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www.elsev ier .es / rc reuma

Artículo de revisión

Compromiso hepático de las enfermedadesautoinmunes sistémicas

Juan Felipe Betancura, Diego Fernando Jiménezb, Fabio Bonilla-Abadíac

y Gabriel Jaime Tobónc,∗

a Departamento de Medicina Interna, Universidad CES-Fundación Valle de Lili, Cali, Colombiab Unidad de Gastroenterología-Hepatología y Trasplantes, Fundación Valle del Lili, Cali, Colombiac Unidad de Reumatología, Fundación Valle de Lili, Cali, Colombia

información del artículo

Historia del artículo:

Recibido el 2 de mayo de 2014

Aceptado el 14 de enero de 2015

On-line el 11 de marzo de 2015

Palabras clave:

Hígado

Autoinmunidad

Hepatitis autoinmune

Lupus eritematoso

Artritis reumatoide

Síndrome de Sjögren

Enfermedad de Still

Esclerosis sistémica

Espondilitis anquilosante

r e s u m e n

Objetivo: Realizar una revisión narrativa no sistemática de la literatura sobre las diferentes

manifestaciones hepáticas, correlación clínico-serológica y los efectos adversos derivados

de la terapia, de las principales enfermedades autoinmunes sistémicas.

Materiales y métodos: Se realizó una revisión narrativa no sistemática de la literatura

desarrollada en idiomas inglés y espanol, acorde con el objetivo de estudio, para artículos

referenciados entre los anos 1964 y 2014, en bases de datos primarios como: Pubmed, Embase

y Lilacs. Los términos MESH (medical subject headings) utilizados fueron: liver [Majr]; auto-

immune diseases [Majr]; rheumatic diseases [Majr]; hepatotoxicity [Majr]; se combinaron

utilizando operadores booleanos (AND, OR). Además, se usó la estrategia de agrupamiento

retrógrado.

Resultados: Se identificaron 622 artículos para tamizaje: 604 resultados encontrados en bases

de datos; 18 artículos por agrupación retrógrada. Después de revisar títulos y resúmenes, se

excluyeron 533 artículos irrelevantes, entre ellos cartas del editor y artículos que no evalua-

ban los datos de interés, artículos en idiomas diferentes al espanol e inglés: 8, artículos sin

resumen disponible: 16. En última instancia se identificaron 65 artículos en texto completo

que brindaban la información necesaria para realizar la revisión.

Conclusiones: Es importante para el clínico tener en cuenta y monitorizar la función hepática,

no solo como parte de la búsqueda de eventos adversos derivados de la farmacoterapia,

sino también como búsqueda de compromiso hepático primario que, en muchas ocasiones,

puede ser el resultado de diferentes enfermedades autoinmunes sistémicas.

© 2014 Asociación Colombiana de Reumatología. Publicado por Elsevier España, S.L.U.

Todos los derechos reservados.

∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: gtobon1@yahoo.com (G.J. Tobón).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rcreu.2015.01.0010121-8123/© 2014 Asociación Colombiana de Reumatología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

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Liver compromise of the systemic autoimmune diseases

Keywords:

Liver

Autoimmunity

Autoinmune hepatitis

Lupus erythematosus systemic

Rheumatoid arthritis

Sjögren syndrome

Still disease

Systemic sclerosis

Ankylosing spondylitis

a b s t r a c t

Objective: To perform a non-systematic narrative review of the literature, of the hepatic

manifestations, clinical and serological correlations, and adverse effects of therapy, of the

major systemic autoimmune diseases.

Materials and methods: A non-systematic narrative review of literature was performed, accor-

ding to the objective of study, including articles by language (English and Spanish), date

of publication (referenced articles between 1964 and 2014) in Pubmed, Embase and Lilacs

databases. The MESH (medical subject headings) terms used were: liver [Majr]; autoimmune

diseases [Majr]; rheumatic diseases [Majr]; hepatotoxicity [Majr]; they were combined using

boolean operators (AND, OR). The retrograde grouping strategy was also used.

