DESARROLLO E IMPLEMENTACIÓN DE UN MODELO …

Curso Académico:

TRABAJO FIN DE GRADO EN INGENIERÍA BIOMÉDICA

DESARROLLO E IMPLEMENTACIÓN DE UN MODELO MATEMÁTICO MULTIESCALA DE

CRECIMIENTO DE GLIOBLASTOMA Y RADIOTERAPIA, INICIALIZADO A PARTIR

DE IMÁGENES DE RESONANCIA MAGNÉTICA

AUTOR:

TUTOR:

Seleccion

Juan Ortiz Pla

Juan Miguel García Gómez

2016-17

Agradecimientos

A mis padres, José María y Amparo, a mis hermanos José María y Pablo, y a Teresa. A mis com-pañeros de ingeniería biomédica, en particular a Jordi, Pablo y Pedro. Al grupo de investigaciónIBIME y en especial a Juan Miguel, Elies y Javi.

Muchísimas gracias a todos. Una parte de este trabajo es vuestro.

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Resumen

El glioblastoma es una neoplasia maligna que afecta a las células gliales. Representa el 15 % delos tumores intracraneales y cuenta con un mal pronóstico, siendo 14 meses la supervivenciamedia. Se trata de tumores heterogéneos e invasivos en los que la detección del área invadidaresulta díficil. Son necesarias nuevas técnicas de análisis y modelos que ayuden a avanzar en lacaracterización de esta patología.

El presente trabajo se centra en los modelos matemáticos multiescala de crecimiento de glioblas-toma y en su aplicación a casos reales mediante la incorporación de la información contenidaen las imágenes biomédicas del paciente. Tras un análisis del estado del arte de los modelos decrecimiento, se propone una variante del modelo PIHNA que incluye los procesos de proliferacióncelular, invasión por difusión y quimiotaxis, muerte celular, hipoxia, angiogénesis y cambio enla expresión fenotípica mediada por la hipoxia. También se incluye el efecto de la radioterapiamediante el modelo lineal cuadrático de daño celular frente a dosis de radiacion. El modelo seresuelve mediante un software de simulación implementado y optimizado ad-hoc para el sistemade ecuaciones resultante.

Se propone una metodología de inicialización de las variables del modelo de crecimiento a partirde la caracterización espaciotemporal del frente de invasión tumoral. Esta metodología propia,supone una mejora frente a la alternativa previa en cuanto a estabilidad numérica y resultadofinal de la simulación.

Finalmente, la aplicación del modelo y de la metodología de inicialización a casos reales aportaunos resultados muy positivos sobre la capacidad predictora del modelo propuesto: índice Dicede 0.8292, sensibilidad del 93 % y precisión del 74 %.

Palabras Clave: glioblastoma, modelado matemático, modelado multiescala, crecimiento tu-moral, hipoxia, angiogénesis, invasión, proliferación

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Resum

El glioblastoma es una neoplàsia maligna que afecta a les cèl.lules glials. Representa el 15 % delstumors intracranials i conta amb un roín pronosticm siguent 14 messos la supervivència mitjana.Es tracta de tumors heterogenis i invasius en els que la detecció del àrea invadida resulta difícil.Són necessàries noves tècniques d’anàlisi i models que ajuden a avançar en la caracteritzaciód’aquesta patologia.

El present treball es centra en els models matemàtics multiescala de creixement de glioblasto-ma i en la seua apliació a casos reals mitjançant la incorporació de la informació contingudaen les imatges biomèdiques del pacient. Després d’un anàlisi de l’estat de l’art dels models decreixement, es proposa una variant del model PIHNA que inclou els processos de proliferaciócel.lular, invasió per difussió i quimiotaxi, mort cel.lular, hipòxia, angiogènesi i canvi en la ex-pressió fenotípica mediada per la hipòxia. També s’inclou el efecte de la radioteràpia mitjançantel model lineal quadràtic de dany cel.lular front a dosi de radiació. El model es resol mitjançantun software de simulació implementat i optimitzat ad-hoc per al sistema de ecuacions resultant.

Es proposa una metodologia de inicialització de les variables del model de creixement a partir dela caracterització espaciotemporal del front d’ona de invasió tumoral. Esta metodologia pròpia,suposa una millora front a l’alternativa prèvia en quant a estabilitat numèrica i resultat final dela simulació.

Finalment, l’aplicació del model i de la metodologia de inicialització a casos reals aporta unsresultats molt positius sobre la capacitat predictoradel model propost: index Dice de 0.8292,sensibilitat del 93 % i precisió del 74 %.

Paraules clau: glioblastoma, modelat matemàtic, modelat multiescala, creixement tumoral,hipòxia, angiogènesi, invasió, proliferació

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Summary

Glioblastoma is a malignant neoplasm of the glial cells. It represents 15 % of the intracranealtumors and it has a bad pronostic, being 14 months the average survival time. It is a hetero-geneous and invasive tumor in which detection of the invaded area is a challenge. There is thenecessity of new techniques of analysis and models to help move further in the characterizationof this pathology.

This present work focuses on multiscale mathematical models of glioblastoma growth and theirapplication to real cases through the incorporation of the information contained in biomedicalimages of the patients. After an analysis of the current state of the art of growth models, avariation of the PIHNA model is proposed, which includes the processes of cell proliferation,invasion through diffusion and chemotaxis, cellular death, hypoxia, angiogenesis and phenotypeswitch mediated by hypoxia. It also includes the effect of radiotherapy with the linear quadraticmodel of cellular damage in response to radiation dose. The model is solved by a simulationsoftware implemented and optimized ad-hoc for the resulting system of equations.

A novel inicialization methodology is proposed for the variables of the growth model resultingfrom the spatiotemporal characterization of the tumoral invasive wavefront. This own methodo-logy is an improvement in front of the previous alternative in terms of numeric stability and finaloutcome of the simulation.

Finally, the application of the model and the inicialization methodology to real cases yields verypossitive results about the predictive capability of the proposed model: Dice index of 0.8292,sensibility of 93 % and precission of 74 %.

Keywords: glioblastoma, mathematical modelling, multicale modelling, tumor growth, hy-poxia, angiogenesis, invasion, proliferation

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Índice general

Resumen iii

Índice general xi

I Memoria 1

Lista de Acrónimos 3

Índice de figuras 5

1 Introducción 7

1.1 Motivación y objeto del estudio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

1.2 Hipotesis y objetivos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

1.3 Contribuciones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

1.4 Estructura del documento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

2 Revisión del estado del arte de modelos de crecimiento tumoral 11

2.1 Contexto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

2.2 Bases científicas del glioblastoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112.2.1 Bases biológicas del crecimiento tumoral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

2.2.2 Imagen médica en glioblastoma. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

2.3 Revisión de modelos de crecimiento tumoral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

2.4 Conclusión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

3 Propuesta de modelo de crecimiento de glioblastoma 21

3.1 Formulación del modelo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

3.2 Modelado de radioterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243.2.1 Modelo cuadrático lineal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

3.2.2 Fraccionamiento de dosis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

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Modelado de crecimiento de glioblastoma y aplicación a casos reales

3.2.3 Inclusión en el modelado tumoral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

4 Implementación computacional 27

4.1 Resolución numérica del sistema de ecuaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 274.1.1 Método de las diferencias finitas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

4.1.2 Método de Newton-Raphson . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

4.1.3 Condiciones de contorno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

4.2 Definición de valores iniciales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334.2.1 Metodología de inicialización . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

4.3 Software . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

5 Resultados sobre casos sintéticos 39

5.1 Definición del caso sintético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

5.2 Estabilización temporal del frente invasivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

6 Aplicación a casos reales 45

6.1 Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

6.2 Conjunto de datos del paciente. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

6.3 Inicialización a partir de imágenes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

6.4 Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

7 Conclusiones 49

7.1 Discusión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

7.2 Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

7.3 Trabajo futuro. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

II Presupuesto 53

1 Planificación de trabajos 55

2 Estado del arte y propuesta de modelo matemático 57

3 Diseño y desarrollo del software de simulación 59

4 Simulaciones computacionales de crecimiento tumoral 61

5 Redacción y defensa del TFG 63

6 Resumen 65

Bibliografía 70

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Parte I

Memoria

Lista de acrónimos

Por orden de aparición:

PDE: Ecuación en derivada parical (Partial Derivative Equation).

GBM: Glioblastoma

HIF: Factores inducidos por hipoxia (Hypoxia Induced Factors).

MRI: Imágenes de resonancia magnética (Magnetic Resonance Images).

CT: Tomografía computerizada (Computed Tomography).

RF: Radiofrecuencia.

TR: Tiempo de Repetición.

TE: Tiempo de Eco.

T1-WI: Imagen de resonancia magnética potenciada en T1.

T2-WI: Imagen de resonancia magnética potenciada en T2.

FLAIR: Fluid Attenuated Inversion Recovery.

PWI: Imagen de resonancia magnética de perfusión.

DWI-MRI: Imagen de resonancia magnética de difusión.

DSC: Dynamic Susceptibility Contrast.

CBV: Volumen sanguíneo cerebral (Cerebral Blood Volume).

CBF: Flujo sanguíneo cerebral (Cerebral Blood Flow).

MTT: Tiempo de tránsito medio (Mean Transit Time).

ADC: Coeficiente de difusión aparente (Apparent Diffusion Coefficient).

HGG: Glioma de alto grado (High Grade Glioma).

LGG: Glioma de bajo grado (Low Grade Glioma).

PIHNA: Proliferation Invasion Hypoxia Necrosis Angiogenesis.

3


RT: Radioterapia.

BTCS: Backwards-Time Centered-Space.

FTCS: Forward-Time Centered-Space.

JS: Divergencia o distancia de Jensen-Shannon.

DICOM: Digital Imaging and Communication in Medicine.

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Índice de figuras

2.1. Corte histológico de glioblastoma e imagen axial de MRI . . . . . . . . . . . . . . 12

2.2. Comparación de secuencias anatómicas de MRI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

2.3. Mapas paramétricos de PWI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

2.4. Evolución del número de publicaciones sobre in silico oncology . . . . . . . . . . . 17

2.5. Relación entre la difusividad y el ratio de proliferación tumoral . . . . . . . . . . 18

3.1. Curva de supervivencia en función de la dosis administrada . . . . . . . . . . . . 24

3.2. Porcentaje de control tumoral frente a daños en tejidos sanos . . . . . . . . . . . 25

3.3. Profundidad de la deposición energética en función de la energía . . . . . . . . . 26

4.1. Estructura de la matriz jacobiana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

4.2. Distribuciones espaciales de g y m normalizadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

4.3. comparación de la metodología de inicialización propia frente a la usual . . . . . 35

4.4. Diagrama de flujo general de funcionamiento del software. . . . . . . . . . . . . . 35

4.5. Diagrama de flujo del bloque de inicialización . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

4.6. Diagrama de flujo del bloque de la metodología de inicialización. . . . . . . . . . 37

4.7. Diagrama de flujo del bloque del bucle temporal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

4.8. Diagrama de flujo del bloque del bucle de Newton-Raphson. . . . . . . . . . . . . 38

4.9. Diagrama de flujo general de obtención y ensamblado de la matriz jacobiana. . . 38

5.1. Evolución temporal del caso sintético descrito . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

5.2. Gráficas de la evolución temporal del tumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

5.3. Área tumoral y radio tumoral con respecto al tiempo . . . . . . . . . . . . . . . . 41

5.4. Evolución del crecimiento libre frente al crecimiento con RT . . . . . . . . . . . . 42

5


5.5. Estabilización temporal del frente de avance tumoral . . . . . . . . . . . . . . . . 42

5.6. Corte transversal del tumor y distribución espacial de las variables celulares . . . 43

6.1. Evolución temporal de crecimiento de GBM en un paciente real . . . . . . . . . . 47

6.2. Comparación de la segmentación en RM5 con el resultado de la simulación . . . . 47

6.3. Superposición de la máscara de segmentación y la máscara simulada . . . . . . . 48

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Capítulo 1

Introducción

1.1 Motivación y objeto del estudio

El glioblastoma (GBM) es una neoplasia maligna de las células gliales. Constituye el 15 % de lostumores intracraneales y el tiempo medio de supervivencia es sólamente de unos 14 meses. Apesar de los avances en tratamiento farmacológico y en radioterapia, las mejoras en el pronósticoson muy sutiles debido al caracter heterogéneo e invasivo del tumor, que dificulta sobremanerala estimación del área invadida. Tras la resección quirúrgica y el resto de tratamientos, sonfrecuentes las recidivas debido a que se ha fallado en eliminar por completo la región tumoral.

El análisis de la información contenida en las imágenes biomédicas, tanto anatómicas como fun-cionales, puede ayudar a caracterizar de forma más precisa la fisiopatología de cada glioblastomay a identificar biomarcadores de imagen, que aporten información clínica relevante para la su-pervivencia de los pacientes.

En este sentido, cobran especial importancia los equipos multidisciplinares en los que perfilestécnicos como ingenieros biomédicos, ingenieros informáticos o físicos, colaboran activamentecon el personal sanitario en aras de aplicar las técnicas más sofisticadas al flujo de trabajo de losservicios de oncología y radiología, para asistir en la toma de decisiones y en la planificación delas terapias.

El objeto de estudio de este trabajo se enmarca dentro de un tema emergente y multidisciplinarconocido como oncología in silico. Este término hace referencia al estudio del cáncer mediante eluso de herramientas computacionales. En particular, este trabajo ahonda en los modelos mate-máticos de crecimiento tumoral, aplicados al estudio del glioblastoma e inicializados a partir deimágenes biomédicas de resonancia magnética.

