granja, cuatro de ellos son los más críticos.

El VIBF de la granja, la presión viral, la inmunidad pasiva (AM)

y la inmunidad activa.

E s importante darse cuenta que estos cuatro factores no son independientes uno del otro, y pueden combinarsey llevar el desafío de IBF

hacía una infección más temprana o más tardía, así como a la presentaciónmás severa o más ligera del desafío.La grá�ca 1 resume las interacciones entre los cuatro factores estratégicos.El VIBF de granja El VIBF de la granja (también llamado VIBF residual) es el virus de Gumboro que ya está presente cuando los pollitos de un día son entregados, y el cual es muy probable que los infecte en cuanto sean susceptibles, cuanto su nivel de AM se ha reducido a un nivel no protectivo. Si la infección se presenta, la severidad y las

consecuencias de la enfermedad depen-derán ampliamente de las propiedadespatogénicas de este virus así como sobre la cantidad de virus que ha desa�ado alas aves.Presión viralLa presión viral (también llamada presiónde desafío) indica la cantidad de virus que está desa�ando a las aves. Se relacionaal sistema de manejo aplicado en la granja (“todo dentro, todo fuera”, cama reutilizada, multiedades, jaulas, etc.) así como a la calidad de limpieza y desin-fección y la localización de la granja con relación a otras granjas vecinas. Para las granjas (con pisos de concreto) dondeel sistema “todo dentro, todo fuera” es utilizado y la limpieza y desinfección son perfectas, la presión es (normalmente) baja.

La presión viral también in�uye en el curso del periodo de crecimiento. Siel VIBF es exitoso en infectar algunos pollos, entonces estos multiplicarán el virus, lo excretarán, y al hacerlo, contribuirán a incrementar la presión viral. Mientras mayor es la presión viral, mayor es el riesgo de infección y más fuertes serán las consecuencias clínicas.Inmunidad pasivaLa inmunidad pasiva brindada por los anticuerpos maternos (AM) juega un rol crítico en contener la presión viral y en prevenir la infección mientras estén presentes en el pollo en una concentración su�ciente. Tras un incremento de los AM observado durante los primeros días tras su nacimiento y debido a la liberación de inmunoglobu-linas aún presentes en la yema de huevo en el torrente sanguíneo, el nivel de AM declina de acuerdo al tiempo y tasa de crecimiento de las aves, hasta que alcancen un nivel no protectivo de acuerdo a la edad de susceptibilidad de los pollos.La edad de susceptibilidad por ejemplo, de una potencial infección depende de: El nivel inicial de AM: mientras más alto este nivel, será mas fuerte y prolongada la protección. El nivel de presión viral, simpli�cadoen la �gura 1 como muy alto (MA), alto (A), o bajo (B): mientras mayor presión, más corta será la protección de los AM. La virulencia del virus causante de lainfección: mientras más virulento el virus, mayor el nivel de AM que puede sobrellevar, y consecuentemente, más corta la protección. La especi�cidad de los AM relativa al VIBF de la granja: los AM homólogosson más protectivos que los heterólogos.En resumen, se espera que el desafío sea más temprano si el nivel de AM es bajo, si la presión viral es alta, si el virus dedesafío es más virulento o es antigénica-mente diferente de aquel que ha sido utilizado para vacunar o desa�ar a las reproductoras.

La presión viral (también llamada presión de desafío) indica la cantidad de virus que está desa�ando a los pollos.Se relaciona con el sistema de manejo aplicado en la granja.


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Inmunidad activaLa inmunidad activa (o inmunidad vacu-nal) inducida por la administración de una vacuna se desarrollará de acuerdo a la(s) vacuna(s) empleada(s), la calidad de la aplicación y el estatus inmune de los pollos al momento que la(s) vacuna(s) es(son) administrada(s).Todas las vacunas empleadas para indu-cir la inmunidad ante la Enfermedad de Gumboro son vacunas vivas, tanto las atenuadas o las de tipo de complejosinmunes o las de tipo de vectores recombinantes. Consecuentemente, todas necesitan replicarse. El "prendimiento"de una vacuna viva de Gumboro depende del tiempo correcto de aplicación debidoa la interferencia con AM.Si se administra muy temprano, en presen-cia de un muy alto nivel de AM, el virus vacunal es neutralizado o su replicaciónes retardada. Si se administra demasiado tarde, se deja una ventana de oportunidad (también conocida como ventana inmu-nológica) se da oportunidad al virus dela granja de infectar a la parvada. Esta sincronización óptima depende del nivel de AM y la invasividad de la vacuna, esto es, su capacidad de sobrepasar un título dado de AM. Este problema de sincronización ha sido resuelto por el desarrollo de las vacunas contra Gumboro para aplicarse en incuba-dora (de Complejos Inmunes o vacunas

Vectorizadas) que tienen la capacidad de sobrepasar o traspasar a la interferencia de la inmunidad pasiva sin importar el nivel. El "prendimiento" depende también de la calidad de la aplicación, la cual es extrema-damente crítica, y que también puede ser poco con�able en caso de una aplicación en la granja. El objetivo de una apropiada administración de vacunas es no solo que llegue a cada pollo, sino que asegure que la dosis completa se recibe en cada uno de ellos. La capacidad de una cepa vacunal de sobre-pasar o trapasar a los AM también está vinculada a la dosis de la vacuna adminis-trada. Aunque estén basadas en conceptos cientí�cos diferentes y trabajen de acuerdo a diferentes mecanismos inmunológicos, tanto las vacunas de Complejos Inmunes como las vacunas Vectorizadas requieren un perfecto proceso de inyección en la incubadora, ya sea in ovo o subcutáneas a pollitos de un día de edad.Si una vacuna de Gumboro es aplicada apropiadamente (y al momento correcto para el caso de las vacunas clásicas atenua-das), entonces la vacunación es exitosa, lo cual no quiere decir necesariamente que las aves están protegidas o que la enferme-dad este bajo control. Otros factores tam-bién necesitan tomarse en consideración.En el caso de una alta presión viral, la in-fección de campo también puede ocurrir antes de que la vacunación haya inducido un su�cientemente alto nivel de protección.

En este caso, el tipo de vacuna que esseleccionada es crítica ya que depende enla cepa vacunal, que las vacunas contra la IBF pueden romper a través de diferentesniveles de AM y consecuentemente no tengan el mismo efecto en la inmunidad.Tomando en consideración estos elementos de una estrategia para controlar la Enfermedad de Gumboro, es ahoraimportante investigar las características, bene�cios y desventajas de las vacunas de Gumboro comercialmente disponibles, y qué recomendaciones deberían hacerse sobre cómo utilizarlas.

Si la inmunidad pasiva es homóloga y la presión viral es baja, la inmunidadactiva alcanza niveles protectivos antes que la inmunidad pasiva alcanceniveles no protectivos. En esta situación, a nivel parvada, no queda una ventana de protección y una continua protección de las aves contra un Infección de Cuadro Verde por VIBF es alcanzada.

Si la inmunidad pasiva no es homóloga y/o la presión viral es alta, la inmunidad activa no puede alcanzar un nivel protectivo a tiempo, y una ventana de protección le ofrece al virus IBF de la granja una oportunidad para infectar a los pollos antes que se establezca una protección vacunal. Esta infección por un VIBF puede afectar todas o solo una parte de los pollos.

Si la inmunidad pasiva no es homóloga y/o la presión viral es muy alta,entonces la ventana de protección es más amplia y, lo que es peor, la susceptibilidad de la infección por un virus de la granja aparece de ma-nera más temprana, así que todos los pollos son afectados. Ya que la in-fección ocurre a una edad menor, las consecuencias son más severas.

Uno puede entender fácilmente que la falta de una inmunidad pasiva homóloga y la presencia de una alta presión viral son los factores clave que explican una infección temprana, lo cual es lo más serio para los pollos ya que tiene la capacidad para profunda y permanentemente comprometer su sistema inmune. La calidad de la aplicación de las vacunas y el tiempo óptimo no son solo variables a tomarse en consi-deración para un programa exitoso de control de Gumboro.

En caso de una vacunación exitosa, la inmunidad activa desarrolla:

Si la inmunidad pasiva es homóloga, cuando la presión viral es baja y el virus de granja es de baja patogenicidad, esto puede ser de ningunao pequeña consecuencia a la salud de los animales o su desempeño en crecimiento.

Si la inmunidad pasiva es homóloga pero la presión viral es alta y el virus de la granja es patógeno, entonces las consecuencias sub-clínicas o clínicas serán observadas.Uno también puede fácilmente entender por qué una vacunación exitosa es crítica para prevenir infecciones por el VIBF patogénicos de granjaque pueden ocurrir tras tres semanas de vida y son responsables por la mortalidad y/o desempeños pobres.

En caso de una vacunación no exitosa, la inmunidad activa no se desarrolla o se desarrolla más tarde:

Protección

Edad

Inmunidad pasiva(AM)

Inmunidad activa(Vacunación)

Muy Alta Presión Viral

Alta Presión Viral

Baja Presión Viral

Ventana de protección (MA)

Ventana de protección(A)

VIBF DE LA GRANJA* La forma de esta curva corresponde al desarrollo de la inmunidad activa, varía de

acuerdo al tipo de vacuna utilizada.

Sin ventana de protección (B)

Figura 1 - Principios de protección contra la EBI.

Nivel de protección correspondiente a un nivel de�nido de presión viral


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Vacunas contra Gumboro y vacunaciones

Debido a las características del virus de Gumboro y la

patogenicidad única de la enfermedad, las vacunas contra

Gumboro deben cumplir requerimientos específ icos que

son diferentes de lo que generalmente se requiere para

otras enfermedades. La búsqueda por la vacuna ideal de

Gumboro está en progreso.

E l virus de Gumboro es ubicuo y es tan resistente en el ambiente que casi cualquier pollo será desa�ado durante el curso de su vida.

Por esta razón, la inmunidad vacunal in-ducida debe estar constantemente en un alto nivel y la tasa de cobertura vacunal debe alcanzar el 100%. Además de esto, la vacunación también se supone que debe reducir la presión de desafío para lossiguientes ciclos de producción, de este modo la vacunación contra Gumboro no es solo una herramienta de protección sino que también debe lograr la misión de controlar la enfermedad.La protección durante las primeras sema-nas de vida viene de la inmunidad pasiva transmitida de las reproductoras a su pro-genie, y es entonces asegurada la inmuni-dad activa inducida por la vacunación.La protección pasiva debe ser alta y homo-génea, de modo que la edad de la suscep-tibilidad al desafío se retrase al menos a las 2 a 3 semanas. La protección activa debería ser capaz de empezar en la presencia de esta aún efectiva protección y reemplazarla en todas las aves cuandola inmunidad pasiva se ha reducido aun nivel insu�ciente.Un programa efectivo de vacunaciónsigni�ca una exitosa combinación, tanto de una cuidadosa selección de una vacuna homóloga como del uso de un procedi-miento efectivo de aplicación. Estos dos componentes no son independientes porque cada vacuna es más o menosvinculada a una o más rutas de adminis-tración recomendadas. Una vacuna ideal contra la Enfermedad de Gumboro debe cumplir con los siguien-

tes cinco requerimientos básicos:

Ser segura, para que ninguna inmuno-depresión o cualquier otro efecto secunda-rio sea inducido.

