ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

Instituto de Psiquiatría Biológica Integral (ipbi)

www.ipbi.com.ar

CRONOBIOLOGÍA

De ciclos a psiclos

CLASIFICACIÓN DE RITMOSCLASIFICACIÓN DE RITMOS

Segun su frecuencia y a su periodo

• CIRCADIANOS (aprox. 24 horas)

– Temperatura corporal

– Actividad-reposo

– Sueño-vigilia

– Volumen urinario

– Ciclos hormonales, etc

• ULTRADIANOS (menos 24 horas)

– Secreciones hormonales y REM

– INFRADIANOS ( mas de 24 horas)

Segun su frecuencia y a su periodo

• CIRCADIANOS (aprox. 24 horas)

– Temperatura corporal

– Actividad-reposo

– Sueño-vigilia

– Volumen urinario

– Ciclos hormonales, etc

• ULTRADIANOS (menos 24 horas)

– Secreciones hormonales y REM

– INFRADIANOS ( mas de 24 horas)

ANATOMÍA DEL SIST. CIRCADIANO

Corpus callosum

Ventromedial Nucleus

Thalamus

Third ventricle

Pineal gland

PVN

Optic chiasm

SCN

Pituitary

Spinal cord SCN: suprachiasmatic nucleusPVN: paraventricular nucleus

PVNPosterior Nucleus

Anterior NucleusSCN

PVN

Lateral preoptic Nucleus

Median preopticNucleus

El tiempo entra por los ojos. Eso lo sabe cualquiera

J. Cortazar

FISIOLOGÍA DEL SIST. CIRCADIANO

SINCRONIZACIÓNSINCRONIZACIÓN

• CCapacidad de los ritmos biológicos para ajustar su apacidad de los ritmos biológicos para ajustar su período endógeno con el del sincronizador período endógeno con el del sincronizador

• Asegura la correspondencia del tiempo biológico Asegura la correspondencia del tiempo biológico con el tiempo geológico con el tiempo geológico

• CCapacidad de los ritmos biológicos para ajustar su apacidad de los ritmos biológicos para ajustar su período endógeno con el del sincronizador período endógeno con el del sincronizador

• Asegura la correspondencia del tiempo biológico Asegura la correspondencia del tiempo biológico con el tiempo geológico con el tiempo geológico

ZEITGEBERS

• Dadores de tiempo

• Marcadores externos

•ZEITGEBERS - Luz (más común y efectivo)

- Temperatura- Disponibilidad de alimento - Interacciones sociales

•ZEITSTORERS - Disruptor químico, físico o psicosocial

que disrupciona ritmos

RITMOS Y SOCIEDAD

• Zeitgeber social son las relaciones personales, las exigencias sociales o laborales y las tareas de entrenamiento

• Zeitstorers sociales son las perdidas vinculares, los cambios de horarios, los deadlines, los neonatos

Swartz H, Frank E. Interpersonal and social rhythm therapy Mendlewickz J 2008 Circadian rythms and depression

RITMOS Y SOCIEDAD

• Bipolares son muy sensibles a los cambios de su milieu cronobiológico externo y social

• Terapia Interpersonal de ritmos sociales (Frank) busca regularizar los estímulos sociales externos para poder regularizar los internos

Turek F Biological Clocks and psychiatric disorders Mendlewickz J 2008 Circadian rythms and depression

RITMOS CIRCADIANOS EN HUMANOS

Modified from Czeisler and Khalsa 2000Modified from Czeisler and Khalsa 2000

Time

Urine volume

3

2

1

Cortisol

20

10

0

Core body temperature

37.5

37.0

36.5

36.0

W WS

Thyroid StimulatingHormone 1

3

5

Parathyroid Hormone25

15

Motor activity

16 24 8 16

16

0

32

SUEÑOE

tapa

s de

l sue

ño

* * * * * * 0WR1234

oh

m x

10

–4 Temperatura de la piel (oC)353331

292725

1 2 3 4 5 6 7 8 910 Sueño (horas)

Erlik et al., J Am Med Assoc 1981Erlik et al., J Am Med Assoc 1981

ZEITGERBERS, CÉLULAS Y GENES

ZEITGERBERS, CÉLULAS Y GENES

• Per: primer gen en drosofilia (1971)• Clock clonado en mamíferos (1996)