Results: 622 articles were identified for screening: 604 articles were found in databases, and

18 by retrograde grouping strategy. 533 articles were excluded: letters to the editor, irrelevant

articles which not evaluate the data of interest, 8 articles in different languages to Spanish

and English and 16 articles where the abstract were not available. After extensive review of

titles and abstracts, 65 full-text articles that provided the information necessary to conduct

the review, were identified and analyzed.

Conclusions: It is important for the clinician to note and monitor the liver function, not only

as part of the search for adverse events due to drug therapy, but also to look for primary

liver involvement that may be the result of different systemic autoimmune diseases.

© 2014 Asociación Colombiana de Reumatología. Published by Elsevier España, S.L.U.

All rights reserved.

Introducción

Durante el curso de las enfermedades autoinmunes sistémi-cas, también denominadas como no órgano específicas, unode los órganos que puede afectarse con frecuencia es el hígado.La prevalencia, significado, hallazgos patológicos y clínicosvarían de acuerdo con la entidad nosológica, infecciones, toxi-cidad medicamentosa, entre otros factores. Debido a esto esde vital importancia para el clínico estar atento al desarro-llo de estas manifestaciones y tratar de realizar el diagnósticodiferencial, teniendo en cuenta que muchas de las enferme-dades autoinmunes pueden tener manifestaciones hepáticas(tabla 1).

A continuación se exponen las principales patologías auto-inmunes y las posibles manifestaciones hepáticas.

Materiales y métodos

Se realizó una revisión narrativa no sistemática de la lite-ratura desarrollada en idiomas inglés y espanol, acorde conel objetivo de estudio, para artículos referenciados entre losanos 1964 y 2014, en bases de datos primarios como: Pub-med, Embase y Lilacs. Se utilizaron los siguientes términos eninglés: liver; hepatitis; hepatotoxicity; autoimmune rheumaticdisease; lupus erythematosus systemic; rheumatoid arthritis;Sjögren syndrome; Still disease; systemic sclerosis; ankylosingspondylitis; polymyositis. La búsqueda y selección de los artí-culos se realizó de manera independiente por los diferentesautores y cada uno de ellos realizó lectura, análisis y redacción

literaria que posteriormente fue estructurada y condensadaen un texto común.

Los términos MESH (medical subject headings) utilizadosfueron: liver [Majr]; autoimmune diseases [Majr]; rheumaticdiseases [Majr]; hepatotoxicity [Majr]; se combinaron utili-zando operadores booleanos (AND, OR). Además, se usó laestrategia de agrupamiento retrógrado (búsqueda en las refe-rencias de los artículos recuperados y revisiones pertinentes).

Objetivo: realizar una revisión narrativa no sistemática dela literatura sobre las diferentes manifestaciones hepáticas,correlación clínico-serológica, y los efectos adversos derivadosde la terapia de las principales enfermedades autoinmunessistémicas.

Resultados: se identificaron 622 artículos para tamizaje:604 resultados encontrados en bases de datos; 18 artículospor agrupación retrógrada. Después de revisar títulos y resú-menes, se excluyeron 533 artículos irrelevantes, entre elloscartas del editor y artículos que no evaluaban los datos deinterés, artículos en idiomas diferentes al espanol e inglés: 8;artículos sin resumen disponible: 16. En última instancia seidentificaron 65 artículos en texto completo que brindaban lainformación necesaria para realizar la revisión (fig. 1).

Lupus eritematoso sistémico

El hígado no es considerado un órgano blanco dentro del com-ponente sistémico del lupus eritematoso sistémico (LES), apesar que su compromiso ha sido bien documentado en lasúltimas décadas1–4.

