Embarazo Medicamentos

7/26/2019 Embarazo Medicamentos

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Factores fisiolgicos que

modifican la respuesta a losfrmacos

Embarazo y lactancia

Edad


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Cambios fisiolgicos durante el ambarazo que

pueden afectar la farmacocintica

Cambios gastrointestinales

Sistema cardiovascular Expansin volumen plasmtico

Aumento del gasto cardaco

Cambios flujo regional

Cambios respiratorios Disminucin en la concentracin de albmina

Cambios en la actividad enzimtica heptica

Aumento de la tasa de filtracin glomerular


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Cambio gastrointestinales

Disminucin de la acidez gstrica

Retraso en el vaciamiento gstrico

Aumento del tiempo de trnsito intestinal

(progesterona)


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Sistema cardiovascular

Aumento volumen plasmtico

Comienza hacia la semana 6 8.

El volumen mximo de 4700 - 5200 ml tiene lugar

en la sem. 32.

El incremento es de 1200 - 1600 ml superior a la

mujer no embarazada.


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Disminucin de la albmina durante elembarazo

0

1

2

3

4

5

6

7

g

m/

d

l

Perodo

2 Tri 3 Tri PP


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Sistema cardiovascular

El gasto cardaco aumenta un 30 - 50%

50% a la semana 8 Aumenta:

el volumen sistlico al inicio del embarazo

la frecuencia cardaca al final

Cambios en el flujo sanguneo regional: Aumento del flujo uterino.

Aumento del flujo renal.

Aumento del flujo en la piel. Aumento del flujo mamario.

Disminucin del flujo a msculo esqueltico.


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Cambios en la tasa de filtracinglomerular

0

50

100

150

200

Weeks Gestation

GFRml/m

in

NP 15-18 25-28 35-38


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Farmacocintica de Cefuroxima en el embarazo

Paciente VD(L) CI(ml/min) T(1/2)

Embarazo 17.8+ 1.9 282+34* 44+5*

Parto 19.3+3.1 259+35* 52+10

Postparto 16.3+2.1 198+27 58+8

*p


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Cambio en la actividad enzimtica

Parece que relacionada con los cambios hormonales delembarazo

N-desmetilacin es inhibida por la progesterona, pero no porlos estrgenos.

CYP 3A4: Aumento de la actividad durante el embarazo.

CYP 2D6: Polimorfismo determinado genticamente

Aumento del aclaramiento de metoprolol Disminucin de la ratio DM/D en metabolizadores rpidos

homo y heterocigotos

Aumento de la ratio DM/D en metabolizadores lentos


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Concentraciones plasmticas de fenitona en el

embarazo

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1 2 3 4

Time Periods

PlasmaCo

ncentration

Tomsom Epilepsia 1994; 35:122-130.


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Efectos sobre el feto:

Efectos teratgenos

Efectos secundarios

Efectos teraputicos

Uso de frmacos en el embarazo


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Conceptos bsicos

Malformacin congnita:

defecto morfolgico obsevable a simple vista

Efecto teratgeno: efectos adversos morfolgicos, bioqumicos, o

de la conducta causados durante la vida fetal y

detectados en el momento del parto o mstardamente (O.M.S)


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Efectos teratgenos: consecuencias

Infertilidad

Muerte

Alteracin del crecimiento fetal

Alteracin del desarrollo Efectos diferidos:

Alt. Genticas

Trastornos de la conducta

Trastornos de la capacidad reproductiva


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Florez et al, 1997


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Clasificacin del riesgo teratgeno

de los frmacos (FDA)

Clase A: Estudios controlados en mujeres no han demostrado riesgo en el primer y

no hay evidencias de riesgo en meses ulteriores.

Clase B: No hay riesgo segn los estudios en animales, pero no hay estudios en

mujeres.

Existe riesgo segn los estudios en animales, pero los estudios en mujeresindican que no hay riesgo.

Clase C: Estudios en animales indican riesgo y no hay estudios en mujeres; o no hay

datos ni en animales ni en mujeres.

Clase D: Hay riesgo para el feto pero el beneficio compensa el riesgo (enfermedades

graves sin otra opcin).

Clase X:

Estudios en animales, en mujeres o en ambos, demuestran riesgoinaceptable para el feto.


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Florez et al, 1997


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Florez et al, 1997


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Florez et al, 1997


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Efectos teraputicos

Dexametasona en parto prematuro.

Antiarrtmicos y digoxina para taquiarritmias

en el feto.