Hacer a los pollos de engorda o pollitas comerciales de postura resistentes a la in-fección para que la presión viral sea progre-sivamente reducida y que no se produzca una selección genética que sea ejercida sobre la población residente del VIBF.De esta manera, no habrá ayuda disponi-ble para que una variante nueva salga a �o-te, escape la protección pasiva, y que cree las infecciones tempranas detrimentales. Ser capaz de prender en presencia de la inmunidad pasiva, cualquiera que sea, para que el momento de vacunación no sea un problema y la inmunidad activa pueda actualmente tomar el lugar de la inmunidad pasiva.

Ser capaz de compensar por (de modolimitado) errores de vacunación pordispersión u otros mecanismos.Las vacunas disponibles de GumboroEn la actualidad, están disponibles vacunasde Gumboro de las siguientes 4 categorías:

Vacunas inactivadas (o muertas) contra IBF que contienen una grande cantidad de unidades completas de VIBF o sub-unidades de VIBF presentes en unaemulsión hecha de aceites minerales que juegan el rol de adyuvantes. La mayoríade las veces, las emulsiones son del tipo “agua-en-aceite”.

IBF que son preparadas de cepas vivas ate-nuadas de VIBF y que se presentan como productos congelados en seco (lio�lizadas). Las cepas del VIBF utilizadas en estas vacunas han sido natural o arti�cialmente atenuadas con el objeto de poder reconocer sus diferentes tipos de acuerdo a su grado de atenuación: “Suaves” (altamente atenuadas), “Intermedias”(muy atenuadas), “Intermedias plus” (moderadamente atenuadas) y “Calientes” (pobremente atenuadas).

Las vacunas de Complejos Inmunes de

IBF son preparadas de cepas de VIBF del tipo vivo atenuadas del tipo Intermedio Plus mezcladas en proporciones biende�nidas junto con sueros especí�cosanti-VIBF. El producto �nal es lio�lizado.

Las vacunas vectorizadas comercial-mente disponibles son elaboradas de un virus genéticamente creado (“el vector”) cuyo genoma contiene un gen de una codi�cación especí�ca de VIBF (“el donador”) para una proteína de la capside del VIBF.Al día de hoy, el Herpes Virus de Pavo(HVT) es utilizado como vector y sepresenta en el núcleo de los �broblatosde embrión de pollo. Por esta razón, la vacuna es una suspensión de células infectadas que se mantienen congeladas en nitrógeno líquido.Muchas investigaciones y experimentos así como años de uso han incrementado de gran manera nuestro conocimientode estas categorías de vacunas, con el objeto de lo que hoy sabemos de bien a perfectamente lo que puede y deberíaser esperado de cada una de ellas, más allá del simple criterio de “protección”. Los puntos a tomar en consideración son la seguridad bajo condiciones reales de campo, la e�cacia bajo varias condiciones de desafío y considerando la protección contra la enfermedad clínica (o subclíni-ca) y contra la infección (“protección viral”), así como las consecuencias sobre la evolución de la enfermedad y la diná-mica de la respuesta inmune, con especial atención al comienzo de la inmunidad, la cual necesita ser justa para las caracterís-ticas del desafío.

Las vacunas clásicas vivas atenuadas de


Ser e�caz en la protección de pollos contra las consecuencias negativas de la infección por un VIBF especí�co de campo, para que el crecimiento potencial y la capacidad de resistencia a las enfermedades permanezca intacto.

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Vacunas inactivadas contra Gumboro

Las vacunas de Gumboro inactivadas

(también llamadas muertas) tienen la intención de estimular la

producción de altos niveles de anticuerpos en los pollos vacunados.

Esto es debido a la combinación de una alta masa antigénica con un

adyuvante hecho de aceites minerales.

E

E�cacia y dinámica de la respuesta inmuneDespués de la inyección de vacunas inacti-vadas de IBF, la respuesta de anticuerpos crece y alcanza un pico en alrededor de 3 a 5 semanas después de la vacunación. Esta respuesta inmune es de algún modo más rápida, más alta y también de una más larga duración si las aves han estado previamente en contacto con el VIBF. Esta “primova-cunación” puede ser de origen vacunaly/o de desafío natural de campo. Unprograma de vacunación que incluye una vacunación con una vacuna de IBF viva atenuada (la así llamada primovacunación

en un programa de vacunación) seguida de la inyección de una vacuna inactivada de IBF (“el booster”) está induciendo el proceso llamado de “hiperinmunización” y se usa mundialmente como la referencia para la vacunación de reproductores.Las vacunas inactivadas han sido algunas veces utilizadas en el pasado para prote-ger a las aves jóvenes con un éxito varia-ble, pero la interferencia de AM con la vacuna, así como los costos asociados con la vacuna y la inyección individual expli-can el por qué esto ha sido abandonado.Hoy, las vacunas inactivadas son utiliza-das en casi todos los países para hiper-inmunizar a las reproductoras y asegurar la transmisión de una alta y homogénea inmunidad pasiva a su progenie. Esta es probablemente la parte más crítica deun programa de vacunación dirigidoa un control real de la Enfermedad deGumboro, considerando que la inmunidad pasiva es la única fuente de protección para las aves jóvenes durante sus primeras semanas de vida, por ejemploel periodo más crítico relacionado a la susceptibilidad a una inmunodepresión causada por el VIBF.Tres puntos importantes relacionados a las vacunas de IBF inactivadas deben ser mencionados:

Las vacunas inactivadas no se diseminan,así que una reproductora sin una inyec-ción apropiada nunca producirá una cantidad alta de anticuerpos y consecuen-temente nunca protegerá de manera apro-piada a su progenie contra un desafío tem-prano. La inyección de las reproductoras con vacunas inactivadas necesita sermonitoreada muy de cerca.

La inmunidad inducida por las vacunasinactivadas es casi exclusivamente del tipo humoral, basada en anticuerpos. Parte de estos anticuerpos se trans�eren a la progenie a través de la yema de huevo; se les llaman Anticuerpos Maternos (AM).Los anticuerpos son muy especí�cos al antígeno que ha inducido su producción, de este modo la protección correspon-diente tiene un espectro corto. Sí se utili-za el (los) “clásico(s)” VIBF en las vacu-nas, entonces los AM serán especí�cos contra el virus de campo del tipo “clásico”. Si el virus de campo cambia de manera signi�cativa, entonces la única manera de mantener un alto nivel de protección y prevenir una infección temprana es in-cluir este nuevo VIBF en la vacuna inac-tivada. Esto es por lo cual algunas vacunas comerciales contienen más de una cepa de VIBF, y también es la razón por la cual en los EEUU (el cual es el único país en el cual esto se permite) vacunas de diseño de IBF son hechas y usadas, y de cuando en cuando actualizadas.

La inmunidad humoral inducida

por las vacunas inactivadas de IBF de buena calidad y de acuerdo a un proceso de hiperinmunización no declinande manera signi�cativa.Sin embargo, si esto sucede, es posiblerevacunar las reproductoras durante laproducción con una inyección adicional.Esto es frecuentemente realizado enalgunos países y es una manera de asegurarque la inmunidad pasiva se mantenga enun nivel alto y estable, y de mezclar pollosde un día de vida que se originaronde parvadas de diferentes edades sin problemas de heterogeneidad.

l antígeno puede ser el virus de Gumboro completo,replicado en embriones, cultivos celulares o tejidode la Bolsa de Fabricio.

El antígeno también puede ser del tipo sub-unitario con proteínas virales seleccio-nadas (como la Proteína Viral 2 o VP2) o la estructura general de partículas delvirus de Gumboro (así llamadas Partículas Virus Similares o PVS), producidas en levaduras o células de insectos u otros sistemas de expresión.Las vacunas inactivadas de IBF pueden contener sólo una (monovalente) o más (polivalentes) cepas del VIBF. Ellas pueden ser producidas de manera industrial en grandes cantidades (“comerciales”) o vacunas de “diseño” (o “autógenas”) en seriales de menor tamaño. Las vacunas inactivadas de IBF son totalmente seguras y no tienen efectos secundarios inherentes a ellas, excepto con algunas preparaciones particulares comerciales de poca calidad en las cuales una reacción local puede ocurrir en el sitio de inyección.


Son aplicadas (y consecuentemente sereplican) tras dos semanas de edad, una edad en la cual la maduración del sistema inmune de las aves ha casi terminadoy la migración de los linfocitos-B a los órganos linfoides secundarios ha sido completada. Esta es la razón por la que el

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Vacunas vivas clásicas atenuadas contra Gumboro

Las vacunas contienen virus vivos atenuados de Gumboro que

se replican en la B olsa de Fabricio. Como resultado, la inmunidad

generada por la replicación de un virus “completo” es

total e incluye componentes celulares y humorales.

E

Las cepas de IBF que son empleadas son atenuadas, por lo que su patogenicidad es signi�cativamente reducida. Esto serequiere y revisa por las autoridades deregistro antes de otorgar una autorización de venta.

daño creado en la Bolsa de Fabricio yla correspondiente destrucción de linfocitos-B, aún cuando son visibles macroscópicamente, no tiene un efecto relevante en el sistema inmune.

Son aplicadas en la presencia de niveles de moderados a residuales de AM que están limitando la replicación del virus vacunal y amortiguando las correspon-dientes consecuencias. E�caciaAdemás del efecto en la seguridad, el proceso de atenuación también tiene otras importantes consecuencias en la e�cacia de la vacuna. Mientras más ate-nuada la cepa, menor el nivel de AM que la vacuna puede superar, más lentala habilidad de colonización, y más débil la capacidad de diseminarse en la parvada de pollos vacunados a no vacunados. Estas son por lo menos tres razones por las cuales los tipos “suaves” de vacunasde IBF, fueron incapaces de sobrepasar incluso los niveles más bajos de AM,han sido abandonadas, y porque los tipos de vacunas “intermedias” de IBF, las cuales fueron incapaces de establecer la protección lo su�cientemente temprano, han normalmente fallado en trabajar de manera apropiada en las granjas conalta presión viral o en forma con�able proteger contra las cepas de Gumboro muy virulentas. Las vacunas de tipo “Intermedio plus” así como las “calientes” contra IBF tienen la capacidad de dar efectos su�cientemente tempranos en la presencia de niveles moderados de AM, así que la e�cacia en condiciones de alta

presión viral de VIBF ha sido claramente probada. Esta e�cacia se explica por:

La capacidad de “prendimiento” (porejemplo infectar a las aves) en la presencia de niveles moderados de AM para que la vacunación pueda ser exitosa antes de que se presente el desafío.