Esta manifestación ha sido poco estudiada en compara-ción con otros órganos comprometidos, ya que el compromiso

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Tabla 1 – Anormalidades hepáticas reportadas en las enfermedades autoinmunes sistémicas

Condición reumatológica Anormalidad test hepático Coexistencias hepáticas relacionadas

Lupus eritematoso sistémico Fosfatasa alcalinaAST/ALT

Esteatosis hepáticaHepatitis viralHNRCBPHAI

Artritis reumatoide Fosfatasa alcalinaGGT

EsteatosisHNRHTPi

Síndrome de Felty Fosfatasa alcalinaGGTAST/ALTBilirrubina

HNR

Síndrome de Sjögren Fosfatasa alcalinaAST/ALT

VHCCBPHAIEsteatosis hepática

Esclerosis sistémica Fosfatasa alcalinaAST/ALT

CBP

Espondilitis anquilosante Fosfatasa alcalinaGGT

-

Miopatía inflamatoria Fosfatasa alcalinaBilirrubina

Hepatitis crónica activa (raro)CBP

ALT: alanino aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; CBP: cirrosis biliar primaria; GGT: gamma glutamil transferasa; HAI: hepatitisautoinmune; HNR: hiperplasia nodular regenerativa; HTPi: hipertensión portal idiopática; VHC: virus hepatitis C.Modificada de Schlenker et al.8.

hepático sintomático y avanzado es raro, y sus hallazgos his-topatológicos, en su mayoría, son inespecíficos, además, al noestar incluidos dentro de los criterios clasificatorios del LES, elclínico tiende a no tener en cuenta este compromiso.

En ocasiones es difícil diferenciar el compromiso hepá-tico en el LES, ya que puede tener múltiples etiologías, entreellas, el uso de fármacos potencialmente hepatotóxicos yfavorecedores de esteatohepatitis, sobreposición con otras

Estudios identificados a travésde bases de datos

(n = 622 )

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ión Estudios identificados a través

de otras fuentes (n = 18 )

Estudios tamizados (n = 107)

Artículos valorados paraelegibilidad

(n = 89)

Artículos en idiomasdiferentes al español einglés: (n = 8,) artículos

sin resumendisponible: (n = 16)

Estudios incluidos en larevisión narrativa

(n = 65)

Artículos irrelevantes:entre ellos cartas del

editor y artículos que noevaluaban tema de

interés (n = 533)

Figura 1 – Flujograma de la revisión sistemática de la literatura.

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enfermedades autoinmunes o ser la manifestación de unahepatitis viral.

Como en las diferentes enfermedades autoinmunes lasmanifestaciones clínicas pueden tener un espectro amplio,desde cursar asintomáticas, como en general sucede, hastael compromiso hepático avanzado, manifestado tardíamentecomo cirrosis hepática, incluso algunas que pueden compro-meter la vida del paciente como la falla hepática aguda, contodo su espectro de signos y síntomas4.

La hepatomegalia evidenciada clínicamente tiene una inci-dencia amplia que varía de acuerdo con la cohorte analizada,pero se estima que oscila en el rango de 12-55%3,5.

Las anormalidades del perfil hepático se han reportadohasta en el 50% de los pacientes con LES, en algún punto desu enfermedad6, la importancia de este compromiso radicaen determinar qué tanto de este es atribuible al LES, locual frecuentemente no es fácil y antes se deben descar-tar: condiciones previamente mencionadas, hepatotoxicidad(normalización de pruebas con la suspensión de medicamen-tos potencialmente tóxicos), esteatosis hepática inducida porfármacos, hepatitis virales (VHA, VHB, VHC, VHE, citomega-lovirus, virus de Eptein-Barr, virus de la inmunodeficienciahumana), hepatitis autoinmune (HAI), cirrosis biliar primaria(CBP) y colangitis esclerosante primaria.

Las alteraciones del perfil hepático por lo general son leves(< 2 veces el límite superior de lo normal y estas son, principal-mente, elevaciones de aminotransferasas y fosfatasa alcalina(FA)7,8.

Además de la vigilancia de efectos adversos medicamen-tosos, la evaluación periódica de las aminotransferasas en elseguimiento clínico pueden detectar actividad de la enferme-dad, pues se ha visto que las elevaciones de estas enzimasse correlacionan con la actividad del LES y mejoran con lainmunosupresión.

Otros posibles compromisos hepáticos en pacientes conLES son las coexistencias, los virajes inmunológicos y lasobreposición. En diferentes cohortes se ha documentadola coexistencia de LES con diferentes entidades clínicas,entre las cuales se encuentran la esteatosis hepática (72,6%),la hiperplasia nodular regenerativa (HNR), (6,8%), las hepa-titis virales (4,1%), la CBP (2,7%) y la HAI (2,7%)8. Asímismo, existen reportes aislados de sobreposición de LEScon colangitis esclerosante primaria, colangiopatía auto-inmune, hepatitis granulomatosa e hipertensión portalidiopática8.