Dexametasona para la hipoplasia adrenalcongnita.

Vit. K para la prevencin del sndrome

Hemorrgico del r.n.

Ac. Flico para los defectos del tubo neural.


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Criterios generales de utilizacin de

los frmacos en el embarazo Considerar la posibilidad de embarazo en toda mujer en edad

frtil a la que se prescribe un frmaco.

Prescribir frmacos solo si es necesario. Educacin sobre la autoprescripcin y hbitos txicos.

Evitar frmacos recin comercializados.

Utilizar la dosis eficaz ms baja.

Tener en cuenta los cambios cintico/dinmicos en elembarazo.

Tener en cuenta las caractersticas faracocinticas/dinmicas enel feto

Valoracin muy ajustada del beneficio-riesgo: Grado de necesidad del tratamiento.

Literatura sobre el paso a feto del frmaco

Literatura sobre el riesgo del frmaco/frmacos similares.

Decisin compartida con la paciente


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Paso de frmacos a leche materna: Paso de sangre a leche.

Cuantificacin de la cantidad excretada en

leche.

Frmacos con riesgo en la lactancia.

Criterios generales del uso de frmacos enla lactancia.

Uso de frmacos durante lalactancia


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Cuantificacin del paso de frmacos

a leche: el ejemplo de nimodipino

Cmax. leche: 4,70 ng/ml x 150 ml leche/Kg de peso = 705 ng/Kg/da =

Mximo de 0,092 % de la dosis/Kg administrada a la madre


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Uso de frmacos en la lactanciaContraindicados

A. nalidixico

Andrgenos Ergotamina

Fenindiona

Indometacina

Inmunosupresores Isoniacida

Litio

Metadona

Metronidazol

Sales de oro Sulfamidas

Uso con precaucin

Aminoglucsidos

Barbitricos Carbamacepina

Cefotaxima

Cotromoxazol

Cumarnicos Diacepam

Disopiramida

Estrgenos

Fenitona

Metoclopramida IbuprofenoSulfasalacina

Tolbutamida

Vit. D (dosis altas)


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J.M. Prez Gonzlez (protocolos teraputicos, SEP)


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Criterios generales del uso de

frmacos en la lactancia.

1. Conocer la inocuidad y/o posibles reacciones

adversas (consultar tablas al respecto).2. Si existe contraindicacin, suspender la lactancia.

3. Si el frmaco es relativamente inocuo:

Comentar con la madre los riesgos conocidos. Explicar posibles signos/sntomas que puede presentar el

lactante, en relacin con la medicacin materna.

Medir las concentraciones del frmaco en la leche materna oen el suero del lactante, si existe la posibilidad de toxicidad.

Vigilancia clnica del lactante, en orden a la deteccin precozde signos/ sntomas de toxicidad relacionados con el frmacoen cuestin.



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Factores fisiolgicos que modifican larespuesta a los frmacos

Uso de frmacos en nios


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Composicin corporal.

Factores que determinan la variabilidad:

distribucin


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Unin a proteinas:

Disminucin de la cantidad de albmina.

Disminucin de la afinidad por algunos frmacos (DPH, PB,

teofilina, AAS, propranolol):

Competicin con bilirrubina. Competicin ac. grasos libres.

Diferencias cualitativas en la albmina.

Ph sanguneo.

Disminucin alfa1-glicoproteina (propranolol, alprenolol)


distribucin


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Metabolismo en el neonato

El metabolismo heptico de numerosos frmacos es ms lento en el

perodo perinatal.

Esto est en parte relacionado con la inmadurez del sistema enzimticometablico en el neonato.

Los procesos de glucuronidacin y oxidacin estn ms disminuidos que

los procesos de demetilacin o sulfatacin.

La maduracin metablica est determinada por la edad gestacional y laedad postnatal.

Los neonatos presentan, al igual que los adultos, diferencias

determinadas genticamente.

El metabolismo es susceptible de induccin e inhibicin. La eliminacin renal puede suplir parcialmente la va metablica en

algunos casos (teofilina, metronidazol)


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Secuencia de maduracin de diferentes funciones metablicashepticas y sustancias utilizadas como test para evaluar estas

funciones.