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1.2 Hipotesis y objetivos

La hipotesis principal de este trabajo consiste en considerar que los modelos matemáticos multies-cala de crecimiento tumoral son capaces de predecir la evolución espaciotemporal del gliolastomaen pacientes reales y su respuesta a la radioterapia, sirviendo así de ayuda a la estimación delárea invadida y a la planificación de terapias. Por otra parte, se considera que la inicializaciónde los modelos a partir de imágenes biomédicas, adquiridas de manera habitual en pacientes conglioblastoma, personaliza el modelado a cada paciente y mejora la calidad de la predicción.

En base a estas hipótesis formuladas, se establecen los siguientes objetivos:

O1. Identificar del estado del arte de los modelos multiescala de crecimiento tumoral aque-llos con mayor potencial de aplicación en clínica.

O2. Proponer un modelo matemático multiescala de crecimiento tumoral en base a losmodelos seleccionados, que incluya los procesos de proliferación, invasión, hipoxia, angiogé-nesis, muerte celular, expresión fenotípica y modelado de radioterapia.

O3. Diseñar e implentar el software necesario para la realización de las simulaciones compu-tacionales del modelo.

O4. Incorporar la información morfológica y funcional contenida en las imágenes biomédicaspara la inicialización de las variables del modelo.

O5. Estimar la capacidad predictora del modelo en su aplicación a casos reales.

1.3 Contribuciones

Durante la realización de este trabajo de investigación que culmina con el presente Trabajo Finde Grado, se han realizado las siguientes contribuciones:

Contribuciones principales

Metodología de inicialización de las variables del modelo a partir del estudio de la dinámicay de la morfología del frente de invasión tumoral. Esta metodología permite estimar unosvalores iniciales coherentes con la dinámica de las ecuaciones, que mejoran la convergenciainicial del método numérico de resolución, y mantienen la inercia de crecimiento tumoral.Una versión preliminar fue presentada en Atenas, en el workshop Simulation and Synthe-sis in Medical Imaging (SASHIMI) del congreso Medical Image Computing and ComputerAssisted Intervention (MICCAI) en octubre de 2016. Actualmente está siendo aplicada enel proyecto DSSRADIOPLAN de la convocatoria INBIOMED conjunta UPV-HULAFE.

Modelo de crecimiento de glioblastoma variante del modelo PIHNA, que incluye los pro-cesos de proliferación celular, invasión por difusión y quimiotaxis, muerte celular, hipoxia,angiogénesis, cambio de expresión fenotípica mediada por la hipoxia, y respuesta a la ra-dioterapia.

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Software de simulación espaciotemporal de crecimiento tumoral libre de tratamiento y conradioterapia adyuvante. El código se ha escrito y se ha optimizado ad-hoc para la resolucióndel módelo propuesto en este trabajo.

Publicaciones y congresos

Multi-scale mathematical model for GBM growth considering oxygen distribution and mass-effect. J. Ortiz-Pla, E. Fuster-García, J. Juan-Albarracín, J.M. García-Gómez. XXXIII Con-greso Anual de la Sociedad Española de Ingeniería Biomédica (CASEIB), octubre 2015.

GBM modeling with proliferation and migration phenotypes: a proposal of initialization forreal cases. J. Ortiz-Pla, E. Fuster-García, J. Juan-Albarracín, J.M. García-Gómez. MedicalImage Computing and Computer Assisted Intervention (MICCAI), septiembre 2016.Publicado en: Tsaftaris S., Gooya A., Frangi A., Prince J. (eds) Simulation and Synthesisin Medical Imaging. SASHIMI 2016. Lecture Notes in Computer Science, vol 9968. Sprin-ger, Cham. ISBN (online): 978-3-319-46630-9. Core Ranking A (http://www.core.edu.au/conference-portal).

Proyectos

DSSRADIOPLAN. Inclusión de las tecnologías de firma tisular y modelos multiescala parael soporte de la planificación de la radioterapia en el tratamiento del glioblastoma.

EMBLEMA CURIAM FDFT. Desarrollo de modelos multiescala mecano-químicos persona-lizados que permitan simular la evolución espacio-temporal del Glioblastoma, alimentadosa partir de segmentaciones automáticas y biomarcadores de imagen.

Estancias y becas

Estancia de investigación a través del programa Erasmus+ en la universidad KU-Leuven(julio 2015 - septiembre 2015), en el departamento de electrotecnia (ESAT), bajo la super-visión de Sabine Van Huffel.

Beca de colaboración tipo B de la UPV (enero 2016 - julio 2016), asociada al proyectoEMBLEMA CURIAM FDFT, en el grupo de informática biomédica (IBIME) del Institutode las Tecnologías y las Comunicaciones Avanzadas (ITACA).

1.4 Estructura del documento

El documento está estructurado en capítulos, de tal manera que cada uno se focaliza en unode los objetivos de este trabajo. El capítulo 2 realiza una introducción teórica a los aspectosbiológicos del crecimiento tumoral, las diferentes modalidades de resonancia magnética y finalizacon una revisión del estado del arte de modelos de crecimiento. En el capítulo 3 se propone unmodelo multiescala de crecimiento y se desarrolla el modelado de la radioterapia. El capítulo4 detalla la resolución numérica del modelo, la implementación computacional y la estructuradel software desarrollado. En el capítulo 5 se analiza el comportamiento dinámico del modelo através de simulaciones de casos sintéticos, y se propone una metodología de inicialización de lasvariables para casos reales. Finalmente en el capítulo 6, se aplica la metodología de inicialización

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http://www.core.edu.au/conference-portal

http://www.core.edu.au/conference-portal


propuesta a un caso real de un paciente con glioblastoma y se evalúa el poder predictivo delmodelo de crecimiento libre.

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Capítulo 2

Revisión del estado del arte de modelos

de crecimiento tumoral

2.1 Contexto

En este trabajo se propone un modelo de crecimiento espaciotemporal de glioblastoma basadoen un sistema de ecuaciones en derivadas parciales (PDE) acopladas. Los valores iniciales y lascondiciones de contorno del modelo se obtienen a partir de imágenes de resonancia magnética.Para facilitar la comprensión del modelado de crecimiento tumoral y las técnicas de análisisde imágenes empleadas, a continuación se introuducen las bases biológicas y cientifico-técnicasmás relevantes. Seguidamente se lleva a cabo un análisis del estado del arte de los modelosmatemáticos de crecimiento tumoral.

2.2 Bases científicas del glioblastoma

El glioblastoma (GBM), también conocido como astrocitoma de grado IV por la OrganizaciónMundial de la Salud, es una neoplasia cerebral que afecta a las células gliales. Representa entreel 12-15 % de todos los tumores intracraneales y entre el 50-60 % de todos los astrocitomas. Eltiempo medio de supervivencia es de 14 meses y el protocolo estándar de tratamiento implicaresección quirúrgica, quimioterapia y radioterapia [Harter et al., 2014].

Podemos distinguir entre GBM primario si aparece de novo, o GBM secundario si aparece comoprogresión de gliomas de bajo grado. Un mayor grado implica peor diferenciación celular, mayormalignidad y, por lo general, peor pronóstico [Kumar et al., 2015], [Germano, 2015].

A escala microscópica, el GBM es hipercelular, pleomórfico y muy vascularizado. En consecuencia,son tumores muy proliferativos e invasivos. No obstante, gracias a la presencia de la barrerahematoencefálica, no metastatizan fuera del sistema nervioso central [Germano, 2015].

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Observando varios GBM a escala macroscópica, se aprecia una morfología común: presencia deedema, bordes irregulares, y un anillo de tumor activo que rodea un centro necrótico [Kumaret al., 2015].

Figura 2.1: A la izquierda, corte histológico de GBM con tinción de hematoxilina-eosina. Se aprecia hipercelula-ridad, pleomorfismo y vascularización [Kumar et al., 2015]. A la derecha, corte axial de MRI en la que se apreciauna lesión tumoral en forma de anillo, con bordes irregulares y centro necrótico.

2.2.1 Bases biológicas del crecimiento tumoral

El proceso de formación y desarollo de tejido canceroso se denomina oncogénesis. Se trata de unproceso muy estudiado, debido al gran impacto y las oportunidades terapéuticas que se puedenderivar de su conocimiento. Aunque hoy en día todavía es mucho lo que se desconoce y sonmuy grandes las diferencias existentes entre tumores, ciertas características distintivas comuneshan sido identificadas, las cuales pueden arrojar algo de luz sobre el proceso de formación yproliferación de tumores [Hanahan and Weinberg, 2011].

En primer lugar, los tejidos sanos mantienen un ratio de proliferación celular controlado queles permite mantener su forma, su función y contribuir a la homeostasis en una escala mayor.Este ratio de proliferación se deriva de un delicado equilibrio entre señalizaciones celulares,que promueven tanto el crecimiento celular como la apoptosis, o muerte celular programada.En concreto, los contactos entre las membranas en poblaciones celulares excesivamente densas,desencadenan señales apoptóticas que tienen como objetivo reducir el número de células y reducirla densidad [Hanahan and Weinberg, 2011].

La células cancerosas rompen este equilibrio: su mecanismo de apoptosis se encuentra general-mente inhibido, y pequeños desajustes en la señalización de entrada al ciclo de división celularpueden dar como resultado un estado contínuo y descontrolado de proliferación [Hanahan andWeinberg, 2011]. Cuando esta proliferación hace que el tumor alcance un tamaño crítico, parael cual la red capilar es incapaz de proporcionar suficientes nutrientes, el ambiente se vuelvehipóxico y muchas células terminan muriendo por necrosis [Mazurek and Shoshan, 2015].

Necrosis, a diferencia de la apoptosis, supone la rotura de la membrana plasmática y la salida decontenido intracelular al medio extracelular. Parte de este contenido son sustancias proinflamato-rias, que desencadenan el proceso inflamatorio. Durante la inflamación aumenta la producción de

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factores de crecimiento que, paradójicamente, favorecen activamente el crecimiento tumoral [Ha-nahan and Weinberg, 2011], [Mazurek and Shoshan, 2015].

Otro aspecto crucial del crecimiento tumoral, y especialmente en GBM, es la angiogénesis, oformación de vasos sanguíneos [Hanahan and Weinberg, 2011]. Este fenómeno permite que unared capilar, incapaz de satisfacer las necesidades nutricionales de su entorno, aumente su tamañoy alcance. Aunque se trata de un proceso que tiene lugar comunmente en nuestro organismo, enun contexto de oncogénesis, la angiogénesis es crucial para permitir el crecimiento del tumor unavez ha agotado las posibilidades de su entorno [Markland et al., 2010]. La angiogénesis tumoral seactiva a través de varias vías, siendo una de las más importantes la de los factores inducidos porhipoxia (HIF). Estos factores de transcripción son secretados por las células como consecuenciade una disminución en la disponibilidad local de oxígeno [Markland et al., 2010], [Mazurek andShoshan, 2015].

Varios trabajos sugieren que la hipoxia también juega un papel importante en la progresióntumoral, más allá de desencadenar la inflamación, forzando un cambio en la expresión fenotípicade las células tumorales. Aunque hay muchas posibles expresiones fenotípicas como respuestaa un ambiente bajo en nutrientes, cada una con sus particularidades, pueden ser clasificadasprincipalmente como expresiones fenotípicas que favorecen la proliferación o la motilidad [GerleeP and Nelander S, 2012].

2.2.2 Imagen médica en glioblastoma

Las técnicas de imagen médica juegan un papel crucial en el diagnóstico y seguimiento del GBM.En particular, las imágenes de resonancia magnética (MRI) son una de las principales técnicasde elección debido a que sus múltiples modalidades disponibles, tanto anatómicas como funcio-nales, permiten al clínico formarse una idea combinada de la morfología y la fisiopatología deltumor. Además, no basan su funcionamiento en radiación ionizante, sino en campos magnéticosy radiofrecuencia, resultando así inócuas para los pacientes [Elmaoglu and Çelik, 2012].

No obstante, debido a las limitacions intrínsecas de la MRI (e.g. tiempo de adquisición, com-plejidad, coste...), la tomografía computerizada (CT) se utiliza en la planificación quirúrgica, enel seguimiento intraoperatorio y en planificación y administración de radioterapia. Aunque seemplea radiación ionizante, la velocidad de adquisición, la resolución y las propiedades físicas,justifican su elección.

En este trabajo el foco de interés, en cuanto a técnicas de imagen, reside en la MRI. En función deltipo de información que sean capaces de aportar, podemos clasificar las diferentes modalidadesde MRI en anatómicas o funcionales.

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Imágenes anatómicas

Un potente campo magnético uniforme se emplea para alinear los momentos magnéticos de losprotones, que por lo general se encuentran orientados al azar. A continuación, esta alineación esperturbada mediante la emisión de pulsos de radiofrecuencia (RF), que producen resonancia conlos núcleos, los cuales alteran su estado energético y la orientación de su momento magnético.Esta reorientación, no alineada con el campo magnético uniforme, genera una señal medible quese atenúa lentamente hasta desaparecer cuando los momentos magnéticos se reorientan con elcampo. Pasado un tiempo desde la emisión de los pulsos RF, se mide la señal y se transforma lainformación frecuencial en información espacial [Elmaoglu and Çelik, 2012].

Por otra parte, el tiempo de relajación, definido como el tiempo que tarda en desaparecer la señaldesde que se aplica el pulso de RF, es diferente en cada tejido. De esta manera, controlandoen qué momento medimos la señal, podemos variar el contraste entre dos tejidos, mostrandohiperintensidades e hipointensidades según resulte de interés. Las diferentes secuencias propiasde cada modalidad de MRI, consisten pues en la variación del tiempo de repetición entre pulsos(TR) y el tiempo que pasa desde la emisión del pulso hasta que se mide el valor de la señal,llamado tiempo de eco (TE) [Elmaoglu and Çelik, 2012].

