Concepto de Inflamacin

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La inflamacin es una reaccin local del tejido vascularizado frente a un agente injuriante que provoca dao tisular. Los componentes de la respuesta inflamatoria son la microcirculacin, las clulas sanguneas, el plasma y clulas del tejido conectivo. Su misin es localizar, eliminar o en su defecto aislar al agente injuriante y tejido daado, permitiendo la posterior reparacin por mecanismos regenerativos o cicatrizales.En la inflamacion aguda, al producirse dao tisular, la microcirculacin (A) sufre una serie de cambios que incluyen vasodilatacin y apertura de capilares no funcionantes (B). Esta vasodilatacin tiene como consecuencia un aumento del aporte sanguneo o hiperemia que se traduce en los signos rubor y calor. Adems se produce una disminucin de la velocidad sangunea la que invierte el flujo axial normal de la sangre permitiendo el acercamiento de los leucocitos a las clulas endoteliales (1).El aumento en la presin hidrosttica intravascular y el aumento de la permeabilidad vascular venular permiten la salida de plasma y clulas al intersticio (2). Las clulas migran hacia el agente injuriante atradas por factores quimiotcticos de origen endgeno o bacteriano. Los polimorfonucleares neutrfilos (3) y macrfagos (4) fagocitan al agente injuriante, labor que aumenta en eficiencia debido a la presencia de opsoninas que recubren a las partculas que van a ser fagocitadas. Los cambios descritos son consecuencia de la accin de mediadores qumicos de la inflamacin. Estos pueden tener su origen en clulas cebadas (5), macrfagos (4) y clulas endoteliales (6) entre otros. Los mediadores de origen plasmtico inician su activacin a raz del contacto del factor XII de la coagulacin con membrana basal y colgeno debido al dao tisular y al aumento de la permeabilidad venular.

Inflamaciones exudativas y productivas

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La inflamacin consiste bsicamente en todos aquellos mecanismos que facilitan y permiten la eliminacin de agentes injuriantes especialmente por fagocitosis. Las principales clulas fagocticas: polimorfonucleares neutrfilos (1) y macrfagos (2), provienen de la sangre. Un elemento central en la inflamacin es por lo tanto, la microcirculacin (3). Por accin de mediadores qumicos originados en el agente injuriante y principalmente en el husped, se produce vasodilatacin y aumento en la permeabilidad venular, permitiendo la salida de fagocitos y plasma al intersticio. Tienen especial relevancia en este proceso, mediadores qumicos liberados por clulas cebadas (4) y molculas de adhesin celular presentes en clulas endoteliales (11). Clulas y plasma configuran el exudado inflamatorio. La inflamacin puede ser de carcter exudativo (5) cuando las clulas que predominan son los polimorfonucleares neutrfilos o bien de tipo productivo (6) donde las clulas que participan son principalmente macrfagos y linfocitos (7).Cuando el agente injuriante persiste al no poder ser eliminado por macrfagos, se pueden formar clulas gigantes (8) que tienden a aislarlo del resto del organismo. Estas clulas en conjunto con clulas epitelioideas (9), linfocitos y fibroblastos (12), forman una estructura denominada granuloma. La inflamacin facilita el surgimiento de respuestas especficas ya que los macrfagos que en ellas participan, son clulas presentadoras de antgeno que interactan con linfocitos T (10) en la generacin de respuestas inmunes adaptativas.Fagocitosis