• Heterodimeros CLOCK (circadian locomotor output cycles kaput) y BMAL 1 (brain and muscle arylhidrocarbon receptor nuclear translocator) inician activación del per

• MBmal se inactiva por per-cri o por REV-ERB y RORE

Reloj Circadiano de Mamíferos

•Activación transcriptiva del gen Per1 Activación transcriptiva del gen Per1 (y otros) por factores de transcripción (y otros) por factores de transcripción CLOCK y BMAL1 (llamado tb MOP3)CLOCK y BMAL1 (llamado tb MOP3) ligado al DNA regulatorio (E)ligado al DNA regulatorio (E)

•El transcripto Per1 y su producto El transcripto Per1 y su producto (proteína PER1) acumula en citoplasma (proteína PER1) acumula en citoplasma

•PER1 es reclutada con proteinas CRY PER1 es reclutada con proteinas CRY (criptocromos), PER (Period) y TIM? (criptocromos), PER (Period) y TIM?

•Complejo se transporta al núcleo Complejo se transporta al núcleo donde inhibe la actividad del donde inhibe la actividad del heterodímero del factor de heterodímero del factor de transcripción CLOCK-BMAL1. transcripción CLOCK-BMAL1.

•Disminuye concentración de PER1 Disminuye concentración de PER1 (degrada casein kinase-1 epsilon CK1E).(degrada casein kinase-1 epsilon CK1E).

•CLOCK-BMAL1 activa transcripción de CLOCK-BMAL1 activa transcripción de Per1 y otros y comienza otro ciclo Per1 y otros y comienza otro ciclo..

VARIACIONES EN RITMOS CIRCADIANOS

• FASPS• Alondra• Normal• Búho• DSPS

DESORDENES DE RITMOS CIRCADIANOS

• FASPSSme. Familiar de fase avanzada de sueño Sueño temprano, despertar temprano y periodo acortado. Mutación en PER2.

• DSPSSme. Familiar de fase retardada de sueño Comienzo tardío del sueño con dificultad en despertar. Mutación en PER3.

SME. FASE RETARDADA DEL SUEÑO (DSPS)

• Insomnio temprano + despertar matutino forzado • Somnolencia diurna y sensibilidad aumentada a la luz• Causa orgánica más frecuente de CRSD (80%)• Pico de aparición: niñez (64.3%)• Arquitectura de sueño normal• Períodos circadianos mayores - pico de melatonina retardado - alteración gen PERPER - asociación con polimorfismo gen PER3• Factores de riesgo: - noxas cerebrales, latigazo cervical, virosis, poco sol, ant. depresión, trabajo en turno

SME. FASE AVANZADA DEL SUEÑO(ASPS)

• Sueño más temprano con despertares más tempranos

• Calidad afectada por despertares frecuentes

• Envejecimiento del aparato circadiano

• Adelanto en la secreción de melatonina

• Herencia autosómico dominante

(sustitución Ser662Gly en gen circadiano PER2)

VARIACIONES EN RITMOS CIRCADIANOS

• DEPRESIÓN• FASPS• Alondra• Normal• Búho • DSPS• SAD• MANIA????????????????

Alteración de gen CLOCK (innata) da ratones “maniacos”, insomnes, con más tendencia a la adicción y a la obesidad

McClung, Proceedings of the National Academy of Sciences Universidad de Texas , 08

Depleción de GSK3 en MEFs (fibroblastos de embrión de ratón) resulta en un significativo retardo de la periodicidad del reloj

endógeno, (periodo ciclante mPer2) La inhibición de la actividad GSK por el antagonista kenpaullone o por litio como inhibidor directo induce un retardo de fase en mPer2

similarGlycogen synthase kinase 3, circadian rhythms, and bipolar disorder: Glycogen synthase kinase 3, circadian rhythms, and bipolar disorder:

a molecular link in therapeutic action of lithium a molecular link in therapeutic action of lithium Kaladchibachi S; Doble B; Anthopoulos N; J Circadian Rhythm 2007 5:30Kaladchibachi S; Doble B; Anthopoulos N; J Circadian Rhythm 2007 5:30

RATONES MANIACOS ?

