EL ABC DE LOS INMUNOSUPRESORES EN

ENFERMEDADES AUTOINMUNES

Dra. NURIA NAVARRETE NAVARRETEU. Enfermedades Autoinmunes Sistmicas.

Servicio de Medicina InternaH. U. Virgen de las Nieves. Granada

Las EAS son enfermedades de causa desconocida, pronstico impredecible y curso en brotes.

Objetivo terapetico:

MANTENER LA ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD LO MS BAJA POSIBLE.

MEDIDAS GENERALES, AINEs, HIDROXICLOROQUINA

GLUCOCORTICOIDES

INMUNOSUPRESORES CONVENCIONALES

TRATAMIENTOS BIOLGICOS

GLUCOCORTICOIDES (GC)

Desde mediados del siglo XX, los GC constituyen la piedra angular del tratamiento de las EAS.

Potente efecto antiinflamatorio e inmunosupresor.

Los GC ms empleados: prednisona (oral) y metilprednisolona (intravenoso).

EFECTO ADVERSO (EA)

TIEMPO-DEPEND.

DOSIS-DEPEND. DOSIS MN. PARA EA (mg)

Osteoporosis S (precoz) S 5

Hiperglucemia S (precoz) S 2.5

Sndrome Cushing

S (al menos 1 mes)

S 5

Enferm. cardiovasc

S S 7.5

Infecciones S S 5-7-5

Alt. dermatolgicas

S S ?

Glaucoma S S 7.5

Cataratas S (tardo) S 6

Alterac. psicolgicas

S (precoz) S ?

Adaptado de Ruiz-Irastorza, G. Rheumatology 2012;51:1145-53

INMUNOSUPRESORES

INDICACIONES:

1)Reducir dosis de corticoides

2)Reducir la frecuencia de crisis

3)Inducir o mantener la remisin

IS CONVENCIONALES

-AZATIOPRINA

-METOTREXATO

-LEFLUNOMIDA

-CICLOSPORINA, TACROLIMUS

-CICLOFOSFAMIDA

-MICOFENOLATO MOFETILO, CIDO MICOFENLICO

IS INDICACIONES EFECTOS

SECUNDARIOS

CONTROLES

AZATIOPRINA -A.R-LES: nefritis (mantenimiento) (fuera indicacin)-PTI refractaria (fuera indicacin)

-DM/ PM (fuera indicacin)-Vasculitis asoc ANCA-Behcet, artitis psoriasica

-Intolerancia GI-Medulotoxicidad-Hipersensibilidad-Hepatotoxicidad -Infecciones-Neoplasias (linfoma y piel) (carcinoma cl escamosas piel, LNH, Kaposi, vulva, crvix, perin)- Depresin temporal de espermatognesis. No hay indicaciones especiales para hombres

Actividad TPMT (si baja o ausente, aumenta riesgo de mielotoxicidad y anemia macroctica)-no darlo con alopurinol: disminuye la eliminacin de 6-mercaptopurina inhibiendo la xantinoxidasa.

METOTREXATO -A.R./ AIJ-DM/ PM (fuera indicacin)-Arteritis Takayasu refractaria o recurrente (fuera indicacin)

- Digestivos (mucositis)-Hematolgicos (anemia macroctica,)-Neumonitis intersticial

-Hepatotoxicidad (ms en: ancianos, insuficiencia renal, alcohol, diabetes, dosis elevadas)

Tomar cido flico

IS INDICACIONES EFECTOS

SECUNDARIOS

CONTROLES

MICOFENOLATO -Hepatitis autoinmune refractaria (fuera de indicacin)-Nefritis lpica (fuera de indicacin)

Gastrointestinales (dolor abdominal, 63%), naseas, vmitos, diarrea, estreimiento-Alt. hematolgicas-Elevacin enzimas hepticos-Infecciones (P. Jirovecci, virus)-Linfoma

Hemograma tras 15 das de iniciar tto. y posteriormente c/6-8 sem. Si alteraciones relevantes: reducir dosis o suspender tto.

