Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica · 37 Curso de Monitorización de...

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 Salamanca, 3 a 7 de Junio de 2019

Utilización de inmunosupresores

Marta Crespo

Jefe de Sección, Unidad de Trasplante Renal

Servicio de Nefrología, Hospital del Mar, Barcelona

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37

Índice

1.- El trasplante de órganos 2.- Inmunosupresión farmacológica

- Anticuerpos de inducción - Agentes químicos - Pautas - Monitorización

3.- Perspectivas y conclusiones

R

H C


3 La historia nos enseña

The New York Times 3rd November, 1955 (11 months after KT) PAGE 33.

23-12-1954

Identical sisters, Spring 1956


J Clin Invest 34: 327–382, 1955

“at the present state of our knowledge,

renal homotransplants do not appear to

be justified in the treatment of human disease”

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica

1979: Primer TR Hospital del Mar, Barcelona

Donante: Hermana HLA idéntica

La paciente, con su hija y su nieta.

40 años después


Global Observatory of Transplantation & Donation (2017) 6


7

2017

Actividad de trasplante en España hasta 2018

5318

114 pmp


8

114.957 ÓRGANOS TRASPLANTADOS

2017

Actividad de trasplante en España hasta 2018


Donantes de órganos en España (1989-2018)

550 2241

46.9 pmm


Donantes de órganos en comparación (2017 y 2018)


Donantes de órganos por CCAA pmp (2018)


Causas de muerte de donantes de órganos (2000-18)

62%

4%

20%

56%


Edad de los donantes de órganos (2009-2018)

Donantes > 70 años son más de 30%

Donantes > 80 años son aprox. 10%


Tipos de donantes fallecidos

Muerte encefálica


Donación en Asistolia en España (2009-2018)

Proyecto piloto de DAC en País Vasco

Consenso RD

1723/2012

Fuente: Organización Nacional de Trasplantes

La donación en Asistolia ya representa el 28% de la donación en España


+ 4500 desde los

inicios de la DA en España

De 24 a casi 1000 tx / año

Trasplantes de donantes en asistolia en España

Fuente: Organización Nacional de Trasplantes


Trasplante renal en España (2001-2017)

3269

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 Source: ONT


Lista de espera de TR en España (1991-2018)

Source: ONT


Situación de pacientes con ERC en España (2017)

Source: ONT


Principios Básicos del Modelo Español

Bases legales y técnicas adecuadas

-----------------------------------------------------------------

1. Red de coordinación de trasplantes a tres niveles

2. Perfil especial de los tres niveles de coordinación

y coordinadores dentro de los hospitales

3. Oficina central-ONT: soporte del sistema

4. Programa de calidad proceso donación

5. Gran esfuerzo en formación de personal

6. Atención continuada a la prensa

7. Reembolso hospitalario


El Trasplante es el mejor tratamiento de la insuficiencia renal

Es el que proporciona: • mejor supervivencia (Wolfe et al NEJM 1999, Bayat et al NDT 2009)

• mejor calidad de vida (Keown, Tr 2001 Y OTROS)

• mejor relación coste-efectividad (Winkelmayer et al Med Dec Making 2002)

Tiene en la actualidad buenos resultados y mejoran año a año

El desequilibrio entre pacientes en espera de riñón y riñones disponibles va aumentando.

La modalidad de mejores resultados es el TR de donante vivo


0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

YearTR (n=823)) Dialysis (n=823)

p<0.001

Adjusted Hazard Ratio (CI95%) TR (reference group) versus Dialysis:2.66 (2.21-3.20)


Un paso adelante decidido en la inclusión de pacientes de edad avanzada en las listas de espera de TR:

• La edad per se no es muy relevante


Trasplante renal - Hospital del Mar (1979-2015)


Índice




R

H C

Sistema

inmune


Lugares de acción de los inmunosupresores

Halloran PF. N Engl J Med 2004;351:2715-2729


Desarrollo de fármacos inmunosupresores en TR

1960 1970 1980 1990 2010 2000

AZA

STEROIDS

CsA-ME

ALG Campath

Eculizumab Bortezomib

Rituximab

IvIg

OKT3 ATG

Basiliximab Daclizumab

Belatacept

CsA SRL MMF TAC MPA EVR

Anticuerpos


Inmunosupresión postrasplante

• Preventiva • Crónica (“de por vida”)

o Terapia de inducción: Inicial; anticuerpos o Terapia de mantenimiento

• Combinada: o Acs ± esteroides ± inhibidor de la calcineurina ±

antiproliferativo/MPA, inh.mTOR

• Individualizada (“a la carta”): o Características del donante: añoso, asistolia, con insuf. renal aguda o Características del receptor: Edad, sexo, riesgo inmunológico o Complicaciones desarrolladas en el postrasplante o Tiempo después del trasplante