Entre otros grupos de enfermedades autoinmunes, el com-promiso hepático puede derivarse de desórdenes vasculares,como en el contexto del síndrome antifosfolípido manifestán-dose con complicaciones tromboembólicas como el síndromede Budd-Chiari, trombosis portal, enfermedad venooclusiva,infarto hepático e incluso rotura hepática espontánea8.

La hepatitis lúpica es una manifestación distinta que sepresenta entre 6,1 a 24,5% de los pacientes con lupus9–11. Supresentación clínica es usualmente asintomática con un cursosubclínico, que muestra una fluctuación paralela a la activi-dad del LES y en ocasiones simula una hepatitis viral aguda,siendo una entidad relativamente benigna sin progresión aenfermedad hepática terminal.

La apariencia histológica es amplia, aunque ciertos cam-bios se han identificado como característicos: infiltrado

inflamatorio portal leve, sin necrosis lobular e infiltracióngrasa. Pese a esto, no hay hallazgos histopatológicos especí-ficos de esta manifestación hasta la fecha. La hepatitis lúpica,por lo general, responde de forma favorable a la utilizaciónde dosis, moderadas a altas, de prednisona sin progresión aenfermedad hepática terminal.

Su curso clínico y la respuesta a la terapia han permitido laclasificación en 3 diferentes patrones9:

• Remitente: mejoría de los síntomas y normalización de lastransaminasas en un periodo de 12 meses, después del ini-cio del tratamiento y sostenido por al menos 6 meses enterapia de mantenimiento.

• No remitente: no evidencia de mejoría en los síntomas o en elnivel de transaminasas después de 12 meses del inicio deltratamiento.

• Recurrente: recurrencia de los síntomas después del des-censo gradual de tratamiento, que requiere incremento enla inmunosupresión después de estar en remisión.

Zheng et al., analizaron una cohorte de 507 pacientes delos cuales se realizó el diagnóstico de hepatitis lúpica en 47(9,3%). En esta cohorte la prevalencia de hepatitis lúpica enpacientes con LES activo fue mayor que en aquellos con LESinactivo (11,8 vs. 3,2%, p < 0,05). En esta serie se evidenció unamayor preponderancia femenina (38 mujeres vs. 9 hombres),y dentro de las asociaciones clínicas una menor prevalenciade poliartralgias (36,2 vs. 54,8%) en los pacientes con hepatitislúpica. Adicionalmente, estos pacientes presentaban mayoresanormalidades hematológicas como leucopenia y tromboci-topenia, además de hipocomplementemia. Los anticuerposanti-Sm y anti-RNP fueron más prevalentes en los pacientescon hepatitis lúpica. Adicionalmente estos pacientes tuvieronpuntajes mayores en índices de actividad como el SLEDAI.

Histopatológicamente la presentación clínica fue miscelá-nea y no específica, similar a otras enfermedades hepáticas,pero característicamente en la inmunopatología, de la granmayoría, se observaron depósitos de la fracción C1q del com-plemento los cuales fueron negativos en otras enfermedadeshepáticas. Lo que nos muestra este estudio es que si bien notiene el compromiso orgánico severo como en la nefritis, sumecanismo patogénico puede ser similar a esta, mediado porla formación y el depósito de complejos inmunes. Una posibleexplicación para que no se produzca una inflamación y danoorgánico severo, como puede ocurrir en otros sitios afectados,se debe al perfil de inmunotolerancia que posee el hígado12.