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Vida media de eliminacin (horas) de frmacosmetabolizados por diferentes isoenzimas del

citocromo P-450

24-4815-2110-1222-46

(prematuro

38-

120)

Diazepam

20-30

60-160

2-20

20-80

2-7

20-70

30-60

70-500

Fenitona

Fenobarbital

CYP2C19

20-302-202-730-60FenitonaCYP2C9

16-36

1.0-2.2

2-6

14-19

1-5

8-28

2.9-3.3

Carbamacepina

Lidocana

Midazolam

CYP3A

4

3-9

3795

24-36

Cafena

Teofilina

CYP1A2

AdultoNioLactanteNeonatoFrmacoIsoenzima


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Filtracin glomerular Secrecin tubular (PAH)

Reabsorcin


eliminacin renal


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Vidas medias (horas) aproximadas a diferentes edades

de frmacos eliminados esencialmente por va renal

5-62-34-9Vancomicina

7-1012-26Ceftriaxona

1-22-33-6Ampicilina

2-31-23-63-7(prematuros 4-14)

Gentamicina

1-21-23.94.6

(prematuros: 6-11)

Tobramicina

30-6019-5011-3726-170Digoxina

AdultoNioLactanteNeonatoFrmaco


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Evolucin de la semivida de la kanamicina con la edad en nios con diferenteedad gestacional. Obsrvese la notable diferencia entre el prematuro (33semanas) y el nio a trmino, as como la mayor lentitud con que mejora la

eliminacin renal de la kanamicina en el prematuro respecto al nio a trmino.


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Modificaciones en la sensibilidad a los

frmacos en la edad pedatrica

La concentracin para alcanzar una

disminucin del 50% en la tensin

muscular es ms baja en lactantes

que en nios mayores.

Vecuronio

Menor frecuencia de

hepatotoxicidad grave

Isoniazida, halotano

Sndrome de abstinencia (?)Alteraciones del movimiento y

cognitivas

Fentanil y midazolam

Exitacin paradjica e

hiperactividad

Barbitricos, otros

depresores del SNC

Fallo cardiorespiratorio agudo,

sobre todo en nios < 1ao

Verapamil

Aumento de la concentracin

cerebral de receptores D2 en nios

> frecuencia de reacciones

distnicas

Antagonistas de la

dopamina

Mecanismo propuestoEfectoFrmaco


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Factores que modifican la respuesta a los frmacos:Edad

Uso de frmacos en los ancianos


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Cambios farmacocinticos en el anciano:


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Cambios en el volumen de distribucin en relacin

con la edad para diacepam y antipirina

Cambios farmacocinticos en el anciano:

distribucin

Cambios en la composicin corporal.Disminucin en la albmina.


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Biotransformacin

Masa heptica.

Flujo heptico.

Funcin heptica

Metabolisno fase I

Metabolismo fase II

1%/ao

40%

Normal


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Eliminacin renal

GFR

Funcin tubular

Flujo plasmtico renal

30-46%

50%

ClCr =

(140-Edad) x Peso

72 x CrS

Mujeres = x 0,85


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Cambios farmacodinmicos en el

anciano sensibilidad de los receptores adrenrgicos.

sensibilidad de los receptores antimuscarnicos.

sensibilidad a anticoagulantes

sensibilidad a benzodiacepinas

sensibilidad a opaceos.

sensibilidad a los efectos que afectan al SNC.

Sensibilidad a la depleccin de volumen producidos por

diurticos.

Sensibilidad incrementada a efectos hipotensores de

diurticos, fenotizinas, ADT.

Tendencia a la hipotermia

I t i f f d d


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Interacciones frmaco-enfermedad

Claudicacin intermitenteBetabloqueantesEVP

Retencin urinariaAnticolinrgicos

Alfa-agonistas

Prostatismo

Incr. TAAINEsHTA

HiperglucemiaCorticoides

Diurticos

Diabetes

Confusin

Delirio

Anticolinrgicos

AEDs

Psicoactivos

Demencia

Broncoconstriccin

Depresin respiratoria

Betabloqueantes

Opoides

EPOC

BloqueoBetabloqueantes

Diltiazem

ADT

VerapamiloDigoxina

Alteraciones conduccincardaca

RAFrmacoEnfermedad

Vd Cl d if t il di i


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Vdc y Cl de remifentanilo disminuye

con la edad

Vdc disminuye aprox. Un

20% desde los 20 a los 80 Usual en anestsicos

El aclaramiento disminuye

aprox. 30% desde los 20 a

los 80

Mecanismo desconocido Cl1(l

.min-1)

V1

(liters)

Age (years)

0

5

10

15

20 40 60 80 100

0

1

2

3

4

5


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EC50 disminuye con la edad EC50 es una medida de la

sensibilidad del cerebro.