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La fagocitosis es un mecanismo bsico de defensa presente en la mayora de las especies. En los mamferos est a cargo de clulas especializadas, principalmente los polimorfonucleares neutrfilos y los macrfagos. Los primeros son clulas sanguneas circulantes que se ponen en contacto con el material a fagocitar a travs de la respuesta inflamatoria. Los macrfagos provienen de monocitos circulantes o bien estn distribuidos estratgicamente en los tejidos. Ambos presentan diferencias en su poder fagoctico.Los polimorfonucleares neutrfilos son especialmente efectivos durante el inicio de infecciones por bacterias extracelulares gram positivas y gram negativas. Los macrfagos participan en etapas ms tardas de la inflamacin fagocitando bacterias y restos celulares. Son importantes en la defensa ante bacterias intracelulares y generalmente actan en concomitancia con respuestas inmunes adaptativas.La fagocitosis por polimorfonucleares neutrfilos se inicia a raiz del contacto de esta clula con factores quimiotcticos endgenos o elaborados por microorganismos (N-formilpptidos)(1). Esta unin permite la migracin direccional del fagocito hacia el agente injuriante y activa el metabolismo oxidativo celular. El reconocimiento y contacto con material a ser fagocitado est mediado por opsoninas que pueden ser anticuerpos o el fragmento C3b del complemento (2). La unin de la opsonina con la membrana celular gatilla la formacin de vacuolas fagocticas y activa la enzima NADPH oxidasa la cual comienza a generar radicales libres tales como anin superxido, ion hidroxilo y perxido de hidrgeno. Esto sucede cuando se est formando el fagosoma (3). Posteriormente, se produce la fusin del fagosoma con lisosomas celulares constituyndose el fagolisosoma (4). Al vertir su contenido al fagosoma, estos organelos aportan mieloperoxidasa que genera hipoclorito o hipoyodito a partir del perxido de hidrgeno. El anin superxido, el ion hidroxilo, el perxido de hidrgeno y el hipoclorito son parte de los mecanismos bactericidas oxgeno-dependientes. Actan sobre la membrana bacteriana produciendo peroxidacin de lpidos, rompimiento de protenas de membrana y de uniones disulfuro entre ellas y formacin de uniones cruzadas entre lpidos.Los grnulos especficos y azurfilos de los polimorfonucleares aportan tambin diversas protenas con capacidad bacteriosttica y bactericida. Entre las primeras se encuentran la lisozima que ataca la murena de la pared bacteriana y la lactoferrina que priva a las bacterias de un elemento esencial para su vida cual es el fierro. Los grnulos azurfilos aportan las protenas catinicas microbicidas CAP 57 y CAP 37 que rompen la membrana externa de bacterias gram-negativas. Adems, vierten al fagosoma las enzimas proteolticas catepsina G y elastasa as como la lisozima. Este grupo de elementos microbicidas conforman los mecanismos bactericidas oxgeno-independientes. Finalmente, las enzimas hidrolticas de los lisosomas digieren a los microrganismos muertos (5). Durante la fagocitosis se produce frecuentemente liberacin de enzimas lisosmicas (6) tales como las proteasas neutras las que contribuyen a la fluidificacin de la matriz extracelular. Asimismo aporta mediadores qumicos de la inflamacin tales como las protenas catinicas. Estos mediadores aumentan la permeabilidad vascular en forma directa o induciendo la liberacin de histamina en la clula cebada. Tambin son quimiotcticos para monocitos e inhiben el movimiento de otros neutrfilos y eosinfilos.La fagocitosis por macrfagos es similar a la descrita para polimorfonucleares neutrfilos difiriendo de esta en que carecen de mieloperoxidasa. A diferencia de los polimorfonucleares, los macrfagos cumplen una labor fundamental en la respuesta inmune adaptativa al ser clulas presentadoras de antgeno.Caractersticas de la inmunidad adaptativa

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La respuesta inmune adaptativa est a cargo de un sistema especializado de clulas, el sistema linfoepitelial y linforeticular, que conforman rganos linfoides centrales y perifricos respectivamente. La inmunocompetencia aparece tardamente en la ontogenia y filogenia.Las principales caractersticas de la respuesta inmune adaptativa son la especificidad (A) y la memoria inmunolgica (B). La especificidad se basa en la existencia de un amplio repertorio de receptores presentes en linfocitos (circulo izquierda) los que son capaces de reconocer particularmente regiones moleculares de estructuras propias y ajenas denominadas genricamente epitopos o determinantes antignicos (centro). Tal es as, que el sistema inmune puede discriminar entre alrededor de 109 determinantes antignicos diferentes (circulo derecha). La especificidad se pone de manifiesto cuando los epitopos son reconocidos por linfocitos T y B durante la inducccin y durante la fase efectora de la respuesta inmune.A travs del reconocimiento especfico, el sistema inmune discrimina entre antgenos propios y no propios, manteniendo de esta manera la constancia macromolecular del individuo.La respuesta inmune adaptativa presenta memoria, vale decir, ante un segundo o posterior contacto con un mismo antgeno, el individuo responde de una manera ms rpida, vigorosa y con mayor afinidad por el antgeno que en la primera ocasin.El sistema inmune responde frente a diversos antgenos mediante una gran variedad de mecanismos diferentes lo que le confiere la heterogeneidad que lo caracteriza.Finalmente, la respuesta inmune es autorregulada permitiendo que su intensidad y modalidad sea acorde al estmulo antignico que la inici.Regulacin de la clula cebada