• Dinámica

NO EXISTEN COMBINACIONES DE FÁRMACOS, NI RANGOS TERAPÉUTICOS FIJOS VÁLIDOS PARA TODOS


INMUNOSUPRESION EN TR: pauta básica o estándar

Anticuerpos de inducción (o no)

Esteroides a dosis bajas y descenso rápido

Anticalcineurínicos (Ciclosporina/Tacrolimus)

Tercer fármaco potente, seguro y no nefrotóxico que permita utilizar dosis menores y decrecientes de los anteriores:

• MMF o micofenólico con recubrimiento entérico

• Inhibidor de mTOR (sirolimus o everolimus)


Pautas actuales de inmunosupresión en la fase inicial o de “inducción” en trasplante renal

• Clásica con inducción con anticuerpos (cuádruple)

Anticuerpos + CsA/Tacrolimus + MPA/imTOR + esteroides

• Clásica sin inducción con anticuerpos (triple)

CsA/Tacrolimus + MPA/imTOR+ esteroides

• Otras:

o Sin esteroides (siempre con inducción con anticuerpos)

o Sin ciclosporina/tacrolimus (con anticuerpos) - Ineficaz


Índice





Tratamiento de inducción con anticuerpos

¿Por qué?

• Prevención de rechazo (habitualmente, pero no siempre, en receptores de alto riesgo inmunológico) • Minimización de inmunosupresores tóxicos en fases iniciales (habitualmente, pero no siempre, cuando se utiliza un injerto subóptimo)


Inmunoprofilaxis con Anticuerpos frente al receptor de IL-2

• No Inmunogénicos

• Sencillos de utilizar

• Eficaces en prevención de RA

• Permiten minimizar el resto de IS en periodo inicial

• Efectos secundarios indistinguibles del placebo

• No se detecta toxicidad a largo plazo


Inmunoprofilaxis con Anticuerpos antilinfocitarios

• Inmunogénicos (conejo, los de caballo ya no se utilizan)

• Corta semi-vida

> administración diaria

• Anafilaxia/Sd. de liberación de citoquinas

• La toxicidad hematológica limita la dosis

• Tumores

Restricción a pacientes de alto riesgo inmunológico,

con uso creciente por mejor tolerancia de la TIMOGLOBULINA


TIMOGLOBULINA o ATG Fresenius

• 1-10 dosis de 1-2 mg/kg (diaria) • La 1ª durante el implante • Vía central en 4-6 horas • Monitorización: %CD3


TIMOGLOBULINA o ATG Fresenius

Supervivencia del injerto (1985-2004) Inducción y mortalidad por cáncer


Inmunosupresor Mecanismo acción

Indicación Estudios en trasplante

Uso en trasplante

Rituximab Anti CD20 Rechazo humoral Fase III Rechazo humoral Desensibilización

Bortezomib Inhibidor del proteasoma

Mieloma múltiple Fase II Rechazo humoral

Eculizumab Anti C5 Hem. paroxística nocturna y SHUa

Fase II Rechazo humoral SHU atípico

Efalizumab Anti-LFA1 Psoriasis Abandono Inducción crónica

Natalizumab Anti-integrinas alfa (VLA4)

Esclerosis múltiple. Enf. De Crohn

Abandono Inducción crónica

Belatacept Anti-CD80/CD86

Profilaxis rechazo trasplante

Sin reembolso

Inducción crónica

Alefacept Anti-CD2 Psoriasis. Enf. injerto contra huesped.

Fase II Inducción crónica

4AD11 Anti-CD40 Co-estimulación Fase II Inducción crónica

Tocilizumab Anti-IL6 Rechazo humoral No (EC otro) Rechazo humoral

Nuevos agentes biológicos


Transplantation 2015


Índice





No usar esteroides o retirarlos

Pero … • Metilprednisolona 250 mg -> IQ • Metilprednisolona 125 mg -> día +1 • Prednisona 20 mg -> día +2


Los anticalcineurínicos

Son nefrotóxicos: disfunción crónica

Han aumentado el riesgo cardiovascular (hipercolesterolemia e HTA -ciclosporina-, diabetes -tacrolimus)

Se asocian a infecciones (BK)

Han aumentado el desarrollo de neoplasias malignas

…pero


96,590

25,3

56,2

98,293,1

23,5

58,9

97,294,2

12,3

64,5

96,8

89,2

35,3

55,9

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Paciente % Injerto % RA % FG ml/min

CsA 100-200ng/ml CsA 50-100ng/ml Tac 3-7ng/ml Sir 4-8ng/ml

SYMPHONY (1 año, n=1645)