CICLOFOSFAMIDA -Granulomatosis con poliangeitis (fuera de indicacin)-Nefritis LES (fuera de indicacin)

-Toxicidad gonadal.-Cistitis hemorrgica; Ca vejiga.. Otras neoplasias: linfoma, leucemia, piel,-Toxicidad medular-Alopecia reversible-GI: naseas, vmitos, mucositis-Otros: infecciones virales, hepatotoxicidad, neumonitis intersticial, -Retrasa cicatrizacin -Teratgeno

Tto. con hidratacin abundante y mesnaControles hemograma.Si hematuria: citologas orina, cistoscopiaNo darlo si infeccin activa, sobre todo VVZ

IS INDICACIONES EFECTOS

SECUNDARIOS

CONTROLES

CICLOSPORINA -A.R-nefritis lpica (fuera de indicacin)

-uveitis

-HTA (no utilizar ahorradores de K por riesgo de hiperK). Ms riesgo con ms dosis y duracin tratamiento -Nefrotoxicidad (mantener buena diuresis e hidratacin)-Neurotoxicidad (ms si asoc. con corticoides): convulsiones-Hipertricosis, hipertrofia gingival, hepatotoxicidad, manfestac GI-Neoplasias (linfomas y Ca piel)

Monitorizar niveles plasmticos (extraer antes de dosis matinal) y funcin renal-Evitar hipertrofia gingival: no asociar con nifedipino.-Evitar tto. concomitante con otros nefrotxicos

TACROLIMUS Similar ciclosporina Similares a Ciclosporina pero menos: -HTA, hipertrofia gingival e hipertricosis. -Toxicidad cardaca, sobre todo nios.-Alteraciones SNC (agitacin, depresin, fotofobia, migraa, sordera)-Otros: cataratas, asma,

disnea, derrame pleural, intolerancia digestiva

Control con ECG y ecocardiograma

Caso 1.

Mujer 30 aos

HTA desde los 22 aos

Enero 2011:

Sd. Nefrtico (proteinuria hasta 12 g/ 24 h) +

ANAs (+) 1/320, C3 70 mg/ dL, C4 5 mg/ dL.

Bx renal: NEFRITIS LPICA TIPO IV

(proliferativa difusa).

Hahn BH et al. Artritis Care Res 2012;64:797-808.

Enero 2011:Tto. Induccin : CFM iv mensual (x 6 dosis) + metilprednisolona iv (x 3 das) seguido PDN oral

Marzo 2011: Proteinuria: 0.3 g/ 24 h

Julio 2011:Tto. Mantenimiento : MMF 500-1000 mg/ 12 h + PDN oral

Julio 2011 : Proteinuria: 0.3 g/ 24 h

Diciembre 2011: Proteinuria: 0.5 g/ 24 h

CICLOFOSFAMIDA

Agente alquilante que impide la duplicacin

del ADN.

Tratamiento en EAS:

SITUACIONES GRAVES CON COMPROMISO

VITAL

Nefritis lpica (induccin)

Granulomatosis con poliangeitis (Wegener)

Otras: neumopata intersticial asoc. EAS, PTI,

anemia hemoltica autoinmune, M. Gravis

CICLOFOSFAMIDA

VIGILAR:

Toxicidad gonadal (anlogos GnRH).

Cistitis hemorrgica (hidratacin

abundante, mesna, vigilar hematuria).

Premaligna.

MICOFENOLATO MOFETILO

Tratamiento en EAS:

Nefritis lpica: induccin y mantenimiento

Hepatitis autoinmune refractaria

Otras: neumopata intersticial asoc. EAS, M.

gravis

En nefritis lpica: igual de eficaz que CFM en la

induccin de la remisin

MICOFENOLATO MOFETILO ES EFICAZ EN INDUCCIN DE TRATAMIENTO EN NEFRITIS LES

- Moore RA et al. Arthritis Res Ther 2006;8:R182.- Zhu B et al. Nephrol Dial Transplant 2007;22:1933-42 .- Walsh M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:968-75

- Mak A et al. Rheumatology 2009;48:944-52.- Kamanamool N et al. Medicine 2010;89:227-35.

