Dra. Patricia Bonequi Alvarado

Factores de Riesgo para Cáncer Gástrico en América Latina: ´

Un Meta-análisis

Dra. Patricia Bonequi Alvarado

Director de Tesis:Dra. M. Constanza Camargo

Division of Cancer Epidemiology and Genetics, U.S. National Cancer Institute

Asesores:Dr. Fernando Meneses González

Dirección de Investigación Operativa Epidemiológica,Dirección General de Epidemiología

Dr. Pelayo CorreaDivision of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition,

Department of Medicine, School of Medicine, Vanderbilt University

Dr. Charles S. RabkinDivision of Cancer Epidemiology and Genetics,

U.S. National Cancer Institute

Segunda causa de muerte por cáncer

Tasa de Mortalidad por Cáncer Gástrico en el mundo*

*Tasa estandarizada por edad por cada 100,000 habitantesFuente.- IARC. Globocan 2008.

26.49

22.31

22.17

22.292

1.1

Sexta neoplasia más frecuente Incidencia*: 14.4 (998,000) Mortalidad* : 10.5* (736,000)

Variación geográfica

América Latina y el CaribeTasa de Incidencia y mortalidad Global

Diferencias por sexo

México

Africa

Europa

América Latina

Asia

Mundo

0 5 10 15 20 25 30

Incidencia de cáncer gástrico por región. 2008

Hombres Mujeres

Tasa de incidencia*

Regi

ón

2.2

Amércia Latina y el CaribeTasa de incidencia y mortalidad estandarizada en Mujeres

América Latina y el CaribeTasa de Incidencia y mortalidad en Hombres

En México

Hígado

Colón

Estómago

Pulmón

Cervico uterino

Mama

Próstata

0 5 10 15 20 25 30 35

6.77.9

Tasas de incidencia y mortalidad general por cáncer en México. 2008

Incidencia Mortalidad

Tasa estimada

Tipo

de

Cánc

er

*Tasa estimada estandarizada por edad por cada 100,000 habitantesFuente.- IARC. Globocan 2008.

Helicobacter Pylori

Bacteria Gramm (-) espiral multiflagelada– Mucosa gástrica

Carcinógeno tipo I– 2 a 6 veces mayor riesgo de

cáncer gástrico

Transmisión: Oral– Agua contaminada

Factores de virulencia– Ureasa, VacA, Catalasa

La bacteria q más infecta al hombre

• 50% de la población mundial• Hasta 70% en países en vías de desarrollo

• Adquirida en la infancia• Puede persistir durante toda la vida sin tratamiento

• Prevalencia en México: 47 – 76%• 1988: 66% (2)• 2011: en pacientes sin disepsia 62%

Helicobacter 2012 Sep; 17 Suppl 1:1-8. CDC. Enfermedades relacionadas con los viajes. Chapter 3. Libro amarillo Fernández-Tilapa G, vacA genotypes in oral cavity and Helicobacter pylori seropositivity among adults without dyspepsia. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2011 Mar 1;16 (2):e175-80

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22958148

Causa necesaria, pero no suficiente

Parkin DM, 2006

Prevalencia de infección por H. pylori en adultos. 2006

Factores de riesgo específicos

Multifactorial

Correa P. Cancer Resarch 1992;. Correa P. Scandinavian Journal of Surgery 2006

El agenteH. pylori

Factores ambientales

Susceptibilidad genética

Justificación

• Mal pronóstico• Estrategias no planeadas• Evidencia insuficiente

Diseñar medidas específicas de prevención

Correa P. Cancer Resarch 1992 Crew KD,. World J Gastroenterol 2006

Gastritis superficial

Gastritis atrófica

Metaplasia

NIE(Displasia)

Carcinoma

Objetivo

Correa P. Human Gastric Carcinogenesis: A Multistep and Multifactorial Process. First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention. Cancer Resarch 1992; 52: 6735-6740.