• Ratones con DBP ( albumin D element binding protein) knockout tienen menos actividad psicomotora, respuesta hormonal plana a estimulantes y aumento de peso

• En respuesta a stress crónico (deprivación de sueño) viran su fenotipo a hiperactividad, disminución de necesidad de sueño y conducta sin sentido

Turek F Biological Clocks and psychiatric disordersMendlewickz J 2008 Circadian rythms and depression

RATONES BIPOLARES ?

SUEÑOSUEÑO

SAD

• Atrasa el pico de secreción de varias hormonas• Disminución umbral de secreción de melatonina• Menor respuesta de melatonina a la estimulación

lumínica, sobretodo en invierno • Mayor sensibilidad serotoninérgica

DEPRESIÓN ENDOGENA

• Se observa un avance de fases:

• La secreción hormonal y las otras variaciones circadianas se manifiestan más temprano

Buysse DJ et al, 2006Buysse DJ et al, 2006

AWAKE

Stage 1/REM

Stage 2

Stage 3&4

SWS

23:00:00 01:00:00 03:00:00 05:00:00 07:00:00

Nondepressed female

22:00:00 00:00:00 02:00:00 04:00:00 06:00:00 08:00:00

AWAKE

Stage 1/REM

Stage 2

Stage 3&4SWS

Sleep Stages Depressed female

SÍNTOMAS EN PACIENTES MDD :SÍNTOMAS EN PACIENTES MDD :RITMO SUEÑO-DESPERTARRITMO SUEÑO-DESPERTAR

DEPRESIÓN ENDÓGENA

• En PSG se detecta:

- Disminución de sueño delta (3-4 NOREM)- Disminución de latencia REM- Aumento de densidad REM - Prolongación de primer período REM - Aumento de porcentaje de sueño REM

• Incremento de la etapa 1

• Disminución de la etapa 4• Marcada disminución de la latencia del REM• Reducción del porcentaje total del sueño REM

(por hiperactividad dopaminérgica central)

France et al 1981; Thase et al 1986; Stefos et al 1998

PSG PARASUICIDAS

DISRUPCIÓN DE RITMO CIRCADIANO EN PACIENTES DEPRESIVOS

Adapted from Souetre et al,1988, 1989Adapted from Souetre et al,1988, 1989

Control Depressed

20

40

60

80

100

6 9 12 15 18 21 24 3 6 9

SleepSleep

PLASMA MELATONIN(pg/mL)

PLASMA CORTISOL(ng/mL)

SleepSleep

20

70

120

170

220

6 9 12 15 18 21 24 3 6 9

BODY TEMPERATURE (°C)

SleepSleep

7 9 11131517192123 7 9 1113531

37.2

37.0

36.8

36.6

36.4

36.2

36.0

Clock Time

DEPRESIÓN ENDÓGENA

• Pico de ACTH y cortisol más temprano

- hipercortisolemia vespertina

- alteraciones o ausencia total de ritmo

(empeoramiento matinal)

• Pérdida del patrón secretorio circadiano de DHEA• Secreción de melatonina disminuida

(relación con hipercortisolemia)

VALDOXAN MODIFICA DISTURBIOS DE RITMOS CIRCADIANOS

Armstrong et al, 1993Armstrong et al, 1993

ValdoxanDays

8080

00

1010

2020

6060

7070

5050

3030

4040

Phase-delaymodel DarkLight 18001800

Hours

600600 600600

Corbach et al, 2007

Melatonin Valdoxan

60 120 180 300240 420360 480 540 600 660 720

time in minutes (0-8 FM)

No stressStressWeek 4

1.31.21.11.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.7-0.8-0.9-1.0-1.1-1.2-1.3

Me

an

te

mp

era

ture

pa

tte

rn 8

pm

-8a

m

60 120 180 300240 420360 480 540 600 660 720

time in minutes (0-8 FM)

1.31.21.11.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.7-0.8-0.9-1.0-1.1-1.2-1.3

No stressStressWeek 4

Me

an

te

mp

era

ture

pa

tte

rn 8

pm

-8a

m

VALDOXAN, NO MELATONINA, NORMALIZA RITMO DE

TEMPERATURA EN DEPRESIÓNPsychosocially stressed tree shrews

Todos vivimos tras dos relojes:

Uno siendo el reloj externo que marca nuestras décadas y nos trae los

cambios estacionales;

El otro siendo el reloj interno, manejado por nosotros como relojeros,

que determina nuestra propia cronología, nuestro propio clima y

nuestra velocidad de vivir…

Max Lerner