Ekberg et al. NEJM 2007

*

*

*

MMF-Esteroides Dacl-MMF-Est Dacl-MMF-Est Dacl-MMF-Est

…los necesitamos


Belatacept iv mensual en lugar de CsA

Vincenti et al. NEJM 2016

…o quizá no:

Ningún ensayo frente a tacrolimus


Micofenolato Mofetil - CellCept®

Dosis: 2 g /día (1 g 2 veces al día)

1ª administración en las 24 h pre o post-tx

Recomendado: En las 6 horas pre-trasplante

Administración:

Vía oral

A veces iv


MMF: Limitaciones

Reducción de dosis o suspensión

Exposición sub-terapéutica

Rechazo agudo Disfunción crónica

Alta incidencia de efectos adversos

Peor calidad de vida

Peor adherencia


Acido Micofenólico con recubrimiento entérico (Myfortic®)

Dosis: 1440 mg /día (720 mg 2 veces al día)

1ª administración en las 24 h pre o post-tx

Recomendado: En las 6 horas pre-trasplante

Administración:

Vía oral

Menos efectos gastrointestinales

Azatioprina Imurel®

MMF Cell Cept®

AMF Myfortic®


Los i.mTOR: diversos mecanismos de acción que podrían mejorar los resultados a largo plazo

Potenciales beneficios

cardiovasculares12,13

Acción anti-proliferativa8,9

Inhibe la remodelación vascular 2,7

Baja incidencia de rechazo agudo1–4

Baja incidencia de infección por CMV / BKV 6–7

Permite la minimización de la exposición al CNI reduciendo la

nefrotoxicidad del CNI 5

Efectos anti-tumorales8

i.mTOR

8. Majewski M et al. Transplantation 2003;75:1710–17; 9. Schuler W et al. Transplantation 1997;64:36–42; 10. Viklicky O et al. Transplantation 2000;96:497–502; 11. Koch M et al. Transplantation 2007;83:498–505; 12. Andrés V et al. Nephrol Dial Transplant 2006;21(Suppl 3):iii14–7; 13. Pascual J et al. Nephrol Dial Transplant 2006;21(Suppl 3):iii38–41

1. Pascual J. Transplantation 2005;79(Suppl 9):S76–9; 2. Eisen H et al. N Engl J Med 2003;349:847–58; 3. Tedesco-Silva H et al. Transpl Int 2007;20:27–36; 4. Nashan B et al. Transplantation 2004;78:1332–40; 5. Nashan B. Transplant Proc 2001;33:3215–20; 6. Vitko S et al. Am J Transplant 2005;5:2521–30; 7. Tedesco H et al. Poster presented at ESOT 2009;

Potencialmente reduce la fibrosis del injerto10,11


Mortalidad de los pacientes trasplantados en España

Informe de Diálisis y Trasplante 2014. REER


N=2491 with HCC


Knoll et al. BMJ 2014

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 56

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 57

…Y sin embargo su uso no se ha generalizado, ¿por qué?

En el paciente de novo: • Por las potenciales complicaciones de cicatrización de la herida

• Por la percepción de inferior eficacia para prevenir rechazo agudo

• Por mayor dificultad de manejo respecto al tratamiento estándar con TAC-MPA

En el paciente en mantenimiento: • Por la mayor dificultad de uso respecto al tratamiento estándar

con TAC-MPA

• La conversión consume tiempo y recursos

• Las implicaciones de disfunción del injerto renal a largo plazo no se ponderan tanto como el riesgo de rechazo y de complicaciones al convertir un paciente “estable”

• Nuevas evidencias de daño renal por disfunción inmunológica


Group 1: CNI minimization

Reduced CNI + EVR (C0 3–8 ng/mL) + steroids

Group 2: Standard of care

Standard CNI + MPA + steroids

M60

D1 D0 M12

Primary

endpoint

Graft outcome

M24

End of study

Graft outcome

Follow up:

Malignancies,

CV, LTGF etc.

Patient

Outcome

Tx

Induction† therapy

+ steroids

Time post-transplantation

Observational extension

ESTUDIO TRANSFORM

Randomized N = 2044

Grupo 2: standard of care ICN estándar + MPA + esteroides

Grupo 1: minimización ICN minimizado + EVE + esteroides

N=1015

N=1020


Objetivo 1º: Variable compuesta (FGe<50 ml/min o BPAR)

Objetivo 2º: tBPAR, pérdida injerto, muerte.