La diseminación del virus vacunal,lo cual compensa los errores de la vacunación (moderada) y asegurala cobertura vacunal al 100%.

Y �nalmente, la habilidad de lograr una rápida y completa colonización de laBolsa de Fabricio.La atenuación reduce la velocidad de repli-cación del virus vacunal, por lo que en caso de cepas muy atenuadas (vacunas intermedias de IBF), toma demasiado tiempo (en compa-ración con las vacunas intermedias plus IBF) tener todos los folículos de la Bolsa de Fabricio estimulados y protegidosantes que la progresión del virus se deten-

sta inmunidad comienza a desarrollarse dentro de unas pocas horas después de que la vacuna ha alcanzado la Bolsa de Fabricio y está bien

establecida de 2 a 3 días después de la vacu-nación. Es un proceso muy rápido, el llamado “inicio de la inmunidad” (IDI).El virus vacunal es un “virus libre”, total-mente susceptible a la neutralización por AM, de este modo la administración necesita ser realizada en la granja cuando el nivel de AM ha alcanzado un nivel moderado. Por esta razón y como ya seha resaltado, el tiempo óptimo de vacu-nación y la calidad de la administración son extremadamente críticos.La replicación de vacunas atenuadas de IBFen la Bolsa de Fabricio siempre implica la destrucción de algunos linfocitos. En teoría, esto puede dañar la salud de los pollos y posiblemente comprometer sus funciones inmunes. Pero en realidad, bajo condiciones de campo estos efectos negativos teóricamente son irrelevantes, y estas son las razones:


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ga por la respuesta inmune. Esto explica el porqué aún es posible “reinfectar” a las aves previamente inmunizadas con una vacuna tipo Intermedio de IBF y continuan excretando el virus de desafío (Ver experimento A, página 28).Asímismo, la replicación de cepasvacunales del tipo “Intermedio Plus” esmucho más rápida.Todos los folículos de la Bolsa de Fabricio son estimulados (y protegidos) dentro de pocos días, y los pollos son muchos más resistentes a la reinfección.Por esta razón, las aves que sí están in-munizadas con vacunas IBF del “tipo In-termedio Plus” son altamente resistentes a la infección y no muestran, o lo hacen de manera limitada, signos de replicación, de igual manera, no se detecta, o se hace de manera muy limitada el virus de desafío, sin importar tipo de desafío antigénico de VIBF (Ver Experimentos A y C,

páginas 28 y 30).Por esta razón también, y dada una apli-cación de campo perfecta, el uso de vacu-nas del tipo Clásico Intermedio Plus en ciclos sucesivos puede potencialmente re-ducir la presión del virus de campo sin ejercer ninguna presión de selección en la población de VIBF de la granja y por ende, sin favorecer la emergencia o brote de virus variantes.Desafortunadamente, cuando se trata del control real de IBF, estas características de las vacunas del tipo Intermedio Plus de IBF no pueden expresarse de manera con�able y convertidas por completo en un progreso real. Esto es debido a que todas las vacunas clásicas vivas de IBF necesitan ser administradas en la granja (en la mayor de las ocasiones en el agua de bebida), lo cual no es con�able. Aunque la inmunización parcial de una parvada puede ser a veces su�ciente

para otorgar una “protección” clínica, la administración de vacunas en la granja ha probado estar conducida de manera po-bre en muchos casos.Bajo condiciones de uso en el campo, esta categoría de vacuna en combinación con el procedimiento de vacunación de la granja ha mostrado claramente limitacio-nes y no puede considerársele como esta-blemente con�able, y de�nitivamente no e�caces en asegurar la “prevención” que es parte de un control completo de la IBF.

Dinámica de la respuesta inmuneCuando una vacuna de IBF viva atenua-da es administrada de manera apropiada a una parvada de pollos, todos los pollos están expuestos y su sistema inmune es estimulado, esperando que la cantidad (por ejemplo la dosis) de virus vacunal sea su�ciente y que su nivel de AM sea igual al nivel que la vacuna puedesobrepasar.Estos pollos son los “primovacunados” (directamente alcanzados por la vacuna-ción y son susceptibles a ella). Su respuesta inmune es entonces muy rápida y dentro de un par de días, los pollos estarán protegidos con un nivel que corresponde al potencial de la vacuna utilizada (Ver Experimento A). Mientras tanto y enlos próximos días, la cepa vacunal es re-excretada para que los pollos que no fueron alcanzados por la vacunacióninicial, o que no son susceptibles a ello, son entonces estimulados. Estos pollos son los “vacunados secundarios” (infectados por la excreción de la vacuna de los pollos primovacunados). La vacu-nación secundaria si ocurre con lasvacunas de IBF tipo Intermedio Plus, pero no, o pobremente, con el tipo Intermedio porque la capacidad de esparcirse de esta categoría de virus vacunales es limitada.Es importante comprender que si se realiza de manera apropiada, esta vacunación corresponde a la aplicación simultánea de cada pollo de una parvada con una dosis completa de virus vacunal, a una edad cuando la media de AM es aún moderadamente alta. Es una manerade “forzar una barrera de AM” e inducir inmunidad en una edad temprana(alrededor de las dos semanas de vida con un tipo de vacuna de IBF de tipo Intermedio Plus). Por esta razón, las vacunas de IBF del tipo Vivas Intermedio Plus pueden ser una herramienta genuina para tener la situación de nuevo bajo control en caso que la presión viral se vuelva demasiado alta.

A pesar de herramientas útiles como la tintura azul para monitorear la distribución, la vacunación en granjas no es con�able.


e este modo, el virusvacunal es cubierto y consecuentemente protegido de que se le reconozca por parte del

sistema inmune de pollos por las inmuno-globulinas especí�cas (“Inmunoglobulinas Protectoras contra el Virus” o IPV). Después de la inyección, las IPV son catabolizadas al mismo tiempo mientras las AM y el virus vacunal son liberados. El prendimiento de la vacuna (que corresponde a la replicación del virus vacunal en la Bolsa de Fabricio) ocurre cuando el nivel de AM ha alcanzado un nivel que le permite a la vacuna"prender" y antes que la parvada se ha vuelto susceptible a la infección. Las grandes ventajas de esta tecnología son las siguientes: Se conserva la calidad y la fuerza de la protec-

ción proveniente de la replicación de una vacuna completa Intermedia Plus del tipo viva atenuada de VIBF: completa protección contra signos clínicos, alto grado de resistencia contra la infección sin importar la cepa de VIBF de desafío, alto nivel de revención contra la excreción, no hay presión selectiva sobre la población de VIBF de la granja. La vacuna se adapta al estatus inmune de cada pollo y siempre se replica en elmomento “óptimo”. La vacuna puede ser inyectada en laincubadora, así que la con�abilidad yconsistencia de la aplicación está en su máximo. Cada pollo se bene�cia de las propiedades de la vacuna. Tras la replicación, el virus vacunal se excreta y disemina a los pollos vecinos,

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Vacunas de complejos inmunes contra Gumboro

Una suspensión de virus de Gumboro vivo atenuado del tipo Intermedio Plus

es mezclada en proporciones bien determinadas y de acuerdo a procedimientos

bien específ icos, con antisuero de una def inida avidez preparada en aves SPF

hiperinmunizadas contra VIBF.

D

así que cualquier pollo no vacunadopuede ser inmunizado.La seguridad de las vacunas contra Gumboro de Complejos Inmunes es similar a la seguridad de las vacunas de Gumboro Vivas del tipo Intermedio Plus, con laventaja adicional de que el proceso vacunal es predominantemente del tipo primario para que cada pollo sea inmunizado con la misma bien controlada dosis de vacuna.Muchos años de experiencia en campo de uso en pollos de engorda han demostrado la perfecta seguridad de esta categoriade vacuna.

E�caciaCuando se consideran los diferentes aspectos de la e�cacia esperada de la vacunas contra IBF y en particular su capacidad de no solo proteger contra signos clínicos, sino también para servir como una herramienta para el control dela enfermedad, las vacunas contra IBF de complejos inmunes son muy atractivas cuando se les compara a otras categorías existentes de vacunas contra esta enfermedad.Dado que la protección pasiva es adaptada al virus de desafío y que los procedimien-tos básicos de limpieza y desinfección son aplicados, la inmunidad activa puede ser inducida antes que ocurra el desafío y se resistirá de manera exitosa a cualquier nivel de desafío, y cualesquiera el tipo de cepa de desafío de VIBF. Los pollos serán altamente resistentes a la infección y consecuentemente altamente resistentesa la replicación y excreción del virusde desafío.Como consecuencia, ciclo tras ciclo, la presión viral disminuirá, no se ejercerá presión selectiva sobre la población de VIBF de la granja y un “control” real de la IBF será lograda.

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0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

100%

90%

Fig. 2 - Detección de la respuesta de anticuerpos en 2,972 parvadas vacunadas con una vacuna de Complejos Inmunes de VIBF

La toma de vacuna con vacunas de Complejos Inmunes generalmente ocurre entre tres y cuatro semanas de edad. La respuesta de anticuerpos usando ELISA es detectada por lo menos una semana después.

% Parvadas negativas % Parvadas positivas


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Actualmente, sólo las vacunas vivas atenuadas contra IBF del tipo Intermedio Plus, son consideradas para la elaboración de Complejos Inmunes.Después de su inyección, sea in ovo o subcutánea al primer día de edad, los virus vacunales cubiertos por las inmuno-globulinas especí�cas son protegidoscontra la neutralización por AM.Sin embargo, estos anticuerpos exógenos son progresivamente catabolizadosdurante las primeras semanas de vida y los virus vacunales son progresivamenteliberados. La inmunización ocurrirácuando el nivel de AM ha alcanzado un nivel que es lo su�cientemente bajo para permitir que la vacuna alcance la Bolsade Fabricio y comience a replicarse.Muchos años de experiencia de campo y monitoreo han mostrado que la inmuni-zación de todos los individuos en unaparvada ocurre en un notable periodo de tiempo (Kit Biochek de ELISA),usualmente entre 3 y 4 semanas de edad (ver Figura 2).

Dinámica de la respuesta inmune(ver Figura 3)

En casi todas las granjas, este mecanismo y su correspondiente sincronización tra-baja porque ningún pollo incubado con un nivel bajo de AM (es lo que lo haría susceptible a la infección más temprana

que el grupo en el caso de la vacunación de campo) se queda sin protección. Ningún pollo tendrá la oportunidad de replicar el virus de campo antes que el resto del grupo sea inmunizado.

Comparada con las vacunas vivas de IBF del tipo Intermedio Plus, la inmunidad no viene de la replicación de un virus completo, desatando todos los brazos del sistema inmune pero esencialmente de la respuesta de anticuerpos al antígeno VP2 del virus de IBF expresado por el vector recombinante HVT.