“Caracterizar factores de riesgo regionales que puedan explicar la incidencia de cáncer gástrico en América Latina”

Guía para orientar el diseño de estrategias de prevención

y de futuras investigaciones

Material y métodos

DiseñoRevisión sistemática

y meta-análisis

Literatura publicada hasta Diciembre del 2011 sobre factores de riesgo para cáncer gástrico

en los países de América Latina

Criterios de selecciónObservacionalesCualquier idioma

5 artículos PubMedSciELOLILACS

• RM ponderada • Intervalo de Confianza: 95%

Análisis estadístico

DerSimonian R, Control Clin Trials 1986

Meta-análisisModelo de efectos aleatorios

Evaluación de heterogeneidadba

Prueba Q de heterogeneidad

• Variación > esperada por influencia del azar• p ≤ 0.1• Susceptible a k

Higgins J, J. R. Statist. Soc. 2009 Higgins JP, BMJ 2003

Estadístico I2

• Baja: < 25%• Moderada: 25 a 50%• Alta: >50%

Gráfico de Galbraith• Análisis de

sensibilidad

Meta-regresión• Incidencia• Tipo de controles• Tamaño de muestra

Sesgo de publicación

Prueba de Egger

• H0: m = 0• simetría

Higgins JP., et. al., BMJ 2003.

Gráfico de Begg• Simetría

• N y resultado

Resultados

417 artículos identificados(PubMed, 204; LILACS, 120;

SciELO, 93)

63 artículos de texto completo revisados

354 excluídos - Irrelevante (298) - Duplicado (51) - No Latino america (5)

30 artículos excluídos: - < 5 artículos (24) - Traslapadas (6) 45 artículos incluidos

29 estudios independientes

12 artículos de citas

75 artículos elegibles evaluados

29 estudios independientes

Selección de controles• Base hospitalaria: 62.1% (n=18)• Base poblacional: 10.3% (n=3)

Tamaño de muestra• <200 : 24.1% (n= 7) • 201-400: 37.9% (n=11)• 401-600 : 6.9% (n= 2)• >600 : 31.1% (n=9)

Ajuste variables• Edad y sexo (22)• Socio-demográficas (10)• Dieta (10)• Hábitos (7)• Infección H. pylori (6)

Distribución de estudios evaluados según país de publicación.

73% Inglés1990-2011

Factores de Riesgo

• Nivel de educaciónNivel

socioeconómico

• Alcoholismo• Tabaquismo

Hábitos(estilos de

vida)

• Frutas, vegetales totales, y verdes, • Carne total, roja, procesada o salada• Chile, pescado y sal

Factores dietéticos

• IL1B-31C, IL1B -511T, IL1RN*2,• FNTA-308A, codón 72 Arg de TP53• GSTM1

Variantes genéticas humanas

15 exposiciones en al menos en 5 estudios

Binarias: mayor vs menor Modelos genéticos dominantes

NOTE: Weights are from random effects analysis

Overall (I-squared = 62.2%, p = 0.021)

Authors, year (country)

De Stefani et al., 2004 (Uruguay)

Torres et al., 2004 (Colombia)

Bermudez et al., 2006 (Colombia)

Martínez et al., 2008 (Colombia)

Muñoz et al., 2001 (Venezuela)

Gómez-Zuleta et al., 2009 (Colombia)

0.48 (0.30, 0.76)

OR (95% CI)

0.70 (0.50, 1.11)

0.29 (0.06, 1.34)

0.84 (0.50, 1.36)

0.40 (0.08, 1.93)

0.30 (0.20, 0.50)

0.24 (0.07, 0.77)

100.00

%

Weight

26.42

7.49

23.80

6.95

24.81

10.54

0.48 (0.30, 0.76)

OR (95% CI)

0.70 (0.50, 1.11)

0.29 (0.06, 1.34)

0.84 (0.50, 1.36)