Las principales secuencias anatómicas de MRI se denominan potenciadas en T1 (T1-WI), po-tenciadas en T2 (T2-WI) y FLAIR. Las imágenes T1-WI tienen TR y TE cortos, mientras queT2-WI tiene TR y TE más largos. Una forma sencilla de diferenciarlas consiste en tener encuenta que el líquido cefalorraquídeo es hipointenso en T1-WI e hiperintenso en T2-WI, lo cuales fácilmente apreciable en los ventrículos cerebrales. Por último, la secuencia FLAIR (FluidAttenuated Inversion Recovery) tiene TR y TE aún más largos que T2, consiguiendo así un con-traste e intensidades similares a T2-WI, pero atenuando el líquido cefalorraquídeo en el caso delcerebro. En el caso de los tumores cerebrales, el área de tumor activo se muestra hipointensa enT1-WI e hiperintensa en T2-WI y FLAIR. Existe también otra modalidad de T1-WI, en la quese emplea gadolinio como agente de contraste exógeno, que identificaremos como T1-Gd. En estamodalidad de imagen, las propiedades paramagnéticas del gadolinio resultan en un acortamientodel TR en T1, en consecuencia la zona de la lesión tumoral se muestra hiperintensa. Se obtieneasí una imagen equivalente a T1-WI, pero con hiperintensidad en la región tumoral. En la figura2.2 podemos apreciar las diferencias entre las hiperintensidades y las hipointensidades en lassecuencias introducidas.

Figura 2.2: Comparación de secuencias anatómicas de MRI en corte axial cerebral: a) T1-WI. b) T1-Gd. c)T2-WI. d) FLAIR.

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Imágenes funcionales

El análisis funcional de imagen se centra en el estudio de la función del órgano o tejido observado yno en su morfología. En MRI existen varios tipos de imágenes funcionales, cada una con una seriede análisis propios, en función de la actividad a estudiar. Para el caso del GBM, las principalesmodalidades funcionales empleadas son: perfusión (PWI) y difusión (DWI-MRI).

� La perfusión describe el suministro sanguíneo a un vóxel en un órgano o tejido [Poldracket al., 2012]. La técnica Dynamic Susceptibility Contrast (DSC), consiste en la adminis-tración de un contraste exógeno paramagnético no difundible, generalmente gadolinio, y elcontrol dinámico del paso del bolo de contraste por el torrente sanguíneo. Las propiedadesdel gadolinio modifican la susceptibilidad magnética del medio, disminuyendo la intensidadde la señal en T2-WI.

El análisis de la señal temporal de intensidad de la señal en cada vóxel determina losparámetros de perfusión [Revert Ventura AJ et al., 2010], [Poldrack et al., 2012]:

• Cerebral Blood Volume (CBV): Se mide como la relación de todo el contraste que pasaa través de un vóxel con una estimación de todo el contraste introducido en el torrentesanguíneo.

• Cerebral Blood Flow (CBF): Es la cantidad de sangre que pasa por un volumen detejido en un tiempo determinado.

• Mean Transit Time (MTT): Indica el tiempo que tarda la sangre en atravesar el voxel.

A partir del cálculo de estos parámetros para cada vóxel, se obtienen mapas paramétricosdel volumen cerebral que aportan un contexto espacial a los parámetros funcionales. En lafigura 2.3 se muestra un ejemplo de estos mapas paramétricos.

Figura 2.3: Ejemplo de mapas paramétricos de PWI: CBV, CBF, MTT. Mapas extraídos del report de MTSi-maging [Juan-Albarracín et al., 2016] http://www.mtsimaging.com

� Las imágenes de difusión DWI-MRI miden la difusión de la moléculas de agua en los tejidos[Poldrack et al., 2012], [Jones, 2011]. En función de las restricciones espaciales existentespara el movimiento de las moléculas, hablamos de difusión isotrópica si son iguales en todaslas direcciones, y difusión anisotrópica si existen direcciones preferentes.

En el caso del cerebro, la estructura de fibras nerviosas mielinizadas de la sustancia blancafavorece una difusión no isotrópica, siguiendo las direcciones de las fibras [Poldrack et al.,2012], [Jones, 2011]. Para cada vóxel, en la dirección medida obtenemos su coeficiente

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http://www.mtsimaging.com


de difusión aparente (ADC). Para reconstruir el tensor de difusión espacial (matriz 3x3simétrica), será necesario adquirir los ADC en al menos 6 direcciones:

T =

2

64ADC

xx

ADCxy

ADCxz

ADCyx

ADCyy

ADCyz

ADCzx

ADCzy

ADCzz

3

75 (2.1)

Mediante la obtención del los autovalores ({�}) de T, es posible calcular el valor del paráme-tro fracción anisotrópica (FA), el cual es 0 en caso de isotropía y 1 en el caso de anisotropíatotal en una dirección:

FA =

p3p2

p(�1 � �)2 + (�2 � �)2 + (�3 � �)2p

�21 + �2

2 + �23

(2.2)

Por último, al contar con un tensor por vóxel, es posible emplear los autovectores para re-construir y visualizar los fascículos virtuales de fibras nerviosas en todo el volumen cerebral.

Registro y espacio MNI

Para comparar de manera correcta diferentes modalidades de MRI, diferentes pacientes e inclusodiferentes puntos temporales de un mismo paciente entre sí, es necesario realizar un registro de lasimágenes. El registro se define como la determinación de la transformación geométrica que alinealos puntos de un objeto con los correspondientes del mismo u otro objeto. Las transformacionesgeométricas pueden ser lineales o no lineales

Si se disponen de múltiples imágenes de un mismo paciente a comparar, adquiridas en distintospuntos temporales y de diferentes modalidades, resulta conveniente registrarlas todas al mismoespacio de referencia. En este trabajo el espacio de referencia empleado es el conocido comoespacio MNI (MNI152) [Fonov et al., 2009].

16


2.3 Revisión de modelos de crecimiento tumoral

Los modelos matemáticos de crecimiento tumoral tratan de representar, mediante funciones yleyes, los complejos mecanismos de la oncogénesis, como por ejemplo: el movimiento de las células,la división celular, el consumo y aporte de nutrientes, o la interacción química y mecánica conel tejido circundante. Definimos como modelado in silico aquel realizado mediante simulacióncomputacional, siendo de especial interés el poder simular fenómenos biológicos en menor tiempode lo que tardarían en suceder en la realidad [Deisboeck et al., 2009].

En los últimos años, los avances computacionales, combinados con las novedades en técnicas ymodalidades de imagen médica, así como el mayor conocimiento sobre la dinámica del cáncer,han contribuido a un creciente interés por la oncología in silico. En la figura 2.4 se aprecia unnotable crecimiento en el número de publicaciones y grupos de investigación dedicados a estetema en la última década. Aunque todavía resulta difícil integrar la oncología computacionalen la práctica clínica, y requiere de la colaboración estrecha de profesionales de perfiles muyvariados, la mayor disponibilidad de datos de los pacientes ayuda a avanzar hacia modelos decrecimiento cada vez más personalizados.

Figura 2.4: Evolución del número de publicaciones sobre in silico oncology indexadas por el National Center for

Biotechnology Information (NCBI).

En la literatura existen dos grandes grupos de modelos matemáticos de crecimiento tumoral:modelos continuos y modelos discretos. Los modelos discretos de autómatas celulares, son deutilidad cuando se quieren modelar efectos a nivel celular e interacciones basadas en agentes[Shrestha et al., 2014]. No obstante, los modelos continuos resultan más adecuados cuando sepretende modelar interacciones y efectos espaciotemporales a escalas muy diferentes. En estetrabajo vamos a centrarnos en los modelos continuos de ecuaciones en derivadas parciales enespacio y tiempo. Estos modelos se basan principalmente en una versión de la ecuación dereacción-difusión conocida como ecuación de Fisher-Kolmogorov [Fisher, 1937]:

@c

@t= 5 · (D 5 c) + c⇢

⇣1� c

K

⌘(2.3)

En la ecuación 2.3, c es la densidad de la población celular modelada, D es el tensor de difusión, ⇢es el ratio de proliferación y K es la capacidad máxima de carga del tejido. El primer término se

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corresponde con el movimiento browniano de partículas, que en este caso representa la difusiónde las células por la matriz extracelular. En general, por simplicidad se suele considerar un tensorde difusión isotrópico. No obstante, es posible utilizar DWI-MRI para determinar un tensor dedifusión anisotrópico y variable en el espacio, que caracterice de forma más realista el movimientocelular [Stretton et al., 2013], [Stretton et al., 2014]. El segundo término de la ecuación 2.3describe la proliferación celular en forma de crecimiento logístico. Algunos trabajos optan porsimplificar la ecuación eliminando este término no lineal, y sustituyendo la ley logística poruna ley exponencial. No obstante, para simulaciones en tiempos largos, el crecimiento logísticoparece ajustarse mejor al comportamiento de los tumores observado in vivo [Angelini et al.,2007] [Harpold et al., 2007].

Del análisis matemático de la ecuación de Fisher-Kolmogorov, se puede extraer que la velocidadde avance del frente de onda, o frente invasivo, si hablamos de progresión tumoral, es constantey de valor v = 2

p⇢D [Fisher, 1937]. En la figura 2.5 se observa cómo los valores de D y ⇢ varían

la velocidad del frente invasivo, y cómo esa velocidad nos permite clasificar los gliomas en altogrado (HGG) o bajo grado (LGG).

Figura 2.5: Relación entre la difusividad dw y el ratio de proliferación celular ⇢. En función de los valores resultauna velocidad de avance del frente invasivo que nos permite clasificar en HGG o LGG. [Stretton et al., 2014]

Un elevado número de trabajos en la literatura, se centran en el modelado matemático de tumoreso gliomas, de forma general, en vez de GBM [Harpold et al., 2007] [Swanson et al., 2011] [Caiet al., 2011] [Tang et al., 2014]. No obstante, ya que el GBM es un HGG, la mayoría de aspectos yconsideraciones de modelado tenidas en cuenta en estos trabajos siguen teniendo vigencia cuandose particulariza en el GBM.

Varios autores coinciden en el impacto que tiene sobre la dinámica tumoral el considerar diversasexpresiones fenotípicas de las células tumorales como variables con características dinámicasdiferentes [Angelini et al., 2007] [Harpold et al., 2007]. Una hipótesis de modelado ampliamenteaceptada en este sentido, es la hipótesis go-or-grow, que simplifica las posibles fenotípicas en dos

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grupos en función de la diponibilidad local de oxígeno y nutrientes: con baja disponibilidad seexpresa el fenotipo go y aumenta la motilidad celular hacia regiones mejor oxigenadas; de maneracomplementaria, cuando la disponibilidad de nutrientes es adecuada, se expresa el fenotipo growy mantienen su alta tasa de proliferación celular característica [Lamszus et al., 2014].

La angiogénesis es otro aspecto del crecimiento tumoral que ha generado un gran interés yvarios estudios han tratado de modelarla matemáticamente [Orme, 1996] [Manoussaki, 2003][Tikhomirov, 2007] [Phipps et al., 2014] [Swanson et al., 2011] [Cai et al., 2011] [Tang et al.,2014]. Aunque los resultados son prometedores, el objetivo de estos estudios suele consistir enreplicar la morfología de las ramificaciones de los vasos sanguíneos, más que en estudiar el efectoque pueda tener sobre la dinámica de crecimiento tumoral. No obstante, recientes trabajos tratande incluir versiones simplificadas de los modelos de angiogénesis en sus modelos de crecimiento,por considerar que la red vascular condiciona la disponibilidad local de nutrientes y oxígeno, queactúan como mediadores del cambio fenotípico, el cual tiene un gran impacto sobre la dinámicade crecimiento [Eikenberry et al., 2009] [Saut et al., 2014] [Marias et al., 2015] [Martínez-Gonzálezet al., 2016].

Cabe mencionar también, los módelos de crecimiento tumoral que estudian las interacciones me-cánicas entre el tejido tumoral y el tejido sano cerebral circundante. Este efecto, conocido comoefecto de masa, supone que el crecimiento de un volumen dentro de otro, produce una serie desolicitaciones mecánicas, tensiones y desplazamientos, que alteran la forma de las estructurasanatómicas cercanas. Estas alteraciones morfológicas pueden ser graves y llegar a producir lamuerte si se colapsan cavidades o se interrumpe el riego sanguíeno. En el cerebro, estas deforma-ciones suelen ser bastante notables y existen varios trabajos basados en el método de los elementosfinitos, que tratan de predecir la deformación anatómica derivada del crecimiento tumoral [Clatzet al., 2005] [Zacharaki et al., 2008].

Numerosos estudios se basan en un modelo contínuo, o variaciones de éste, conocido habitual-mente como modelo PIHNA (Proliferation Invasion Hypoxia Necrosis Angiogenesis), que comoel acrónimo indica, modela todos estos procesos mediante ecuaciones de reacción-difusión [Swan-son et al., 2011] [Roniotis et al., 2012] [Ortiz-Pla et al., 2016]. Se trata de modelos complejos,computacionalmente costosos, aunque en el momento actual son los modelos multiescala másutilizados. Esta multiescalaridad significa que se modelan procesos moleculares (aporte y con-sumo de oxígeno, producción y consumo de factores angiogénicos), procesos celulares (difusión,quimiotaxis y respuesta celular a la hipoxia) y procesos tisulares macroscópicos (invasión tumoraly necrosis).