Autoanticuerpos asociados a la hepatitis lúpica

Con el fin de caracterizar mejor esta entidad y al igual quesucede con algunos de los compromisos orgánicos del LES,se ha tratado de encontrar una correlación clínico seroló-gica entre los diferentes anticuerpos y la hepatitis lúpica.Entre estos el más estudiado y asociado al compromiso hepá-tico es el anticuerpo anti-p ribosomal, que se ha correlacio-nado con actividad clínica y compromiso hepático, renal y clá-sicamente el lupus neuropsiquiátrico13. Por ejemplo, en unacohorte de 61 pacientes con LES, de los cuales 34 tenían altera-ciones del perfil hepático y 20 con HAI, los anticuerpos anti-pribosomal se encontraron en 11 (44%) pacientes con LES sin

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manifestaciones hepáticas y en 11 (68%) de los 16 pacientescon hepatitis lúpica. Ninguno de los 20 pacientes con HAI pre-sentaba anticuerpos anti-p ribosomal14.

Otros hallazgos serológicos y clínicos a favor de la asocia-ción entre la hepatitis lúpica y la presencia de los anticuerposanti-p ribosomal, está dada por la relación temporal entre supositivización y el inicio del compromiso paraclínico e histo-lógico de hepatitis crónica activa15.

Un reto diagnóstico en particular consiste en diferenciarla hepatitis asociada al lupus y la HAI, pues pueden tenercaracterísticas clínicas y serológicas que se sobreponen, por lotanto solo la histología nos permitiría diferenciar entre estasdos entidades, pues los hallazgos histológicos respectivos enla HAI son: inflamación periportal y necrosis segmentaria condensos infiltrados linfoides. Mientras que el LES muestra infla-mación leve lobular sin necrosis segmentaria, aunque variosautores han reportado la presencia de esta última2,9,16.

Hepatitis lupoide

Fue descrita inicialmente por Joske y King en 1955 y for-malmente denominada por Mackay en 1956. Los pacientesgeneralmente son mujeres jóvenes con hepatitis crónicaactiva y células LE positivas. La definición actual de hepatitislupoide incluye5:

- Patología hepática consistente con hepatitis crónica activa.- Ausencia de hepatitis viral.- ANA positivos.

Otras manifestaciones descritas son: fiebre, artralgias, mal-estar, pérdida del apetito e ictericia, como característicaparticular muchos signos típicos del LES (ej.: brotes, compro-miso orgánico) están típicamente ausentes5.

La presencia de autoanticuerpos juega un papel central enel diagnóstico y en la clasificación del LES y HAI. Los ANA yASMA son característicos de HAI tipo 1 pero también estánpresentes en LES, mientras los anticuerpos anti-ADN de doblecadena (ADNdc), anticuerpos extractables del núcleo (ENAS), yanti-P-ribosomal son asociados con LES y virtualmente ausen-tes en HAI. Los anticuerpos anti-liver-kidney-microsómicotype 1 (anti-LKM) y anti LC-1 (liver citosol type 1) son altamenteespecíficos, definen pacientes con HAI tipo 2 y se encuentranausentes en los pacientes con LES9,17.

Artritis reumatoide

La artritis reumatoide (AR) es un desorden autoinmunecaracterizado por compromiso poliarticular simétrico, conmanifestaciones extraarticulares hasta en el 50% de los casos,siendo este compromiso principalmente pulmonar, cardio-vascular y hematológico. Aunque el compromiso hepáticoprimario se considera escaso y clínicamente no significativo,se ha evidenciado compromiso hepático clínico, manifestado,principalmente, como hepatomegalia, con una frecuenciaaproximada del 22% e incluso se correlaciona con elevacionesen el factor reumatoide18.

Por otra parte, el compromiso paraclínico puede oscilarentre el 5 y el 22% según diferentes reportes8,19.

Las transaminasas y la bilirrubina (casi nunca se encuen-tran elevaciones > 1 mg/dl) son por lo general normales en lospacientes con AR20,21.

Por el contrario, la FA (tanto la isoenzima hepática comola ósea) se encuentra elevada en el 18-46% de los pacientescon AR y esta elevación, en la mayoría de los estudios, guardarelación con los índices de actividad de la enfermedad y susniveles caen con el tratamiento esteroideo.

La gamma glutamil transferasa se encuentra elevada en 23-77% de los pacientes y también se correlaciona con la actividadde la enfermedad22.