Variedad de viruscepa vacunal

(Winterfield 2512) + Anticuerpos específicos

(Inmunoglobulinas deprotección del virus)

Vacuna del complejo inmune IBF


Protección

Inmunidad Pasiva(AM)

Inmunidad Activa inducida por:Vacuna Viva contra IBF de Complejos Inmunes


Alta Presión Viral

Baja Presión Viral

Ventana de Protección(MA)

VIBF DE LA GRANJA

Sin ventana de protección (B)

Edad

Sin ventana de protección (A)

Figura 3 - Protección esperada al usar Complejos Inmunes Vivos de VIBF

La vacuna de complejos inmunes se adapta de modo individual al estatus inmunede cada pollo y siempre se replica en el momento óptimo.

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Vacunas vivas recombinantes contra IBF de vector rHVT-VP2

Con vacunas vivas recombinantes contra IBF del vector rHVT-VP2, es necesario que el vector se replique para expresar la VP2 y obtener la protección inducida.

E n comparación con las vacunas vivas atenuadas contra IBF del tipo Intermedio Plus, esta in-munidad no proviene de la re-plicación de un virus completo,

desatando todos los brazos del sistema inmune (inmunidad “completa”) sino esencialmente de la respuesta de anticuerpos al antígeno VP2 del virus de IBF expresados por el vector recombinante HVT. De ese modo, cuando se considera la protección contra el virus de Gumboro, la parte útil de la respuesta inmune es en su mayor parte del tipo humoral.El HVT es ampliamente usado, sólo o en combinación con las cepas virales SB-1 o Rispens, como una vacuna para proteger contra la Enfermedad de Marek (EM). El correspondiente mecanismo de protección está aún lejos de ser completamente en-tendido, pero se ha establecido que el co-mienzo de la inmunidad contra la EM vie-ne casi inmediatamente después de la fase de viremia, lo cual ocurre dentro de los 10 primeros días después de la inyección. La protección contra la Enfermedad de Gum-boro viene de la expresión del VP2 por células infectadas por el rHVT-VP2, y es un proceso mucho más lento. El comienzo de la inmunidad contra IBF requiere mu-cho más tiempo que aquel de la EM.Un punto importante a mencionar cuando se habla de vacunas de vectores recombi-nantes en general y vacunas rHVT-VP2 en particular, es que las correspondientes propiedades de la vacuna comercial �nal son muy dependientes del producto(de su "construcción").La cepa seleccionada para convertirse en vector, el grado de atenuación de la cepa

(por ejemplo su nivel de pasaje que gobier-na su capacidad de replicación), las secuen-cia(s) genética(s) seleccionadas para inser-ción (qué secuencias codi�can qué pro-teínas), el origen del inserto VP2 (¿Qué cepa de VIBF? ¿Clásica? ¿Clásica virulen-ta? ¿Clásica muy virulenta? ¿Qué varian-te?), el sitio seleccionado de inserción, el promotor utilizado para provocar la expresión del gen insertado, la manera en que se conduce la recombinación, etc., son factores, entre muchos otros, que pueden explicar las diferencias signi�cativas obser-vadas entre vacunas que están provistas con nombres similares “rHVT-VP2” genéricos aunque con nombres comerciales diferentes. Por esta razón, es importante establecer que la información dada en este artículo acerca de las vacunas rHVT-VP2 y en particular las conclu-siones acerca de sus propiedades y recomen daciones acerca de su uso se relacionan a las vacunas actualmente disponibles en el mercado de rHVTVP2. Estas son las que sometemos a análisis, pruebas y desafíos. Esta información puede demostrar ser errónea para otros

constructos basados en el esquema de construcción rHVT-VP2 similares o de cualquier otra recombinante, vectorizada o no, que se espera ocurra en el futuro.La seguridad de las vacunas vivasrHVT-VP2 vectorizadas de IBF es idéntica a la seguridad de la vacuna HVT, es decir, excelente. No se ha reportado efectos negativos en el campo acerca de este virus vacunal, ampliamente utilizado, por casi 50 años.Esta seguridad es la característicaverdaderamente atractiva de esta categoría de vacunas.E�cacia y dinámica de la respuesta inmune (ver Figura 4)Contrario a las vacunas vivas atenuadas de IBF en las que una completa protección aparece dentro un par de días despuésde la replicación de un virus completo,la protección contra la Enfermedad de Gumboro inducida por una vacuna vec-torizada rHVT-VP2 viene de la respuesta inmune del pollo al antígeno VP2 expre-sado de células infectadas rHVT-VP2. Se va construyendo progresivamente de unos pocos días a varias semanas después

Protección

Inmunidad Pasiva(AM)

Inmunidad activa inducida por:Vacuna vector rHVT-VP2


Alta Presión Viral

Baja Presión Viral

Ventana de protección (MA)

VIBF DE GRANJA

Edad

Ventana de

Sin ventana de protección (L)

Figura 4 - Protección esperada al usar una vacuna tipo Recombinante vector rHVT-VP2 contra IBF.

protección (A)



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de la vacunación, así que el nivel deprotección depende en gran medida dela edad en la cual las aves son desa�adas. Experimentalmente, es sencillo mostrar que el nivel de protección contra el desafío se incremente con el tiempo y necesita algunas semanas antes de alcanzar un nivel signi�cativo (Ver experimento B, Página 29).La otra diferencia, cuando se comparaa las vacunas atenuadas vivas contra IBF, es que el desarrollo de esta inmunidad activa no es bloqueada por AM, pero, por el contrario se agrega a la declinante inmunidad pasiva, para que, en algún punto del tiempo, la protección proviene en parte de AM y parte de unainmunidad inducida por la vacuna.Debido a este lento comienzo de la inmu-nidad, la presencia de una alta, adaptada inmunidad pasiva es crítica y se demos-trará aún más importante con esta cate-goría de vacuna de Gumboro que con las vacunas vivas atenuadas. Una disminu-ción más lenta de AM en ponedoras, reproductoras y aves criadas en libertad(debido a una tasa de crecimiento más lenta) hará que esta desaparición de la

inmunidad pasiva sea menos problemática porque los AM asegurarán la protección por un período más prolongado y consecuentemente dejará un mayor tiempo para que la protección del rHVT-VP2 se construya.Esta compensación no puede ser esperada en los pollos de engorda porque los AM decaen a una tasa más rápida que en las aves de crecimiento lento.Por esta razón, cuando las vacunas vecto-rizadas recombinantes rHVT son usadas para la prevención de la Enfermedad de Newcastle (rHVT-F) en pollos de engorda, el lento comienzo de su inmunidad se compensa por la aplicación de una vacu-na viva atenuada de ENC por aspersión en la incubadora al primer día de edad que estimula la necesaria inmunidad de las mucosas. Si la presión de la Enferme-dad de Newcastle es muy fuerte, la vacu-nación adicional en la granja alrededor de las dos semanas de vida, con una vacuna contra una cepa (La Sota) de VENC me-nos atenuada es también recomendada.Debido a la interferencia entre los AM y las vacunas contra Gumboro vivas ate-nuadas, una vacunación similar en la in-

cubadora no es factible, pero en el campo, en caso de una presión alta de la Enferme-dad de Gumboro, la aplicación de una va-cuna contra Gumboro viva atenuada del tipo Intermedio Plus a cerca de las dos se-manas de vida puede ser recomendada.La respuesta de anticuerpos contra el VP2 inducidos por una vacuna rHVT-VP2 puede ser detectada usando varios ensa-yos serológicos, incluyendo la virus neu-tralización y ELISA.Cabe mencionar que todos los kits de ELISA disponibles comercialmente y utilizados por los diferentes laboratorios de diagnós-ticos no se comportan del mismo modo. En particular, el kit Synbiotics Pro�ock IBF+ELISA kit es capaz de demostrar a una edad temprana, que la vacuna rHVT-VP2 de hecho replica y expresa el VP2, y que los pollos producen anticuerpos diri-gidos contra este VP2. Esta es una intere-sante, fácil y y económica herramienta para el monitoreo de la vacunación. Alrededor de las cuatro semanas de vida, hay una clara diferencia entre los pollos vacunados con rHVT-VP2 y los pollos no vacunados.Es importante, sin embargo, entender que la detección de anticuerpos positivos por el

Vacuna rHVT-VP2 IBF

Gen insertado VP2

HVT

Vacuna rHVT- VP2 IBFVIBF

VP2 epitope

Gen VP2

Genoma VIBF

VIBF = Donante

HVT = Vector

HVT

Sitio de lainserción

En el largo plazo, el hecho de que la inmunidad es especí�ca al tipo de antí-geno y no protege de igual manera contra todas las cepas de Gumboro tiene un impacto negativo en la prevención de la enfermedad.La rHVT-VP2 protege pobremente con-tra la infección y excreción, y esta protec-ción es aún menor con unas cepas, favo-reciendo la emergencia de nuevas varian-tes de VIBF. Aquellas cepas que son aún menos efectivamente contempladas por la vacuna rHVT-VP2 entonces se repli-carán más en la Bolsa de Fabricio y seránexcretadas al ambiente y consecuente-mente se convertirán en prevalentescon el tiempo. Este fenómeno puede ser considerado como selección de cepas de virus de Gumboro.

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Synbiotics Pro�ock IBD+ELISA nosigni�ca protección y que es fácil mostrar(Ver Experimentos B, E y F, Páginas 29,32 y 33) que las aves que son vacunadas con vacunas de Gumboro rHVT-VP2y son positivas al kit Synbiotics Pro�ock IBD+ELISA no están protegidas.Sólo hay protección cuando la cantidad de anticuerpos contra VP2 es alta. Una satisfactoria respuesta de anticuerpos no reemplaza una curva de protección real.Otros kits de ELISA (Idexx, Biochek) no responderán tan rápida y claramente como el kit Synbiotics Pro�ock IBD+ELISA y requerirá esperar hasta al menos seis semanas de vida para dar como resultado una conclusión con�able.Por otro lado, estos kits detectarán fácil y rápidamente la infección de campo así que su uso es aún interesante de investigar si la vacunación con rHVT-VP2 fue de hecho exitosa (sin infección) o no (con infección).Otra importante característica de la in-munidad inducida por esta categoría de vacunas de Gumboro de rHVT-VP2 se relaciona con la calidad de la protección. Aún si hay protección clínica, la protec-ción contra la infección es limitada y la vacunación no suprime la replicacióndel virus de campo en los pollos. Como consecuencia, la presión viral dentro de la caseta avícola se mantiene o inclusive se aumenta (Ver experimentos B, E y F, Páginas 29, 32 y 33).Finalmente, hemos recientemente con�r-mado de nueva cuenta que el nivel de protec-ción inducido por las vacunas rHVT-VP2 depende de la cepa de VIBF que desafíaa las aves. Como ya se ha dicho, la protec-ción proviene de la estimulación del sis-tema inmune de una proteína especí�ca VP2 y no con el virus completo, haciendo de esta protección más efectiva contra

virus de campo que llevan un VP2similar (Ver Experimentos E y F, Páginas 32 y 33). Estas características pueden demostrar ser factores limitantes en un número de situaciones:

En el corto plazo, la inmunidad indu-cida por las vacunas rHVT-VP2 de IBF es signi�cante cuando está completamente establecido contra un virus homólogo de campo, pero limitado debido a su lento crecimiento (“comienzo de la inmunidad”) en el caso de un desafío temprano, como se observa en áreas en las cuales la pre-sión viral es alta. Esta es la razón por la cual es común ver parvadas vacunadas con vacunas rHVT-VP2 que muestran signos de infección (observación de ma-cro y microscópicas lesiones con la de-tección de virus de campo por PCR en la Bolsa de Fabricio al momento de ir al rastro, el por qué es comúnmente recomen-dado completar el programa de vacu-nación con una vacuna viva atenuada en caso de alta presión viral de la enferme-dad o el riesgo de cepas muy virulentas.