Una limitación común a la mayoría de los trabajos citados, es la complejidad matemática ycomputacional que implica la resolución numérica de los modelos. Para reducir esta complejidad,muchos modelos asumen comportamientos lineales en todos aquellos términos de fuente o sumi-dero de flujo, que no sean difusión o proliferación (i.e. aporte y consumo de oxígeno, factoresangiogénicos...). No obstante, como demuestran algunos estudios [Manoussaki, 2003] [Swansonet al., 2011] [Mendoza-Juez et al., 2012], el consumo de moléculas por parte de las células pre-senta un comportamiento no lineal asintótico, por lo que la elección de leyes cinéticas no lineales,si bien incrementa la complejidad, modela de forma más precisa la realidad.

Por otra parte, en el momento de trasladar los modelos de un entorno de simulación controladoa un caso real, existe poca justificación en la literatura sobre los valores iniciales elegidos para

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cada variable. Esto es debido a la dificultad que supone establecer una relación entre variables delmodelo e información clínica del paciente. Aunque las imágenes anatómicas permitan segmentarla extensión del tumor, e incluso subdividirlo en regiones de tumor activo, necrosis y edema,no aportan información cuantificada sobre la densidad celular o angiogénesis. Este problema secomplica todavía más cuando se consideran diversas variables celulares que conviven en unamisma región segmentada.

En definitiva, la revisión del estado del arte de modelos multiescala de crecimiento tumoral mues-tra que para las simulaciones espaciotemporales macroscópicas, los modelos contínuos basadosen PDEs son la mejor elección. Estos modelos están basados, en su mayoría, en la ecuaciónde Fisher-Kolmogorov (ecuación 2.3 y en ecuaciones de reacción difusión. Entre estos modelos,destaca el denominado PIHNA por la cantidad de fenómenos biológicos que modela y por supotencial de aplicación a casos reales.

2.4 Conclusión

En este capítulo se han presentado las bases biológicas del GBM, las técnicas de imagen médicamás relevantes, y se ha revisado el estado del arte de los modelos contínuos de crecimientotumoral. La ecuación de Fisher-Kolmogorov (ecuación 2.3) es un tipo de ecuación de reacción-difusión que modela el crecimiento logístico de una población celular difundible, en la que sebasan la mayoría de los modelos contínuos de crecimiento tumoral.

Muchos modelos focalizan su atención en procesos concretos o en tratar de reproducir de formafidedigna patrones morfológicos específicos. Para ello modelan interacciones genómicas, molecu-lares, angiogénesis, sin dar el salto a las consecuencias macroscópicas de esos procesos. Otrosmodelos, por el contrario, asumen una ley de crecimiento tumoral más simple y modelan elefecto de masa y sus implicaciones macroscópicas. En cambio, el modelo PIHNA trata de au-nar la mayoría de procesos microscópicos y macroscópicos en un modelo que se pueda llamarverdaderamente multiescala.

Ante la complejidad matemática de los modelos multiescala, y la dificultad en la inicializaciónde las variables, la inicialización de los modelos a partir de imágenes médicas cobra una granimportancia. En este sentido, destacan las diferentes modalidades de MRI, ya que aportan in-formación anatómica y funcional que pueden relacionarse con variables del modelo. Además, lautilización de las imágenes como datos de entrada de un modelo de crecimiento, encajaría muybien en el flujo de trabajo de un entorno clínico de análisis de imagen.

20

Capítulo 3

Propuesta de modelo de crecimiento de

glioblastoma

En este capítulo se define el modelo de crecimiento tumoral que se empleará en la simulacióncomputacional, y se relacionan los comportamientos dinámicos de los diferentes términos ma-temáticos de las ecuaciones, con procesos y propiedades observadas a nivel biológico en GBM.Posteriormente se introducen el formalismo empleado para el modelado de la radioterapia, asícomo las bases radiobiológias y radiofísicas necesarias para su comprensión.

3.1 Formulación del modelo

Se propone un modelo multiescala contínuo, basado en el modelo PIHNA, con seis PDE espacio-temporales de reacción-difusión acopladas, que recogen los aspectos más relevantes del crecimien-to tumoral:

@g

@t=5 · (D

g

5 g)| {z }

Difusión

+ ⇢g

g (1� T )| {z }

Proliferación

+(✓mg

Hmg

) m� (✓gm

Hgm

) g| {z }

Cambio de fenotipo

(3.1)

@m

@t=5 · (D

m

5m)| {z }Difusión

+ ⇢m

m (1� T )| {z }Proliferación

+ (✓gm

Hgm

) g � (✓mg

Hmg

) m� (✓mN

HmN

)m| {z }

Cambio de fenotipo

(3.2)

@N

@t=(✓

mN

HmN

)m+ (✓vN

HvN

)v| {z }Muerte celular

(3.3)

@o

@t=(1� o)' v| {z }

Aporte

� o⇣↵

g

g + ↵m

m

Km

+ o

⌘

| {z }Consumo

(3.4)

21


@a

@t=5 · (D

a

5 a)| {z }Difusión

+ ⇢am

m| {z }Producción

� � v|{z}Consumo

(3.5)

@v

@t=5 · (�v 5 a)| {z }

Quimiotaxis

+ ⇢v

v m (1�N)| {z }Proliferación

� (✓vN

HvN

)v| {z }Muerte celular

(3.6)

Donde g (cell/cm3) es la densidad de células proliferativas, m (cell/cm3) es la densidad de célulasinvasias, N es la densidad necrótica del tumor (cell/cm3), o es la concentración de oxígeno(mol/cm3), v es la densidad de la vascularización (cell/cm3) y a es la concentración de factoresangiogénicos (mol/cm3). T es la densidad total tumoral, correspondiente a T = g+m+N . Todaslas variables se normalizan frente a su máximo valor posible y en consecuencia 2 [0, 1].

Como se puede observar, se trata de un modelo matemáticamente complejo, con múltiples ter-minos no lineales, acoplado y con un elevado número de parámetros libres. No resulta factibleemplear métodos de optimización para identificar tantos parámetros y se ha optado por identi-ficarlos combinando valores empleados en trabajos y estudios previos. El set completo de pará-metros, así como su significado y referencias empleadas para la identificación, pueden econtrarseen la tabla 3.1.

Tabla 3.1: Listado de parámetros del modelo

Parámetros personalizablesparámetro valor descripción referenciaD

g

3,6 · 10�9 cm2/s Difusividad de g [Marias et al., 2015]D

m

Dg

/10 Difusividad de m

⇢g

0,12 days�1 Ratio de proliferación de g

⇢m

⇢g

/2 Ratio de proliferación de m

✓gm

1 days�1 Ratio de cambio de g a m

✓mg

1/3 days�1 Ratio de cambio de m a g [Jewell, 2001]Parámetros generales

parámetro valor descripción referenciaD

a

1,0 · 10�5 cm2/s Difusividad de a

⇢am

1,0 · 10�9 mol/s Producción de a

⇢v

⇢g

/10 Ratio de proliferación de v

✓mN

1,2 days�1 Ratio de muerte de m

✓vN

✓mN

/10 Ratio de muerte de v

O2hyp 7 mmHg Umbral de hipoxia [Vaupel, 2004]O2death 0,7 mmHg Umbral de anoxia [Brown et al., 2004][O2]a 60 mmHg Presión parcial arterial de o [McLellan et al., 2004]↵g

1,0 · 10�17 mol/cell · s Ratio de consumo de o por g [Grimes et al., 2014]↵m

↵g

/5 Ratio de consumo de o por m

� ↵g

Ratio de consumo de a por v

' 0,3 Aporte vascular� 0,1 Motilidad quimiotáctica [Manoussaki, 2003]K

max

1,0 · 108 cell/cm3 Capacidad máxima de carga tisular [Rockne et al., 2010]

22


Las asumciones en las que se basa el módelo son:

Las células se difunden a través del medio extracelular siguiendo un movimiendo browniano.Se asume que las células invasivas son capaces de una movilidad mayor que las proliferativas,y por tanto D

m

> Dg

.

La proliferación célular sigue una ley logística. La densidad total tumoral T no superará lamáxima capacidad de carga del tejido K

max

.

Según la hipótesis de modelado go-or-grow [Lamszus et al., 2014], se consideran dos expre-siones fenotípicas, separadas en dos variables que representan la densidad de cada poblacióncelular: células proliferativas g y células invasiva m. Este cambio de una población a otraestá mediado por la disponibilidad local de oxígeno. El cambio se controla mediante unafunción escalón de Heaviside y un umbral de hipoxia O2hyp:

Hmg

=

(1, si o > O2hyp

0, resto(3.7)

Hgm

= 1�Hmg

(3.8)

Cuando la hipoxia es muy severa, cercana a una situación de anoxia, las células muerenpor necrosis. Establecemos un umbral de hipoxia severa O2death, y de la misma manera queantes, definimos las funciones escalón H

mN

y HvN

como:

HmN

= HvN

=

(1, si o < O2death

0, resto(3.9)

El consumo de oxígeno por parte de la células cancerosas se modela en la ecuación 3.4utilizando la ley de Michaelis-Menten de cinética enzimática. Esta ley corresponde a unacurva asintótica, que implica que, por muy alta que sea la disponibilidad local de oxígeno,existe un ratio máximo de consumo.

El aporte de oxígeno desde los capilares al medio extracelular depende de la permeabilidadde la pared capilar, pero principalmente de la diferencia entre la presión parcial de oxígeno enlos capilares y el exterior. Podemos considerar la presión parcial de oxígeno en los capilares[O2]a, en la ecuación 3.4, como un parámetro constante.

Las células invasivas m producen factores angiogénicos a, que atraen células endotelialesv por quimiotaxis. Como consecuencia, aumenta la densidad vascular. Para evitar la in-troducción de otro término no lineal, asumimos que el consumo de factores angiogénicospor parte de las células endotelialres sucede a un ratio constante �. La quimiotaxis de lascélulas endoteliales v, es representada en la ecuación 3.6 como un flujo de v en direccióndel gradiente de a.

23


3.2 Modelado de radioterapia

Las ecuaciones propuestas modelan el crecimiento libre de un tumor sin tener en cuenta el efectoterapéutico del conjunto de tratamientos que se administran a un paciente con GBM. Si bien elefecto de la quimioterapia puede modelarse alterando el valor de ciertos parámetros del modelo(e.g. haciendo más sensibles a las células a la hipoxia, disminuyendo los ratios de proliferación...),la radioterapia (RT), por su componente física y su carácter focalizado en tiempo y espacio,requiere un modelado específico:

3.2.1 Modelo cuadrático lineal

En radiobiología se emplea frecuentemente el modelo cuadrático lineal para representar el efectode la radiación ionizante sobre un conjunto de células [Chapman and Nahum, 2016]. Se calcula lafracción de células supervivientes a una determinada dosis D(Gy) como una función exponencialcontrolada por dos parámetros ↵ y � que representan la probabilidad de daños letales y subletales:

S(D) = e�(↵D+�D

2) (3.10)

Esta modelización, correspondiente a la ecuación 3.10, asume que la radiación puede matarcélulas de dos maneras: El término lineal corresponde a muerte por daño irreparable en el ADN,generalmente roturas dobles en las cadenas; El termino cuadrático se asocia con un conjuntode daños reparables en el ADN, que acumulados hacen inviable la supervivencia de la célula[Mazurek and Shoshan, 2015]. En la figura 3.1 se aprecia la forma de la curva de supervivenciaen función de la dosis administrada.

Figura 3.1: Curva de supervivencia en función de la dosis administrada. Se aprecia la contribución del términolineal, el término cuadrático y el total. [Pacheco, 2016]

Cuando los daños letales igualan a los subletales, la ecuación 3.10 aporta la siguiente relación:

24


↵D = �D2 (3.11)↵/� = D (3.12)

El coeficiente ↵/� recibe el nombre de cociente de efectividad, y es el valor de dosis a la que losdaños letales y subletales se igualan. Una gran pendiente en la gráfica de la figura 3.1 tendrá un↵/� pequeño, mientras que una gráfica aplanada lo tendrá mayor.

3.2.2 Fraccionamiento de dosis

El fraccionamiento de la dosis en radioterapia, trata de liberar la dosis necesaria para el controldel tumor en el menor tiempo posible, minimizando los efectos adversos en el tejido sano. En lafigura 3.2 se aprecia la diferente sensibilidad del tejido tumoral frente al tejido sano: Se apreciauna ventana terapéutica alrededor a 60 Gy, con la que se alcanza un adecuado control del tumorcon unos mínimos efectos secundarios sobre los tejidos sanos.

Figura 3.2: Porcentaje de control tumoral frente a daños en tejidos sanos para valores de dosis en Gy. [Gregoire,2005]

Por otra parte, la dosis se administra por radioterapia externa, mediante haces de electrones ofotones emitidos por aceleradores lineales (linac). Aunque se modula el haz para que el máximode la energía, correspondiente al pico de Bragg, se libere en la masa tumoral, la figura 3.3 muestracómo de manera inevitable, una gran cantidad de dosis se va a depositar en el tejido sano, porlas interacciones entre los electrones o fotones, y la materia.

Para solventar este problema, la radioterapia se fracciona en dosis más pequeñas, que se liberanmediante numerosos haces de radiación, desde orientaciones espaciales diferentes. Así la contri-bución total en el tumor es máxima, y mínima en los tejidos circundantes [Pedraza Muriel V,2012].