Dependiendo del tipo de serie de pacientes que se evalúe(serie de autopsias o de pacientes) la prevalencia del compro-miso histológico puede oscilar entre 65-92%23.

Los hallazgos histopatológicos más frecuentementeencontrados en las diferentes series son: fibrosis periportal,inflamación tracto portal, congestión, esteatosis hepática,dilatación sinusoidal, depósito de amiloide y raramentecirrosis, estos hallazgos se correlacionan con la actividad dela enfermedad20,23.

Hasta el 76% de los pacientes con infección por el virusde la hepatitis C (VHC) tienen FR positivo y un subtipo deestos pacientes desarrolla crioglobulinemia mixta esencial,que puede llegar a ser confundida con AR. La artritis por VHCes usualmente mono u oligoarticular, afecta articulacionesde mediano y pequeno tamano, simétrica, pero usualmentees no erosiva. Un anticuerpo que puede ser de utilidad paradiferenciar estas 2 entidades son los anticuerpos antipép-tido citrulinado cíclico (anti-CCP) siendo estos positivos en lospacientes con AR y negativos en los pacientes con artritis porVHC24.

El diagnóstico diferencial del compromiso hepático de laAR incluye: hepatitis inducida por drogas, esteatosis hepática,CBP, hepatitis viral y la HAI. Estas dan cuenta en el 40,5, 6,3,3,8, 1,3 y 1,3% de los casos de compromiso hepático en AR25,respectivamente.

De manera similar a como ocurre en el lupus, diferen-ciar el compromiso hepático debido a la AR de la HAI, puedeser, en ocasiones, difícil pues esta última posee manifesta-ciones extrahepáticas que pueden simular una AR y esta asu vez puede tener manifestaciones extraarticulares comu-nes a la HAI: hipergammaglobulinemia y la presencia de ANApositivos, ambos criterios del Grupo Internacional de HepatitisAutoinmune (en inglés: International Autoimmune Hepati-tis Group). Es en este escenario donde, de nuevo, la presenciade hallazgos histológicos compatibles con HAI nos ayuda adiferenciar entre estas 2 entidades26.

Síndrome de Felty

Este se caracteriza por la tríada diagnóstica de AR, leucope-nia y esplenomegalia, presentándose en menos del 1% de lospacientes con AR. La hepatomegalia se presenta entre 42-67% de los pacientes, asociado generalmente a incrementosen la FA, las aminotransferasas, bilirrubina, TP y la GGT. His-tológicamente, con igual frecuencia (67%), se ha descrito elhallazgo de HNR, que sumado al aumento del flujo vascularproveniente del lado esplénico puede contribuir a la presenta-ción de hipertensión portal no cirrótica y sus complicaciones,principalmente el sangrado variceal18,27,28.

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Enfermedad de Still del adulto

Esta es una enfermedad sistémica inflamatoria poco comúncaracterizada por la tríada de fiebre cotidiana, exantema eva-nescente color salmón y artritis.

El compromiso hepático está dado, principalmente, porhepatoesplenomegalia y alteraciones del perfil hepático, ele-vación de transaminasas (2-5 veces el límite superior normal)y FA. Se han descrito casos de falla hepática fulminante aso-ciada a la enfermedad29.

Un hallazgo frecuente es la hiperferritinemia que puedepresentarse hasta en menos del 50% de los pacientes, que aso-ciada a la elevación de las transaminasas y artritis, habría quetener en cuenta la hemocromatosis como su principal diag-nóstico diferencial.

Esclerosis sistémica/escleroderma

La esclerosis sistémica es una enfermedad autoinmune mul-tisistémica, caracterizada por fibrosis de la piel y compromisoorgánico múltiple, aunque el compromiso hepático es raro.Este fue descrito, por primera vez, por Milbradt en 19345.

La enfermedad hepática no había sido considerada un com-promiso significativo de la esclerosis sistémica, esto debidoa que en las primeras descripciones de las grandes seriesse encontraba también una alta prevalencia de enfermedadhepática en la población control. Pero en estudios posteriores,principalmente post mórtem, de pacientes con escleroder-mia comparados con controles, fueron observándose comomanifestaciones, cada vez más comunes, de la enfermedadla presencia de hepatomegalia y la cirrosis30. En una revisiónde 727 pacientes con escleroderma solo 8 (1,1%) tuvieron com-promiso hepático31.