Índice





Monitorización terapéutica de los inmunosupresores en el trasplante de órganos

- Margen terapéutico estrecho - Variabilidad farmacocinética - Interacciones farmacológicas - Mala adherencia


Límite inferior del rango terapéutico:

• Difícil de establecer: Características donante y receptor, inmunosupresión concomitante, complicaciones postrasplante

• Infrainmunosupresión: Rechazo agudo y crónico

Límite superior del rango terapéutico:

• Sobreinmunosupresión: Infecciones (según el momento post-Tx, neoplasias (Kaposi, piel, linfomas, hígado, riñón)

• Toxicidad específica del fármaco inmunosupresor

Margen terapéutico estrecho


Interacciones medicamentosas e IS en trasplante

1.- Fármacos que modifican actividad del citocromo P450 3A4 (que metaboliza la CsA, Tacrolimus, SRL/Everolimus): inhibidores -imidazoles, macrólidos,… o inductores -rifampicina, anticonvulsivantes,…

2.- Fármacos que se unen a proteínas plasmáticas: anticoagulantes orales, antidiabéticos orales, AINEs

3.- Fármacos que pueden potenciar la toxicidad: - AINEs, aminoglucósidos, vancomicina: Nefrotoxicidad

por inhibidores de la calcineurina - Diuréticos ahorradores de potasio: Hiperkalemia por

inhibidores de la calcineurina - IECAs: Anemia y leucopenia por MMF e inh.mTOR


Monitorización terapéutica de los inmunosupresores en el trasplante de órganos

- Margen terapéutico estrecho - Variabilidad farmacocinética - Interacciones farmacológicas - Mala adherencia


Ejemplo de tratamiento en paciente trasplantado renal en el momento del alta

Prednisona: 20 mg/día

Advagraf: 12 mg/día

Myfortic: 720 mg/12 horas

Valcyte: 450 mg/día

Omeprazol: 20 mg/día

Septrin: 1 comp./día

Lederfolin 15 mg a la semana

Norvas: 5 mg/12 horas

Renitec: 10 mg/12 horas

AAS 100 mg al día


Efectos secundarios de tipo cosmético de fármacos inmunosupresores

Hiperplasia gingival (ciclosporina)

Cushing yatrogénico (prednisona) Alopecia

(tacrolimus)

Hirsutismo (ciclosporina)


1.Laederach-Hofmann K, Bunzel B. Gen Hosp Psychiatry. 2000;22(6):412-424 2.Yen EF, et al. Am J Transplant. 2004;4(10):1703-1708

3.Hagenmeyer EG, et al. Transplantation. 2004;77(10):1545-1550

Consecuencias médicas y económicas de la falta de adherencia de los pacientes trasplantados

Consecuencias médicas1:

• Rechazo agudo y crónico

• Pérdida del injerto

• Muerte del paciente

Consecuencias económicas:

• Coste adicional del diagnóstico y tratamiento del rechazo

(ej., diálisis)2,3

• Coste adicional del retrasplante1


Índice





Oportunidades para nuevos fármacos inmunosupresores en trasplante

1. Reducción de morbilidad y mortalidad

2. Mejoría de viabilidad del injerto pre-, intra-, post-TR

• Control del rechazo en todas sus formas: i. Selectividad funcional para células inmunes—

ausencia (o casi) de efectos adversos en células no inmunes

ii. Pautas más sencillas

iii. Selectividad por células alorreactivas

• Pautas más precisas utilizando biomarcadores: i. Diagnóstico más sensible y específico de daño renal pre y post-TR

(Biomarcadores)

ii. Tratamiento de factores de riesgo de función reducida del injerto

iii. Inmunosupresión individualizada (farmacodinamia)


Desarrollo de fármacos inmunosupresores en TR

1960 1970 1980 1990 2016 2010 2000

AZA

STEROIDS

CsA-ME

ALG Campath

Eculizumab Bortezomib

Rituximab

IvIg

?

OKT3 ATG

Basiliximab Daclizumab

Belatacept

CsA SRL MMF TAC MPA EVR FTY FK778 Alefacept Sotrastaurin Tofacitinib ?

En la próxima década nos centraremos en mejorar el uso de lo actualmente disponible, no en nuevas drogas


Conclusiones

La terapia inmunosupresora en el paciente trasplantado es preventiva, crónica, combinada, individualizada y dinámica

La monitorización terapéutica: • Mejora la eficacia del régimen inmunosupresor:

o A corto plazo: Rechazo agudo o A largo plazo: Rechazo crónico y supervivencia del injerto

• Minimiza efectos adversos a corto y a largo plazo:

La alta variabilidad farmacocinética y el riesgo de interacciones medicamentosas son motivos que sustentan la monitorización de inmunosupresores en el trasplante de órganos sólidos

La prevalencia del incumplimiento terapéutico es elevada, con consecuencias clínicas graves. La monitorización terapéutica es un procedimiento de apoyo para su detección


Email: [email protected]

@MCrespoBarrio

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica · 37 Curso de Monitorización de...

Documents

Transcript of Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica · 37 Curso de Monitorización de...