25


Figura 3.3: Curvas de profundidad de la deposición de dosis de radiación en función de la energía del electróno el fotón incidente. Se aprecia en todos los casos que el valor máximo (pico de Bragg) se encuentra desplazadohacia el interior. [Tran et al., 2007]

3.2.3 Inclusión en el modelado tumoral

Atendiendo al modelo cuadrático lineal y a las consideraciones de fraccionamiento de dosis yplanificación de la radioterapia introducidas, el siguiente paso consiste en la integración con elmodelo de crecimiento tumoral propuesto.

Para cada simulación, se establece en qué puntos temporales se administra la radioterapia y conqué fraccionamiento de dosis (Gy). Al valor de densidad tumoral obtenido para los instantes deterapia, se aplica el modelo cuadrático lineal (ecuación 3.10), que reduce la población celular a lafracción de supervivencia correspondiente para la dosis administrada. La formulación matemáticadel modelo de tratamiento de radioterapia para cada instante temporal resulta:

RT = (1� S(D)) · C · �t,tr (3.13)

CRT

= C �RT ; (3.14)

Donde S(D) es la fracción de supervivencia definida en la ecuación 3.10, C es una variable dedensidad celular, que puede corresponder tanto a la variable g como a la m del modelo propuesto,CRT

es la variable de densidad resultado tras el tratamiento, y �(t� tr

) es una función delta deKronecker de tal manera que RT = 0 si t 6= t

r

.

26

Capítulo 4

Implementación computacional

El presente capítulo se centra en la implementación computacional del modelo de crecimientotumoral propuesto, lo cual abarca: la resolución numérica del sistema de ecuaciones, la imposiciónde condiciones de contorno, la estimación de los valores iniciales mediante una metodología propiapropuesta, y finalmente el diseño del software y los diferentes módulos que lo componen.

4.1 Resolución numérica del sistema de ecuaciones

A la hora de resolver el sistema de PDEs no lineales y acopladas propuesto, no se ha encontradoun software existente optimizado para la resolución numérica de un problema tan complejo yparticular. Se ha optado, para el presente trabajo, por desarrollar código propio, con el fin deresolver numéricamente el modelo. Se han discretizado las ecuaciones en el espacio y el tiempopor el método de las diferencias finitas, y se ha resuelto el sistema no lineal mediante el métodode Newton-Raphson. La combinación de ambos métodos se conoce habitualmente como métodode la secante.

4.1.1 Método de las diferencias finitas

El método de las diferencias finitas tiene su base en la definición de la derivada de una función:

f 0(x) = lımh!0

f(x+ h)� f(x)

h(4.1)

Al asignar a h un valor pequeño, no nulo �x, obtenemos una aproximación numérica de laderivada. Esta aproximación puede ser anterior, posterior o centrada, y el orden del error de estasaproximaciones puede estimarse mediante el desarrollo en serie de Taylor: error de orden O(h)

para las aproximaciones anterior y posterior, y error O(h2) para la aproximación centrada. Parala discretización del modelo propuesto, optamos por el paradigma Backward Time Centered Space(BTCS), que discretiza las derivadas temporales mediante la diferencia anterior (ecuación 4.2, y

27


las derivadas espaciales mediante la diferencia centrada de primer y segundo orden (ecuaciones4.3 y 4.4), dando lugar a un sistema implícito.

@f

@t=

ft

� ft�1

�t(4.2)

@f

@x=

fx+1 � f

x�1

2�x(4.3)

@f2

@2x=

fx+1 + f

x�1 � 2fx

�x2(4.4)

El método de las diferencias finitas requiere una discretización ortogonal del espacio. Debido a quela mayoría de las entradas del modelo provienen de MRI, registradas al espacio MNI, la propiaresolución de las imágenes nos asigna el paso espacial para la discretización, si consideramos cadavóxel como un nodo de la malla ortogonal. La resolución del espacio MNI es de 1mm3, con locual �x = �y = �z = 1mm. El paso temporal �t deberá elegirse de manera que asegure laconvergencia del método numérico.

Discretización del sistema de ecuaciones

Aplicando la discretización BTCS al modelo propuesto en el capítulo anterior, e igualando a cero,obtenemos las siguientes funciones:

fg

=D

g

�x2(g

i+1 + gi�1 + g

j+1 + gj�1 + g

k+1 + gk�1 � 6g)+

+ ⇢g

g(1� T ) + (✓mg

Hmg

)m� (✓gm

Hgm

)g �✓g � gt�1

�t

◆= 0 (4.5)

fm

=D

m

�x2(m

i+1 +mi�1 +m

j+1 +mj�1 +m

k+1 +mk�1 � 6m)+

+ ⇢m

m(1� T ) + (✓gm

Hgm

)g � (✓mg

Hmg

)m�

� (✓mN

HmN

)m�✓m�mt�1

�t

◆= 0 (4.6)

fN

= (✓mN

HmN

)m+ (✓vN

HvN

)v �✓N �N t�1

�t

◆= 0 (4.7)

fo

= (1� o)'v � o

✓↵g

g + ↵m

m

Km

+ o

◆�✓o� ot�1

�t

◆= 0 (4.8)

fa

=D

a

�x2(a

i+1 + ai�1 + a

j+1 + aj�1 + a

k+1 + ak�1 � 6a)+

+ ⇢am

m� �v �✓a� at�1

�t

◆= 0 (4.9)

fv

=�

4�x2(((a

i+1 � ai�1)(vi+1 � v

i�1) + (aj+1 � a

j�1)(vj+1 � vj�1)+

+ (ak+1 � a

k�1)(vk+1 � vk�1))+

+ 4v(ai+1 + a

i�1 + aj+1 + a

j�1 + ak+1 + a

k�1 � 6g))+

+ ⇢v

vm(1�N)� (✓vN

HvN

)v �✓v � vt�1

�t

◆= 0 (4.10)

28


4.1.2 Método de Newton-Raphson

El método de Newton-Raphson es un algoritmo iterativo que permite encontrar los ceros deuna función, o un sistema. Su utilidad en este caso, reside en que resuelve de manera eficienteecuaciones y sistemas de ecuaciones no lineales, como los del modelo propuesto. El método nogarantiza la convergencia global, siendo ésta dependiente de la aproximación inicial seleccionadapara comenzar las iteraciones.

Sea f : [a, b] una función real derivable definida en el intervalo real [a, b], para el caso unidimen-sional, el algoritmo de newton raphson se define como:

xn+1 = x

n

� f(xn

)

f 0(xn

)(4.11)

Para el caso general de un sistema, el algoritmo se extiende y se expresa de la siguiente manera:

{xn+1} = {x

n

}� J�1 · {f(xn

)} (4.12)

Donde {xn+1} es el vector resultado de la nueva iteración, {x

n

} es la aproximación inicial o laobtenida en la iteración anterior, J�1 es la matriz Jacobiana, formada por todas las derivadasparciales de las funciones del sistema, y {f(x

n

)} es la evaluación de las funciones f en la apro-ximación anterior. Nótese que este método busca los ceros de las funciones f del sistema, y porello en el apartado anterior, se han discretizado las ecuaciones y se han igualado a cero.

Debido a la discretización, no se cuenta únicamente con las 6 variables del modelo para el ensam-blado del sistema, sino con 6 variables diferentes en cada nodo de la malla ortogonal. Sea la mallade dimensiones MxNxP, los vectores {x

n+1}, {xn} y {f(xn

)} serán vectores columna de tamaño6xMxNxP, mientras que el Jacobiano será una matriz cuadrada de dimensión (6xMxNxP)2.

Debido a que los laplacianos presentes en las ecuaciones del modelo, tienen en cuenta únicamentea los nodos inmediatamente contiguos, la matriz Jacobiana será una matriz dispersa, con lamayoría de sus elementos de valor nulo. Esto supone en principio una ventaja muy grande parael cálculo y para el almacenaje en memoria de la matriz, que de no ser así no cabría en la memoriaRAM de un ordenador convencional. No obstante, el método no necesita la matriz Jacobiana,sino su inversa. La propiedad de dispersión, no se garantiza en el cálculo inverso y además,los algoritmos disponibles para la inversión, necesitan reservar con anterioridad todo el espacioprevisto para la nueva matriz en memoria. Esto hace que no sea factible calcular de maneradirecta J�1 debido a la naturaleza del problema.

Al extraer el término del jacobiano de la ecuación 4.12, se observa que puede expresarse de lasiguiente manera:

J�1{f(xn

)} = {x} (4.13)J · J�1{f(x

n

)} = J{x} (4.14)J{x} = {f(x

n

)} (4.15)

29


Como puede observarse, se llega en la ecuación 4.15 a un sistema lineal del tipo Ax = b, el cualpuede resolverse de manera iterativa y sin perder las interesantes propiedades de dispersión dela matriz Jacobiana.

Se obtiene así un algoritmo con dos bucles iterativos:

Un primer bucle iterativo, o bucle mayor, correspondiente al método de Newton-Raphson.

Un segundo bucle, o bucle menor, correspondiente a la resolución del sistema lineal dispersode la ecuación 4.15.

Predicción inicial explícita

Tal como se ha dicho anteriormente, el método de Newton-Raphson es un método abierto cuyaconvergencia depende en gran medida de la aproximación inicial considerada. Para tratar deevitar que el método diverja, en cada paso temporal se resuelve el sistema de manera explícita,mediante la discretización Forward Time Centered Space(FTCS) y se emplea el resultado comoaproximación inicial para el método iterativo. La resolución explícita de una ecuación se obtienede la siguiente manera:

@c

@t= f(c) (4.16)

ct+1 � c

t

�t= f(c) (4.17)

ct+1 = �t · f(c) + c

t

(4.18)

Si bien esto ya es en sí mismo una resolución numérica del sistema de PDEs, los métodos explí-citos, aunque simples y muy directos, tienen poca estabilidad numérica. Se necesitaría un pasotemporal muy reducido, que incrementaría enormemente el coste computacional por el aumentode la cantidad de operaciones a realizar. Se opta por emplear la resolución explícita sin reducirel paso temporal, como aproximación inicial del bucle iterativo mayor, sabiendo que, si bien noes una solución aceptable según la precisión necesaria, sí que puede ser una aproximación válida.Posteriormente, el método de Newton-Raphson se encarga de iterar hasta llegar a una soluciónmás exacta que cumpla con la tolerancia deseada.

Cálculo de la matriz Jacobiana

La matriz Jacobiana es la versión multivariante de la derivada de una función. Se trata de unamatriz en la que el elemento a

ij

corresponde a la derivada parcial de la variable que ocupa laposición i, frente a la que ocupa la posición j. Sea f = {f1, f2, ..., fn} las funciones del sistema yx = {x1, x2, ...xn} el conjunto de variables, el cálculo del jacobiano queda:

J =

2

6664

@f1/@x1 @f1/@x2 ... @f1/@xn@f2/@x1 @f1/@x2 ... @f2/@xn

... ... ...

@fn

/@x1 @fn

/@x2 ... @fn

/@xn

3

7775(4.19)

30


Las derivadas parciales con respecto a variables que no influyan en una función son cero, por loque para el ensamblado del Jacobiano de las funciones del modelo sólo es necesario calcular lasderivadas con respecto a las variables del nodo considerado y sus vecinos inmediatos. Para facilitary sistemarizar la tarea de cálculo y ensamblado del Jacobiano, consideramos 36 submatrices quecomponen la matriz Jacobiana global:

J =

2

66666664

GG GM GN GO GA GV

MG MM MN MO MA MV

NG NM NN NO NA NV

OG OM ON OO OA OV

AG AM AN AO AA AV

V G VM VN V O V A V V

3

77777775

(4.20)

Donde la terminología GG, por ejemplo, es la submatriz obtenida de derivar las funciones fg

de cada nodo con respecto a las variables gijk

de cada nodo. El resultado es una gran matrizdispersa, con una configuración no óptima que dificulta la posterior resolución del sistema lineal.Es preciso aplicar un algoritmo de reordenación de las variables, para optimizar la disposiciónde los valores no nulos entorno a la diagonal.

Figura 4.1: La figura de la izquierda muestra la estructura del Jacobiano ensamblado mediante las submatrices dela ecuación 4.20. La figura de la derecha muestra la nueva estructura del Jacobiano una vez aplicado un algoritmode reordenación. Se aprecia que la figura de la derecha concentra los valores no nulos alrededor de la diagonal,facilitando así la resolución del sistema lineal.

31


4.1.3 Condiciones de contorno

Las condiciones de contorno del modelo, son las impuestas por el propio cerebro: no difusión desustancias más allá del cráneo, ni a través del falx cerebri. Se trata de condiciones de contorno deNeumann, ya que imponen un valor para la derivada de la solución. De forma matemática, estascondiciones se expresan como que el gradiente en dirección normal a la superficies del cerebro esnulo:

5 c · n = 0 (4.21)

Para implementar las condiciones de contorno en la discretización por diferencias finitas, seemplea el método de los nodos virtuales. Sea x

i

el valor de una variable en un nodo de borde, ysea n la dirección normal de difusión restringida:

@xn

@n= 0 (4.22)

xn+1 � x

n�1

2�n= 0 (4.23)

xn+1 = x

n�1 (4.24)

Vemos que en la imposición de la condición de contorno aparece un valor xn+1 que no existe,

ya que el último nodo del dominio es xn

. A este valor se le denomina nodo virtual, y paraque se cumpla la condición debe tener el mismo valor que el nodo x

n�1. Así obtenemos dosexpresiones diferentes para la difusión en cada dirección x,y,z, según el sentido en el que seencuentre restringida, y 26 combinaciones posibles de condiciones de contorno multidireccionales.