El compromiso hepático, típicamente asociado a la escle-roderma es la CBP, descrito por primera vez en 1950, unaenfermedad inflamatoria progresiva que causa obliteraciónde conductos biliares de tamano mediano, que afecta predo-minantemente a mujeres de mediana edad, manifestándosecomo prurito e ictericia progresiva. Se correlaciona serológi-camente con la presencia de anticuerpos antimitocondriales,presentes en el 90-95% de los pacientes con CBP e histológica-mente por colangitis destructiva no supurativa.

Se estima que la prevalencia de CBP puede oscilar entre el7-15% de los pacientes de esclerosis sistémica, principalmenteasociado a la variedad limitada de la enfermedad, particular-mente al CREST (síndrome de Reynolds), presentándose en el31% de los casos posterior al diagnóstico de la enfermedad y seasocia a la presencia de anticuerpos anticentrómero5. Este tipode compromiso sindrómico se ha denominado con el acró-nimo «PACK» (PBC en inglés para referirse a la CBP, anticuerposanti-centrómero, CREST, keratoconjuntivitis)5.

Con base en esto, se plantea el papel patogénico (aúnno dilucidado) de los anticentrómero en la patogéne-sis de la CBP, de los 3 antígenos centroméricos: polipéptidode 18 KD (CENP-A), 80 KD (CENP-B) y 140 KD (CENP-C), elepítope contra el cual van dirigidos los anticuerpos anticen-trómero, casi universalmente, es el de 18 KD (epítope mayor),presentándose en el 100% de los pacientes con anticuerposanticentrómero y CBP/CREST. Determinando así un subtipo de

pacientes (anticentrómero positivo-CBP/CREST positivo) concaracterísticas clínico-serológicas específicas (mayor positi-vidad criterios CREST, menor concentración de anticuerposanti-M2 y bilirrubinas) en comparación con los pacientes anti-centrómero negativo-CBP/CREST positivo y CBP/no CREST32.

También se ha descrito la asociación entre la esclerosissistémica y la HNR, descrita por primera vez en 1973, particu-larmente con la variedad limitada. En múltiples reportes decaso de la literatura, se ha descrito incluso la asociaciónde CREST, HNR y CBP5,33–35.

Síndromes de sobreposición mucho más escasos y raros,reportados en la literatura, se han descrito con la HAIcon escleroderma limitada y con colangitis esclerosanteprimaria36,37.

Se recomienda que todos los pacientes que tienen escle-rosis sistémica, particularmente los que tienen variedadlimitada sean cribados para compromiso hepático autoin-mune con anticuerpos antimitocondriales, anticentrómero yantimúsculo liso, algunos de estos incluso pueden ser positi-vos en fase preclínica. La biopsia hepática puede requerirse eneste tipo de pacientes con alteración de las pruebas de funciónhepática inexplicada.

En cuanto al manejo, los pacientes que tengan un cuadrocolestásico pueden ser tratados con ácido ursodeoxicólico38.

Síndrome de Sjögren primario

EL síndrome de Sjögren (SS) primario es una exocrinopatíainflamatoria autoinmune que afecta, principalmente, las glán-dulas salivares y lacrimales.

En cuanto al compromiso hepático, son pocos los estudiosque específicamente han examinado el compromiso hepáticoprimario en SS, siendo descrito, por primera vez, en 1954 porCristiansson39.

Las causas más comunes de enfermedad hepática en SSson: CBP, HAI, enfermedad hepática no alcohólica y VHC.

La hepatomegalia tiene una frecuencia que puede oscilarentre 11-21% de los pacientes con SS. La anormalidad en laspruebas de función hepática se encuentra entre 10-49%, peroson usualmente leves y de poca significación clínica, predo-minando el patrón hepatocelular, seguido del colestásico y elmixto40.

