COMUNICACIóN ESPECIAL - scielo.org.bo · la NF en niños con cáncer bajo tratamiento quimio-...

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COMUNICACIóN ESPECIAL

Diagnóstico y tratamiento de la neutropenia febrilen niños con cáncer

Consenso de la Sociedad Latinoamericana deInfectología Pediátrica*

Diagnosis and treatment of febrile neutropenia in pediatric cancer patientsConsensus of the Sociedad Latinoamericana de Infectología Pediátrica

Autores principales:Hugo Paganini † (Argentina), María Elena Santolaya de P. (Chile)

Coautores (en orden alfabético):Martha Álvarez (Colombia), Manuel de Jesús Araña Rosaínz (Cuba), Ricardo Arteaga Bonilla

(Bolivia), Aníbal Bonilla (Ecuador), Miguela Caniza (E.U.A.), Fabianne Carlesse (Brasil),Pio López L (Colombia), Lourdes Dueñas de Chicas (El Salvador), Tirza de León (Panamá),José Marcó del Pont (Argentina), Mario Melgar (Guatemala), Laura Naranjo (Venezuela),Carla Odio (Costa Rica), Mónica Rodríguez (Paraguay), Marcelo Scopinaro (Argentina)

Rev Soc Bol Ped �0��; �0 (�): 79 - ��

Abstract:Thisdocumentisaconsensusguidelineonthe“Diag-

nosis and treatment of febrile neutropenia in children with cancer”developedbytheCommitteeforInfectiousDiseases in Immunocompromised Children of the So-ciedadLatinoamericanadeInfectologíaPediátrica.Thisguidelinediscussesthemanagementoffebrileneutrope-niafocusedonLatinAmericanchildrenwithcancer.Itisbasedonathoroughreviewoftheliterature,withparticu-larattentiontoexperiencesreportedbycenterswithinthecontinentinordertoproviderecommendationsapplica-bletotheregion.Themanuscriptincludesadescriptionoftheregionalepidemiologyofcancerandinfectionsinchildren, recommendations for clinical and laboratorystudiesrequiredforpatientmanagement,descriptionofaclassifi cation method to identify patients at different risk forinvasivebacterialinfections,outpatientandinpatientgeneralcare strategiesanddifferential treatment strate-giesadjustedtolocalepidemiologicalrealities,differentalgorithms for patient follow-up according to clinicalcourse,adiscussionoftherationaleforprophylaxisstra-tegies in specifi c situations including general guidelines forantifungaltreatment.TheGuidelinesintendtoprovi-de practical, evidence-based recommendations in orderto promote the best possible management for childrenwithcancer,feverandneutropenia,throughoutoncologycentersofLatinAmerica.

Key words:Rev Soc Bol Ped 2011; 50 (2): 79-111: febrile

neotropenia,cancer.

ResumenLaSociedadLatinoamericanadeInfectologíaPediá-

trica,atravésdesuComitédeInfeccionesenNiñosIn-munocomprometidos,proponeundocumentodeconsen-so sobre“Diagnóstico y tratamiento de la neutropenia febril en niños con cáncer”.

Estedocumento-guíaabordaelmanejodelaneutropeniafebrilorientadoalaatencióndeniñosconcáncerenAméricaLatina.Serealizóunabúsquedaexhaustivadelaliteratura,yseconsideróparticularmentelaexperienciapublicadaprove-nientedecentrosdenuestrocontinente,queaportaunamira-daregionalyadecuadaalarealidaddenuestrospaíses.

ElmanuscritocontieneunpanoramaepidemiológicodelaRegióny recomendacionespara laevaluaciónclínicaydelaboratorionecesariosparaelmanejodeestospacientes,establececriteriosdecategorizaciónderiesgodeinfeccionesbacterianasinvasoras,analizalasmedidasdecuidadogene-raldelospacientesenelambientehospitalarioyextra-hospi-talario,proponediferentesenfoquesterapéuticosdeacuerdoalasrealidadesepidemiológicasinstitucionales,parámetrosclínicosydecategorizaciónderiesgo,establecediferentesalgoritmosdeseguimientosegúnlaevolucióndecadapa-ciente, especifi ca las situaciones en que está indicada algún tipo de profi laxis y da los lineamientos generales sobre el tipoyoportunidaddeterapiaantifúngicaautilizarenellos.

Sehapuesto especial énfasis enentregar, de formapráctica,yconlamayorevidenciaposible,lasrecomen-dacionespara elmejormanejode losniños con cáncer,fiebre y neutropenia, buscando la equidad y la excelencia entodosloscentrosoncológicoslatinoamericanos.

Palabras Claves:RevSocBolPed2011;50(2):79-111:Neutropenia

febril,cáncer.

* Artículo reproducido con permiso de la Revista Chilena de Infectología y que fue publicado en la Revista Chilena de Infectología �0��; �8 (supl 9): �0 - �8.

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Introducción y MetodologíaLasenfermedadesoncológicas representanun im-portanteproblemadesaluden todoelmundo.Deacuerdo a la Declaración de Montevideo del año1997, sólo 20% de los niños del mundo se bene-ficiaban con una terapia adecuada en las décadas pasadas1.Elproblemasehacemásevidenteenlospaísesconrecursoslimitadosacausadelaumentosustancialdelapoblacióninfantilyelbajonivelso-cio-económico.Seestimaqueelcáncereslaterceraocuartacausademuerteenniñosdepaísesendesa-rrollo,incluidonuestrocontinente2.

Existenpocos registrosdeenfermedadoncológicaenLatinoamérica.DeacuerdoalRegistroOncope-diátrico Hospitalario deArgentina, entre los años2000y2005sediagnosticaron7.621casosdecán-cerenniñosenesepaís.

Esta enfermedad representó la primera causa demuerteentrelos5y15añosdeedad3.EnChile,da-tosdelProgramaInfantilNacionaldeDrogasAnti-neoplásicas(PINDA)estimanunaincidenciade12a14casosporcada100.000niñosbajo15añosdeedad,loqueextrapoladoatodalapoblación,haceesperar500a600casosnuevosporañoenelpaís4.Nohayestadísticaspublicadasdelrestodelasna-cionesparticipantesenesteconsenso.

Losniñosconcáncerpresentandiferentetipoygra-vedaddeinmunocompromiso,yaseaporsuenfer-medaddebaseoporlostratamientosquereciben.Lapresenciadeneutropeniafebril(NF)constituyeunacomplicaciónfrecuenteyunaemergenciainfec-tológica.Seestimaqueunniñoconuna leucemialinfoblásticaaguda(LLA)—lapatologíaoncológi-camásfrecuenteenpediatría—recibetratamientoquimioterápico,enpromedio,pordosaños,períodoen el que presenta alrededor de seis episodios deNF.Lasinfeccionesrepresentanlascomplicacionesmás frecuentes enestospacientesyproducenunasignificativa morbi-mortalidad. El abordaje diag-nóstico,terapéuticoylasmedidasdeprevencióndelas infeccionesenformaapropiadaconstituyenun

desafío para todo el personal de salud que trata adiarioaestosenfermos5.

ConelobjetivoderealizarunanálisisyemitirunarecomendaciónsobreeldiagnósticoytratamientodelaNFenniñosconcáncerbajotratamientoquimio-terápico,serealizóunabúsquedaampliadeliteraturamédicasobreeltema,enlasbasesdedatoselectró-nicasdeMEDLINEydeCochrane Library,ademásdeunabúsquedamanualdedatosdecadaunodelospaísesdeLatinoamérica.Seseleccionaronprincipal-menteGuíasdePrácticaClínica,revisionessistemá-ticasyestudiosclínicosrandomizados.

Sinoseencontrabanpublicacionescondichosdi-seños,seevaluaronotrosestudiosconmenorgradodeevidencia.Paraelanálisisdelabibliografíaylasrecomendacionesseutilizaronlosgradosdeeviden-ciaquesonmostradosenlaTabla1.Seocupócomoguíadetrabajoelconsensochileno“Manejo racio-nal del paciente con cáncer, neutropenia y fiebre”,publicadoenelaño20056,conautorizacióndesusautores.

DefinicionesNeutropenia: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)<500céls/mm³o<1.000céls/mm³cuandoseprediceunacaídaaunacifra<500céls/mm³enlas24ó48horassiguientes6-9.UnRAN<100céls/mm³esconsideradocomoneutropeniaprofunda7.

Fiebre: Registro único de temperatura axilar ≥ 38,5°C o dos mediciones ≥ 38°C con una separa-ción, entre ambas determinaciones, de al menosunahora6,7.

Epidemiología de las infecciones en Latino-américaLosniñosconNFpresentaninfeccionesbacterianas,viralesyfúngicas.Respectoalasinfeccionesbac-terianas,selasconsideralacomplicacióninfecciosamásfrecuenteysepresentanenestadiostempranosdelepisodio.Entre15y25%delosniñosconNF

DIAGNóSTICO y TRATAMIENTO DE LA NEUTROPENIA fEBRIL EN NIñOS CON... / Paganini H. y Col.

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presentarán bacteriemia, y otro porcentaje similarinfeccionesbacterianaslocalizadas7.

Las infecciones fúngicas usualmente ocurren mástardíamentedentrodelosepisodiosdeNF,yelmé-dicoclínicodebeconsiderarlasenunniñoqueper-manece con neutropenia profunda y fi ebre luego dealmenos72horasdetratamientoantimicrobianoadecuado.Esimportanterecordarquelosniñosconcáncertienentambiéninfeccionesviralesrespirato-riasyentéricas,en igualproporciónque lapobla-ciónpediátricainmunocompetente.

En las últimas dos décadas se ha observado uncambio en la epidemiología de las infecciones enpacientes con NF. Estas modificaciones han obede-cido a diversos factores: nuevos tratamientos qui-mioterápicos, mayor intensidad y duración de laneutropenia,presióndeseleccióncreadaporelusode profilaxis antimicrobiana, mayor uso de catéteres venososcentrales(CVCs),mayornúmerodeproce-dimientosinvasoresymayortiempodeinternacióndelospacientes7,10.

Duranteladécadadel´80sereportabaunpredomi-niodeinfeccionescausadasporbacilosgramnega-tivos (p. ej.: Escherichia coli, Klebsiella pneumo-niae, Pseudomonas aeruginosa)11. Posteriormentese observó un descenso en la frecuencia de estospatógenos y un aumento relativo de las cocáceasgrampositivas, lasqueen laactualidad tienenunafrecuenciaentre45y70%deacuerdoalaseriecon-siderada(p.ej.:Staphylococcuscoagulasanegativa, Staphylococcus aureus, Streptococcus grupo viri-dans)7,10,11.Asimismo, se pudo observar un incre-mentodelasinfeccionespolimicrobianas,especial-mentebacteriemias12.

EstudiosrealizadosenChiledancuentadeunpre-dominio de cocáceas grampositivas en bacterie-miasdeniñosconNF(S.coagulasanegativa43%yS. aureus 16%)6.DatossimilaressonreportadosenArgentina, pero a diferencia de Chile, en esepaísprevalecióS. aureusenunaseriede315bac-teriemias13.

Debeconsiderarseademáslaemergenciadepatóge-noshabitualesperoconcambiosensuspatronesdesusceptibilidadaantimicrobianos,comoEnterococ-cus spp resistentes a vancomicina, Streptococcus pneumoniae resistentesapenicilinay/ocefalospo-rinasde tercerageneración,S.grupoviridansconresistencia a β-lactámicos y bacilos gramnegativos productores de β- lactamasas de espectro extendido, queafectanconfrecuenciaapacientesconNF14-17.

Tabla 1. Clasificación de grados de recomendación y calidad de la evidencia utilizados

Definicióndegradosderecomendación

A Buenaevidenciapararecomendarsuuso

B Moderadaevidenciapararecomendarsuuso

C Pobreevidenciapararecomendarsuuso

D Moderadaevidenciaparadesaconsejarsuuso

E Buenaevidenciaparadesaconsejarsuuso

Calidad de la evidencia

I Unoomástrabajosprospectivos,randomizadosycontrolados

II • Unoomásestudiosclínicos,norandomizados

• Unoomásestudiosdecohorteocaso-control(idealmentemulticéntrico)

•Múltiplesseriesdecasos

• ExperimentosnocontroladossignificativosIII Opinionesdeexpertos,basadasenexperiencias

clínicas,estudiosdescriptivosoreportesdecomités

Las infecciones fúngicas han aumentado su fre-cuenciadurantelaúltimadécadaenniñosconNF18.Éstassepresentancomoinfeccionessecundariasysólo5%lohaceenelcomienzodelepisodiodeNF.Candidaspp(p.ej.:C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis)sonlasprevalentesdentrodeestegrupo,seguidodeAspergillusspp(p.ej.:A. fumigatus, A. flavus, A. niger).Enlosúltimosañossehareporta-dolaaparicióndeinfeccionesfúngicasemergentesresistentesalosantifúngicosdeusohabitual(p.ej.:Zygomycetes)19. En Chile, sobre 445 episodios deNF,9%presentódiagnósticodeenfermedadfúngi-cainvasora(EFI)dondeprevalecieronespeciesdeCandida20.DatosdeArgentinaestablecenque50%


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delascandidemiasfueroncausadasporC. albicans y17%porC. parapsilosis21.EnunestudiollevadoacaboenBrasil,pudodemostrarsequelamortali-dadasociadaaestasinfeccionesfuemenorenniños(7,7%)queenadultos(37,4%)18.