Para la difusión restringida en la dirección positiva del eje x:

5 ·5 c =2c

i�1 + cj+1 + c

j�1 + ck+1 + c

k�1 � 6c

�x2(4.25)

Para la difusión restringida en la dirección negativa del eje x:

5 ·5 c =2c

i+1 + cj+1 + c

j�1 + ck+1 + c

k�1 � 6c

�x2(4.26)

Para la difusión restringida en la dirección positiva del eje y:

5 ·5 c =ci+1 + c

i�1 + 2cj�1 + c

k+1 + ck�1 � 6c

�x2(4.27)

Para la difusión restringida en la dirección negativa del eje y:

5 ·5 c =ci+1 + c

i�1 + 2cj+1 + c

k+1 + ck�1 � 6c

�x2(4.28)

Para la difusión restringida en la dirección positiva del eje z:

5 ·5 c =ci+1 + c

i�1 + cj+1 + c

j�1 + 2ck�1 � 6c

�x2(4.29)

32


Para la difusión restringida en la dirección negativa del eje z:

5 ·5 c =ci+1 + c

i�1 + cj+1 + c

j�1 + 2ck+1 � 6c

�x2(4.30)

El resto de condiciones de contorno, en las que se restringen dos o más direcciones, no se detallan.No obstante, siguen el mismo principio que las expuestes anteriormente.

4.2 Definición de valores iniciales

Establecer de forma correcta los valores iniciales, no es un problema menor en este tipo demodelos, ya que la precisión de los valores desde los que parte la simulación afecta sobremaneraa la capacidad predictiva del modelo.

En MRI, la intensidad de un vóxel no está directamente relacionada con la densidad del tumoren ese vóxel, por lo que no resulta sencillo establecer una correspondencia entre lo observado enimágenes y las variables del modelo. Varios estudios concluyeron que el umbral de detección delGBM en las imágenes de T1-WI es mucho mayor que el de T2-WI [Harpold et al., 2007]. Dadoque las máscaras binarias de segmentación de tumor activo se basan principalmente en T1-WI,es razonable asumir que existe tumor activo más allá del área segmentada [Harpold et al., 2007].

Debido a esta problemática, la mayoría de trabajos optan por inicializar las variables de formadiscreta y constante empleando las máscaras binarias de segmentación tumoral disponibles. Porejemplo, establecen g

o

= 0,4 y mo

= 0,3 en todo el anillo tumoral segmentado, y N = 1 en todala región interior del anillo. Esta aproximación puede no ser mala para modelos simples de unao dos variables, no obstante, para el caso del modelo PIHNA resulta insuficiente. En el presentetrabajo se propone un método alternativo más elaborado.

4.2.1 Metodología de inicialización

El comportamiento de la ecuación de Fisher-Kolmogorov (ecuación 2.3), en la que el frente deonda invasivo avanza a velocidad constante, hace que se plantee la hipótesis de que, al ser elmódelo una combinación de ecuaciones de reacción-difusión que parten de la formulación deFisher-Kolmogorov, acabarán llegando a un estado pseudoestacionario en el que el frente deonda invasivo avanzará a velocidad constante, manteniendo la forma y la distribución espacialde las variables. Esta hipótesis se revisa y se valida con más profundidad posteriormente en elpunto 5.2, y ya fue presentada, junto con una versión preliminar de la metodología [Ortiz-Plaet al., 2016].

Del crecimiento de un tumor sintético se extraen las curvas de distribución distribución espacialde g y m. Se aplica un umbral la curva g+m, correspondiente al umbral de detección tumoral enimágenes T1-WI. El valor de este umbral no se especifica de manera cuantitativa en la literatura,no obstante puede considerarse mayor que un 20 % de la densidad máxima tumoral basándonosen las representaciones gráficas proporcionadas por los estudios [Swanson et al., 2011]. A con-tinuación se normalizan las distribuciones según el ancho de (g + m) detectado por el umbral,resultando en x = 0 para el borde tumoral interior y x = 1 para el borde tumoral exterior, tal ycomo se aprecia en la figura 4.2, siendo x la posición espacial relativa a los bordes del umbral.

33


Relative spatial position-2 -1.5 -1 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5

Ce

ll d

en

sity

0

0.5

1

g

m

g+m

T1 detectionthreshold

segmented tumor

Figura 4.2: Distribución espacial de las variables g y m normalizadas tal que el borde interior es x=0 y el bordeexterior es x=1, en base a la aplicación del umbral de detección de T1. [Ortiz-Pla et al., 2016]

Con el fin de aplicar las distribuciones espaciales pseudoestacionarias de las variables a un casoreal, se llevan a cabo los siguientes pasos:

1. Se realiza una simulación sintética en un entorno homogéneo, con el conjunto de parámetroscorrespondientes al caso real.

2. Del caso sintético se extraen las distribuciones radiales pseudoestacionars de las variablesdel modelo.

3. Se definen las distribuciones de las variables normalizadas según la anchura tumoral detec-tada por el umbral establecido (i.e. G(x) y M(x)).

4. Se obtiene una máscara de segmentación binaria del tumor activo, bien de forma manualpor expertos, o mediante algoritmos de segmentación automática.

5. Se calculan las distancias de cada punto al borde interior y al borde exterior, [xin

] y [xout

]

respectivamente. El valor de cualquiera de las variables del modelo se define como:

g(i, j) =

8>><

>>:

G(0� xin

),Para píxeles del interiorG(x

in

/xin

+ xout

),Para píxeles de la máscaraG(1 + x

out

),Para píxeles del exterior

(4.31)

Finalmente, comparando la metodología de inicialización propuesta, con la forma de procederusual de asignar un valor constante al anillo tumoral, o aplicar un suavizado gaussiano, se observaque al prinicipio de la simulación el método usual necesita una serie de pasos temporales previoshasta que los valores iniciales se ajustan a la dinámica de las ecuaciones. Esta inestibilidad inicialpuede apreciarse en la figura 4.3 en la gráfica de densidad celular. La metodología propuesta eneste trabajo no se muestra inicialmente tan inestable, y como consecuencia mantiene la inercia decrecimiento propia de la dinámica del sistema. El método usual, debido al tiempo que necesitade estabilización de los valores, es posible que resulte en una subestimación del crecimientotumoral. Además, existe un mayor riesgo de que la inconsistencia entre los valores inicializadosy la dinámica del modelo, dificulten o imposibiliten la convergencia del método numérico.

34


time step (∆t) 0 50 100 150 200ce

ll d

en

sity

(ce

ll/m

m2) ×105

6

7

8a)

time step (∆t)0 50 100 150 200

Nu

mb

er

of

cells

×107

0

5

10

15b)

time step (∆t)0 50 100 150 200

me

an

ra

diu

s (m

m)

2

3

4

5

6

7c)

Proposedmethod

Usualmethod

Figura 4.3: Comparación de la evolución de la densidad celular, la masa tumoral y el área invadida entre lametodología de inicialización propuesta y la metodología usual. [Ortiz-Pla et al., 2016]

4.3 Software

Se ha optado por el lenguaje de programación MatLab para desarrollar el código de simulación,debido a las potentes librerías matemáticas que posee para análisis de imagen y resolución desistemas matriciales sobre matrices dispersas.

A continuación se muestra un diagrama de flujo explicativo del código y los diferentes módulosque lo componen:

Figura 4.4: Diagrama de flujo general de funcionamiento del software.

35


Figura 4.5: Diagrama de flujo del bloque de inicialización. El bloque de "procesado: MTSimaging"hace referenciaa [Juan-Albarracín et al., 2016] (http://www.mtsimaging.com).

36



Figura 4.6: Diagrama de flujo del bloque de la metodología de inicialización.

Figura 4.7: Diagrama de flujo del bloque del bucle temporal.

37


Figura 4.8: Diagrama de flujo del bloque del bucle de Newton-Raphson.

Figura 4.9: Diagrama de flujo general de obtención y ensamblado de la matriz jacobiana.

38

Capítulo 5

Resultados sobre casos sintéticos

5.1 Definición del caso sintético

Una vez se dipone del modelo de crecimiento formulado y se han desarrollado e implementado losmétodos numéricos necesarios para la resolución del sistema de PDEs, el siguiente paso consiste enestablecer los valores iniciales para las variables y estudiar las propiedades del modelo. Definimosun caso sintético, como aquel que no representa a un paciente real, que se desarrolla en condicionesideales o controladas, y que emula uno o varios aspectos de la realidad.

Se ha generado un caso sintético muy simple que sirve para observar las propiedades dinámicasdel sistema de PDEs y el comportamiento del modelo de crecimiento tumoral: En un entornocontrolado homogéneo de sustancia cerebral de 10x10 cm2, se planta una semilla de tejido tumoralproliferativo de muy baja densidad. El objetivo de este experimento consiste en observar, pasoa paso, el crecimiento libre de un tumor desde una situación inicial que no sería detectable enimágenes médicas.

Un vóxel central de 1x1 mm2 se inicializa con células proliferativas g = 1·10�3 (unidades adimen-sionales). Debido a la situación inicial sana de normoxia, tanto la necrosis N , como las célulasinvasivas m, como los factores angiogénicos a, se inicializan a cero. En el entorno controlado deeste experimento sintético asumimos una situación constante de oxigenación en su valor maximoy una densidad de vascularización constante v = 0,1 (unidades adimensionales).

Los resultados de la simulación de crecimiento libre del caso sintético se muestran en la figura 5.1.La distribución espacial de las variables en un corte transversal del tumor muestra una estructuracoherente con lo que se observa in vivo en la histopatología tumoral: un borde exterior de célulasproliferativas sin problemas de oxigenación, un anillo interior hipóxico con inicios de necrosis, yun centro totalmente necrótico.

En la figura 5.2 se aprecia que el área tumoral tiene un crecimiento cuadrático. Esto es coherentecon el comportamiento conocido de la ecuación de Fisher-Kolmogorov (ecuación 2.3) en la queel avance del frente de onda invasivo mantiene una velocidad constante v = 2

pD⇢. Si asumimos

39


Figura 5.1: Evolución temporal del caso sintético descrito. Se aprecia el crecimiento uniforme circular propio deuna difusión isotrópica.

Figura 5.2: Gráficas de la evolución temporal de la masa tumoral, el área tumoral y la densidad tumoral. Seaprecia una evolución asintótica de la densidad tumora, coherente con las hipótesis de modelado en las que sebasa el modelo de crecimiento libre.

40


un crecimiento circular:A(t) = ⇡r(t)2 (5.1)

r(t) =p

A(t)/⇡ (5.2)

La velocidad del frente invasivo puede expresarse como la variación del radio con respecto altiempo:

v =@r(t)

@t(5.3)

Si la velocidad es constante, la gráfica temporal del radio tumoral con respecto al tiempo seráuna recta. Tal y como se observa en la figura 5.3, efectivamente esto sucede de esta manea, siendoasí validada, en este sentido, la resolución numérica del modelo.

Figura 5.3: Gráfica del área tumoral con respecto al tiempo y su derivada discreta. Se aprecia cómo, pasadoslos instantes iniciales, la derivada se corresponde a una recta.

Seguidamente se genera el mismo caso sintético, con las mismas condiciones iniciales. La dife-rencia es que esta vez se implementa el modelado de la radioterapia, mediante una planificaciónhipotética acorde a los principios introducidos en el punto 3.2. El fraccionamiento elegido para laradioterapia se administra en dosis de 2 Gy/día, 5 días por semana durante 6 semanas, a partirdel día 8 de evolución tumoral.

Para la distribución de la dosis, atendiendo a un valor de 0,2 para el umbral de detección tumoral,se genera una región de dosis constante igual a 2 Gy para T � 0,2, la cual se dilata 1cm porseguridad, al igual que se hace en la práctica clínica. A continuación se suaviza la región medianteuna convolución con un kernel gaussiano, para simular la deposición energética no deseada enlos alrededores del área tumoral.

En la figura 5.4 se aprecia el efecto de la modelización de la RT sobre el crecimiento del tumor.Se aprecia, a partir del día 8, una disminución significativa del ratio de crecimiento que resultaen una masa final mucho menor.

41


Figura 5.4: Comparación de la evolución temporal de la masa tumoral en crecimiento libre frente al crecimientocon modelado de radioterapia. Se aprecia una disminución significativa del ratio de crecimiento desde el instantede aplicación de la terapia.

5.2 Estabilización temporal del frente invasivo

En la evolución temporal del crecimiento de GBM libre de tratamiento, se observa que pasado untiempo, los procesos fisiológicos modelados se estabilizan y las curvas de densidad en el frente deavance mantienen una morfología constante. Esta observación es validada midiendo las distanciasestadísticas entre las curvas, en los diferentes puntos temporales simulados en el caso sintético.

Se emplea la divergencia de Jensen-Shannon (JS) para comparar la similitud de las distribucionesde m y g en cada paso temporal, frente a la distribución del último paso temporal simulado. Paraque esta comparación tenga sentido matemático, es necesario convertir las curvas de densidada distribuciones estadísticas, haciendo que el sumatorio sea igual a 1, y alinearlas en su valormáximo, ya que nos interesa compararlas a nivel morfológico.

normalized distance-2 -1 0 1 2

0

0.2

0.4

0.6

0.8b)

g cells

m cells

time step (∆t)0 50 100 150

JS d

ista

nce

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25a)

Figura 5.5: a) Convergencia de la distancia de JS entre las curvas de g y m en el tiempo. b) distribuciónestacionaria de g y m para el caso sintético. [Ortiz-Pla et al., 2016]

Como se puede observar en la figura 5.5, la distancia JS entre cada distribución y la última,converge a cero. Esto confirma que al cabo de cierto tiempo de crecimiento, los procesos fisio-lógicos se estabilizan y la morgfología las curvas del frente de avance se mantienen constantes,alcanzando una especie de estado estacionario.