0.40 (0.08, 1.93)

0.30 (0.20, 0.50)

0.24 (0.07, 0.77)

100.00

%

Weight

26.42

7.49

23.80

6.95

24.81

10.54

1.125 .25 .5 1 2

Odds Ratio

Nivel de Educación

Fuente. Elaboración Propia. Base de Datos Factores de Riesgo de Cáncer Gástrico En América Latina. Un Meta-análisis. 2011

Estimaciones de riesgo para Cáncer Gástrico asociado con el nivel de educación(Nivel más alto vs nivel más bajo)

n= 6

Disminución del 52% en el riesgo de cáncer gástrico

Mecanismos no definidos

• Prevalencia de infección por H. pylori

• Estilos de vida• Iniquidad • Conductas saludables

Pukkala E. et. al. Prev Med 1986van Loon AJ. et. al. J Epidemiol Community Health 1998 Nagel G, et. al. Int J Epidemiol 2007Mouw T, et.al, PLoS One 2008

EN AMÉRICA LATINA

Asociaciones con estilos de vida

TabaquismoEstimaciones de riesgo para Cáncer Gástrico asociado con el tabaquismo

(fumadores vs. no fumadores)n=14







Rodríguez et al., 2000 (Colombia)


Campos et al., 2006 (Colombia)

Jorge et al., 2010 (Brazil)

Lee et al., 2006 (Chile)



Lopez-Carrillo et al., 1998 (Mexico)


Nishimoto et al., 2002 (Brazil, Non-Japanese Brazilians)

Hamada et al., 2002 (Brazil, Japanese Brazilians)

Castaño-Molina et al., 2010 (Colombia)

1.47 (1.19, 1.81)

1.34 (1.00, 1.77)

2.27 (1.36, 3.78)

1.02 (0.66, 1.55)

2.97 (1.51, 5.87)

1.80 (1.20, 2.80)

1.35 (1.00, 1.82)

1.93 (1.19, 3.13)

2.53 (1.45, 4.48)

5.87 (1.99, 16.95)

0.56 (0.31, 1.01)

1.20 (0.83, 1.75)

OR (95% CI)

1.39 (0.95, 2.03)

0.64 (0.38, 1.09)

1.51 (1.15, 1.90)

100.00

9.25

6.73

7.66

5.14

%

7.66

9.09

7.00

6.17

2.86

5.93

8.23

Weight

8.17

6.47

9.63

1.47 (1.19, 1.81)

1.34 (1.00, 1.77)

2.27 (1.36, 3.78)

1.02 (0.66, 1.55)

2.97 (1.51, 5.87)

1.80 (1.20, 2.80)

1.35 (1.00, 1.82)

1.93 (1.19, 3.13)

2.53 (1.45, 4.48)

5.87 (1.99, 16.95)

0.56 (0.31, 1.01)

1.20 (0.83, 1.75)

OR (95% CI)

1.39 (0.95, 2.03)

0.64 (0.38, 1.09)

1.51 (1.15, 1.90)

100.00

9.25

6.73

7.66

5.14

%

7.66

9.09

7.00

6.17

2.86

5.93

8.23

Weight

8.17

6.47

9.63

1.25 .5 1 2 4

Odds Ratio

Incremento del 47% en el riesgo de cáncer gástrico

Tabaquismo

Estimaciones de riesgo ponderadas factores asociados a cáncer gástrico en América Latina

Factor de Riesgo

Categorías No. de estudios por tipo de control

RM(IC95% )

Pestadístico Q

I2 (%)P de

EggerMayor a

(min a max)Menorb

(min a max) Base Hospital Sanos

Base poblaciona

l

Tabaquismo

Fumadores actuales

No fumadores 5 1 0 1.60

(1.13- 2.27) 0.01 69.2 0.49

Ex fumadores

No fumadores 5 1 0

1.23 (0.95 – 1.60)