LasinfeccionesporPneumocystis jiroveciseobser-van con mayor frecuencia en niños con leucemiaque no reciben quimioprofilaxis rutinariamente y en pacientesquesontratadosconmedicamentosanti-linfocitarios22.

Lasinfeccionesporvirusherpessimplex(VHS)afec-tanlabocay/oeltractodigestivoenformasecunda-ria a la administración de la quimioterapia (QT)23.Las reactivaciones de infección por citomegalovirus(CMV)sonpocofrecuentesenestospacientes24.Losvirus respiratorios, talescomovirus respiratorio sin-cicial (VRS), influenza (Flu), adenovirus (ADV), pa-rainfl uenza (ParaFlu) y metapneumovirus humano (MPVH)afectanfrecuentementea lospacientesconNFconunpatrónestacional.EnunestudiollevadoacaboenChilesepudodocumentaren25%de44niñosconNFysíntomasrespiratoriosunainfecciónviral25.

Laprevalenciadelospatógenosvaríaentrelospaí-ses,einclusoentreloscentroshospitalariosenunamismaciudad,porloqueesaltamenterecomenda-blerealizarvigilanciaepidemiológicaenformaes-tricta de los microorganismos identificados y de sus patronesdesusceptibilidadaantimicrobianos,pararealizarunaterapiaempíricaracionalyacordealarealidadinstitucional.

Recomendación # �

• Realizar vigilancia epidemiológica de agentes in-fecciososenformaconstanteenloscentrosdondeseatiendanniñosconcánceryNFsecundariaalaQT(AII)

Evaluación clínica al ingresoLaevaluaciónclínicadeingresoesclaveparatresaspectos:realizarunacategorizaciónderiesgo(verpáginaS17),detectarposiblesfocosdeinfección,yorientarhacialaetiologíadelepisodio.

El interrogatorio inicial debe contemplar dife-rentes aspectos como: tipo de enfermedad debase y QT recibida; predicción del tiempo deneutropenia con participación activa del oncó-logopediatratratante;infeccionespadecidasan-tesdelaconsultay/ohospitalizacionesprevias;antecedentes epidemiológicos de enfermedadestransmisibles; y profilaxis o tratamientos anti-microbianosrecibidos.

Elexamenclínicoimplicamedicióndetemperaturacorporal,evaluacióndesignosvitalesyunexamenfísico segmentario detallado. Se sugiere medir latemperatura axilar yno rectal, yaque esta segun-da forma de medida puede precipitar bacteriemia,especialmente en los pacientes con fi suras anales o mucositisrectal7.

Debido a que la reacción inflamatoria del niño con NFesescasaoestáausente,elpacientenofocali-zaadecuadamente las infecciones; lapresenciadefiebre por sí sola es un signo de alarma de infec-ción6,7,29,30.

AproximadamentelamitaddelospacientesconNFpresentaráfococlínicode infección9.Parapesqui-sarlo,elexamenfísicodebeserexhaustivo,repetidomásdeunavezyconespecialénfasisenelaparatorespiratorio,faringe,abdomen,zonadeinsercióndeCVC,pielytejidosblandos,perinéygenitalesex-ternos,ytodaslasáreasdondehayahabidodisrup-cióndelabarreradepielymucosas7.

Labocadeberáexaminarsecuidadosamenteenbus-ca de mucositis, la que se clasificará en los siguien-tesgrados6:

• Grado1oincipiente.Lamucosaoralestáenroje-cida,brillanteyconposiblesáreasblanquecinas.Las encías se encuentran aumentadas de volu-men.Lalenguasaburral,roja,secayedematosa.Sedescribeardorespontáneoycontinuo.

• Grado2omoderado.Aloanteriorseagreganúl-ceraslocalizadas.Elniñoseresisteacomerporeldolor.


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• Grado3ograve.Hay intensoeritemayulce-raciones o áreas blanquecinas. El gran dolorimpidealpacientecomerybeber,einclusode-glutirsaliva.


• Realizaruninterrogatoriometiculosoalingresodelpaciente(AII)

• Practicarunexamenfísicoexhaustivo,detalladoyrepetido,enbúsquedadesignossutilesdefocaliza-cióndeinfecciones(AII)

Alrededorde15%delospacientespresentaninfec-cionessecundariasosuperinfecciones26.Usualmen-tesondiagnosticadasdentrodelosprimeros10díasdelepisodiodeNFyprevalecenlasetiologíasfún-gicas27.EnunestudiollevadoacaboenArgentinasepudodeterminarque17%de losniñosconNFestudiados presentaron una superinfección, siendomásfrecuentesenniñosdemenoredad,conleuce-miayportadoresdeCVC.Elpatógenopredominan-tefueS.coagulasanegativa28.


• En losniñosquemantienenneutropeniayfiebreluego de 72 horas de tratamiento antibacterianoapropiado, estudiar enfermedad fúngica invasora(AII)yconsiderarlapresenciadeinfeccionesbac-terianassecundariasosuperinfecciones(AII)

Evaluación de laboratorioTodoslosniñosconNFdeberántenerasuingresolossiguientesexámenescomplementarios:

Hemograma completo con fórmula leucocitaria: LadeteccióndeunRAN<500céls/mm³,recuentoabsolutodemonocitos (RAM)<100céls/mm³,aligualqueun recuentodeplaquetas<50.000céls/mm³sonsignospredictoresderiesgodeinfecciónymuerte.Estosparámetrossedebencontrolaralini-cioyluegocadaunoodosdías,segúnlacondiciónyevolucióndelpaciente6,8,31-34.

Pruebas de función renal: Lospacientes con an-tecedente de falla renal o aquellos que recibiránfármacos potencialmente nefrotóxicos deberán ser

evaluados en su función renal con la solicitud deuremia,creatininemiayelectrolitosensangre.Estosserepetirándeacuerdoalosresultadosyevoluciónclínicadelniño6,7.

Pruebas de función hepática: Sedeberánsolicitaren aquellos pacientes con compromiso sistémicoodealtoriesgo31-35.(Vercategorizaciónderiesgo,pág17).

Proteína C reactiva (PCR) cuantitativa sérica:Seha demostrado que su elevación se correlacionaconlapresenciadeinfecciónbacteriana.Aumentaa partir de las 8 horas de comenzada la infeccióny alcanza su máximo entre las 24 y 48 horas delcomienzodelamisma.Unaciframayora90mg/Les un predictor significativo de infección bacteriana invasora(IBI)6,36-38.

Procalcitonina y citoquinas: Sonmarcadoressensi-blesparalapredicciónprecozdesepsisenniñosconNF.Suelevaciónesprecozypermiteladetecciónrá-pidadelainfecciónsistémica.Enlaactualidadsontécnicasquenoseencuentrandisponiblesen todosloscentrosdeatencióndeniñosoncológicos39-44.EnunaexperienciarealizadaenChile,en601episodiosdeNFenniñosconcáncer,sevioqueinterleuquina8(IL8)>200pg/mlalingresoy>300pg/mlalas24horasdeevoluciónfueunbuenpredictordesepsis,loquenosucedióconprocalcitonina43.SeríadeseablelaincorporacióndeIL8enloscentrosqueatiendenni-ñosconcáncer,comounelementomásenlapesquisatempranadelosniñosconsepsis.

Hemocultivos:En todos losniñosconNFsereco-mienda tomaruna seriede almenosdoshemocul-tivosperiféricos,depuncionesdiferentes,separadoscadaunodeellospor20minutos,yunaseriedehe-mocultivosatravésdecadalumendelCVC,enaque-llospacientesquelotienen45.Lacantidaddesangreaextraerdeberáserproporcionalalacantidaddeme-diodecultivodelfrasco,siendoengeneralaceptableunadiluciónde1/5a1/10.Elvolumenrecomendadoenniñosesentre2y5ml;enadolescentesesde10ml,similaralrecomendadoenadultos45,46.


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Engeneral,losmétodosautomatizadosdehemocul-tivospermitenladetecciónrápidadelospatógenos(1-1,5díasdemedia),minimizanlascontaminacio-nespuesestánexpuestosaunamenormanipulaciónenellaboratorioysonconsideradosmétodosidea-lesenpediatría45.

Se dispone de diversas técnicas para documentaruna bacteriemia relacionada a CVC: En la prácti-ca clínica, existe la dificultad de discriminar entre unabacteriemiaoriginada en la contaminacióndelosdispositivosendovascularesyaquellasbacterie-miasquetienencomopuntodepartidaotrosfocos(digestivos,respiratorios,etc).Comoseexplicamásadelante,ello tiene implicancias terapéuticasenelmanejodelospacientesportadoresdeCVCs.

Las técnicas más empleadas para certifi car una bac-teremiaasociadaaCVCson:detiempos diferencia-lesydehemocultivos cuantitativos.

Técnica de tiempos diferenciales. Comparalave-locidadconquesedetectaelcrecimientobacterianoenhemocultivosobtenidos a través deunCVC=“hemocultivoscentrales”versuslosobtenidosme-diante una venopunción = “hemocultivos periféri-cos”, considerando indicativodebacteriemia rela-cionadaacatéterladeteccióndecrecimientoalme-nosdoshorasantesenelhemocultivocentralqueenelperiférico47.Estatécnicarequieredisponerdeunsistemaautomatizadodehemocultivos,queambasmuestrastenganigualvolumendesangre,seanob-tenidasconpocosminutosdediferenciaeintroduci-dasenformasimultáneaenelsistemaautomatizadode incubación6,47. Técnica de cultivo cuantitativo.Seconsideraindicativodeinfeccióndeldispositivoendovascularelhallazgodelmismomicroorganis-motantoenelhemocultivocentralcomoenelperi-férico,conunrecuentodelpatógenoenlasmuestrasobtenidas a travésdel catéter 5 a10vecesmayorqueelrecuentoobtenidoenlasangreperiférica48.

Cultivo de catéter venoso central:Sielcatéterfueextraídodelpaciente,serecomiendautilizarlatéc-nica de Cleri modificado por Brun-Buisson et al49.

Seextraeeldispositivoenformaséptica,secortasupuntayenvíaallaboratorio.Sehacepasar1mldeaguadestiladaestérilporellumendelcatéterylue-gosesometeavórtexdurante1minuto.Sesiembra1mldeestasuspensiónenunaplacadeagarsangredecorderoal5%yseincubadurante5días.Secon-sidera significativo un desarrollo mayor de 1.000 ufc/ml.Paraeldiagnósticodebacteriemiaasociadaa CVC presenta una sensibilidad de 97,5% y unaespecificidad de 88%49.Esteprocedimientopermiterecuperar microorganismos de las superficies exter-naeinternadelcatéter.

Orina completa y urocultivo:SerecomiendatomarentodoniñoconNF.Sólo10%delospacientesconunRAN<100céls/mm³ensangreperiféricapre-sentarápiuria,porloquepuedehaberinfeccióndeltracto urinario, con recuentos de bacterias signifi ca-tivosenorina,enniñosquenopresentanpiuria6,50.Noserecomiendalacateterizacióndelavíaurinariaenlosniñosinmunocomprometidosporelriesgodebacteriemiarelacionadaalprocedimiento.

Otros cultivos

•Coprocultivo:Deberátomarseunamuestraento-doslospacientesquepresentendiarreaosignosdeenteritis.SerecomiendalarealizacióndeltestparalabúsquedadetoxinaAyBdeClostridium difficile enlosniñoscondiarrea51.

•Cultivos de vigilancia: Norecomendamosrealizarcultivosdevigilanciarutinariamente,porsufaltadeutilidadalmomentodetomardecisionesterapéuti-cas, sino sólo con fines epidemiológicos para la bús-quedadeS. aureusresistenteameticilinaenfosasnasalesydeEnterococcussppresistenteavancomi-cinaenmateriafecal6enlasinstitucionesdondesehaya observado un aumento significativo de estas infeccionespormicroorganismos.