Como la protección es parcial, las cepasde VIBF que son diferentes escaparánla protección vacunal y favorecerán la emergencia de nuevas variantes de virus de IBF. Estas nuevas cepas tendrán la capacidad de superar a los AM más temprano que antes, lo que signi�ca que el desafío vendrá antes, lo cual a su vez incrementará la presión viral y permi-tirán que la Enfermedad de Gumboro salga de control.Las posibles soluciones a este retroceso incluyen el uso de vacunas vivas deGumboro del tipo Intermedio Plus por varios ciclos, o el desarrollo de una vacuna especí�ca autógena (o a medida) para reproductoras que le darán a su progenie los AM especí�cos requeridos para controlar esta nueva variante de VIBF. La primera solución es aplicada en muchos países fuera de los EEUU, mientras que la segunda es comúnmente usada enlos EEUU.Por otro lado, estas características son de interés para el desarrollo de adaptación de inmunidad pasiva en las parvadasde reproductoras.Estos pollos son casi siempre criadosen ambientes de alta calidad por lo queel desafío es bajo y usualmente retrasado hasta alrededor de la quinta semanao después.Esto le aporta tiempo a la vacuna de rHVT-VP2 para construir una inmunidad signi�cativa y asegurar una buenaprotección contra un virus homólogode campo.Como las vacunas de rHVT-VP2 noprevienen la infección, las reproductoras también estarán en contacto con las cepas de VIBF circulantes en la región y por lo tanto producirán anticuerpos especí�cos contra este virus y transferir inmunidad pasiva adaptada a su progenie en la forma de AM especí�cos. Esta transmisión de inmunidad pasiva localmente adaptada ha mostrado ser bene�ciosa, especial-mente en los EEUU.El último punto que vale la pena mencio-nar acerca de vacunas de rHVT-VP2 es que la velocidad a la cual el vector HVT se replica tras la aplicación y su paralela expresión del VP2, ambos relacionados al comienzo de la inmunidad, son depen-dientes de la dosis de vacuna inyectada.Una dosis más baja de la vacuna signi�ca un retrasado comienzo de la inmunidad a un nivel más bajo. Para una máxima e�cacia contra la Enfermedad deGumboro, las vacunas rHVT-VP2 necesitan ser aplicadas a una dosis completa.

Las Bolsas de Fabricio recolectadas al momento de ir al rastro de pollos vacunados con una vacuna rHVT-VP2en la incubadora.La heterogeneidad y los tamaños indican una infección temprana con virus de Gumboro y la consecuente excreción en el ambiente.


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Guías para un control óptimo de la enfermedad de Gumboro

Las recomendaciones críticas

para un óptimo control de

corto y largo plazo de la

Enfermedad de Gumboro

pueden ser divididas en cinco

secciones: Bioseguridad,

limpieza y desinfección,

inmunidad pasiva, vacunación

en incubadora, selección del

mejor programa y monitoreo

y adaptación.

E l virus de Gumboro esextremamente resistente y es comúnmente un sueño imaginar erradicarlo de una granja. Sin embargo, una

aplicación estricta de las medidas de bioseguridad y una minuciosa aplicación de limpieza y desinfección jugará unrol crítico en reducir la presión viral yen prevenir la emergencia de nuevas variantes virales. Esto facilitará lasvacunaciones y contribuirá activamente al éxito del programa de control.Por otro lado, el uso de un sistema de ma-nejo de cama incrementa la presión viral (y consecuentemente el riesgo de una infección temprana e inmunodepresión) y favorece la emergencia de virus variantes.Inmunidad pasivaLas consecuencias más dramáticas de la Enfermedad de Gumboro son observadas en casos de desafíos muy tempranos. Sólo la inmunidad pasiva puede cubrir esto, resaltando su rol fundamental y la nece-sidad de tenerla en consideración. La inmunidad pasiva es sólo compuesta de

anticuerpos similares en su espectrode protección a las inmunoglobulinascirculantes en las reproductoras. Si esperamos que la inmunidad pasiva esté presente en pollos de engorda o pollitas para ser protegidas contra las cepas locales de VIBF, es necesario tener las correspondientes reproductoras expuestas a estas mismas cepas, ya sea por infección o por vacunación.Esto es por lo cual es importante tenera las reproductoras criadas en la misma región que los pollos de engorda o las operaciones comerciales locales de postura. Por lo cual es también importante no bloquear la susceptibilidad de las reproduc-toras a la reinfección a una edad temprana, y dar preferencia al uso de vacunas que no prevendrán la infección y excreción. Consecuentemente, para las pollitas reproductoras (reproductoras de pollos de engorda así como reproductoras de pone-doras), el uso de vacunas vivas atenuadas de IBF del tipo Intermedio o vacunas vectorizadas rHVT-VP2 es recomendada, mientras que el uso de vacunas vivas

atenuadas del tipo Intermedio Plus no, por lo menos para la protección temprana.Las reproductoras serán también inmuni-zadas antes del periodo de postura con vacunas inactivadas de IBF que contienen una o más cepas de VIBF para que la pro-tección pasiva transmitida a la progenie sea alta y de un mayor (y más relevante) espectro.En los EEUU, los riesgos asociados con el sistema de cama caliente son bastante bien compensados por el énfasis particular puesto en un fuerte y exhaustivo programa de reproductoras, y algunas compañías están con�ando exclusivamente en la protección pasiva para proteger a sus pollos de engorda, sin un programa de vacunación de pollos de engorda aplicado en algunos casos. Esta es la consecuencia de algunas particularidades de la industria avícola de los EEUU y las reglamentaciones del Departamento de Agricultura de los EEUU (USDA).

La cama caliente es el sistema dominantede manejo para la producción de pollosde engorda.

La vacunación en la incubadora está cada vez más reemplazando la vacunación clásica en agua de bebidaen la granja.


La producción y uso de vacunasautógenas (a medida) es legal y rutinario.Debido a esta situación, las vacunas inac-tivadas para reproductoras en los EEUU también contienen cepas variantes de VIBF (Delaware E, A, GLS, AL-2, etc.) junto con las cepas clásicas, así que las vacunas IBF a virus muerto rutinaria-mente utilizadas para las reproductoras son polivalentes.Por si fuera poco, y con el objeto delograr una protección pasiva más local-mente adaptada, centros de investigación (como Aviserve LLC) están corriendo las llamadas “pruebas de desafío de progenie” para sus clientes. Bajo condicionescontroladas, los pollos de engorda de una calidad representativa son desa�ados con varios VIBF aislados de las granjas de la integración para revisar su nivel de resistencia. Si la protección no es satisfactoria, se producen vacunas especí�cas a medida y se les añade a los programas regulares de reproductorasde la integración con el objeto de ampliar el espectro de la inmunidad pasiva transmitida a los pollos de engorda.

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Desde mediados de los 80’s, siguiendola variante E de VIBF, cepas fuertemente inmunodepresivas han emergido y se han esparcido a lo largo del país a casi todas las casetas avícolas,

La presencia de Gumboro altamente virulento fue reportada en 2008 en Cali-fornia y más recientemente en el Estado de Washington, hasta ahora no se ha mostrado tendencia para diseminarsefuera de un territorio limitado, contrario a lo que ha sucedido en otros países,

Vacunación en incubadorasEl primer y probablemente el másimportante factor limitante en el éxitode las vacunaciones es la calidad de su administración.Ninguna vacuna funcionará si no esaplicada apropiadamente, y ninguna parvada será protegida si un porcentaje signi�cativo de sus pollos se quedansin vacunar. Para proteger contra la Enfermedad de Gumboro en donde la mayor parte del tiempo no se puede evitar un desafío, el porcentaje de pollos realmente vacunados en una parvada debe estar cercano al 100%.Esto es por lo cual la vacunación en incu-badora se ha convertido en una actividad obligada para el genuino control de la Enfermedad de Gumboro. Muchos años de experiencia han con�rmado que, a nivel de una organización, la vacunación a través del agua de bebida no es con�able. Las pruebas de campo han frecuentemente mostrado porcentajes de “teóricamente

vacunados pero no inmunizados” aves alcanzando el 30% o más. No hay programa de control que pueda funcionar con tan pobre desempeño.Muchos productores avícolas hanentendido esto y es por lo cual la vacuna-ción de Gumboro en la incubadora ha alcanzado tan tremendo éxito desde la introducción de vacunas contra Gumboro diseñadas para la aplicación en la incu-badora. Dentro de poco más de cinco años desde su introducción, más de 30% de los pollos de engorda producidos cada año en todo el mundo son vacunados contra Gumboro en la incubadora y este porcentaje está creciendo constantemente.Si la vacunación en incubadora es un modo de alcanzar altos porcentajes de pollos inmunizados, usando inyecciones subcutáneas o in ovo, no quiere decir que siempre sea perfecta, y la capacitación cuidadosa y monitoreo de las cuadrillas de vacunación son necesarias para obte-ner resultados óptimos.A la fecha, sólo dos categorías de vacunas de Gumboro pueden ser utilizadas (por inyección) en la incubadora, vivas ate-nuadas, vacunas de Complejos Inmunes

del tipo Intermedio Plus y las vacunas vivas recombinantes rHVT-VP2Vectorizadas.Es importante recordar que la calidad de la inyección debe ser perfecta para la última categoría, porque al contrario de la anterior, estas vacunas no se diseminan, lo que signi�ca que un pollo no vacunado se mantendrá totalmente desprotegido.Selección cuidadosa del programa de vacunaciónTomando en consideración la informa-ción mencionada previamente, así como las especi�cidades adjuntas a la condición productiva de reproductoras, ponedoras y pollos de engorda, las recomendaciones para un programa vacunal que otorgaría un control óptimo de la Enfermedad de Gumboro son diferentes, y hasta cierto punto, complementarias.Ahora tenemos el conocimiento ennuestras mentes y las herramientasen nuestras manos para decidir sobre un óptimo programa de vacunación para “controlar” la Enfermedad de Gumboro. Para las reproductoras de pollos de engorda y de postura: Como se explicó, eluso de vacunas vectorizadas rHVT-VP2

La vacunación in ovo es conveniente para incubadoras con altas poblaciones de pollitos (Egginject - Ecat).