Una disminucin de la EC50significa un incremento de

la sensibilidad.

La disminucin de la EC50

con la edad tambin se hadescrito para:

fentanyl

alfentanil

sufentanilAge (years)

EC50

(ng

.ml-1)

20 40 60 80 100

0

10

20

30

Minto et al, Anesthesiology, in press

Las dosis de inicio en el anciano


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Las dosis de inicio en el anciano

deben reducirse en un 50%

La reduccin en la dosis

de inicio se debe al

incremento del 50% en la

sensibilidad del anciano.

El ajuste de la dosis deinicio es tan importante

como el ajuste para el

peso. 0

100

200

300

400

20 40 60 80

Bolusd

ose(g)

Age (years)

LBM

75kg

35kg

Las tasas de infusin en el


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Las tasas de infusin en el

anciano deben reducirse en 2/3

La tasa de infusin

disminuye debido al

incremento de la

dsensibilidad y

disminucin del

aclaramiento.

El ajuste de la tasa de

infusin a la edad es ms

importante que al peso. 20 40 60 80

0

10

20

30

40

50

60

Infusionrate

(g/min)

Age (years)

LBM

75kg

35kg

Factores patofisiolgicos que no son


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p g qconsiderados en la dosificacin de frmacos

Lesar TS, Briceland L, Stein DS. JAMA 1997;277:312-


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Circunstancias que favorecen la


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Circunstancias que favorecen la

aparicin de RAs en ancianos

Pluripatologa.

Polifarmacia:

Interacciones

Compromiso de otros rganos (hgado, rion).

Problemas sociales y familiares.

Deterioro cognitivo:

Problemas de comunicacin

Cumplimiento inadecuado (exceso o defecto)

Deterioro fsico.

Cambios farmacocinticos y farmacodinmicos

Polifarmacia


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Drug Use Patterns in a Very Elderly Population: A Seven-Year Review. Clin Drug Invest 17(5):389-398, 1999

8.66.1Antiglaucoma and miotic agents

17.47.4Anxiolytics

7.14.1Antipsychotics

30.0**25.0Analgesics and antipyretics

14.48.8Opioids

9.06.8NSAIDs

13.9**2.7Thyroid preparations

13.7**0Estrogens

7.37.4Calcium antagonists, cardioselective

9.06.8Beta-Blockers

13.1**15.5*Potassium-sparing diuretics

32.8**31.8High-ceiling diuretics

16.918.9Vasodilators in cardiac diseases

18.821.6Cardiac glycosides

15.9**17.6Vitamin B12 and folic acid

19.7**23.6*Antithrombotics

12.6**12.2Potassium

27.618.2Hypnotics-sedatives

18.414.9Laxatives

women (n = 533)men (n = 148)

1994-1996

Drug group

% pacientes con frmacos

94,1%

N de frmacos/paciente:

4,6 frmacos


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Factores de riesgo asociados a EAs por


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Factores de riesgo asociados a EAs por

frmacos en el anciano

Table III. Risk factors associated with 406 of the 500 adverse drug events (ADEs)

5555Associated chronic disease

7474Excess dose

221221Interfering acute disease

162141303Drug-drug interaction

Non-preventable

risk factors

Preventable

risk factorsADEsRisk factors

Preventable and Non-Preventable Risk Factors for Adverse Drug Events Related to HospitalAdmission in the Elderly. A Prospective Study. Clin Drug Invest 22(6):385-392, 2002

Cumplimiento y errores de


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Cumplimiento y errores de

medicacin

Factores que favorecen un cumplimiento

inadecuado y errores en la toma de lamedicacin en el anciano:

Polifarmacia.

Alteraciones fsicas.

Alteraciones psquicas.

Pautas complejas.

Criterios de utilizacin de frmacos


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C te os de ut ac de acos

en ancianos Utilizar frmacos, vas de administracin y pautas fciles de

utilizar.

Seleccionar los frmacos ms seguros. No infrautilizar frmacos eficaces.

Evitar en lo posible la polifarmacia.

Iniciar los tratamientos con las dosis mnimas y ajustar

posteriormente. Poner especial cuidado en identificar los efectos adversos

asociados a los frmacos.

Revisar cuidadosamente todos los frmacos que toma el

paciente para: Ajustar las dosis adecuadamente

Evitar interacciones perjudiciales


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