Estudio etiológico en pacientes con sintoma-tología específicaSistema nervioso central (SNC): Entodoniñoconsospecha de infección del SNC se deberá obtener


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unamuestradeLCRparalarealizacióndeestudiocitoquímico,tincióndeGram,cultivo,deteccióndeantígenos(técnicadelátex)ydeteccióndeADNdediferentes microorganismos (reacción de polime-rasaencadena(RPC)paraladeteccióndeVHSoenterovirus).Sielpaciente tuvieraun recuentodeplaquetas<50.000céls/mm³sedeberáposponerlapunción lumbar o transfundir plaquetas en formapreviaasurealización6-8.

Piel y tejidos blandos: Encasodelesionescutáneas(vesículas,úlceras,pústulas,nódulos)serecomien-dalaobtencióndeunabiopsiayelestudioporana-tomíapatológica,microbiologíaybiologíamolecu-lar52.Encasodeserimposibleobtenermuestraporbiopsia,serecomiendarealizarpunción/aspiración,ynotorulado,enquelacalidaddelamuestrade-cae francamente.Losmétodos inmunológicos sondeutilidadantelapresenciadeúlcerasovesículasdondeserealizarálabúsquedadirectadelantígenodeVHSyvirusvaricelazoster(VVZ).Latécnicadeinmunofluorescencia tiene una sensibilidad de 90%. OtraopcióneslarealizacióndebúsquedadeADNviral a través de RPC, con sensibilidad y especifi cidadcercanaa90%23.

Aparato respiratorio:En todopacienteconsínto-masrespiratoriosserealizaráestudioporimágenes(verpág.S16)ybúsquedadevirusrespiratorios.Sediferenciará el tipo de infiltrado pulmonar en loca-lizadoodifuso,yencadatipo,sisuinstalaciónhasidoprecoz,esrefractarioalaterapiaanti-infeccio-saempleadaodeaparicióntardía(Figura1).

Infiltrados localizados

Precoces: Aparecen junto con la fiebre. Se debe ini-ciarelestudioconhemocultivos, tincióndeGramdirectaycultivodesecreciónrespiratoria.Laetio-logíaesgeneralmentebacteriana,siendolosagentesmás frecuentemente involucrados S. pneumoniae, Haemophilus influenzae, S. aureus, Klebsiella sppy P. aeruginosa.

Refractarios: Defi nidos por la falta de respuesta clínica luego de 72 horas de tratamiento antimi-

crobiano. Su presencia constituye una indicaciónperentoria para el estudio etiológico con técnicasinvasoras,comolavadobroncoalveolar(LBA),depreferencia,obiopsiapulmonarabiertaensegundolugar, procedimientoque entrañamayor riesgo enunpacientequehabitualmenteestágrave.Losmi-croorganismosinvolucradossonlosmismosqueenlos infi ltrados precoces, sumándose otras bacterias como Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium spp, Nocardia spp, Stenotrophomonas maltophilia yhongoscomoAspergillussppy P. jiroveci.

Tardíos: Son aquellos que aparecen más allá delséptimo día de tratamiento en la evolución de unepisodio de NF. Es necesario aplicar en estas cir-cunstancias técnicas diagnósticas invasoras comoLBA o biopsia pulmonar abierta. Los hongos sonlosagentesdemásaltasospechaespecialmenteAs-pergillussp,perotambiénpuedetratarsedeotrases-peciescomoP. jiroveci, Fusariumsp,Mucor,etc.

Infiltrados difusos

Ya sean precoces, refractarios o tardíos, los infiltra-dospulmonaresdifusosenniñosconNFrequierenla realización de técnicas invasoras para una ade-cuada orientación diagnóstica. Los agentes másfrecuentemente relacionados son virus respirato-rios,comoVRS,ADV,ParaFlu,Flu,MPVH,otrosagentesviralesdelgrupoherpescomoCMVyvirusvaricela-zoster (VVZ),P. jiroveci, Mycobacterium spp y bacterias atípicas como M. pneumoniae yChlamydophila pneumoniae6.

Oportunidad para realizar el lavado broncoalveo-lar. Alrespecto,existendosposturas:realizarlodeinmediato,enarasdepoder iniciarun tratamientomás específico y rápido, o luego de 72 horas de tra-tamientoantibacteriano,siéstefracasa.Nohaycon-senso en la literatura científica sobre el momento derealizarelLBA.Larecomendacióndeestegru-poesrealizarelLBAloantesposibledeacuerdoalarealidadlocal,idealmentealmomentoenqueseidentifica el infiltrado pulmonar6,53.Antesdereali-zarelLBAsedeberávalorarlaedaddelpaciente,suestadogeneralydesuaparatorespiratorio,yse


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deberádisponerdeinternaciónenUnidaddeCuida-doIntensivo(UCI)porlaposibilidaddeaparicióndecomplicacionesasociadasalprocedimiento54.Labiopsiadepulmónsereservaparacasosparticularescomoneumoníarefractariaaltratamiento,oapari-ción de infiltrados pulmonares tardíos en el curso delepisodiodeNF55(Figura1).

EnelcasodelamuestratomadaporLBA,sesugiererealizarestudiomicrobiológicoyconsiderarcomopuntodecorteunconteodebacterias>105ufc;elvalorpredictorpositivoynegativodelapruebaesde65y86%,respectivamente54.

Además del cultivo para bacterias se analizará lapresenciadehongos.Serecomienda:

• elexamendirectoylatinciónconblancodecal-cofl úor, que permiten la identifi cación de ele-mentosfúngicos

• labúsquedadeantígenogalactomanano(GM)deAspergillussppenLBA,queseencuentraestan-darizaday es accesible comercialmentepara suuso(valordecorte>0,5).

SerecomiendaademásrealizarmedicióndeGMensuero,loquepuedeserútilparaundiagnósticotem-pranodeaspergilosisyparavalorarlarespuestaaltratamiento antifúngico: sensibilidad: 93%, especifi cidad:95%56.Ciertosfactores,comolaadministra-cióndepiperacilina/tazobactam,puedendarfalsospositivos,ytambiénpuedenexistirreaccionescru-zadasconinfeccionesporotroshongoscomo:Pe-nicillium chrysogenum, P. digitatum, Rhodotorula rubra, Paecilomyces variotii57.

Laspruebasparaladetecciónde P. jiroveciense-creciones respiratorias comprenden la tinción demetionaminaargéntica, las tincionesdePapanico-

Figura1.Exploraciónetiológicaenniñosconneutropeniafebrileinfiltradopulmonar.LBA: Lavado broncoalveolar.

Infiltradospulmonares

TincióndeGramTincióndeblanco

calcoflúorCultivocorrienteCultivodehongos

TincióndeGramTincióndeblancocalcoflúorTincióndeZiehlNeelsen

CultivocorrienteCultivodehongos

Ag.galactomananoensueroCultivoMycobacterium

Gomori-Grocott/RPCP.jiroveciIgMMycoplasmasuero

Alodescritoparainfiltradoslocalizadosagregar:

IF,ELISAoRPCparaVRS,influenzaAyB,parainfluenza1-2-3,MPVH,ADV,CMVIgMC.pneumoniae,IgMM.pneumoniae

LBAobiopsiapulmonar

Expectoracióninducida

LBAobiopsiapulmonar

Localizados

Procesos Refractarios Tardíos

Difusos


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lauylasdeazuldetoluidinasulfonada;estaúltimaessensible,perorevistepeligroparaelpersonaldelaboratorioquelarealiza58.

La sensibilidad con técnicas de inmunofluorescen-ciadirectayanticuerposmonoclonalesenelLBAesde95%,mientrasquelabúsquedadematerialgené-ticoporRPCtienemayorsensibilidadperomenorespecificidad que otras técnicas59,60.

La diferenciación entre infección y enfermedadpor CMV es dificultosa. El estándar de oro para el diagnósticodeenfermedadporCMVeslademos-traciónvirológicaehistopatológicadelainfecciónsobreeltejidopulmonar61.LadeteccióndeCMVenelLBAsecorrelacionabienconlapresenciadeenfermedadpulmonarporCMV.Lapruebadeshe-ll vial (cultivoacelerado)ensangreparaladetec-cióndeCMVindicainfecciónactiva.Otratécnicadisponible, con buena sensibilidad y especificidad, es la determinación de antígeno pp65 circulante(antigenemia para CMV). Ambas presentan la difi-cultaddedarresultadosfalsamentenegativos,confrecuenciadebidoaqueelpacienteconNFtieneescasosleucocitoscirculantes.Lamejoralternati-vaenestascondicioneseslabúsquedadeADNvi-ralensangre,atravésdeRPCcuantitativa,técnicaquehareemplazadoaladeterminacióndeantíge-nos y al cultivo en muchos centros que atiendenpacientesinmunocomprometidos6,61.

Frentealatomadebiopsiadetejidopulmonar,serecomiendaefectuarelestudiohistológico,micro-biológicoyportécnicasdebiologíamolecular,ade-másde laconservacióndeun trozode tejidoparaeventualesfuturosanálisis.

Estudios por imágenesRadiografía:Laradiografíade tóraxparaeldiag-nóstico de infección respiratoria baja tiene pocasensibilidad62.Peseaesto,ydadaladisponibilidadglobaldeesteexamenentodoslosnivelesdesalud,serecomiendaindicarradiografíadetóraxencasoqueelpacientepresentesignosy/osíntomasdela

víarespiratoriabajayenelcomienzodelepisodiodeNF,comounparámetrobasalqueserviráfrentea futuros cambios6,7. La radiografía simple de ab-domen es un estudio inespecífi co que sólo arroja resultadospositivosencasosdeenteritisneutropé-nica,dondesueleobservarsedistensióndelasasasintestinalesyneumatosis,porloquesuindicaciónessóloenpacientesconclínicasugerentedeenteri-tis63.Estácontraindicadoelusodeenemadebarioocolonoscopia,porelriesgodetraslocaciónbacte-rianadesdeeltubodigestivoalasangre,atravésdeun intestino con mucositis, que resulta ineficiente comobarrerainmunológica.

Ecografía:Laecografíadeabdomenesunmétododiagnósticodeutilidadcuandoelpacientepresentesignos sugerentes de enteritis neutropénica (dolorabdominal,distensión,diarreay/ovómitos),yaquepermitemedirelespesordelaparedintestinalydeestamanera evaluar el pronósticode la infección.Unengrosamiento>5mmesconsideradoanormalycontribuyealdiagnóstico,yunengrosamiento>10 mm se relaciona con mayor mortalidad63. Lostérminos enteritis neutropénica, enterocolitis neu-


• Solicitaral ingreso:hemogramacompletoconfór-mulaleucocitaria(AII),pruebasdefunciónrenal(BIII)yhepática(CIII)yproteínaCreactivacuantitati-va(AII)

• ObtenerdosmuestrasdehemocultivosperiféricosyunodecadaramadelCVCenpacientesqueten-ganundispositivoimplantado(AII)

• Noserecomiendalarealizacióndecultivosdevigi-lanciaenformarutinaria(DII)

• Se sugiere la realización de otros cultivos (p. ej.:coprocultivo,cultivodeLCR,etc)cuandoelpacien-tepresentesignosde infección localizadaeneseparénquima(BIII)

• Enpacientesconsíntomasrespiratoriosincluires-tudioporimágenesybúsquedadevirusrespirato-rios(AII)

• Enlosniñosconinfiltradopulmonarserecomiendarealizar lavadobroncoalveolarobiopsiapulmonarparaeldiagnósticoetiológico,deacuerdoaltipodeinfiltradoysuaparicióneneltiempo(AII)


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tropénica y tiflitis se refieren a la misma entidad clí-nicaenlaliteraturamédica.

Ecocardiografía:Seindicaenpacientesconsospe-chadeendocarditis,yentodoslosquetieneninfec-ciónrelacionadaaCVC.Particularmenteimportan-teesenpacientesconbacteriemiao fungemia,enbúsquedadefocossecundarios.

Tomografía axial computada (TAC): Envirtuddelaescasasensibilidaddelaradiografíadetóraxparael diagnóstico de neumonía, laTAC pulmonar dealta resolución es la prueba diagnóstica más ade-cuada para el diagnóstico de las infecciones pul-monaresbajas64. Es capaz de identificar infecciones pulmonares en pacientes con neutropenia, fiebre, signos respiratorios bajos y radiografía normal yse adelanta en cincodías a la apariciónde signosradiográficos65. Los patrones tomográficos más fre-cuentementeencontradossonconsolidaciónfocalosegmentaria,nódulos,imagenen“vidrioesmerila-do”olacombinacióndeellos66.