42


Por otra parte, analizando el tumor sintético en un corte transversal, se aprecia que reproduceuna estructura equiparable a la observada en GBM in vivo: borde difuso no detectable de célulasnormóxicas, anillo tumoral activo compuesto por un borde normóxico y un interior hipóxico, yuna región central necrótica (figura 5.6).

Figura 5.6: Corte transversal del tumor y distribución espacial de las variables celulares g, m y N . Aplicandoun umbral de concentración se diferencian hasta cuatro regiones: 1. Zona necrótica; 2. tumor hipóxico; 3. tumornormóxico; 4. tumor difuso no detectable.

43

Capítulo 6

Aplicación a casos reales

6.1 Introducción

Tras la propuesta del modelo de crecimiento tumoral, la resolución numérica del sistema deecuaciones y su implementación computacional, se ha analizado el comportamiento dinámico delmodelo y se han obtenido resultados coherentes en casos sintéticos. El siguiente paso consiste enaplicar el modelo a un caso real de GBM con el fin de evaluar la capacidad predictiva del modelo.

Para ello, en el presente trabajo se dispone de un caso real longitudinal anonimizado, de unpaciente de GBM del Hospital Politécnico y Universitario La Fe de Valencia. Los archivos DICOMdel paciente han sido anonimizados para garantizar la confidencialidad de los datos.

6.2 Conjunto de datos del paciente

El conjunto de datos del que se dispone, se corresponde con un caso longitudinal que cuenta con6 puntos temporales:

RM0 (22/08/2012). Evaluación inicial del estado del tumor.

RM1 (05/09/2012). Evaluación posterior a la resección quirúrgica.

RM2 (11/12/2012). Seguimiento post-resección con RT adyuvante y temozolomida.

RM3 (11/03/2013). Seguimiento a los tres meses con temozolomida.

RM4 (21/05/2013). Seguimiento a los dos meses con temozolomida.

RM5 (18/07/2013). Seguimiento a los dos meses con temozolomida.

Cada punto temporal cuenta con múltiples modalidades de MRI, tanto funcionales como anató-micas: DWI-MRI, DSC, T1-WI, T1c-WI, T2-WI y FLAIR.

Las imágenes se procesan a través de la aplicación MTSimaging [Juan-Albarracín et al., 2016](http://www.mtsimaging.com): En primer lugar se lleva a cabo un preprocesado de los datos,

45



que corrige ciertos artefactos comunes, tales como la inhomogeneidad del campo magnético, rui-do o movimiento del paciente; posteriormente la lesión es segmentada de manera automáticano supervisada, en base a MRI morfológicas multiparamétricas, y se identifican regiones corres-pondientes a edema, necrosis y tumor activo; Si se dispone de imágenes funcionales (PWI oDWI-MRI), se cuantifican los biomarcadores de imagen de cada modalidad. Todas las imágenesse registran al espacio MNI, para facilitar la comparación desde un sistema de referencia espacialestándar.

6.3 Inicialización a partir de imágenes

Del resultado del procesado de MTSimaging, se emplean de los siguientes datos para la iniciali-zación del modelo computacional:

Máscara del volumen cerebral.

Mapas de probabilidad de los tejidos cerebrales.

Máscara de segmentación de tumor activo.

Debido al elevado coste computacional resultante de la resolución del módelo en 3D, se ha optadopor realizar una demostración de aplicación a un caso real en 2D. Dado que no se dispone deimágenes correspondientes a un tramo de crecimiento libre de tratamiento, se selecciona el tramomás lejano en el tiempo, RM4-RM5, para evaluar el poder predicitivo del tumor. Esto correspondea la consideración de que está lo bastante alejado en el tiempo de la resección quirúrgica y de laradioterapia como para que los tejidos cerebrales se hayan estabilizado, y a que el efecto de latemozolomida puede ser menor debido a la resistencia adquirida. En definitiva, se considera queRM4-RM5 es el tramo potencialmente más similar a un crecimiento libre, con un intervalo de 58días entre los dos puntos.

Para la simulación bidimensional se ha seleccionado el corte coronal 114/229. Se emplea lamáscara del volumen cerebral para establecer las condiciones de contorno, se establece el pasoespacial en 0,1 cm, se inicializan las variables a partir de la máscara de segmentación del tumoractivo y se escoge un paso temporal que asegure la convergencia del método iterativo (�t = 0,05

días).

6.4 Resultados

En la figura 6.1, se observa el resultado de la simulación en diferentes puntos temporales. Seaprecia una mayor dificultad de invasión del tumor al llegar a regiones de sustancia gris, debidoal menor coeficiente de difusión, así como una incapacidad de invasión de los ventrículos debidoa la baja difusividad asignada al líquido cefalorraquídeo.

Comparando con la segmentación real disponible para RM5, en la figura 6.2 se aprecia que elmodelo subestima el crecimiento por la parte superior y por la izquierda del tumor. En cambio,el área invadida se sobreestima en la parte inferior del tumor, especialmente en la parte inferiora los ventrículos.

46


Figura 6.1: Evolución temporal simulada de crecimiento de GBM en un paciente real representada sobre RM4.t=0 días corresponde al estado inicial de RM4, mientras que t=58 días representa la predicción de crecimientopara el instante de RM5. Corte coronal 114/229.

Figura 6.2: Comparación de la segmentación del tumor en RM5 con la predicción simulada en t = 58 díasproyectada sobre RM5. Corte coronal 114/229.

Como métrica de similitud entre la segmentación de RM5 y la simulación computacional, seemplea el coefciente Dice (CD), el cual se define como:

CD =2|A \B||A|+ |B| =

2 · TPFN + (2 · TP ) + FP

(6.1)

Donde TP corresponde a verdaderos positivos, FN a falsos negativos y FP a falsos positivos. Elcoeficiente Dice toma valores 2 [0, 1], siendo el valor 1 una coincidencia absoluta. También secalcula la sensibilidad (S) y la precisión (P) de la siguiente manera:

S =TP

TP + FN(6.2)

P =TP

TP + FP(6.3)

La máscara binaria del resultado de la simulación es generada por umbralización de T = g+m+N ,mediante el umbral de detección en T1 establecido en apartados anteriores. Con un umbral de0,2 se obtiene CD = 0,8292, S = 0,9383 y P = 0,7428 (figura 6.3).

Se trata de unos resultados muy interesantes ya que permiten vislumbrar el gran potencial quetienen los modelos de crecimiento en su aplicación a casos reales. El valor Dice otenido es muyelevado y es indicador de un buen poder predictor. Por otra parte, una sensibilidad elevada puede

47


Figura 6.3: Superposición de la máscara de segmentación y la máscara del resultado de la simulación. Resultadosde las métricas de evaluación: coeficiente Dice (CD), Sensibilidad (S) y precisión (P).

resultar más interesante que una elevada precisión, ya que en la planificación y administraciónde un tratamiento localizado, como por ejemplo la resección quirúrgica o la radioterapia, es muyimportante no dejar regiones cancerosas sin tratar, ya que acabarían dando lugar a una recidiva.

48

Capítulo 7

Conclusiones

7.1 Discusión

En la actualidad los modelos matemáticos de crecimiento tumoral, y en concreto de GBM, seencuentran con dificultades a la hora de pasar de entornos de simulación teóricos y controladosa la realidad clínica de los pacientes. La simulación temporal del avance de GBM posee un granpotencial como herramienta de ayuda a la decisión clínica y asistencia a la planificación de tera-pias, no obstante, se trata de modelos numéricamente complejos y simulaciones temporalmentecostosas, que dificultan la integración en el flujo de trabajo de un servicio de oncología.

Entre el conjunto de modelos multiescala estudiados, destaca el modelo PIHNA por la cantidadde fenómenos biológicos que modela y por la posibilidad de personalización de parámetros quepermite para cada paciente. El modelo propuesto en este trabajo parte de la base del modeloPIHNA y lo adapta para que sea alimentado a partir de información contenida en las imágenesmédicas disponibles habitualmente en un paciente de GBM.

La implementación computacional es compleja debido al número de PDEs acopladas y con nu-merosos términos no lineales. Para la resolución numérica, es necesario discretizar el espacio y eltiempo, y para ello se ha recurrido al método de las diferencias finitas. Las no-linealidades del mo-delo se han solucionado implementando el método de Newton-Raphson sobre el espacio-tiempodiscretizado. Aunque la discretización espacio-temporal realizada mediante BTCS es incondi-cionalmente estable, y el método de Newton-Raphson tiene convergencia al menos cuadráticadependiente de la predicción inicial, al acoplar ecuaciones no-lineales y realizar la implementa-ción en 3D, no se garantizan estas propiedades y pueden aparecer problemas de inestabilidadnumérica. Esto fuerza a la elección de pasos espaciales y temporales pequeños, que aumentanconsiderablemente el coste computacional: un menor paso espacial aumentaría la cantidad deoperaciones y los requerimientos de memoria RAM al crecer el tamaño de las matrices, mientrasque un paso temporal menor incrementaría únicamente el número de operaciones a realizar.

Para la validación de la implementación computacional y para el estudio de la dinámica de cre-cimiento tumoral del modelo, se han realizado simulaciones con tumores sintéticos en un entorno

49


con propiedades homogéneas. De la observación de los resultados de estas simulaciones se haconcluído que tras un periodo inicial, los fenómenos biológicos modelados y el intercambio entrepoblaciones celulares se equilibra y el frente de avance tumoral mantiene una velocidad y unamorfología constante. Esta observación, coherente con la dinámica univariante de la ecuación deFisher-Kolmogorov (ecuación 2.3), sirve de base de partida para la propuesta de una metodologíapropia de inicialización de las variables del modelo en GBM a partir de MRI.

Aunque se dispone del software de simulación implementado para 3D, el elevado coste compu-tacional derivado de la cantidad de nodos y del reducido paso temporal necesario para la esta-bilidad numérica, hace que la resolución en 2D sea la mejor opción para demostrar el funciona-miento del simulador y la metodología propia de inicialización de las variables. El resultado dela simulación a 58 días de RM4 a RM5, nos permite estimar la capacidad predictora del modelocomparando la predicción con el estado real observado en RM5. El coeficiente Dice y la precisiónobtenida son bastante buenos, e indican que la personalización de los modelos matemáticos decrecimiento tumoral tienen un potencial predictor elevado. No obstante, el valor de la precisiónes un poco más bajo, debido a que se sobreestima el crecimiento del GBM en ciertas áreas.

Esta sobreestimación, que únicamente se da en ciertas regiones espaciales, podría ser debidaa una caracterización subóptima de la difusividad y a la no consideración de otros fenómenosmacroscópicos mecánicos como el efecto de masa. La caracterización de la difusividad podría me-jorarse mediante la utilización de tensores de difusión obtenidos a partir de DWI-MRI, mientrasque las ecuaciones mecánicas del efecto de masa resultam difíciles de implementar en diferen-cias finitas, y sería recomendable la discretización espacio-temporal mediante el método de loselementos finitos.

7.2 Conclusiones

C1. Del estudio del estado del arte de los modelos matemáticos de crecimiento tumoral,se concluye que existen en la actualidad numerosos modelos contínuos multiescala de cre-cimiento tumoral, siendo el más extendido el PIHNA. Este modelo contínuo está basadoen numerosas PDEs acopladas que representan diferentes aspectos biológicos del crecimien-to tumoral. Aunque la aplicación en entornos clínicos es complicada por la complejidadmatemática y la cantidad de parámetros libres, este módelo es el que presenta un mayorpotencial en este sentido.

C2. Se ha propuesto en este trabajo un modelo contínuo multiescala basado en el modeloPIHNA seleccionado, que considera el cambio fenotípico de las células cancerosas en funcióndel oxígeno, tiene en cuenta el efecto de la angiogénesis mediada por factores proangiogé-nicos, e incluye modelado de radioterapia fraccionada por haz externo.

C3. Al no existir un software capaz de resolver el modelo espécifico propuesto, se ha desa-rrollado un software escrito en lenguaje MatLab, que resuelve el sistema de ecuacionesmediante la discretización espaciotemporal por diferencias finitas y el método iterativo deresolución de sistemas no lineales de Newton-Raphson.

C4. Tras el análisis dinámico y morfológico del frente invasivo tumoral, a partir de lasimulación de casos sintéticos, se ha desarrollado una metodología propia de inicialización de

50


las variables en casos reales a partir de MRI, que supone una mejora frente a la inicializaciónestándar.

C5. Finalmente, se ha inicializado con éxito un caso de GBM real y se ha realizado unasimulación de crecimiento libre a 58 días. Los resultados muestran un valor de coeficienteDice de 0,8292 y una sensibilidad de 0,9383, lo cual implica una elevada capacidad predictoradel modelo.

7.3 Trabajo futuro

El trabajo futuro se organiza en tres líneas principales:

En primer lugar, mejorar la representatividad de los fenómenos biológicos modelados y avanzarhacia la personalización al paciente de los procesos, mediante la inclusión de nuevos biomarca-dores de imagen y otra información disponibles de los pacientes.

En este sentido, la inclusión de tensores de difusión para cada vóxel, extraídos a partir de DWI-MRI, mejoraría en gran medida la morfología de la predicción de crecimiento.

También la inclusión del efecto de masa, entendido como el efecto mecánico de tensión y de-formación que sufren los tejidos y las estructuras cerebrales como consecuencia del crecimientotumoral, ayudaría a mejorar el ajuste de la morfología predicha con la observación real.