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se recomienda para las reproductorasde pollos de engorda así como para lasde postura.Para estos tipos de producción, la biose-guridad es generalmente alta y la presión viral baja, lo que quiere decir que el riesgo de problemas severos de Gumboro es bajo. Además, la inmunidad inducida porvacunas de Gumboro por rHVT-VP2 noprevendrá la reinfección.Esto dará oportunidad a una extra vacu-nación con vacunas de virus de Gumboro atenuadas del tipo Intermedio y/o la infec-ción por el virus de campo, con todasestas estimulaciones haciendo que la inmunidad pasiva transferida a las progenies sea más amplia y, de preferen-cia mejor adaptada a los desafíos locales.La administración tardía (en alrededor de 10 a 12 semanas de edad) de una vacuna viva de IBF del tipo Intermedio Pluspara incrementar el nivel de anticuerpos circulantes en las reproductoras y consecuentemente el nivel de AM en la progenie es recomendado y se hace frecuentemente antes de la inyecciónde vacunas muertas de IBF para una apropiada hiperinmunización.

Para ponedoras comerciales de huevo: En lo que respecta a bioseguridad, lasponedoras comerciales son criadas en ambientes variables, lo que signi�ca que la presión del virus de Gumboro puede variar mucho, así como los correspon-dientes niveles requeridos de protección. Todas las diferentes categorias de las vacunas de Gumboro pueden ser usadas para las ponedoras.Debido a su lenta tasa de crecimiento, la caída de los AM en estos animales es lenta, lo que signi�ca que la inmunidad inducida por las vacunas vectorizadas rHVT-VP2 puede desarrollarse de manera segura bajo la protección aportada porla inmunidad pasiva. Si el desafío se sale de control y la protección prueba ser insu�ciente, es posible quitar la conocida lenta iniciación de la inmunidad por apli-cación de una vacuna viva atenuada de Gumboro, preferentemente del tipo Intermedio Plus, alrededor de 3 a 4 sema-nas de edad, a través del agua de bebida.Otro argumento para apoyar el uso delas vacunas rHVT-VP2 de Gumboro enponedoras es que cuando se les compara a los pollos de engorda, el ciclo producti-vo para estos animales es mucho más largo, y consecuentemente, la emergen-cia de una variante de VIBF es mucho menos probable que ocurra.Para resumir, las vacunas vivas atenua-das del tipo Intermedio e Intermedio Plus, presentadas bajo las formas de “virus libre” o “Complejos Inmunes”, pueden ser utilizadas mientras este indicado su uso en ponedoras.

Para los pollos de engorda: Laproducción de pollos de engorda es siempre intensiva y los niveles de bioseguridad, limpieza y desinfección asociados con este tipo de producción son normalmente subóptimos. Por estas razones, la presión viral es generalmente alta, debido a varios tipos antigénicos de VIBF, y siempre necesita ser reducida.Debido a su tasa de crecimiento rápida y la subsecuente rápida caída de los AM, el uso de rHVT-VP2 no es una opción recomendada para los pollos de engorda. Aún si la protección aparenta estar ahí por unos pocos ciclos, este tipo de vacuna no puede prevenir de manera con�able la infección y excreción del virus de campo. Debido a ello, la presión viral tiende a crecer, y las oportunidades aparecen para que los virus de campo muten y escapen tanto a la protección pasiva como a la activa.A largo plazo, no se logra un avance hacia un mejor control de la Enferme-dad de Gumboro.

En los pollos de engorda, la mejor opción es utilizar una vacuna viva atenuada contra Gumboro del tipo Intermedio Plus. Sólo este tipo de vacuna puede aportar un alto nivel de protección contra los varios tipos de VIBF y efectivamente prevenirla excreción para que la presión viral disminuya ciclo tras ciclo, y la probabilidad de emergencia de una variante de VIBF sea prevenida.Ya que cuando la vacunación en la incubadora se utiliza como único método para asegurar una cobertura vacunalal 100%, es primordial que la vacuna aplicada sea un Complejo Inmune.Monitoreo y adaptaciónComo se presentó anteriormente, el desa-fío de la Enfermedad de Gumboro es la consecuencia de muchos factores y a veces puede salirse de control. Es entonces im-portante implementar varias medidas pa-ra monitorear la situación. A continuación está la lista de lo que se puede hacer/lo que puede sugerirse para cada granja: Monitoreo de los desempeños decrecimiento y el registro de un historial de problemas clínicos. Investigación de la edad a la cual el desafío ocurre. Monitoreo de la calidad de inyección de vacunas inactivadas en las reproductoras. Poner a prueba el nivel y homogeneidad de la inmunidad pasiva de los pollos de uno a tres días de edad. Revisar la e�cacia de la inmunidad pasiva usando pruebas de desafío de la progenie. Monitoreo de la vacunación en la incu-badora (o en la granja si aún se hace). Monitoreo del prendimiento de la vacuna usando histología, serología o pruebas molecu-lares (RT-PCR) en varios puntos en el tiempo, dependiendo de las vacunas utilizadas. Monitoreo de la e�cacia vacunalusando histología, serología o virología al momento de llegar al rastro.Puede ser necesario que las vacunas y/o vacunaciones sean cambiadas o adaptadas si la situación se deteriora.Cualesquiera que sea el programa en uso, si la presión viral es muy alta, es entonces necesario compensar por la probable ven-tana de protección. En esta situación, es siempre recomendable usar una vacuna viva atenuada del tipo Intermedio Plus de IBF presentada como un “virus libre” en “el tiempo óptimo de vacunación”(Ver nota 2, Página 35) de uno a tresciclos juntos con procedimientos más fuertes de limpieza y desinfección.Esto reducirá signi�cativamente la repli-cación del virus de desafío durante estos ciclos y permitirá un regreso a la vacuna-ción a la forma de Complejos Inmunes.


26


27


28

EXPERIMENTOS

Materiales y Métodos:Aves SPF de 3 semanas de edad se divi-dieron en tres grupos. Un grupo se dejó como testigo mientras los otros dos fue-ron vacunados individualmente por vía oral con una dosis de vacuna atenuada contra IBF del tipo Intermedia Plus.Todos los pollos fueron desa�ados con una cepa de Gumboro muy virulenta de origen turco (D407/2/04/TR) a una dosis de 105 EID50 por pollo, en los días 2, 3, 4 y 5 post-vacunación.El prendimiento de la vacuna fue monito-reado por histología (lesiones) de la Bolsa de Fabricio (BF) así como por serología. La protección se monitoreo por histología de la BF, serología y virología (RT-PCR / RFLP).

Resultados:100% morbilidad y 30% de mortalidad fueron observados en los controles pero no se registró ningún signo clínico en ninguna de las aves vacunadas, sin im-portar la vacuna utilizada.Los resultados de histología, serología y virología están resumidos en la Tabla A1.

Conclusiones:Pocos días después de la vacunación de aves susceptibles con la vacuna viva atenuada del tipo Intermedia Plus de IBF, la colonización de la BF se completa (100% de los folículos en la totalidadde las aves) y la protección tambiénes completa, no solo contra los signos clínicos, sino también contra la

replicación del virus de desafío, así como la excreción del mismo.Por otro lado, con la vacuna de tipo Inter-media, el virus vacunal no es detectado en todas las Bolsas de Fabricio y aún si no se observan signos clínicos, casi todas las Bolsas de Fabricio tienen lesiones debido al desafío, y muestran presencia del virus de desafío.

EXPERIMENTO A

Comparación de la protección inducidapor vacunas vivas de IBF clásicas de lostipos Intermedia o Intermedia Plus

No hay protección contra la infección y excreción.La protección observada con una vacuna Viva de IBF de Complejos Inmunes sería idéntica a la observada con una vacuna Viva del tipo Clásica Intermedia Plus de IBF porque ambas contienen un VIBFVivo de tipo Intermedio Plus.

Fotos histológicas:Fotos A1 y A2: BF de pollos SPFvacunados con vacuna Viva atenuada contra IBF de tipo Intermedia a las tres semanas de edad (fotos tomadas cinco días post-vacunación):La colonización (por ejemplo laprotección) varía de folículo a folículo. Foto A1: Colonización parcial. Foto A2: Colonización completa.Fotos A3 y A4: BF de pollos SPF vacuna-dos con vacuna Viva atenuada contra IBF de tipo Intermedia a las tres semanas de edad y desa�adas cinco días después.Fotos tomadas 13 días después del desafío. Como se puede observar, el virus de desa-fío se replicó en los folículos no protegidos.

A1 A2

A3 A4

Tipo de vacuna

Días postvacunación

Prendimiento de la vacuna antes del desafío Protección después del desafío

histología serología histología VirologíaBF prueba/pos.* Protegidos /

probadosPositivo a

Virus vacunal

Va

Intermedia Plus 2 5/5 1/5 5/5 5/5 0/53 5/5 3/5 5/5 5/5 0/34 4/5 4/5 5/5 5/5 0/55 NP* NP NP NP NP

Intermedia 2 NP NP P NP P3 4/5 0/5 0/5 1/5 4/54 3/5 0/5 0/5 1/4 3/45 4/5 1/5 0/5 2/5 3/5

(SSIU, R&D CEVA-PHILAXIA Resultados)

Tabla A1 - Resultados de histología, serología y virología.

0/5

Prueba/pos. Positivo aVirus de desafío

*BF prueba/pos. = número de pollos positivos / número de sometidos a prueba - NP No probados.

29

Materiales y Métodos:Pollos de engorda de un día de edad de origen en los EEUU fueron vacunados in ovo ya sea con una vacuna HVT+SB-1 de enfermedad de Marek combinada o con vacunas rHVT-VP2 + SB-1.Pollos de los dos grupo fueron desa�ados o no (controles) con un virus de Gumboro subclínico (EEUU variante E) a unadosis de 103,5 EID50 por pollo en las semanas 2, 3, 4 y 5 semanas después dela vacunación.La protección fue monitoreada porobservaciones clínicas así como midiendo las proporciones B:PC (ver abreviaciones y de�niciones en la página 35), histología y virología (reaislamiento del virus de desafío) de las Bolsas de Fabricio, siete días post desafío.

Resultados:Resultados de la protección con respecto a las lesiones de las Bolsas de Fabricio (proporciones B:PC y lesiones) y resis-tencia a la infección (reaislamiento viral) son resumidos en las Figuras B1 y B2.

Conclusiones:Tras la administración de una vacuna rHVT-VP2, la protección contra el desafío se empieza a construir muy pronto des-pués de la administración y se sigue incre-mentando por varias semanas. Alguna protección contra lesiones y replicación del virus de desafío puede ser evidenciada tres semanas post-vacunación y se sigue

EXPERIMENTO B

Investigación de la protección inducida por una vacuna rHVT-VP2

acrecentando pero no llega al 100% seis semanas después de la vacunación, lo cual signi�ca que la excreción del virus de desafío no se previene.