La TAC de tórax juega un rol fundamental en eldiagnósticodela infecciónpulmonarporAspergi-llusspp.Sesuelenobservarnódulosrodeadosdeunhaloen“vidrioesmerilado”(signodelhalo),opaci-dadpleuraloáreasdeconsolidación.Laseparacióndefragmentosdenecrosispulmonar(secuestropul-monar)delparénquimaadyacentedalugaralesio-nescavitariasyelsignode“airecreciente”,obser-vado durante la convalescencia de la enfermedad.Puedeobservarsesignodelhaloenlainfecciónpul-monar por otros patógenos, como MycobacteriumsppoCMV,entrelasmásimportantes67.

LaTACde senosparanasales esde sumautilidadenpacientesconsospechadesinusitisfúngica.Sue-leobservarseocupacióndelossenos,póliposensuinteriorycompromisodelostejidosblandosadya-centes.Encontraste,laradiografíadesenosparana-salesnotienebuenasensibilidaddiagnósticaantelasospechadesinusitis68.

La TAC de abdomen es el método recomendadopara el diagnóstico de tiflitis, y es superior a la ra-

diografía simple de abdomen y a la ecografía. Sesuele observar dilatación cecal, masa inflamatoria enel cuadrante inferiorderechoy signosdecam-bios inflamatorios en los tejidos blandos periceca-les,permitiendomedirademáselgrosordelaparedintestinal63.

LaTACdeabdomenestambiénelmétododeelec-ciónparaeldiagnósticodelacandidiasishepatoes-plénica,entidadqueseobservaenniñosconcáncerquehanpermanecidolargotiempoconNF.Sussig-nosclínicos(distensiónabdominal,ictericia)sema-nifiestan cuando el paciente se recupera de la neu-tropenia.Sepuedenobservarimágeneshipodensas(en“ojodebuey”),localizadasenelhígado,bazoymenosfrecuentementeenelriñón69,70.

LaTACcerebral es importantede realizar,parti-cularmente cuando se sospecha una infección deSNCocuandosehaceunestudiodediseminacióndeunaEFI.

Entérminosgenerales,laindicacióndeunaTACenniños inmunocomprometidos requiere una evalua-cióncriteriosaporelmédicotratante,considerandolamasivairradiaciónalaquesesometeunniñoenesteprocedimiento,ylaeventualnecesidaddeseda-ciónoanestesiaenpacientespequeños.

Resonancia magnética (RM):Suprincipalutilidadesparaelseguimientodelospacientesconcandidiasisdiseminadacrónica.Además,laRMdetectanódulospulmonaresdemenosde1cmdediámetro,conunasensibilidad de 100% y especificidad de 96%, com-paradoconTACdealtaresolución71.Tieneutilidadademás para diferenciar los estadios de infiltración parenquimatosa e identificar en forma temprana una neumoníanecrosantequenosepuedeevidenciarconlaTAC72.LaRMtieneutilidaden lademostraciónde lesiones inflamatorias, en estadios precoces, en lasinfeccionesfúngicasdelSNC,cuandolaTACnoarrojaresultadospositivos72.Antesdeindicarlareali-zacióndeunaRMenestospacientes,sesugierecon-siderar el costo, las dificultades técnicas que implica loprolongadodelexamenylaeventualnecesidaddesedaciónoanestesiaenniñospequeños.


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• Tomarradiografíade tóraxen todos lospacientesconNFalingresoy,posteriormente,antelasospe-chadeneumonía(BIII)

• Solicitar TAC de tórax ante la sospecha de neu-moníayantelapersistenciadelafiebre(4ºdíadeevolucióndetratamientoantimicrobiano)enelniñoconNFsin signos clínicosevidentesde infecciónpulmonar(BII)

• SolicitarecografíaabdominaloTAC,siempre,fren-tealasospechaclínicadeenteritisneutropénicaycandidiasishepato-esplénica(BII)

• RecomendarlarealizacióndeRMenpacientesconcandidiasisdiseminadacrónicayantelasospechadeinfeccióndelSNC(BIII)

Categorización de riesgo al ingresoEl enfoque de diagnóstico y manejo del pacientequecursaconunepisodiodeNFfueuniformehastainiciosdelosaños90,basándoseenunaprontahos-pitalizacióneiniciodeterapiaantimicrobianaem-pírica,deamplioespectro,cuyaduracióndependíadelaresolucióndelcuadrofebrilylarecuperacióndelamédulaósea73,74.Enlosúltimos10a15años,distintos grupos de investigadores han trabajadoparaentregara lospacientesconepisodiosdeNFunenfoqueterapéuticomásracionalyproporcionalalagravedaddecadaunodesusepisodios.Sehain-tentado definir mediante parámetros objetivos, qué factorespredicenlaprobabilidaddeestarcursandoconuna IBIenelcontextodeunepisodiodeNF.Así,sehanexploradofactoresrelacionadosconlapatologíaoncológica,lapresenciadeco-morbilida-des, el grado de compromiso medular, y aspectosrelacionadosconelpropioepisodioinfeccioso.Lacategorización en grupos de riesgo ha permitidoimplementar estrategias de manejo selectivo másconservadoras para los episodios de bajo riesgo,con importantes beneficios, tanto para el paciente comoparalossistemasdesalud.Laclavedeléxitodecualquierterapiaselectivasebasaenunaminu-ciosa definición de los grupos de riesgo.

Sehanpropuestodiferentesmodelospara lapredic-ciónderiesgoenniñosconcánceryepisodiosdeNF.

Riesgo de bacteriemia, infección bacteriana signifi-cativa o invasora: RackoffWycols,enunaseriede115episodiosdeNFdemostraronquelatemperatura<39°CyelRAM>100céls/mm³eranpredictoresdebajoriesgodebacteriemia75.KlaasenRJycols,midieron el riesgo de infección bacteriana signifi cativaenunapoblaciónde227episodiosdeNFenniñosconcáncer,concluyendoqueunRAM>100céls/mm³,radiografíadetóraxnormalyausenciadeco-morbilidadalingreso,serelacionabanconbajo riesgo de infección bacteriana signifi cativa (10% o menos)76.EnChile,sehandesarrolladodosestudioscolaborativos, prospectivos, multicéntricos en 447y263episodiosdeNF,respectivamente;elprimeroconelobjetodecrearunmodelopredictorderiesgoy el segundo para validarlo. Se identificaron cinco variablesalmomentodeunaprimeraconsulta,queenformaindependienteestánasociadasaunriesgosignifi cativamente mayor de IBI:concentracióndePCRsérica>90mg/L,hipotensiónarterial,leuce-miaenrecaída,recuentodeplaquetas<50.000céls/mm³eintervaloentreeltérminodelúltimociclodeQT y el inicio de la fi ebre < 7 días77,78.Lavalidacióndeestosdatosmostróqueelmodelocreadoobtu-vo una sensibilidad, especifi cidad, valor predictor positivoyvalorpredictornegativode92,76,82y90%,respectivamente78.Losdatosacumulativosdeestosdosestudioscon710episodiosdeNF,permi-tierongenerarunabasesólidaparaproponerelusode este modelo de predicción, orientado a la identifi cacióndeepisodiosdealtoybajoriesgodeIBI.

Riesgo de sepsis: Se ha podido discriminar, den-tro de los episodios de NF de alto riesgo de IBI,aquellos pacientes que presentan un riesgo mayordedesarrollarunasepsis.Elgrupochilenorealizóunestudioquepropusounmodelodepredicciónderiesgodesepsisenbasea:laedaddelosniños(>12años),máslasdeterminacionesdePCRcuantitativa(>90mg/L)ydeIL8(>300pg/mL)alingresoyalas24horasdeevolución43.

Riesgodemortalidad:LamortalidadasociadaaNFesdelordende2a3%enniños,siendomayoren


90

lospacientesconepisodiosdeNFdealtoriesgo.Enun estudio retrospectivo de 12.446 fichas clínicas de pacientesbajo21añosdeedadqueevaluódatosdeegresodehospitalesdeEstadosUnidosdeAméricacondiagnósticodecáncerodeNF,sereportóunamortalidadde3%ylosfactoresderiesgoasociadosaesta fueron:edad<deunañoo>12años, tipode cáncer (leucemia mieloide y segundo cáncer),presenciadebacteriemiaosepsis,presenciadehi-potensiónarterial,deneumoníaoEFI79.Enelaño2007sepublicarondosestudiosprospectivosprove-nientesdeAméricaLatina,conelobjetivodeiden-tificar factores de riesgo asociados a mortalidad en niñosconcáncer;ambosreportaronunamortalidadporNFde2,5%.Unodeestosestudios,realizadoenArgentina, identificó en una población de 714 epi-sodios,tresfactores:enfermedaddebaseavanzada,co-morbilidadypresenciadebacteriemia80.Elotroestudio, realizado en Chile, identificó al momento delingresoochovariablesrelacionadasconriesgodemorirduranteelepisodiodeNFen561episodios

analizados: recaída de leucemia, hipotensión arte-rial, diagnóstico de sepsis, RAN < 100 céls/mm³,RAM<100céls/mm³,nitrógenoureico>18mg/dL,PCRsérica>90mg/Lypositividaddecultivosobtenidosdeunsitioestéril81.

En sentido inverso, los factores relacionados conbajoriesgodeIBIenniñosconNFson:prediccióndeladuracióndelaneutropenia<7días,ausenciadeCVC,evidencia tempranade recuperaciónme-dular, enfermedad de base en remisión, ausenciade signos y/o síntomas de compromiso del SNC,temperatura < 39°C al ingreso, ausencia de dolorabdominalybuenestadogeneraldelpaciente7.LaTabla2resumelosfactoresderiesgoestudiadosenniñosconNF.


• Incorporarlacategorizaciónderiesgodeinfecciónbacterianainvasora,sepsisymortalidadalmanejocotidianodelosniñosconNF(AI)

• Utilizar como variables de alto riesgo: edad > 12años;tipodecáncer:leucemia,enfermedaddebaseen inducción, recaída o segundo tumor; intervaloentreeltérminodelúltimociclodequimioterapiayeliniciodelafiebre<7días;prediccióndeduraciónde laneutropenia>7días; fiebre>39°C; signosde sepsis, compromiso respiratorio y/o intestinal;co-morbilidadasociada;RAN<100céls/mm³;RAM< 100 céls/mm³; recuento de plaquetas < 50.000céls/mm³;PCRsérica>90mg/L;IL8>300pg/mL;presenciadebacteriemia(AI).

Tratamiento anti-infeccioso empírico inicialLosniñosconNFdebenrecibirtratamientoantimi-crobianodeamplioespectroybactericidaenformarápida,yaquelasinfeccionesenestetipodehospe-derosprogresanrápidamenteypuedenocasionarlamuerte.Laseleccióndeltratamientoempíricodebebasarseenlascaracterísticasepidemiológicasinsti-tucionalesyelriesgoquepresenteelpaciente6,7,82.

Paciente con episodio de alto riesgo

Todoslospacientesconepisodioscategorizadoscomodealtoriesgodebenhospitalizarseyrecibirantimi-crobianosporvía intravenosa (iv)7.Varios estudios

Tabla �. factores de alto riesgo de infección bacteriana invasora, sepsis y/o mortalidad enniñosconcáncer,neutropeniayfiebre

Edad>de12años

Tipodecáncer:leucemia,enfermedaddebaseeninducción,recaídaosegundotumor

Intervaloentreeltérminodelúltimociclodequimioterapiayeliniciodelafiebre<7días

Prediccióndeduracióndelaneutropenia>7días

Fiebre>39°Caxilar

Signosclínicosdesepsis

Compromisorespiratorioy/ointestinal

Co-morbilidadasociada

RAN≤100céls/mm³

RAM≤100céls/mm³,

Recuentodeplaquetas≤50.000céls/mm³

ProteínaCreactivasérica≥90mg/L

Interleuquina-8>300pg/mL

Presenciadebacteriemia


9�

comparativoshanensayadodiferentesestrategiasdetratamiento con eficacia semejante: monoterapia, te-rapiacombinadaconaminoglucósidos,ycualquieradelasanterioresconosinterapiaanticocáceasgram-positivas (β lactámicos o glucopéptidos)82,83.