0.25 24.1 0.46


Meta-análisis Dosis Respuesta (n=5)Incremento en el riesgo del 12% por cada 10 cajetillas al año

(RM: 1.12; IC95%: 1.06-1.18)

Principal carcinógeno en el mundo

– Múltiples carcinógenos• Compuestos N-nitroso

• Metilación de bases nitrogenadas de ADN

• Persistencia de H. pylori

• Falla terapéutica• Flujo sanguíneo• Secreción gástrica:

eficacia antobióticos

Suzuki T, et. al. The Ameri Jour of Med 2006.Camargo MC, et. al. Acta Gastroenterol Latinoam 2007

Consumo de alcoholEstimaciones de riesgo para Cáncer Gástrico asociado con el consumo de alcohol

(bebedores vs. no bebedores)n=16


Incrementa 63% el riesgo de cáncer gástrico



Lacasaña-Navarro et al., 2006 (Mexico)





Galván-Portillo et al., 2009 (Mexico)

Rodríguez et al., 2000 (Colombia)


Lee et al., 2006 (Chile)

Hamada et al., 2002 (Brazil, Japanese Brazilians)


Jorge et al., 2010 (Brazil)

Authors, year (Country)

Lopez-Carrillo et al., 1998 (Mexico)

Nishimoto et al., 2002 (Brazil, Non-Japanese Brazilians)

Cardona-Rivas et al., 2007 (Colombia)

1.63 (1.26, 2.11)

0.98 (0.67, 1.43)

1.52 (0.85, 2.75)

0.86 (0.54, 1.38)

1.52 (0.90, 2.56)

3.10 (2.23, 4.31)

1.38 (0.98, 1.95)

3.97 (1.88, 8.41)

2.29 (0.70, 7.46)

3.35 (1.77, 6.42)

1.20 (0.69, 2.10)

1.73 (0.86, 3.49)

2.80 (1.55, 5.00)

OR (95% CI)

1.34 (0.95, 1.90)

0.68 (0.25, 1.84)

1.30 (0.60, 2.61)

100.00

8.37

6.70

7.63

7.22

8.76

8.64

5.48

3.23

6.23

6.93

5.83

6.70

Weight

8.64

4.07

5.58

%

1.63 (1.26, 2.11)

0.98 (0.67, 1.43)

1.52 (0.85, 2.75)

0.86 (0.54, 1.38)

1.52 (0.90, 2.56)

3.10 (2.23, 4.31)

1.38 (0.98, 1.95)

3.97 (1.88, 8.41)

2.29 (0.70, 7.46)

3.35 (1.77, 6.42)

1.20 (0.69, 2.10)

1.73 (0.86, 3.49)

2.80 (1.55, 5.00)

OR (95% CI)

1.34 (0.95, 1.90)

0.68 (0.25, 1.84)

1.30 (0.60, 2.61)

100.00

8.37

6.70

7.63

7.22

8.76

8.64

5.48

3.23

6.23

6.93

5.83

6.70

Weight

8.64

4.07

5.58

%

1.25 .5 1 2 4

Odds Ratio

Asociación controvertida

• Confusión residual: • Tabaquismo, dieta• Tipo de bebida

Biológicamente Plausible• Metabolito acetaldehído: • Carcinógeno local• Daño local

Tramacere I,et. al,. Ann Oncol. 2011IARC. Monograph 100; 2010

EN AMÉRICA LATINA

Asociaciones con Factores dietéticos

Factores dietéticos asociados

Factores de riesgo asociados a cáncer gástrico en América Latina

Exposición Estudios RM(IC95% ) P I2

(%)P

Egger

Frutas totales 11 0.68(0.49- 0.94) <0.001 75.7 0.67

Vegetales totales 12 0.58 (0.43– 0.77) <0.001 74.2 0.57

Carne procesada 61.64

(1.08– 2.48)