Foto B1: foto histológica de la BF de pollos de engorda vacunados con una vacunavectorizada rHVT-VP2 viva en el primer día de edad y desa�ados a las cuatro semanas de vida con una cepa vvVIBF. La foto fue tomada 10 días post-desafío.Círculo verde: folículo protegido – Círculo rojo: folículo no protegido: destrucciónde linfocitos.

10

02 3 4 5 6

20

30

40

50

60

70

80

90

100

RESISTENCIA A VAR. E VIBF DESAFÍO(De proporciones B:PC & lesiones clínicas - 7 DPD– pollos de engorda)

Edad al desafío (semanas)

rHVT-VP2 Desaf iados HVT SB-1 Desaf iados

rHVT-VP2 Controles HVT SB-1 Controles

(Aviserve - SSIU - R&D CEVA-BIOMUNE – CEVA-PHYLAXIA Resultados)

% B

olsa

s de F

abric

io p

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vas

10

03 4 5 6

20

30

40

50

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70

80

90

100

RESISTENCIA A VAR. E VIBF DESAFÍO(De reaislamientos virales - 7 DPD – pollos de engorda)

Edad al desafío (semanas)

rHVT-VP2 Desaf iados HVT SB-1 Desaf iados

VTM Controles rHVT-VP2 Controles

(Aviserve - SSIU - R&D CEVA-BIOMUNE – CEVA-PHYLAXIA Resultados

Figura B1 - Resultados de la protección con respecto a las lesiones de la Bolsa de Fabricio (B:PC proporciones y lesiones) y resistencia a la infección (reaislamiento viral).

Figura B2 - Resultados de la protección con respecto a las lesiones de la Bolsa de Fabricio(B:PC proporciones y lesiones) y resistencia a la infección (reaislamiento viral).

B1

% A

fect

ados


Investigación complementaria de la protección de la Bolsa de Fabricio:Investigación adicional ha revelado que las lesiones de la Bolsa de Fabricioinducidas por el desafío son mejor evaluadas 10 días después del desafío en lugar de siete, debido a que la intensidad de las lesiones sigue incrementándose.La evaluación de las lesiones siete días post-desafío tiende a dar una conclusiónoptimista (pero esto puede variar deacuerdo a la cepa de desafío utilizada).Cuando se observa la protección en ese momento y en ese nivel, la histologíarevela que algunos folículos están protegidos cuando otros no lo están, así que el cuadro general es del tipo “blanco y negro” que corresponde a una “más o menos” realidad de la protección (ver Foto B1).

30

Interior de una unidad de aislamiento (SSIU Ceva -Biomune, USA).

EXPERIMENTOS

Materiales y Métodos:Pollos de engorda dotados de inmunidad pasiva (media de títulos: VN = 11.85 Log2 ELISA = 7026) fueron vacunados víasubcutánea a un día de edad con una vacuna viva de IBF de Complejos Inmunes o con una vacuna vectorizada Viva IBF rHVT-VP2.Todos los pollos fueron desa�adoscon una cepa muy virulenta de virus deGumboro de origen turco (D407/2/04/TR) a una dosis de 104 EID50 por pollo a las semanas 2, 3, 4 y 5 semanas de edad.La protección fue monitoreada porobservación clínica, medición del índice B:B (ver abreviaciones y de�nicionesen la página 35), histología de la BF y virología (RT-PCR/RFLP).

Resultados:Los resultados de la protección contra signos clínicos y las lesiones de la Bolsa de Fabricio así como contra la excreción están resumidos en las Figuras C1 y C2.

Conclusiones:Las vacunas IBF viva atenuada deComplejos Inmunes así como la vacuna Viva vectorizada de IBF rHVT-VP2 puede “prender” ante la presencia de inmunidad pasiva e inducir una protección signi�ca-

EXPERIMENTO C

Comparación de la protección inducida por unavacuna viva de IBF de complejos inmunes versusuna vacuna de vectores rHVT-VP2 de IBF

% P

rote

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n (L

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olsa

de F

abric

io)

20%

40%

60%

0%14 21 28 35

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100%

Edad al desafío (días)

Complejos-Inmunes rHVT-VP2

30% 30%

90%100%

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100%90%

70%

(SSIU CEVA-PHYLAXIA Resultados)

Prot

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n (%

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20%

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0%14 21 28 35

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100% rHVT-VP2

Complejos-Inmunes

0%

40%

100%90%

100%

60%60%

90%

(SSIU CEVA-PHYLAXIA Resultados)

Figura C1 - Protección contra signos clínicos y lesiones de la Bolsa de Fabricio conferida por una vacuna de complejos inmunes o una rHVT-VP2.

Figura C2 - Protección contra la excreción del virus de desafío conferida poruna vacuna de complejos inmunes o una rHVT-VP2.

tiva contra el desafío con un muy viru-lento VIBF a una alta dosis de desafío. Pero sólo una vacuna de Complejos

Inmunes previene e�cientemente la infección con el VIBF de desafío y excreción.

Edad al desafío (días)

31

Módulos de aislamiento de la Unidad de Investigación y Soporte Cientí�co (SSIU, Ceva-Biomune, EEUU).

Nota: este reporte es un breve resumende varios experimentos conducidos ainvestigar este punto.Materiales y MétodosPollos de engorda o SPF fueronvacunados con una vacuna de IBF tipo Intermedia Plus a través del agua de bebida a los 14 días de edad, o con una vacuna de complejos inmunes de IBF por vía subcutánea al primer día de edad, o no se vacunaron.Los pollos fueron desa�ados o no a las seis semanas de edad utilizando un virusVariante E (cepa J. Rosenberger, EEUU) o una variante A (cepa peruana) a una dosis de 104 DIE50 por pollo. La protec-ción contra signos clínicos, lesiones de la Bolsa de Fabricio, infección y excreción fueron monitoreados a través deobservaciones clínicas, histología de la BF, serología y virología (RT-PCR & RFLP) en los días 4, 7 y 14 post-desafío.

Resultados:Sin importar el tipo de vacuna de IBF utilizada (tipo viva Clásico Intermedia Plus o de Complejos Inmunes)

EXPERIMENTO D

Investigación de la protección inducida por una vacuna atenuada de IBF del tipo intermedio plus o una vacuna viva de complejos inmunes contra el desafío con diferentes variantes de VIBF

y sin importar la cepa de desafío (cepa variante E de EEUU o la variante peruana A), no se detectó signo clínico, lesionesde la Bolsa de Fabricio que indicaranla replicación del virus de desafío, seroconversión después del desafío y reaislamiento del virus de desafío.

Conclusiones:La inmunidad inducida por una vacuna IBF viva atenuada Clásica del tipo Inter-medio Plus o una vacuna IBF de Com-plejos Inmunes protege contra los signos clínicos y las lesiones asociadas con la Enfermedad de Gumboro, así comocontra la replicación y re-excreción del virus de desafío, sin importar cuál sea.Esta protección se relaciona con la clásica (subclínica, virulenta y muy virulenta) así como a cepas variantes del virus de la Enfermedad de Gumboro. La protección inducida por esta categoría de vacunas de Gumboro, que contienen un virus vacunal de IBF del tipo Intermedio Plus, es una verdadera protección anti-viral.

Títu

los V

N (L

og2)

5

7

9

32 4 7 14

11

13

Vacunados no desaf iados Vacunados y desaf iados

No vacunados desaf iados

Días post-desafío

Figura D1 - Evolución de títulos de anticuerpos VN tras el desafío.


32

Materiales y MétodosPollos de engorda (Ross 708 x Ross 708) fueron mantenidos en unidades deaislamiento y vacunadas con una vacuna IBF rHVT-VP2 “A” + SB-1 o una vacuna IBF rHVT-IBF “B” + SB-1 combinada de Enfermedad de Marek.

EXPERIMENTO E

Investigación de la protección inducida pordos vacunas vectorizadas vivas de IBF recombinantesrHVT-VP2 contra desafíos con diferentesvariantes de VIBF

Los pollos fueron desa�ados o no(Controles) a las cinco semanas de vida con 103,5 DEI50 por pollo de un VIBF de la variante Delaware tipo E u otra cepa variante aislada por Aviserve LLCy llamada AVS-EL. La protección fue monitoreada usando observaciones clínicas así como lesiones de la BF y medidas de la Bolsa de Fabricio: tasa de Peso Corporal (B:PC) 10 días post-desafío.Nota: la replicación del virus de desafío en la BF induce la desaparición de los folículos y reduce el peso de la BF por ejemplo la disminución de las tasas de proporción B:PC. En este experimento, el límite de protección se �jó como el valor de la media de las tasas B:PC delos controles no desa�ados menos dos desviaciones estándar = 0.93Resultados:Los resultados de las medidas de las tasas de B:CP son presentados en las Figuras E1

0.00.51.01.52.02.53.0

0 5 10 15 20 25Pollos

B:CP

pro

porc

ione

s

LÍMITE DE PROTECCIÓN0.93

Controles rHVT-VP2 "A" rHVT-VP2 "B"

0.00.51.01.52.02.53.0

0 5 10 15 20 25 30

B:CP

pro

porc

ione

s

LÍMITE DE PROTECCIÓN0.93

Controles rHVT-VP2 "A" rHVT-VP2 "B"

Pollos

(Aviserve LLC- CEVA-BIOMUNE Resultados)

Figura E1 - Protección de las vacunas HVT-VP2 contra un desafío conVAR.E VIBF a las cinco semanas de edad.

Figura E2 - Protección de dos vacunas rHVT-VP2 contra un desafío conAVS-EL VIBF a las cinco semanas de edad.

Virus de desafío Vacuna

rHV T- VP2 “A” rHV T- VP2 “B” ControlesVIBF variante Delaware E 74 % 73 % 0 %VIBF variante AVS-EL 36 % 33 % 0 %

Tabla E1 - Porcentajes de protección 10 días después del desafío de acuerdo a las vacunas rHVT-VP2.

Conclusiones:La inmunización con dos recombinantes vivas vectorizadas de IBF rHVT-VP2 construidas con diferentes sitios de inserción, diferentes insertos VP2(donados de diferentes VIBFs: VIBF clásico y VIBF de variante E) y usando diferentes promotores, indujeron signi�cantes y similares niveles de protección contra desafío con un VIBF Delaware variante E administrado 5 semanas tras la vacunación (74% y 73%), pero la replicación del virus de desafío no pudo prevenirse en todos los pollos.Por otro lado, las tasas de protección contra las diferentes variantes de VIBF (AVS –EL) aplicadas a la misma dosisy a la misma edad, fueron también similares pero muy bajas.

EXPERIMENTOS

Unidades de aislamiento (SSIU, Ceva-Phylaxia).

y E2, así como en la tabla E1.