Monoterapia: Las cefalosporinas de tercera o decuarta generación con acción anti-pseudomónica(ceftazidimaycefepime),loscarbapenémicos(imi-penemomeropenem)ylaspenicilinasanti-pseu-domónicas (piperacilina/tazobactam o ticarcilina/ácido clavulánico) han sido igualmente efectivasparaeltratamientodelosepisodiosdeNFquelostratamientoscombinadosconaminoglucósidos7,84.Serecomiendaseleccionar losagentesantimicro-bianosenbasealosdatosepidemiológicoslocalesdesusceptibilidadbacteriana.Enloslugaresdon-de exista alta prevalencia de infecciones por ba-cilos gramnegativos productores de β lactamasas de espectro extendido se recomienda el uso em-píricodepiperacilina/tazobactamycomosegundaalternativacarbapenémicos7,85.Enunmetaanálisisrecientequeincluyótresensayos,conasignaciónaleatoriaen263niñosconNF,pudodemostrarseque la mortalidad a los 30 días de los pacientestratados con cefepime era mayor que la ocurridaenniñostratadosconceftazidima86.Serecomien-daelusodecarbapenémicoscomomonoterapiaenlas siguientes situaciones: enteritis neutropénica;sepsis de origen abdominal; infección por Baci-lluscereus;yadministraciónparenteraldealgunacefalosporinade tercerageneración lossietedíasprevios.Losaminoglucósidosnoserecomiendanparaserutilizadoscomomonoterapia7,86-88.

Tratamiento combinado (β lactámicos más amino-glucósidos) sin terapia anti cocáceas grampositivas (β lactámicos o glucopéptidos): En todo pacienteconunepisodiodealtoriesgoserecomiendacon-siderar en el tratamiento antimicrobiano empíricocoberturafrenteaP. aeruginosa89.Lacombinacióndeunßlactámicodeamplioespectro(ceftazidima,cefepime, meropenem, imipenem y piperacilina/tazobactam) con un aminoglucósido (amikacina o

tobramicina) han sido los regímenes recomenda-dos7,84,90,91.Tiene la ventajade ampliar el espectroantibacteriano,poseerunrápidoefectobactericidayreducirlaemergenciadecepasresistentesaanti-microbianosduranteeltratamiento92.Estrictamente,no se ha podido documentar el beneficio de la tera-piacombinadafrenteabacilosgramnegativos82,93,yesposiblequeserelacioneconunamayorcantidaddeefectosadversos,fundamentalmentenefrotoxici-dad82,94.Enlaactualidadexistencondicionesdondelaterapiacombinadaconunaminoglucósidoesre-comendada:sospechadeinfecciónasociadaacaté-ter,evidenciadesepsiseinfecciónconocidaporP. aeruginosa90.

Tratamiento combinado con terapia anti cocáceas grampositivas (β lactámicos o glucopéptidos): Laadministración de β lactámicos con acción anti estafi locóccica(oxacilina/cloxacilina/cefazolina)enlate-rapiaempíricainicialsebasaenlavigilanciaepide-miológicalocal.Elusodeglucopéptidos(vancomici-naoteicoplanina)enniñosconNFdebeestarlimita-do a indicaciones específicas, debido a la posibilidad deemergenciademicroorganismosresistentesavan-comicina(p.ej.:Enterococcusspp).ElestudioEOR-TC-NCIdemostróqueelnousarvancomicinaeneltratamiento empírico inicial no influía en la morbi-mortalidaddepacientesconNF95.Unmeta-análisisrecientedemostróqueelusodeglucopéptidospuedeserdiferidohastacontarcon ladocumentaciónmi-crobiológicadelainfección96.Enalgunasregionessehaproducidoenlaactualidadlaemergenciadeinfec-cionescausadasporS. aureus resistenteameticilina,proveniente de la comunidad, cuyo tratamiento deelecciónesvancomicina,considerandoquelatasaderesistenciaaclindamicinadeestascepasenniñosconcáncersuperael30%97,98.

Serecomiendaelagregadodevancomicinaen:

• los pacientes con sospecha clínica de infecciónasociadaaCVC

• infeccióndepielytejidosblandosenregionesgeo-gráficas donde exista una tasa de S. aureus resisten-teameticilinadelacomunidadmayora15%


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• infecciónosteo-articular

• infecciónenlostresúltimosmesesporS. pneu-moniaeresistenteacefalosporinasdetercerage-neración

• evidencia de sepsis y bacteriemia por cocáceasgrampositivas, previo a conocer la identificación final y la susceptibilidad de la cepa6,7,97,98.

Paciente con episodio de bajo riesgo

Enlosepisodiosdebajoriesgoserecomiendatra-tamiento con ceftriaxona sola o más amikacina.Noserecomiendaelusoempíricodecefalospo-rinasnipenicilinasconacciónanti-pseudomóni-ca,yaqueriesgodepadecerunainfecciónporP. aeruginosaenestospacientesesextremadamentebajo,menora5%84,99.Igualmentepuedecontem-plarsecomoalternativaelusodeunacefalospori-nadecuartageneración(cefepime)comomono-terapia.Noserecomiendaelusodecarbapenémi-cos(Figura2).

Figura2.Tratamientoantimicrobianoempíricoinicialdelniñoconneutropeniayfiebre.

*Eltratamientodeberáelegirseenbasealascaracterísticasepidemiológicasdellugar.**Serecomiendaagregarvancomicinaalospacientescon:sospechaclínicadeinfecciónasociadaaCVC,infeccióndepielytejidosblandosenáreasdondeexistaunatasadeS. aureusresistenteameticilinadelacomunidad>al15%,infecciónosteoarticular,infecciónenlostresúltimosmesesporS. pneumoniae resistenteacefalosporinasde3ªgeneración,evidenciadesepsisybacteriemiaporcocáceasgrampositivas,previoalaidentificaciónfinalyevaluacióndesusceptibilidad.***Optativo.

•Evaluaciónclínica

•Estudioscomplementarios

•Categorizaciónderiesgo

Ceftazidima,cefepimaopiperacilina/tazobactamsólosocombinadoconamikacina*

Agregarβlactámicoconacciónantiestafilocóccicaoglucopéptidoensituacionesespeciales**

Altoriesgo Bajoriesgo

Hospitalizado

Terapiaiv

Hospitalizado

Terapiaiv

Ceftriaxona(+amikacina)***

Ambulatorio

Terapiaivuoral

CeftriaxonaivCefiximaoral

CefuroximaoralCiprofloxacinaoral

Amoxicilina/ác.clavulánicooral

Alta

precoz

DiversosestudiosprospectivosyrandomizadoshanpodidodemostrarquelosniñosconNFdebajories-go pueden ser tratados con eficacia utilizando nue-vasmodalidadesterapéuticas:tratamientosabrevia-dos,secuenciales,oralesy/oambulatorios100-105.Lospacientesdebajoriesgodebenrevalorarsealas24horasdehabercomenzadoeltratamientoparenteral.Depersistirconcriteriosdebajoriesgopodrárotar-se el tratamiento a la vía oral (cefixima, acetil-cefu-roxima o ciprofloxacina) y completar el tratamiento enestamodalidad106-109,opodránmantenerterapiaambulatoria con antimicrobianos iv de utilizacióncada24horas(ceftriaxona)110.

La implementación de cualquiera de estas terapiasqueimpliqueelmanejoambulatoriodelospacientesconNFdebajoriesgoesfactiblesielhospitalacargocuentaconcapacidadderespuesta lossietedíasdelasemana,24horasaldía,personalentrenadoypo-blacióneducadaenestaralertafrenteasignosclíni-cosqueimpliquenlanecesidaddereconsultar110,111.


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Estudiosprospectivosyrandomizadosrealizadosennuestrocontinente(ArgentinayChile)hanmostradoque las terapias secuenciales (ivoral, hospitalizado-ambulatorio) tienen eficacia similar a la modalidad de manejo hospitalario, con mejor evolución psicoemocionalymenorescostosparalospacientesylosserviciosdesalud100,102,105,108-110.

EnlaTabla3podránconsultarselasdosis,intervalosyvíasdeadministracióndelosprincipalesantimicrobia-nosautilizarenniñosconNFdealtoybajoriesgo.

Nota: Lospacientesconleucemiaderecientediagnós-tico,sinhaberrecibidoaúntratamientoquimioterápi-co, pueden presentar blastos en la sangre periférica.Aunqueestosniñosnocumplanestrictamenteconladefinición de neutropenia, el tratamiento antimicrobia-no empírico deberá iniciarse ante la presencia de fiebre, fococlínicoy/osignosdesepsis6,7.Esnecesarioenfati-zarqueloscriteriosdealtoybajoriesgohansidovali-dadosparalosepisodiosdeNFpostquimioterapia.

Recomendación # 7

• Indicar tratamiento antimicrobiano empírico inicialenniñosconNFenbasealascaracterísticasepi-demiológicasencadainstituciónyalacategoriza-ciónderiesgo(AII)

• Enniñosconepisodiosdealtoriesgoserecomiendatratamientoconun β lactámicoconacciónantipseu-domónica (ceftazidima, cefepima, piperacilina/tazo-bactam)enformaúnicaocombinadoconunamino-glucósido,conosinagregadodeunβ lactámicooglucopéptidoconacciónantiestafilocóccica(AI)

• Se recomienda el uso de carbapenémicos comomonoterapia sólo en las siguientes situaciones:enteritisneutropénica,sepsisdeorigenabdominal,infecciónpor Bacillus cereus yadministraciónpa-renteraldealgunacefalosporinade3ageneraciónenlossietedíasprevios

• EnlospacientesconNFdebajoriesgoserecomien-damonoterapiaconceftriaxonaocombinaciónconamikacinadurantelasprimeras24-48horas(AI)

• Se recomiendaagregarvancomicinaa lospacientescon:sospechaclínicadeinfecciónasociadaaCVC,in-feccióndepielytejidosblandos,enáreasdondeexistaunatasadeS. aureus resistenteameticilinadelaco-munidad>15%,infecciónosteo-articular,infecciónenlostresúltimosmesesporS. pneumoniaeresistenteacefalosporinasde3ªgeneración,evidenciadesepsisybacteriemiaporcocáceasgrampositivas,previoalaidentificaciónfinalyevaluacióndesusceptibilidad(AI)

Enfoque terapéutico del paciente con catéter venoso centralLa utilización de CVC de larga duración producegrandes beneficios en el cuidado diario de los niños concáncer.Laprincipaldesventajadesuusoexten-sivoes laapariciónde infecciones6.La incidenciadeinfeccionesvaríadeacuerdoalaedad,elcom-promisoinmunológicoyeltipodecatéterutilizadoyoscilaentre0,6y27%112,113.

Seconsiderainfección del sitio de salidadelcatétera la infección superficial (edema, eritema, calor y do-lor) en un área comprendida hasta dos centímetrosdelasalidadeldispositivo,enausenciadeinfecciónsistémica114.Seconsidera infección del túnelalaquecomprometeeltejidocelularsubcutáneo(edema,eri-tema,calor,dolory/osupuración)enunáreacom-prendidamásalládelosdoscentímetrosdelsitiodesalidadelcatéter,enausenciadeinfecciónsistémica.Infección del reservorioeslaquecomprometeelte-jidocelularsubcutáneosobreelmismositiodeim-plantación,enausenciadeinfecciónsistémica114.

El diagnóstico etiológico de la infección se confirma medianteestudiosmicrobiológicos(verEvaluacióndelaboratorio,págS13).

Losniñoscon infeccióndelsitiode inserciónquecursanconNFdebenserhospitalizadosparaefec-tuar tratamiento antimicrobiano por vía parente-ral115,atravésdelmismoCVC.

Lainfeccióndeltúnelodelreservoriodelcatéterre-querirásiempredelaextraccióndeldispositivoydetratamientoantimicrobianoporvíaparenteral114-118.