0.02 64.5 0.30

Carne Roja 5 1.73 (1.20 – 2.51)

0.02 64.5 0.24

Sal de mesa 7 2.24 (1.53-3.29) 0.03 57.2 0.22


Factores dietéticos no asociados


Factor de Riesgo No. de estudios RM

(IC95% ) P I2 (%)

P Egger

Vegetales verdes 50.87

(0.65- 01-16) 0.57 0 0.10

Chile 6 2.30 (0.94– 5.64) <0.001 90.1 0.28

Carne total 51.14 (0.47–

2.73)<0.001 89.6 0.85

Pescado 6 0.86 (0.45 – 1.67) <0.001 80.7 0.72



– Sesgo de memoria– Categorización– Cuestionarios

– Plausibilidad• Vitamina C y beta-carotenos• Compuestos n-nitroso• Sinergia de la sal

D'Elia L, et. al. Clin Nutr 2012,Larsson SC. Et. al. . J Natl Cancer Inst 2006;.

EN AMÉRICA LATINA

Asociaciones con variantes genéticas

Variantes genéticas no asociadas


PolimorfismoCategorías

Estudios RM(IC95% ) P I2

(%)P

EggerMayor Menor

IL1B-511 ó 31 C/* T/T 111.07

(0.78- 1.47) 0.04 47.2 0.26

FNTA-308 A/* G/G 6 0.96 (0.7–1.31 ) 0.63 0 0.15

TP53 codón 72

Pro/* Arg/Arg.

60.87 (0.66– 1.15)

0.52 0 0.99

GSTM1 nulo/nulo +/nulo ó +/+ 5

1.36

(0.83 – 2.23)0.07 53.2 0.41

Prevalencias C: 45-80%, A: 4-14%, Pro: 27-38%, Nulo: 18-60%


Polimorfismo de IL1RN*2Estimaciones de riesgo para Cáncer Gástrico asociado con el polimorfismo de

IL1RN*2(portadores alelo 2* vs. no portadores)

n=11


Incremento del 51% en el riesgo de cáncer gástrico



Sicinschi et al., 2006 (Mexico)

Garza-Gonzalez et al.,2005 (Mexico)


Gehmert et al., 2009 (Peru)

Cañas et al., 2009 (Venezuela)

Melo et al., 2009 (Brazil)

Con et al., 2009 (Costa Rica)

Alpízar-Alpízar et al., 2005 (Costa Rica)

Gatti et al., 2004 (Brazil)

Martínez et al., 2011 (Colombia)

Morgan et al., 2006 (Honduras)

Rocha et al., 2005 (Brazil)

1.51 (1.15, 1.99)

1.15 (0.79, 1.68)

0.65 (0.26, 1.63)

OR (95% CI)

0.99 (0.57, 1.72)

2.41 (1.30, 4.62)

2.77 (1.09, 7.32)

2.77 (1.36, 5.81)

2.25 (0.96, 5.53)

1.93 (0.85, 4.44)

0.65 (0.27, 1.54)

2.20 (1.06, 4.62)

1.39 (0.94, 2.03)

100.00

14.70

6.20

Weight

11.27

9.81

5.97

%

8.47

6.69

7.23

6.74

8.34

14.60

1.51 (1.15, 1.99)

1.15 (0.79, 1.68)

0.65 (0.26, 1.63)

OR (95% CI)

0.99 (0.57, 1.72)

2.41 (1.30, 4.62)

2.77 (1.09, 7.32)

2.77 (1.36, 5.81)

2.25 (0.96, 5.53)

1.93 (0.85, 4.44)

0.65 (0.27, 1.54)

2.20 (1.06, 4.62)

1.39 (0.94, 2.03)

100.00

14.70

6.20

Weight

11.27

9.81

5.97

%

8.47

6.69

7.23

6.74

8.34

14.60

1.5 1 2 4

Odds Ratio

*Prevalencia 17-38%

Codificadores de respuesta inflamatoria

• IL1RN*2: Respuesta inflamatoria severa y prolongada

• asociaciones específicas por la raza

• Caucásicos: > riesgo• Asiáticos: débiles o nulas

• Alta prevalencia de IL1B en LA• Asociaciones nulas

Persson C, et. al . Am J Epidemiol 2011 .