En segundo lugar, optimizar el software de simulación para conseguir tiempos de simulación quepermitan en un futuro la integración de esta herramienta en un entorno clínico como sistema deayuda a la decisión o asistencia a la planificación de terapias.

Para ello sería conveniente implementar el código en un lenguaje de menor nivel, más eficiente,como Python, o incluso C. Ciertas partes del código que son paralelizables, podrían tambiénbeneficiarse en gran medida de ser implementadas en CUDA u OpenGL, para el cálculo medianteGPU.

Finalmente, evaluar todavía más la capacidad predictora del modelo en su aplicación a un con-junto de casos reales longitudinales de GBM.

Aunque en este trabajo se ha inicializado un caso real y se ha comparado la predicción conla realidad, más casos longitudinales de GBM son necesarios para caracterizar con mayor pre-cisión y de manera más informada el valor de las predicciones obtenidas de las simulacionescomputacionales.

51

Parte II

Presupuesto

Capítulo 1

Planificación de trabajos

55

Capítulo 2

Estado del arte y propuesta de modelo

matemático

57

Capítulo 3

Diseño y desarrollo del software de

simulación

59

Capítulo 4

Simulaciones computacionales de

crecimiento tumoral

61

Capítulo 5

Redacción y defensa del TFG

63

Capítulo 6

Resumen

65

Bibliografía

[Angelini et al., 2007] Angelini, E., Clatz, O., Mandonnet, E., Konukoglu, E., Capelle, L., andDuffau, H. (2007). Glioma Dynamics and Computational Models: A Review of Segmentation,Registration, and In Silico Growth Algorithms and their Clinical Applications. Current MedicalImaging Reviews, 3(4):262–176.

[Brown et al., 2004] Brown, J. M. et al. (2004). Exploiting tumour hypoxia in cancer treatment.Nature Reviews Cancer, 4(6):437–447.

[Cai et al., 2011] Cai, Y. et al. (2011). Coupled modelling of tumour angiogenesis, tumour growthand blood perfusion. Journal of Theoretical Biology, 279(1):90–101.

[Chapman and Nahum, 2016] Chapman, J. D. and Nahum, A. E. (2016). Radiotherapy Treat-ment Planning: Linear-Quadratic Radiobiology. CRC Press, Baton Rouge. OCLC: 956739792.

[Clatz et al., 2005] Clatz, O., Sermesant, M., Bondiau, P.-Y., Delingette, H., Warfield, S. K.,Malandain, G., and Ayache, N. (2005). Realistic Simulation of the 3d Growth of Brain Tumorsin MR Images Coupling Diffusion with Biomechanical Deformation. Ieee Transactions onMedical Imaging, 24(10):1334–1346.

[Deisboeck et al., 2009] Deisboeck, T. S., Zhang, L., Yoon, J., and Costa, J. (2009). In silicocancer modeling: is it ready for primetime? Nature clinical practice. Oncology, 6(1):34–42.

[Eikenberry et al., 2009] Eikenberry, S. E. et al. (2009). Virtual glioblastoma: growth, migrationand treatment in a three-dimensional mathematical model. Cell Proliferation, 42(4):511–528.

[Elmaoglu and Çelik, 2012] Elmaoglu, M. and Çelik, A. (2012). MRI handbook: MR physics,patient positioning, and protocols. Springer, New York. OCLC: 778039994.

[Fisher, 1937] Fisher, R. A. (1937). The wave of advance of advantageous genes. AHG Annalsof Eugenics, 7(4):355–369. OCLC: 5153506499.

[Fonov et al., 2009] Fonov, V., Evans, A., McKinstry, R., Almli, C., and Collins, D. (2009).Unbiased nonlinear average age-appropriate brain templates from birth to adulthood. YNIMGNeuroimage: Supplement 1, 47:S102–S102. OCLC: 4934034917.

67


[Gerlee P and Nelander S, 2012] Gerlee P and Nelander S (2012). The impact of phenotypicswitching on glioblastoma growth and invasion. PLoS computational biology, 8(6). OCLC:796690937.

[Germano, 2015] Germano, I. M. (2015). Glioblastoma multiforme: symptoms, diagnosis, thera-peutic management and outcome. OCLC: 926705862.

[Gregoire, 2005] Gregoire, V. (2005). Tumor control probability (TCP) and normal tissue com-plication probability (NTCP) in head and neck cancer. Rays, 30(2):105–108.

[Grimes et al., 2014] Grimes, D. R. et al. (2014). A method for estimating the oxygen con-sumption rate in multicellular tumour spheroids. Journal of The Royal Society Interface,11(92):20131124–20131124.

[Hanahan and Weinberg, 2011] Hanahan, D. and Weinberg, R. (2011). Hallmarks of Cancer:The Next Generation. Cell, 144(5):646–674.

[Harpold et al., 2007] Harpold, H. L. P., Alvord, E. C., and Swanson, K. R. (2007). The evolutionof mathematical modeling of glioma proliferation and invasion. Journal of Neuropathology andExperimental Neurology, 66(1):1–9.

[Harter et al., 2014] Harter, D. et al. (2014). Glioblastoma multiforme: State of the art andfuture therapeutics. Surgical Neurology International, 5(1):64.

[Jewell, 2001] Jewell, U. R. (2001). Induction of HIF-1a in response to hypoxia is instantaneous.The FASEB Journal.

[Jones, 2011] Jones, D. K. (2011). Diffusion MRI: theory, methods, and application. OxfordUniversity Press, New York. OCLC: 778867839.

[Juan-Albarracín et al., 2016] Juan-Albarracín, J., Fuster-Garcia, E., and García-Gómez, J. M.(2016). An Online Platform for the Automatic Reporting of Multi-parametric Tissue Signa-tures: A Case Study in Glioblastoma. In Brainlesion: Glioma, Multiple Sclerosis, Stroke andTraumatic Brain Injuries, Lecture Notes in Computer Science, pages 43–51. Springer, Cham.

[Kumar et al., 2015] Kumar, V., Abbas, A. K., Fausto, N., Robbins, S. L., and Cotran, R. S.(2015). PatologÃa estructural y funcional. Elsevier, Barcelona [etc. OCLC: 914504776.

[Lamszus et al., 2014] Lamszus, K., Kathagen, A., Holz, M., Schulte, A., and Westphal, M.(2014). "go or grow links between cellular function, glucose metabolism and glioma microen-vironment. Neuro-Oncology, 16(suppl_3):iii6–iii6. OCLC: 5620719564.

[Manoussaki, 2003] Manoussaki, D. (2003). A mechanochemical model of angiogenesis and vascu-logenesis. ESAIM: Mathematical Modelling and Numerical Analysis, 37(4):581–599.

[Marias et al., 2015] Marias, K. et al. (2015). A Proposed Paradigm Shift in Initializing Can-cer Predictive Models with DCE-MRI Based PK Parameters: A Feasibility Study. CancerInformatics, page 7.

[Markland et al., 2010] Markland, F. S., Swenson, S., and Minea, R. (2010). Tumor angioge-nesis: from molecular mechanisms to targeted therapy. Wiley-Blackwell, Weinheim. OCLC:624406772.

68


[Martínez-González et al., 2016] Martínez-González, A., Calvo, G. F., Ayuso, J. M., Ochoa, I.,Fernández, L. J., and Pérez-García, V. M. (2016). Hypoxia in Gliomas: Opening TherapeuticalOpportunities Using a Mathematical-Based Approach. In Rejniak, K. A., editor, SystemsBiology of Tumor Microenvironment, number 936 in Advances in Experimental Medicine andBiology, pages 11–29. Springer International Publishing. DOI: 10.1007/978-3-319-42023-3_2.

[Mazurek and Shoshan, 2015] Mazurek, S. and Shoshan, M. (2015). Tumor cell metabolism:pathways, regulation and biology. OCLC: 900539795.

[McLellan et al., 2004] McLellan, S. A. et al. (2004). Oxygen delivery and haemoglobin. Conti-nuing Education in Anaesthesia, Critical Care & Pain, 4(4):123–126.

[Mendoza-Juez et al., 2012] Mendoza-Juez, B., Martínez-González, A., Calvo, G. F., and Pérez-García, V. M. (2012). A Mathematical Model for the Glucose-Lactate Metabolism of in VitroCancer Cells. Bulletin of Mathematical Biology, 74(5):1125–1142.

[Orme, 1996] Orme, M. E. (1996). The vascularization of solid tumours: mathematical models oftumour angiogenesis and vascular tumour growth. University of Bath. OCLC: 557375513.

[Ortiz-Pla et al., 2016] Ortiz-Pla, J., Fuster-Garcia, E., Juan-Albarracin, J., and Garcia-Gomez,J. M. (2016). GBM Modeling with Proliferation and Migration Phenotypes: A Proposal ofInitialization for Real Cases. In Simulation and Synthesis in Medical Imaging, Lecture Notesin Computer Science, pages 65–74. Springer, Cham.

[Pacheco, 2016] Pacheco, M. V. (2016). La muerte tenía un gráfico.

[Pedraza Muriel V, 2012] Pedraza Muriel V (2012). Fraccionamiento de la dosis en la radiote-rapia del cÃ¡ncer. Anales de la Real Academia Nacional de Medicina, 129(2):443–55. OCLC:5534285369.

[Phipps et al., 2014] Phipps, C., University of Waterloo, and Department of Applied Mathema-tics (2014). Mathematical models for angiogenic, metabolic and apoptotic processes in tumours.OCLC: 892200172.

[Poldrack et al., 2012] Poldrack, R. A., Mumford, J. A., and Nichols, T. (2012). Handbook offunctional MRI data analysis. Cambridge University Press, Cambridge. OCLC: 858780368.

[Revert Ventura AJ et al., 2010] Revert Ventura AJ, Sanz-Requena R, MartÃ-BonmatÃ L, Jor-net J, Piquer J, Cremades A, and Carot JM (2010). Análisis nosológico con parámetros deperfusión tisular de RM obtenidos mediante los modelos monocompartimental y farmacociné-tico en los glioblastomas cerebrales. Radiologia, 52(5). OCLC: 704807237.

[Rockne et al., 2010] Rockne, R. et al. (2010). Predicting the efficacy of radiotherapy in indivi-dual glioblastoma patients in vivo: a mathematical modeling approach. Physics in Medicineand Biology, 55(12):3271–3285.

[Roniotis et al., 2012] Roniotis, A., Sakkalis, V., Tzamali, E., Tzedakis, G., Zervakis, M., Marias,K., and 2012 5th International Advanced Research Workshop on Ïn Silico Oncology and Can-cer InvestigationTUMOR Project Workshop (IARWISOCI 2012) (2012). Solving the PIHNAmodel while accounting for radiotherapy. pages 1–4. OCLC: 5873571956.

69


[Saut et al., 2014] Saut, O. et al. (2014). A Multilayer Grow-or-Go Model for GBM: Effects ofInvasive Cells and Anti-Angiogenesis on Growth. Bulletin of Mathematical Biology, 76(9):2306–2333.

[Shrestha et al., 2014] Shrestha, S. M. B., Joldes, G., Wittek, A., and Miller, K. (2014). Mo-deling Three-Dimensional Avascular Tumor Growth Using Lattice Gas Cellular Automata.In Computational Biomechanics for Medicine, pages 15–26. Springer, New York, NY. DOI:10.1007/978-1-4939-0745-8_2.

[Stretton et al., 2014] Stretton, E., Ayache, N., Delingette, H., ecole nationale superieure desmines (Paris), ecole doctorale Sciences et technologies de l’information et de la communication(Sophia Antipolis, A.-M., Centre de mathematiques appliques (Sophia Antipolis, A.-M., andAsclepios INRIA (Sophia Antipolis, A.-M. (2014). Simulation de modeles personnalises degliomes pour la planification de therapies. OCLC: 907762832.

[Stretton et al., 2013] Stretton, E., Geremia, E., Menze, B., Delingette, H., Ayache, N., and 2013IEEE 10th International Symposium on Biomedical Imaging: From Nano to Macro (ISBI 2013)(2013). Importance of patient DTI’s to accurately model glioma growth using the reactiondiffusion equation. pages 1142–1145. OCLC: 5873234870.

[Swanson et al., 2011] Swanson, K. R., Rockne, R. C., Claridge, J., Chaplain, M. A., Alvord,E. C., and Anderson, A. R. (2011). Quantifying the role of angiogenesis in malignant pro-gression of gliomas: In silico modeling integrates imaging and histology. Cancer Research,71(24):7366–7375.

[Tang et al., 2014] Tang, L. et al. (2014). Computational Modeling of 3d Tumor Growth andAngiogenesis for Chemotherapy Evaluation. PLoS ONE, 9(1):e83962.

[Tikhomirov, 2007] Tikhomirov, A. (2007). Mathematical modeling of structure formation inangiogenesis. PhD thesis. OCLC: 420394043.

[Tran et al., 2007] Tran, P. T., Su, Z., Hara, W., Husain, A., Teng, N., and Kapp, D. S. (2007).Long-term survivors using intraoperative radiotherapy for recurrent gynecologic malignancies.International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 69(2):504–511.

[Vaupel, 2004] Vaupel, P. (2004). The role of hypoxia-induced factors in tumor progression. Theoncologist, 9(Supplement 5):10–17.

[Zacharaki et al., 2008] Zacharaki, E. I., Hogea, C. S., Biros, G., and Davatzikos, C. (2008).A comparative study of biomechanical simulators in deformable registration of brain tumorimages. IEEE transactions on bio-medical engineering, 55(3):1233–1236.

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DESARROLLO E IMPLEMENTACIÓN DE UN MODELO …

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