Enelcasoderealizarundiagnósticode infecciónsistémicaserecomiendalaextraccióndelcatéterenlassiguientescircunstancias:

• sepsisy/oshocksépticosinotrofococlínicoaso-ciado,

• faltade respuestaal tratamientoantimicrobiano(persistenciadehemocultivospositivosluegode72 horas de tratamiento parenteral apropiado atravésdelcatéter),


9�

Tabla �. Dosis, intervalo y vía de administración de los antimicrobianos en niños con neutropenia febril de alto y bajo riesgo

Antimicrobiano Dosis(mg/kg/día)

Vía deadministración

Intervalo deadministración

(horas)

Dosismáximadiaria(gr)

β lactámicos

Ceftriaxona 75-100* iv 24 4

Cefotaxima 100-300* iv 6 12

Ceftazidima 100-150* iv 8 6

Cefepima 100-150* iv 8 2

Acetil-cefuroxima 30-50vo121,5

Cefixima 8 vo 24 400

Meropenem 60-120* iv 8 6

Imipenem 60-100* iv 6 2

Ampicilina 100-400* iv 6 12

Cloxacilina 100 iv 6 8

Flucloxacilina 50 vo 8 3

PenicilinaG 100.000- iv 6 12millones

250.000UI UI

Piperacilina/tazobactam 200/400 iv 6 12

(depiperacilina)

Amoxicilina/ácidoclavulánico 50-100 vo 8-12 3

(deamoxicilina)

Aminoglucósidos

Amikacina 15-20 iv 24 1,5

Glucopéptidos

Vancomicina 40-60* iv 6 2

Quinolonas

Ciprofloxacina 20-30 iv/vo** 8-12 1,5/800mg

Macrólidos

Eritromicina

Claritromicina

40

10-20

vo

vo

6

12

2

1

Sulfas

Cotrimoxazol***

100desulfa

40detrimetoprim

ivovo 6 3,2

640mgr

*Dosismayorindicadaeninfeccionesdelsistemanerviosocentral.

**Separadodealimentoslácteosporlomenosunahora.

***DosificaciónyfrecuenciaterapéuticaenenfermedadporP.jiroveci.

• complicaciónasociada:osteomielitis,endocardi-tis,emboliasépticaoformacióndeabscesose

• infecciónfúngica(p.ej.:Candidaspp)114,116,119.

EnlospacientesconinfeccionesporS. aureussedeberá valorar, en cada caso, la decisión de ex-traerelcatéter.Losresultadosdeestudiossobreel

temasoncontrovertidos.SehademostradoquelospacientesconbacteriemiaporS. aureus asociadaa catéter, donde el mismo ha permanecido en susitio, presentaronalta tasade complicaciones se-cundariasasociadas(p.ej.:osteomielitis)119.Otrosestudios han demostrado un resultado favorable


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(67% de éxito) en el tratamiento de esta entidadsinremoverelcatéter114.

Se recomienda un manejo conservador (mantenerel catéter en su sitio) en casos de bacteriemia nocomplicada,conbuenarespuestaaltratamientoenlasprimeras72horas, trombocitopeniagraveoenel caso de ser imposible conseguir accesos veno-sos114,116,117,120,121.

Deberealizarsecoberturaantimicrobianafrentea S. aureus resistente a meticilina y P. aeruginosacuando exista fuerte sospecha de infección aso-ciada al CVC. El tratamiento antimicrobiano seajustará a las24 - 48horas, enbase al patógenoidentificado y su patrón de susceptibilidad, y se prolongarápor14-21días,deacuerdoalaevolu-ciónclínica,lapresenciaonodecomplicacionesyelagentecausal117-120.

La experiencia en niños con el uso de antimicro-bianosdentrodelcatéter(lock therapy),eslimitadapara recomendar su uso rutinario. La recomenda-cióndeexpertosesutilizarla,especialmenteenlasinfecciones por Staphylococcus coagulasa-negati-va119(Figura3).

Recomendación # 8

• Ante lasospechade infección relacionadaaCVC,realizarlosestudiosmicrobiológicosparaconfirmarlainfección,internaralpacienteeindicartratamientoantimicrobianoparenteralatravésdelcatéter(AII)

• IncluircoberturaantimicrobianacontraStaphylococ-cus sppresistenteameticilinay P. aeruginosaeneltratamientoempíricoinicial(AII)

• SerecomiendaretirarelCVCcuandoexista:sepsisy/oshocksépticosinotrofococlínicoasociado;faltaderespuestaaltratamientoanti-infeccioso(persisten-ciadehemocultivospositivos luegode72horasdetratamientoparenteralapropiadoatravésdelcatéter);complicaciónsupuradaasociada:osteomielitis,endo-carditis, embolia séptica o formación de abscesos;infecciónfúngica(p.ej.:Candidaspp)(BII)

Enfoque terapéutico del niño con infi ltrado pulmonarPara indicar el tratamiento antimicrobiano en pa-cientes con NF e infiltrado pulmonar, en primera instancia se deberá valorar el tipo de infiltrado que presentaelpaciente.

Sielmismoeslocalizado,sedeberáindicartrata-mientoantimicrobianoluegodehabertomadolasmuestras para diagnóstico (ver capítulo Evalua-

figura �. Manejo del niño con neutropenia febril (Nf) y catéter venoso central (CVC)de larga duración.

#TomarhemocultivosdelCVCyperiféricos,paratécnicadetiempodiferencial(ideal)odecultivoscuantitativos.*Eltratamientoantimicrobianodeberáincluirunglucopéptidoycoberturacontra P. aeruginosa.

NFenunniñoconCVC

Coninfecciónlocalcomplicada Examinar la zona del catéter Sininfecciónlocal

Infeccióndeltúnelo

reservorio,tromboflebitis,sepsis

y/oinfeccionessecundarias

Infecciónlocal

nocomplicada

TratamientodelaNF

VerFigura1

HemocultivosCVCyperiféricos#

Extraerelcatéteryenviaracultivo

Ttoantimicrobianoiv*

HemocultivosCVCyperiféricos#

MantenerCVCinsitu

TtoantimicrobianoatravésdelCVC*


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cióndelaboratorio,páginaS13).Serecomiendalaadministracióndeunacefalosporinadetercerageneración, cono sin el agregadodeun amino-glucósido7,122. En las áreas donde la tasa de in-fecciónporS. aureus resistenteameticilinapro-venientede lacomunidadsea>al15%yexistasospecha clínica y radiológica de esta infección(ej. compromisobilateral, empiemapleural aso-ciado, sepsis, artritis y osteomielitis asociada),deberá considerarse el uso de un glucopéptido.Remarcamosquesedeberáhacerusoprudentedeeste último antimicrobiano. En caso que el infi ltradoseadifusosesugiereconsiderarlaetiologíaviralcomounaalternativamuyprobable,realizarelestudiopertinenteparabúsquedadeetiología,atravésdeLBAeiniciareltratamientoantimicro-bianodeamplioespectroindicadoanteriormente,complementadoconunmacrólido (eritromicina,claritromicina)ycotrimoxazol7,122. Si el infiltrado es localizadorefractarioo tardío,serecomiendasospecharunaEFI,tomarbiopsiadetejidoeini-ciarel tratamientocorrespondiente (vercapítuloterapiaantifúngica).

Recomendación # 9

• Clasificareltipodeinfiltradopulmonarenlocalizadoodifuso(AII)

• RealizarLBAobiopsiapulmonarparaeldiagnósticoetiológico,deacuerdoaltipodeinfiltradoysuapari-cióneneltiempo(AII)

• Iniciar tratamiento empírico, que incluya una cefa-losporina de 3a generación en casos de infiltradolocalizado,adicionandounmacrólidoycotrimoxazolsielmismoesdifuso,yterapiaantifúngicasielinfil-tradoesrefractariootardío(AII)

Seguimiento del paciente con neutropenia febrilTodoslosniñosquecursanconNFdebensereva-luados en forma diaria hasta que el RAN sea ≥ 500 céls/mm³ y se encuentren sin fiebre. La eficacia del tratamiento antimicrobiano empírico deberá serevaluadaluegode72horas(4ºdía)enlospacientesdealtoriesgoyalas24-48horasenlosniñosconepisodiosdebajoriesgo6-8.

Laevoluciónsecatalogaráenbasealcontroldedi-ferentesvariables:

• Evaluación clínica: Control de estado general,curvatérmica,estadohemodinámicoyhallazgosalexamenfísico.

• Evaluación de laboratorio:LamedicióndePCRséricaesrecomendableenlosprimerostresdíasenformadiaria37-40.ElRANyelRAM,asícomoelrecuentodeplaquetas,serealizaráengeneraldos veces por semana, o más seguido en situa-ciones especiales, según indicación del médicooncólogo, hasta que la cifra de RAN sea ≥ 500 céls/mm³, la de RAM ≥ 100 céls/mm³ y la de pla-quetas ≥ 50.000 céls/mm³ 6-8.

• Evaluación microbiológica:Considerarlosresul-tadosmicrobiológicosparalosajustesdelaterapiaantimicrobiana. Se recomienda además, siemprequeseaposible,repetirlatomademuestradelosexámenes microbiológicos que hayan resultadopositivoshastalograrsunegativización.

Habitualmente la media de duración de la fiebre en episodiosdealtoriesgoesentre5y7díasyenepi-sodiosdebajoriesgode2a3días6.

Episodios de alto riesgo. La primera evaluación serealiza luegode72horasde terapia antimicrobiana(4ºdía).Encasoquelaevoluciónclínicahayasidofavorableynosehayanaisladococáceasgrampositi-vasoP. aeruginosaenloshemocultivossesugiereelretirodelacoberturaconglucopéptidosoantimicro-bianosanti-pseudomónicossihubieransidoindicadosalingreso6-8(Figura4).Encasodeevoluciónclínicadesfavorable,sevolveráalanálisisclínicoydelabo-ratoriosugeridoalingreso,yseajustarálaterapiaan-timicrobianadeacuerdoaloshallazgosclínicos,mi-crobiológicosyalaepidemiologíadelasinfeccionesenellugardetrabajo.Todoesteanálisissevolveráarepetiral7ºdíadeevolución,realizandolosestudiosyajustesnecesariosnuevamente.EsparticularmenteimportantelaposibilidaddeunaEFIenpacientesquepermanecen con fiebre y neutropenia en estas evalua-ciones(verTratamientoantifúngicoempírico).


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Episodios de bajo riesgo. Lospacientesconepiso-diosdebajoriesgodebenrevalorarsealas24horasdehabercomenzadoeltratamientoparenteral,conel fin de confirmar su categorización como episodio debajoriesgo.Paraestoserequiereunexamenclí-nicodetalladoy la determinacióndeuna segundamedicióndePCRcuantitativa.Elrestodelospará-metrosdebajoriesgocomprendidosen lahistoriaclínicanovariaránenestasegundaevaluación.

La reafirmación de bajo riesgo a las 24 horas de evo-luciónenunepisodiodeNFesimportanteporquesilaconsultafuemuyprecoz,elpacientepuedehaberexperimentadovariacionesclínicasydelaboratorioensusprimerashorasdeevoluciónquesonrelevan-tesdepesquisar.Lacategorizaciónderiesgoluegode24horasdetratamientoimplicalaposibilidadderealizar terapias selectivas, como tratamiento am-bulatorioconantimicrobianosoralesoparenterales(Figura2).

La implementación de manejo ambulatorio en losniñosconNFdebajoriesgoesposiblesielhospi-tal a cargo cuenta con capacidad de respuesta lossiete días de la semana, 24 horas al día, personalentrenadoypoblacióneducadaenestaralertafrenteasignosclínicosqueimpliquenlanecesidaddereconsultar.

Recomendación # �0

• Eltratamientodelospacientesconepisodiosdealtoriesgodeberárevalorarseluegode72horas(4ºdía)ysiesdebajoriesgo,luegode24horas(2ºdía)(AI)

• Eltratamientoseajustarádeacuerdoalaevoluciónclínica,hematológicaymicrobiológica(BII)

Criterios para la suspensión del tratamiento antimicrobianoPacientes con episodios de alto riesgo:Laterapiaantimicrobianaseextenderáhastaqueelniñoestéalmenos48horasafebrilyconunRANenascen-so (preferentemente ≥ 500 céls/mm³) por dos días consecutivos, completando al menos siete días detratamiento6-8.Enlospacientesquesehantornadoafebrilesperoquepersistenneutropénicos,ladura-

ción del tratamiento está menos definida. Algunos autoresrecomiendancontinuarconlaterapiahastalos14díasdehabercomenzadoelepisodio7.Enestecaso,siluegode14díaselniñosigueafebrilyconneutropeniagrave,sesuspenderáeltratamientoan-timicrobiano.