- Lee YH et al. Lupus 2010;19:703-10.

MICOFENOLATO MOFETILO

Ventajas frente a CFM:

Puede darse va oral

No afecta a la fertilidad

VIGILAR: Neutropenia

Tomarlo con estmago vaco

AZATIOPRINA- Acta sobre el metabolismo de las

purinas (interfiere la formacin de ADN)

- Tratamiento en EAS:

A. Reumatoide

LES: Nefritis lpica (mantenimiento), citopenias,

manifestaciones articulares, hepatitis

DM/ PM

Enf. Behet

Hepatitis autoinmune, PTI, vasculitis ANCA

AZATIOPRINA

- Evitar uso con alopurinol

- SE PUEDE EMPLEAR EN EL EMBARAZO

- Vigilar:

Citopenias. Ms riesgo si dficit de TMT

Hepatotoxicidad

Hacer controles con hemograma y bioqumica.

Caso 2.

Mujer 45 aos. LES.

Artritis refractarias a tto. con

hidroxicloroquina, AINEs y PDN 10 mg/ d.

METOTREXATO

METOTREXATO M. Accin: inhibe formacin de DNA

Tratamiento en:

Artritis reumatoide activa y grave en pacientes

adultos

LES moderado/ grave (afectacin osteoarticular)

DM/ PM

Arteritis Takayasu y A. Temporal

METOTREXATO

CONTRAINDICADO EN PACIENTES CON

HEPATOPATA ALCOHLICA O CRNICA Y EN

ALCOHLICOS.

Vigilar:

Mielosupresin. Tto. con cido flico

Hepatotoxicidad

Neumopata intersticial

TERAPIAS BIOLGICASMecanismos Agentes

Interferir la funcin de las citoquinas

TNF

INFLIXIMABETANERCEPT

ADALIMUMABGOLIMUMAB

CERTOLIZUMAB

IL-1 ANAKINRACANAKINUMAB

IL-6 TOCILIZUMAB

Inhibir activacin de clulas T

Bloqueo coestimulacin

ABATACEPT

Inhibir clulas B Anti-CD20 RITUXIMAB

Aumento progresivo MMF hasta 3 g/ d + PDN oral

Abril 2012:proteinuria 6 g/ 24 h

Febrero 2012: Proteinuria: 2 g/ 24 h

Abril 2012: Rituximab

Junio 2012: 1 g/ 24 h

Caso 1. Nefritis lpica

RITUXIMAB

- Deplecin clulas B (anti-CD20)

- Tratamiento de:

- Granulomatosis con poliangeitis (Wegener)

- Artritis reumatoide refractaria a antiTNF (en combinacin

con MTX)

- Poliangetis microscpica (PAM)

- Nefritis lpica refractaria

RITUXIMAB

No usar si infeccin grave.

Serologa VHB previa a tratamiento.

Vigilar: niveles de Ig (relacin

hipogammaglobulinemia-infeccin).

Caso 3.

Varn 41 aos. ENFERMEDAD BEHET.

UVEITIS posterior refractaria a tratamientos previos (prednisona, ciclosporina, AZA, MTX).

INFLIXIMAB

INFLIXIMAB

M. accin: inhibe TNF-alfa

Usos en:

Artritis psorisica (+/- MTX), psoriasis

cutnea

A. Reumatoide refractaria (+ MTX)

Otros: Crohn/ C.U, E. anquilosante,

uveitis

INFLIXIMAB

Riesgos especiales:

Lupus-like (ANAs)

Reactivacin de TBC latente

Reactivacin de VHB

Caso 4.

Mujer 26 aos. ARTERITIS DE TAKAYASU.

DX hace 2 aos. Ttos. previos: GC, AZA, MTX, MMF, infliximab,

adalimumab, etanercept.

Contina con carotidinia, VSG> 100 mm, PET: marcada

actividad inflamatoria en grandes vasos (aorta, cartidas).

TOCILI