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Las clulas cebadas se encuentran en el tejido conectivo laxo de todos los rganos, principalmente cerca de la microcirculacion, de terminaciones nerviosas y de vasos linfticos. En la mucosa nasal, estas clulas se encuentran cerca de la superficie, en los pulmones estn por debajo de la membrana basal de los bronquios, cerca de los vasos sanguneos en la submucosa, adyacentes a las glndulas submucosas, a las fibras musculares y en los septos interalveolares. Despus de la exposicin al alergeno, se puede encontrar clulas cebadas en el epitelio bronquial. Su concentracin es de alrededor de 20 000 por mm3 y dan cuenta del 1 a 2 % del total de las clulas alveolares. En la mucosa nasal hay alrededor de 5000 por mm3.Existen dos fenotipos diferentes de clulas cebadas en el ratn y aparentemente en el hombre. La celula cebada de mucosas (MMC) y la clula cebada propia del tejido conectivo (CTMC). La primera es de vida media ms corta, tiene ms receptores para Fc de IgE, contiene menos histamina y produce ms leucotrienos que prostaglandinas. La CTMC, es de mayor tamao, libera mayor cantidad de histamina, tiene menor cantidad de receptores para Fc y sintetiza ms prostaglandinas que leucotrienos. La importancia de la existencia de ambos fenotipos es que responden de manera diferente a los frmacos que inhiben la liberacin de histamina. As, el cromoglicato de sodio y la teofilina inhiben la liberacin de histamina en CTMC y no en MMC.La actividad de las clulas cebadas, elementos fundamentales de la reaccin anafilctica, est regulada por mltiples mecanismos. Los linfocitos T CD4+, a travs de la IL-4 regulan la liberacin de mediadores quimicos. Las clulas cebadas activadas liberan PAF que activa a las plaquetas y el ECF que atrae eosinfilos. Adems, secreta las interleuquinas 4, 5 y 6 que influyen en linfocitos B inducindolos a sintetizar IgE.El proceso de degranulacin de las clulas cebadas est tambin ligado a los receptores adrenrgicos alfa y beta y a los receptores colinrgicos gamma ubicados en su membrana de manera que la intensidad de la reaccin est regulada por los agonistas de los sistemas simptico y parasimptico. Estos receptores utilizan como segundos mensajeros al cAMP y cGMP respectivamente. La estimulacin diferencial de estos receptores por frmacos es la base del tratamiento actual de estas afecciones, ya que adems de estar presentes en la clula cebada, regulan la intensidad de la respuesta a los mediadores qumicos de los tejidos blanco, microcirculacin y msculo liso. La presencia de estos receptores da cuenta de la regulacin de la intensidad de la sintomatologa clnica por el sistema nervioso autnomo.Ultimamente se ha descrito la participacin de los neuropptidos sensoriales sustancia P y pptido liberador de gastrina en la respuesta vascular y secretora.En asmticos se ha descrito un desbalance en el sistema nervioso autnomo con una respuesta beta-adrenrgica dbil y un aumento de la capacidad de respuesta de los sistemas alfa-adrenrgico y colinrgico. Ultimamente se ha descrito una reduccin en el pptido intestinal vasoactivo (VIP) broncodilatador en las vas aereas y un aumento en el pptido broncoobstructor denominado sustancia P. Esto indica que los asmticos tienen reducida su capacidad inherente de mantener las vas aereas abiertas.