Pacientes con episodios de bajo riesgo:Laduracióndel tratamiento antimicrobiano sehará en cadapa-cientedeacuerdoalaevolucióndelacurvatérmica,laaparicióndealgúnfococlínico,losresultadosdelamicrobiologíaylaevolucióndelRAN6-8.Existenvariadas referencias en la literatura médica sobreestrategiasdemanejoselectivoenniñosconNFdebajoriesgo,conéxitoterapéutico:altaprecoz,trata-mientosacortados,manejoambulatorio,usodeanti-microbianosorales99-111.Losniñosquecursanepiso-diosdebajoriesgo,sinfocodeinfección,recibiránel tratamiento hasta permanecer 24 horas sin fiebre y tenerRANenascenso,siempreconunacifra>100céls/mm³. En los niños en que se certifique la pre-senciadeunainfecciónviral,enausenciadecriteriosclínicos de gravedad, se justifica suspender precoz-mente el tratamiento antimicrobiano101,102.La estra-tegiadehospitalizacionesacortadasyaltaprecozhademostrado ser beneficiosa para el niño, ya que evita elhospitalismoylaposibilidaddeinfecciónnocoso-mial;esmásconfortableparaelpacienteydisminuyeloscostosdesalud.Ennuestrocontinente,dosestu-diosargentinos,prospectivos,randomizados,compa-raroneltratamientosecuencialconceftriaxonaivycefixima oral versus tratamiento con ceftriaxona iv y ciprofloxacina iv administrada a las 24 horas en su domicilio,sininternación.Enambosseviounatasadeéxito>95%108,109.EnChile,unestudiomulticén-trico,mostróqueelmanejoambulatorioluegodeunaltaprecoz,conhospitalizaciónde48-72horas,eratan eficaz como el manejo hospitalizado, y significa-tivamentemáseconómico110.

El concepto general es que estos estudios demos-traronquelosniñosconNFdebajoriesgopuedensertratadosenformaambulatoriaycontratamien-tossecuencialesenunhospitalpúblicoenLatino-


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américa.El fracasode tratamientoambulatorioeneste tipo de estudios se ha visto reflejado en que el pacientehadebidoserinternado,manejadoensalasgenerales,perosinrequerimientosdeterapiainten-sivaysinmortalidadasociada109-111.Es importanteconsiderar que para la realización de este tipo detratamiento,sedebecontarconunainfraestructuramínima de atención de pacientes con cáncer, dis-ponerdeoncólogopara suconsultapermanenteycategorizarapropiadamentealpacienteysufamiliaantesdeindicareltratamiento(p.ej.:cercaníadelhospital,mediodetransporteadecuadoodisponibi-lidaddeteléfonoparasucontacto)6-8,109-111.

Losniñossecontrolaránhastaquesuepisodiohayaterminado, esto es cuando su RAN sea ≥ 500 céls/mm³ohayaterminadosutratamientoantimicrobia-no(Figura4).

Recomendación # ��

• La terapia antimicrobiana en los pacientes conepisodiosdealtoriesgoseextenderáhastaqueelniñoestéalmenos48horasafebrilyconunRAN en ascenso (preferentemente ≥ 500 céls/mm³)pordosdíasconsecutivos(BII)

• Enlosepisodiosdebajoriesgosepodrárotareltratamientoa lavíaoralconcefixima,acetil-ce-furoximaociprofloxacinaalas24-48horas(AI)

• Enlosepisodiosdebajoriesgo,diagnósticocer-tificadodeinfecciónviralyausenciadecriteriosdegravedad,sejustificasuspendereltratamien-toantimicrobiano(AII)

• El tratamientoambulatoriode lospacientesconNFdebajo riesgoesunaalternativaútil ycon-fortableparaelpaciente,quesepracticarási larealidadinstitucionaldeatencióndeestosniñosesapropiada(AI)

figura �. Evaluación del tratamiento del niño con neutropenia febril.

#Larevaloracióndeltratamientoseharádeacuerdoaltipodeterapiainicialindicada,loshallazgosclínicosymicrobiológicosylascaracterísticasepidemiológicasdellugar.*Indicarestudiosmicrobiológicos,fondodeojo,pruebadegalactomananoeimágenes(TACoRM).FOD:fiebredeorigendesconocido.

Altoriesgo Bajoriesgo

Revaloración del tratamiento al �º día de evolución Revaloración a las �� horas

Evoluciónfavorable Evolucióndesfavorable

Tratamientomínimo7días.Suspendercon48horasafebrilyRANenascenso

Revalorareltratamiento

antimicrobiano#

Buenaevoluciónal7ºdía Persistenciadelafiebreal5-7ºdía

Búsquedadeenfermedadfúngicainvasora*

Eventualindicacióndeterapiaantifúngica

•Mantienecriteriosdebajoriesgo•Hemocultivosnegativos

Tratamientodelfocoinfeccioso

Suspendereltratamientocon24horasafebrilyRAN≥100céls/mm³

FOD

Suspenderceftriaxonaeindicarcefiximaociprofloxacina

oacetil-cefuroximavo

Confococlínico


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Tratamiento antifúngico empíricoAquellos pacientes que permanecen con fiebre luego de72horasdehaberrecibidounaterapiaantibacte-rianaadecuada,sonevaluadosal4ºdíadeevolucióndelepisodio.

Sienellosademásseesperaquelaneutropeniaduremásdesietedías,serecomiendaunaevaluaciónex-haustivaenbúsquedadeunaEFIyeventualmenteeliniciodetratamientoempíricoconantifúngicos9,74.ElriesgodeEFIesmayoren:

• los pacientes con leucemia mieloblásticaaguda123

• aquellosconneutropeniaprolongadayprofundaque reciben terapia antibacteriana de amplioespectro124,125

• pacientescondañodelamucosaoralypresenciadelesionesdepiel126,127

• niñosresidentesenregionesendémicasdeciertasespeciesdehongos128

• pacientesportadoresdeCVC129,130

• niñosconunprocesofebrilnuevodurantelarecu-peracióndelaneutropenia,conimágenesparen-quimatosassospechosasdeunaEFIenpulmones,senosparanasales,hígado,bazo,riñonesySNC.

Antesdeliniciodelaterapiaantifúngica,sedebenhacertodoslosesfuerzosparadiagnosticarunapo-sible EFI mediante: un examen clínico detallado,fondodeojo,búsquedadehifasopseudohifasenorina,hemocultivos,determinaciónseriadadeantí-genoGMdeAspergillussppensangre,estudiodediversos parénquimas por imágenes:TAC de pul-món,senosparanasales,abdomen,cerebro,LBAsicorresponde(verEvaluacióndelaboratorio,págS13),biopsiaycultivodelesionesdepieluotrospa-rénquimas,deacuerdoalaorientaciónclínica.

Unavezdecididalaadministracióndelaterapiaan-tifúngicaempírica,elsiguientepasoeslaselecciónapropiadadelfármaco,paraloquesedebenconside-rarvariosfactores.Estosson:localizacióndelain-fección,rapidezdelaprogresióndelamisma,pato-

logíasconcomitantes(dañodemucosa,lesionesenlapiel,localizaciónenpulmonesysenosparanasales),uso previo de fluconazol u otros azoles (voricona-zol,posaconazol),régimenquimioterápico,funciónrenalyhepática131,132.LascausasmásfrecuentesdeEFIsonCandidasppyAspergillusspp133.Elantifún-gico más asequible, con adecuado perfil de actividad contraCandidaesanfotericinaBdeoxicolato,cuyalimitaciónes sunefrotoxicidad.Las formulacioneslipídicasdeanfotericinaB(anfotericina liposomal,anfotericinaencomplejo lipídicoyanfotericinaendispersióncoloidal)nosonnefrotóxicas,ysulimi-taciónessualtocosto.Otraopcióndeterapiaanti-fúngica empírica es fluconazol, excepto en pacientes que lo hayan recibido previamente como profilaxis, por la eventual aparición de especies de Candidaresistentes(C. krusei o C. glabrata)134-136.Flucona-zolno tieneactividadfrentealgéneroAspergillus.Otros agentes eficaces para terapia empírica de EFI son voriconazol137 y el grupo de equinocandinas(caspofungina, anidulafungina, micafungina)138. Sisesospechaqueelpacientetieneaspergilosis,elan-tifúngico de elección es voriconazol y de segundalíneasonanfotericinaliposomalyequinocandinas132(Dosis,víasdeadministracióneintervalosdelosan-tifúngicos en laTabla 4). En caso de zigomicosis,se sugierendosis altasdeanfotericina liposomaloposaconazol139,140.En loposible, sedebeoptarporantifúngicos poco tóxicos y se sugiere precauciónconlasinteraccionesconotrosfármacosqueelpa-cienteyaestárecibiendo.EjemploclásicodeestoeslacompetenciaporlaenzimacitocromoP450delavincristinaylosazoles132,137.

LosefectosadversosdeanfotericinaBdeoxicolatosoncomunesyestánrelacionadosconlavelocidaddelainfusión,siendolatoxicidadrenalelefectoad-versomásfrecuente.Estosefectossepuedenpreve-niroaminorarrealizandounainfusiónen4-6horas,aportando hidratación previa con solución salina(NaClal9‰)yefectuandopremedicaciónconantiinfl amatorios no esteroidales o usando hidrocorti-sonaantesy/odurantelainfusión141,142.


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Tabla �. Dosis, intervalo y vía de administración de los antifúngicos en niños con neutropenia febril

Antifúngico Dosis(mg/kg/día)

Vía deadministración

Intervalo deadministración

(horas)

Dosismáxima/día

AnfotericinasAnfotericinaBdeoxicolato 0,5-1 iv 24 50Anfotericinaliposomal 3-5 iv 24 500Anfotericinacomplejolipídico 2,5-5 iv 24 500Anfotericinadispersióncoloidal 3-5 iv 24 500AzolesFluconazol 6-12 iv/oral 24 600Itraconazol 3-8 iv/oral 24 800Voriconazol 14 iv/oral 12 800IV600VOPosaconazol ≤34kg:4,5-6/9-12* oral 6/12 800

>34kg:200/400** 6/12 800EquinocadinasCaspofungina 70-50***mg/m2 iv 24 70Anidulafungina1 3-1,5*** iv 24 200/100***Micafungina 2-4 iv 24 325*En≤34kg,usar4,5-6mg/kg/díacada6horas,o9-12mg/kg/díacada12horas,dependiendodelatolerancia.

**En>34kg,usardosisdeadultos,200mgcada6horas,o400mgcada12horas,dependiendodelatolerancia.

***Dosisdecarga/dosisdemantención.1nolicenciadoaúnparausopediátrico.

Lascombinacionesdeantifúngicos,aunqueseusanenlaprácticaclínicaparapacientesconEFIeinmu-nocompromisoprofundo,noserecomiendanrutina-riamente143,144.

Se están realizando en la actualidad estudios ran-domizadosycontroladosparaevaluar sueventualbeneficio. Los factores a considerar para la duración deltratamientoantifúngicosonlaresolucióndelafiebre, la mejoría clínica de acuerdo a la localiza-cióndelainfección,losresultadosdelosestudiosdeimágenes, lacurvadeGMcuandocorrespondaylanegativizacióndeloscultivos.LaduracióndeltratamientoenunaEFIdemostrada,concompromi-soparenquimatoso,deberáserporlomenosde4a6semanas,ohastaquedesaparezcanlasimágenesanormales.SiseinicióusoempíricodeantifúngicosynoselogrademostrarunaEFI(imágenes,búsque-dadeantígenosycultivosnegativos)eltratamientoserá suspendido luego de terminar esta búsqueda,conunmáximode14días7.

SielpacientehatenidounaEFIdemostrada,sedebeinstaurar una profilaxis antifúngica secundaria efi-

cazdurantelossucesivosepisodiosdeneutropeniapostquimioterapiaqueelniñopresenteenelcursodeltratamientodesucáncer,conductaquesebasaenlaaltatasadereactivacióndelasEFIfrentealosperíodosdeneutropeniagrave131,132,145.


• RealizarunexhaustivoestudioenbúsquedadeEFIenlospacientesconepisodiosdeNFdealtoriesgo,quecontinúenconfiebreyneutropeniaal4ºdíadeevolución(BII)

• Sesugiere indicar tratamientoantifúngicoempíricoenlospacientesquepermanezcanconfiebreape-sardelaterapiaantibacterianaadecuadaal7ºdíadeevolucióndelepisodio(BII)

• AnfotericinaBdeoxicolatocontinúasiendounaindi-caciónefectivaenpediatría (A II).Sonalternativaseficaces:formulacioneslipídicasdeanfotericinaB,fluconazol,voriconazoloequinocandinas(AII)

• Frentealdiagnósticodeaspergilosisprobada,pro-bableoposible,eltratamientodeelecciónesvorico-nazol(AI)

• El tratamiento antifúngico empírico se prolonga-ráhastaqueelpacientehayarecuperadosuRAN(>500céls/mm³),sehayadescartadoeldiagnósticodeEFIolalesiónsehayaresuelto(AIII)


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QuimioprofilaxisProfilaxis contra infecciones bacterianas

El uso de antimicrobianos en forma de profilaxis no serecomiendaenniñosconcáncer.