Perspectiva global

Comparación de estimaciones globales vs regionales de riesgo para Cáncer Gástrico asociado con Estilos de Vida

Ladeiras-Lopes R, at al, Cancer Causes Control 2008Tramacere I, et.al, Ann Oncol. 2011


Comparación de estimaciones globales vs regionales de riesgo para Cáncer Gástrico asociado con factores

dietéticos

Tsugane S, et. al. Gastric Cancer 2007Lunet N, et al. Eur J Cancer Prev 2007, Lunet N, et al. Nutr Cancer 2005Larsson SC, et al. J Natl Cancer Inst 2006.D'Elia L, et. al. Clin Nutr 2012Wu S, et al. BMC Cancer 2011

IL1RN2

Comparación de estimaciones globales vs regionales de riesgo para Cáncer Gástrico asociado con IL1RN2

Prevalencia es similar

Persson C, et. al.,. Am J Epidemiol 2011Loh M, et. al. Eur J Cancer 2009.Zacho J, et. al, Int J Cancer 2011Shi D, et. al. J Cancer Res Clin Oncol 2012

Limitaciones

• Inconsistencia en categorización• Validación de Instrumentos

• Potencial de confusión residual

• Evaluación H. pylori

• Limitada información sobre tipo histológico y anatómico• Registro de cáncer limitado

Conclusiones

Tabaquismo AlcoholCarne roja y procesadaSalIL1RN*2

Educación Frutas Verduras

Carcinogénesis Multifactorial

Consistencia con estudios globalesRegionales

Recomendaciones

Generales

DietaEstilos de vida

Exposiciones regionales

Prospectivo

Potencial genético

EN AMÉRICA LATINA

Anexos

En América Latina

Fuente.- IARC. Globocan 2008.

Páncreas

Linfoma No-Hodgkin

Leucemia

Hígado

Ovario

Colón

Estómgao

Pulmón

Cuello Uterino

Mama

Próstata

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

9.611.7

Incidencia y mortalidad por cáncer en América Latina. 2008

Incedencia Mortalidad

Tasas estimadas*

Tipo

de

Cánc

er

*Tasa estimada estandarizada por edad por cada 100,000 habitantesFuente.- IARC. Globocan 2008.

Diferencias por sexo

México

Africa

Europa

América Latina

Asia

Mundo

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Mortalidad por Cáncer Gástrico. 2008

Hombres Mujeres

Tasa*

Regi

ón

Niveles de evidencia

Revisión Sistemática de ECA

Revisión Sistemática de cohortes o de casos y controles

Estudios de CohorteEstudios de Casos y Controles

Serie de casos

Opinión de expertos

National Institute for Clinical Excelence

National Institute for Clinical Excelence. Clinical Guidelines develepment methods. 2004

Nivel de evidencia

1a. Revisión Sistemática de ECA 1b. ECA

2a. Revisión Sistemática de cohortes 2b. Estudios de Cohorte

3a. RS de casos y controles 3b. Estudio de casps y controles

4a. Serie de casos

Centro de Medicina Basada en Evidencia,Oxford

Center for Evidence-Based Medicine of Oxford. Levels of Evidence and Grades of recommendation. http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025

Efectos fijos

Fórmula de efectos fijos

Consumo de alcohol en el mundo

Monteiro, Maristela G. Alcohol and Public Health in the Americas. A case for action. Washington, D.C: PAHO, 2007. http://www.paho.org/Spanish/DD/PIN/A&PH.pdf [accessed 20 May 2012].

Dra. Patricia Bonequi Alvarado

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