33

Materiales y Métodos:Pollos de engorda comerciales de un día de edad (Ross 308) con Anticuerpos Maternos a VIBF (media del título VN = 3394 – media título Biochek ELISA = 5420) fueron divididos en tres grupos.Dos grupos fueron vacunados de manera subcutánea el mismo día ya sea con una vacuna IBF de Complejos Inmunes, o con una vacuna vectorizada viva de IBF construida con un inserto genético VP2 donado por un VIBF tipo clásico (Fara-gher 52/70). El tercer grupo se dejó sin vacunar (controles).Al día 28, subgrupos de los tres grupos fueron desa�ados con 104 DIE50 porpollo con varios virus de Gumboro de diferentes países y diferentes patotiposo genotipos:

Uno muy virulento VIBF de Turquía(D407/02/04 TR) – abreviado como: TR

Uno VIBF subclínico de EEUU

(Delaware E) – abreviado como: Del. E

Uno VIBF subclínico de México

(D1256/56/09 MX) – abreviado como: MX

Uno VIBF subclínico de Sudáfrica

(D430/3 ZA) – abreviado como: ZA

Uno VIBF subclínico de Brasil

(D1311/7/09 BR) – abreviado como: BR

Uno VIBF subclínico de los EEUU

(AVSEL) – abreviado como: AVS-EL

La protección contra la infección o contra las lesiones de la Bolsa de Fabricio fueron evaluadas en los días cuatro y catorcepost-desafío por histología de las Bolsas de Fabricio (lesiones agudas y porcentajede folículos afectados), así como de otros datos que incluyen proporciones B:CP, índice B:B, respuesta de anticuerpos, pruebas de PCR y pruebas serológicas (VN y ELISA con Biochek, Idexx, Idexx X-R y Synbiotics Pro�ock EBI+ kits) fueron utili-zadas para detectar respuesta de anticuerpos a la vacunación así como un posible efecto booster de desafío, indicando una ausente o parcial protección contra la infección.

EXPERIMENTO F

Comparación de las protecciones inducidas por vacunas de Complejos Inmunes o rHVT-VP2 de Gumboro contra desafíos con varios VIBFs.

Un pollo se consideraba como “comple-tamente protegido” si menos del 10%de los folículos de su Bolsa de Fabricio mostraban lesiones agudas.

Resultados:La replicación de ambas vacunas fue con�rmada por histología y respuesta de anticuerpos para Complejos Inmunes así como por PCR y respuesta de anti-cuerpos para las vacunas rHVT-VP2.Antes del desafío, usando la ELISA Biochek, se detectaron algunos controles como positivos con títulos bajos, debido a los AM residuales. Todos los pollos vacunados con los Complejos Inmunes fueron positivos con altos títulos

mientras que sólo un porcentaje limitado de pollos vacunados con la vacuna rHVTVP2 fueron positivos, con títulosde bajos a moderados, ver Tabla F1.Después del desafío, los títulos de anti-cuerpos ELISA en los pollos vacunados con Complejos Inmunes no cambió de manera signi�cativa. Por otro lado, un claroaumento en los títulos, acompañado de un claro incremento en los porcentajes de muestras positivas fue observada en todos los grupos vacunados con rHVT-VP2 así como en los controles.Después del desafío, todas las Bolsas de Fabri-cio de aves vacunadas con Complejos Inmu-nes mostraron signos crónicos de bursitis

Gruposde desafío

Antes de desafío (día 28) Después de desafío (día 42)Complejos Inmunes HVT-VP2 Controles

TR 5 815 - 20/20 419 - 8/20 157 - 1/20 8 116 - 10/10 3 296 - 10/10 8 212 - 10/10Del. E 5 794 - 20/20 432 - 5/20 167 - 1/20 6 514 - 10/10 7 397 - 10/10 7 825 - 10/10MX 6 665 - 20/20 357 - 5/20 181 - 1/20 7 064 - 10/10 5 884 - 10/10 6 693 - 10/10ZA 6 442 - 20/20 619 - 11/20 141 - 1/2 0 444 - 10/10 4 281 - 10/10 6 939 - 10/10BR 6 354 - 20/20 642 - 11/20 213 - 5/20 7 126 - 10/10 4 811 - 10/10 6 438 - 10/10AVS-EL 6 360 - 20/20 411 - 4/20 132 - 1/20 6 586 - 10/10 7 023 - 10/10 7 067 - 10/10

Tabla F1 - Media de títulos de anticuerpos antes y después del desafío usando (Biochek).En cada celda, media de títulos - Número de muestras positivas a ELISA / número de muestras probadas.

Pollos de un día de edad fueron vacunados de manera subcutánea, ya sea con una vacuna Viva de Complejos Inmunes de IBF o con una vacuna recombinante rHVT-VP2 Viva vectorizada de IBF.

(SSIU CEVA-PHILAXIA Resultados)

Complejos Inmunes HVT-VP2 Controles


6

34

20

40

60

0

100% 100% 100% 100% 100% 100%

50% 50%

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0% 0% 0% 0% 0% 0%

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80

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20

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0

100% 100% 100% 100% 100% 100%

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TR MX ZA BRDEL. AE VS-EL

80

100

14 dpd Com.Inmun. 14 dpd rHVT-VP2 14 dpc Controles

Figura F1 – Protección de la Bolsa de Fabricio aportada por una vacuna IBF de Complejos Inmunes o una vacuna rHVT-VP2 de acuerdo a la histopatologíade lesiones cuatro días post-desafío con diferentes cepas de VIBF.

Figura F2 – Protección de la Bolsa de Fabricio aportada por una vacuna IBF de Complejos Inmunes o una vacuna rHVT-VP2 de acuerdo a la histopatologíade lesiones catorce días post-desafío con diferentes cepas de VIBF.

causada por la replicación del virus va-cunal, pero no se observaron lesiones agudas que pudieran indicar la replicación del virus de desafío. Por otro lado, 14 días post-desafío, todas las Bolsas de Fabricio mostraron signos de regeneración con 70% de ellas mostrando regeneración cali�cada como “extraordinaria”. Trasel desafío, se observaron lesiones agudas en la Bolsa de Fabricio de un número variable de pollos vacunados con rHVT-VP2, sin importar el virus de desafío, indicando infección, replicación y la consecuente excreción.El cuadro empeoró en la mayoría de los grupos de Bolsas de Fabricio recolectadas

14 días después del desafío. Las aves completamente protegidas fueron del 50% o menos en casi todos los grupos; con absolutamente ninguna protección contra la cepa AVS-EL con origen en los EEUU.De manera interesante, la mejor prote-cción fue registrada contra la cepa muy virulenta de Turquía (TR), la cual es antigénicamente y genéticamente cercana a la cepa Faragher 52/70 de VIBF que sirvió como donador del inserto genético VP2 utilizado en la construcción de esta vacuna rHVT-VP2.

Conclusiones:Una vacuna Viva de IBF de Complejos In-munes es capaz de inducir una protección completa contra una amplia gama de cepas de virus de Gumboro. La protección contra signos clínicos así como la replicación del virus de desafío y excreción por lo que esta categoría de vacuna puede verdaderamente considerarse como una herramienta no sólo para la protección de los pollos, sino para realmente controlar la enfermedad. Por otro lado, la vacuna rHVT-VP2 mostró buena e�cacia contra el virus de Gumboro homólogo a la cepa viral que donó el gen VP2, pero de manera pobre a muy pobre contra cepas de diferente origen.

EXPERIMENTOS

Aspectos variables de las Bolsas de Fabricio en una parvada con IBF sub-clínica.

% d

e pol

los p

rote

gido

s

% d

e pol

los p

rote

gido

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Especial de Enfermedad de Gumboro, suplemento de World Poultry, publicada por Reed Business International Agri Media, parte de Reed Business Media bv, Holanda y Ceva Santé Animale S.A. Francia. Copyright © 2014.Todos los derechos reservados.

Director administrativoCasper Niesink

Director de publicaciónErwin van Luit

Editor Fabian Brockötter

Sub-editoresRosie Burgin, Sunita Sahota, Zanap van Dijk, Allison Winstanley

Autores contribuyentesYannick Gardin, Vilmos Palya, Marcelo Paniago, Christophe Cazaban, Branko Alva,Fernando Lozano, John El Attrache, Ceva Animal Health.

Gerente de ventas publicitariasAmber van Remmen

Equipos de ventas publicitariasSandra Duvnjak, Lucas van ‘t Hof, Geke Koudenburg, Antoinette Kwakman and Dhierinder RamcharanArchivo de medios disponible a solicitud ([email protected]),www.adverterenbijreedbusiness.nl; Tel: +31 314 349 968

DTP: Manon Bisselink-de Vries, Thomson Digital, IndiaCoordinador de producción: John van Hummel

El editor y los autores declaran que han compilado este documento de manera cuidadosa y con sumejor conocimiento. Sin embargo no hay garantía o representación de la certeza o lo completo de la información contenida en este documento. El editory los autores no aceptan responsabilidad de ningún tipo por cualquier daño que resulte del uso de este documento o sus contenidos.

Notas Colofón

1)En este documento, y contrario a otros autores, preferimos usar la palabra “inmuno-depresión” en lugar de “inmunosupresión”, porque creemos que la reducción de las fun-ciones inmunes de defensa y capacidades que pueden observarse en el campo tras una infec-ción con VIBF no afecta todas las partes del sistema inmune de esa manera o una parecida. La inmunosupresión corresponde a la destrucción (“supresión”) de las capacidades inmunes del pollo. Es una condición muy drástica que puede ser observada en unmuy limitado número de situaciones extremas (como después del uso de medicamentos o radiación) y la correspondiente palabra debe usarse para estas situaciones.2) “El tiempo óptimo para la vacunación” puede ser determinado utilizando la bienconocida fórmula Kouwenhoven o Deventeren los resultados de pruebas de ELISA de muestras sanguíneas de pollos jóvenesen los días 1 - 3.

Abreviaciones y De�niciones:

BF: Bolsa de Fabricio.

Índice BB: Índice BB = B:CP proporciónde los pollos bajo prueba / media B:CP proporción de los controles.

B:CP tasa de proporción: Tasa de Proporciónde Peso Corporal de la Bolsa de Fabricio = peso de la Bolsa de Fabricio (mg) / peso corporal (g).

DPD o dpd: Días Post-desafío.

IBF: Infección de la Bolsa de Fabricio (también llamada Enfermedad de Gumboro).

VIBF: Virus de Infección de la Bolsa de Fabricio.

AM: Anticuerpos Maternos.

rHVT: Vacuna recombinante basada en el Herpes Virus de Pavo.

rHVT-F: Vacuna vectorizada rHVT quecontiene un gen insertado vectorizado codi�cado para la “F” (Fusión) proteínadel Virus de Enfermedad de Newcastle, diseñado para inducir protección contrala Enfermedad de Newcastle (ENC).

rHVT-VP2: Vacuna vectorizada rHVT que contiene un gen insertado vectorizadocodi�cado para la “VP2” (Proteína Viral 2)de VIBF, diseñada para inducir protección contra la Enfermedad de Gumboro.

SSIU: Unidad de Investigación y Soporte Cientí�co.

VN: Virus Neutralización.

Referencias:Las referencias indicadas en este artículo están disponibles a solicitud.

Enfermedad de Gumboro Especial - dimune.com · del mundo; la compatibilidad entre vacunas; la...

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