ElgrupodeenfermedadesinfecciosasdelaSociedadItalianadeOncohematologíarealizóelprimerestudioclínico,multicéntrico,prospectivo,aleatorio,placebo-control buscando responder si la quimioprofilaxis con amoxicilina/ácidoclavulánicoesdeutilidadenniñosconNF146.Losresultadosnomostraronsuperioridadsobreelplaceboenunestudioconmuestrapequeñaparademostrarpoderestadístico.Noexistenestudiosclínicos, aleateorios y controlados, de profilaxis con fluoroquinolonas en niños para comparar con los datos publicadosenpoblaciónadulta.Enunestudiorealiza-doenItalia,seevaluólaresistenciaantimicrobianadebacilosgramnegativosenniñosconcáncerenhospi-talesenquelosadultosentratamientoconQTusabano no profi laxis con fluoroquinolonas. Se vio mayor proporción de resistencia a ciprofloxacina, ceftazidima e imipenem en el centro con indicación de profilaxis queenelcentroconusorestringido(37versus11%,p=<0,001)147.Laemergenciaderesistenciabacteria-naconstituyeunfactorpreocupante,tantoenadultoscomo en niños, para la profilaxis con fluoroquinolonas. La indicación para profilaxis antibacteriana secundaria noestádocumentadaenadultosnienniños.

Profilaxis contra Pneumocystis jiroveci

Esaceptadoelusodecotrimoxazolenlaprevencióndeinfeccionesoportunistaspormicroorganismosin-tracelulares,especialmenteP. jiroveci,tantoenadul-tos comoenniños, concompromisode inmunidadcelularporusodeQToterapiacorticoesteroidalpro-longada.Serecomiendaadministrar20mg/kg/díadesulfa(4mg/kg/díadetrimetoprim),enunadosisdia-ria,tresvecesporsemana,durantelaQT,hastaluegodeseismesesdehabersecompletadolamisma148,149.

Profilaxis contra infecciones fúngicas

Losestudiosinicialesensayaronelusooraldeanfo-tericinaB,nistatina,ketoconazoloclotrimazol.Nose pudo demostrar eficacia en prevenir infecciones

sistémicas,apesarquelaterapiadisminuyólacolo-nizaciónlocal.Estosagentesnosonrecomendadospara uso profiláctico150. Fluconazol es el antifún-gico más evaluado con fines profilácticos en niños concáncerysuusorutinarionoestáindicado.Esteantifúngico ha mostrado reducir la incidencia deinfecciones fúngicas superficiales, pero probable-menteaumentelacolonizaciónporC. glabratayC. krusei151.Comocontrapartida,existeconsensoenlaindicación de profilaxis antifúngica secundaria, la quebuscadisminuirlaprobabilidaddereactivacióndemicosisprofundasenpacientesconantecedentede EFI comprobada o probable durante episodiospreviosdeNF131,132,145.

Profilaxis antiviral

Noexistenestudiosclínicoscontroladoscomparan-do estrategias profilácticas con fármacos antivirales versus placebo en niños en QT. Respecto a virusrespiratorios, la única profi laxis recomendada es el usodeoseltamivirparaprevenirinfecciónporvirusinfl uenza, dado el alto riesgo de complicaciones y mortalidadasociadas152-154.Oseltamivirhasidoeva-luado en 1.500 niños sanos demostrando relativaseguridady sólo enun estudio se evaluó su efec-to preventivo, con una eficacia de 55%155.ElúnicoestudioobservacionalprospectivoenJapón,en29niños inmunocomprometidos por QT y tres niñossometidosaTPH,sugiereutilidadcuandoseusaenformadiariaporochosemanas,conbuenatoleran-ciaymínimosefectosgastrointestinales156.

Se recomienda el uso de oseltamivir profiláctico:

• Durante lasdosprimerassemanas tras laadmi-nistración de vacuna contra influenza, si hay acti-vidaddelaenfermedadenlacomunidad.

• Cuando la inmunización contra influenza, está contraindicada.

• Silosfamiliaresuotraspersonasencontactocer-canonoestáninmunizados.

• Para el controldebrotes en sitiosquealberganniñosdealtoriesgoencontactoconpersonasnoinmunizadas.


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• Enniñosdealtoriesgo,familiaresytrabajadoresdesaludencontacto,cuandolascepascirculan-tessondiferentesalasdelavacuna.

• Comocomplementodelainmunización157.

Aciclovir profiláctico en varicela. AntelaexposiciónindeseadaalVVZ,laindicacióndeelecciónenniñosinmunocomprometidosesadministrarinmunoglobu-lina específica contra VVZ dentro de las 96 horas de laexposición.Estarecomendaciónestálimitadaporlaescasadisponibilidaddelproductoenlosmedioslocales,requiriéndoseconfrecuenciaefectuarimpor-tacionesconcarácterdeurgencia.Elusoalternativode antivirales como profilaxis post-exposición, no está apoyado en estudios aleatorios aunque la ex-periencianocontroladasugierequepuedenserunaestrategiarazonableenestascircunstancias.Sereco-miendalaadministracióndeaciclovir,80mg/kg/díadurantesietedías,desdeeloctavodíadespuésdelaexposición,enpacientesinmunocomprometidosca-rentes de inmunidad específica adquirida por enfer-medadpreviaoinmunización158-161.


• No se recomienda la administración de profilaxisantibacteriana, antiviral o antiparasitaria en formarutinaria(DII)

• Debe indicarseprofilaxisconcotrimoxazolpara laprevencióndeinfeccionesporP.jiroveciatodoslospacientesconQTenetapadeinducción(AII)

Medidas de cuidado general del pacienteTipo de habitación

Depreferencia,individualparaminimizarlaexpo-siciónapatógenostransmisibles.Denodisponersedeésta,elpacientepodrásermanejadoenhabita-cióncompartida162.

LospacientesconinfeccionesporVVZnodeberánseringresadosalasunidadesdeoncología158,159,168.

Ambiente protegido

Seentiendecomotalelusodehabitacionesindividua-les que cuenten con filtros de aire de muy alta eficacia (High Effi ciency Particulate Air-HEPA)asociadoapresiónpositivaconmásde12renovacionesdeaire

por hora. Existen otras alternativas de filtración de aire de menor eficiencia y de costo más asequible, como los filtros portátiles, que pueden utilizarse con lossiguientesrequisitos:seleccionaraquellosquere-circulen todo o casi todo el aire, que provean másde 12 cambios de aire por hora; no reutilizar filtros quehansidopreviamenteusadosenzonasdecons-trucciones,yubicarelequipoportátildemaneraquefiltre todo el aire de la habitación162-167.Elambienteprotegido con filtros HEPA ha demostrado su eficacia sóloenlaprevencióndeaspergilosis,sibienparecerazonable pensar que el aire filtrado puede disminuir la incidencia de otras infecciones transmitidas porvíaaérea168,169.ElambienteprotegidonoesnecesarioparalamayoríadelospacientesqueestáncursandoepisodiosdeNF.Sóloserecomiendaenaquellosca-sosenqueexistaaltoriesgodeinfecciónporAsper-gillus spp,comosonlospacientesreceptoresdeTPHalogénico,pacientesenloscualesespredecibleunaneutropeniaprolongada(>de15días)ylosqueex-perimentaránunaintensamucositispost-QT168,169.

Enhospitalesconáreasdeconstrucciónyremode-lacióndebenutilizarsebarreras impermeablesqueseparenlazonadefaenasdeconstruccióndelasdehospitalización.Esimportanteademásquenoexistacomunicaciónporlossistemasdeventilaciónentrelazonadeobrasyladehospitalización164-167.Silospacientesdebensertransportadosfueradesuhabi-tación, podrían beneficiarse del uso de mascarilla de alta eficiencia170.

Limpieza

Elambientedebeestarlimpio,enfocándoseenremo-ver losmicroorganismosquesobrevivenenéste.Serecomienda tener guías escritas sobre los serviciosambientales.La limpiezaserádiaria,evitandométo-dosquegenerenpolvo,yserealizaráporpersonalcon-fiable y entrenado. Se deben utilizar desinfectantes de usohospitalarioyevitarelusodealfombras171.

Agua y comida

Serecomiendaelconsumodeaguahervidayalimentoscocidosparalospacientesinmunocomprometidos171.


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Higiene de manos

Eslamedidamásimportanteparareducirlatrans-misión de microorganismos entre una persona yotra.Aunqueel lavadodemanoscon jabón líqui-do común reduce significativamente el número de microorganismospresentesenlasmanos,hayevi-dencias que la higiene con productos antisépticosproduceunamayorreduccióndecolonización,par-ticularmentedelamicrobiotaresidente172.

Lospreparadosconbaseenalcoholremuevenlosmi-croorganismosmásefectivamente,requierenmenostiempoeirritanmenoslapielqueelusodejabónconotros antisépticos y agua173. Se recomienda su usocomoalternativaparalahigienedemanos,siempreycuandolasmanosnoesténvisiblementesucias.Sedeberecordarqueelalcoholnodestruyelasesporas(p.ej.: C. difficile)por loque,desospecharsecon-taminación con las mismas (situaciones epidemio-lógicasconpresenciadeenfermedadocolonizacióndepacientesporC. difficileenlaunidadclínica),seprefiere el lavado de manos con agua y jabón174.Lahigienedemanosdeberárealizarsesiempreantesydespuésdelcontactoconelpacienteyantesdereali-zarcualquierprocedimiento.Esimportantemantenerlasuñascortasylimpias,nousaranillos,relojesnipulseras, que pueden actuar como reservorio y difi-cultarlalimpiezadelasmanosyantebrazos172-175.

Uso de guantes, mascarilla y bata

Debenserutilizadoscomopartedelasprecaucionesestándares176. Se recomienda el uso de mascarillaparaelpersonalsipresentainfeccióndevíasaéreasmientrasasistealpaciente,yparaelpacientesisalede su habitación para estudios y procedimientos.Lamascarillaserádeusoindividual,depapelconmaterial sintético para filtración (quirúrgica) y des-echable.Noesnecesarioutilizarmascarillasdealtaeficiencia por parte del personal de salud si no hay una indicación específica168-170.

Higiene corporal

Son importantes las medidas de higiene corporalcomoduchadiaria,higieneperineal luegodeeva-

cuardeposicionesyellavadofrecuentedemanos.También se recomienda la higiene oral buscandoespecialmente un efecto de arrastre mediante en-juagues con solución salina fisiológica estéril y bi-carbonatodesodio,elusodeuncepillodecerdassuaves,ylahigienedentalconeliminacióndefocosinfecciosos168,169.

Visitas

Losacompañantesnodebenestar cursandoenfer-medadestransmisibles,noesrecomendablelaasis-tenciadeniñosy,engeneral,lasvisitasserestrin-giránaunnúmerodepersonasqueelpersonaldesaludseacapazdeeducarysupervisar.

Otros

Losobjetosdeusopersonaldiarioporelpacienteylosjuguetesdeberánserlavablesymantenerselim-pios,nodebenreteneragua,lasrevistasyperiódicosdebenserdeuso individual,preferentementenue-vosyestarlimpios177. No se deben permitir flores ni plantasenlahabitacióndelpaciente,yaseanfrescasosecas169. No hay recomendaciones específicas so-breusodeequiposelectrónicos,teléfonoscelulares,etc.Parecieralógicorecomendarsuusopersonalyquelosequiposausaresténdebidamentelimpios.

Enelhogar,sielpacientetieneunamascotasedebeminimizarelcontactoconella.Serecomiendaquelaalimentaciónylimpiezadelamascotalarealicenpersonasinmunocompetentes178,179.


• Lospacientes,depreferencia,seinternaránenhabi-taciónindividual(BI)

• Lahabitacióndeberáserhigienizadaenformadiaria(BIII)

• SerecomiendaqueelpacienteconNF ingieraco-midascocidas,conbajocontenidodemicroorganis-mos(BIII)

• Lahigienedemanosdeberárealizarsesiemprean-tesydespuésdelcontactoconelpaciente,yantesderealizarcualquierprocedimiento(AI)

Agradecimientos: A Carla Odio, Presidente So-ciedad Latinoamericana de Infectología Pediátrica(2007-2009),GretaMiño,PresidenteSociedadLati-


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noamericanadeInfectologíaPediátrica(2009-2011),PíoLópez,PresidenteCursoInternacionaldeInfec-tologíaPediátrica,mayo2008,Cali,Colombia.

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