La prevalencia de anticuerpos mitocondriales oscila entre2-7% de los pacientes con SS, de estos 60% tiene FA ele-vada, mientras que el 82% tiene hallazgos histológicos deCBP. La prevalencia de los determinantes antigénicos con-tra los cuales se encuentran dirigidos los AMA son, enorden de frecuencia, piruvato deshidrogenasa 22-27% que secorrelaciona con elevación de enzimas hepáticas, la aciltrans-ferasa dihidrolipoamida de cadena ramificada (BCKADC-E2y la subunidad E2 de ketoglutarato deshidrogenasas (KGDC-E2), los que se encuentran en el 1,7 y el 7% de los pacientes,respectivamente41–43.

Los anticuerpos de enfermedades autoinmunes hepáti-cas específicas pueden coexistir en los pacientes con SS ypredecir el desarrollo de sobreposición, algunos con más cer-teza que otros. En una cohorte de seguimiento prospectivoCsepregi et al., evaluaron la significación clínica de los auto-anticuerpos como marcadores serológicos de enfermedad y su

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poder de predicción, en 180 pacientes con SS primario, encon-trando una prevalencia de 39%, de los cuales solo el 3% (n = 2)desarrolló HAI. Mientras que la prevalencia de anticuerposantimúsculo liso es mucho menor 1,6% (n = 3) pero con mayorsignificado patogénico pues el 66% (n = 2) desarrolló CPB41.

Se ha encontrado clonalidad hepática de células B en el77,8% de los pacientes con SS, al parecer benigna, que puedeevidenciar una clonalidad benigna derivada de la expansiónantigénica, que no se traduce en riesgo de linfoma hepáticoprimario, a excepción de la coinfección por el VHC44,45.

El SS y la CBP comparten muchas características comu-nes, con mecanismos patogénicos comunes pero con unperfil de autoanticuerpos diferentes. En ambas condicionesla inflamación comienza alrededor de los ductos y ambaspoblaciones epiteliales expresan moléculas HLA clase II ina-propiadamente, además del predominio de las células CD4+que predominan en las lesiones de la CBP severa y las lesionesde las glándulas salivales5.

Si bien los síntomas del síndrome seco se encuentran en 35-70% de los pacientes con CBP, la sobreposición con SS puedeencontrarse hasta en 18-38% de los pacientes46.

La detección de anticuerpos antimitocondriales en SS pri-mario con o sin aumento de enzimas hepáticas, puede serindicativa de enfermedad hepática temprana en pacientes conSS temprano46.

Un perfil hepático anormal es un hallazgo sugestivo deenfermedad autoinmune, la prevalencia de los anticuerposanti-Ro/SSA y anti-La/SSB en pacientes con HCV es de bajafrecuencia, según 5 estudios es de aproximadamente 1%,mientras que hasta el 19% de los pacientes con SS tienenHCV demostrando una alta prevalencia de la infección, inclusomayor que en la población general46.

La presencia de síndrome sicca (xeroftalmia y xerostomía),infiltración linfocítica de glándulas salivares y autoanticuer-pos, en pacientes con infección por VHC, sugiere que el virusC puede ser incluso causa de SS en algunos casos.

La patogénesis de este SS relacionado con VHC puede serrelacionado con:

- Infección directa, proliferación y posible actividad citotóxicadel VHC en las glándulas salivares.

- Mimetismo molecular entre VHC y glándulas salivares.- Formación de complejos inmunes.

Este grupo de pacientes se caracteriza por tener mayorcompromiso neurológico, transaminasas elevadas, factor reu-matoide positivo, crioglobulinas positivas y menor frecuenciade anticuerpos Ro y La47,48.

Mientras que los pacientes con SS y VHC se caracterizanpor ser de mayor edad, tener enfermedad hepática, crioglo-bulinas, anticuerpos anticélulas parietales, bajos niveles decomplemento, pero particularmente tienen menor frecuen-cia de anticuerpos Ro y La, parotidomegalia y complicacionessistémicas del SS como enfermedad pulmonar intersticial cró-nica o acidosis tubular renal47,48.

Espondilitis anquilosante

La espondilitis anquilosante es una artropatía inflamato-ria de las articulaciones centrales: sacroilíacas, columna y

periféricas, que se presenta típicamente con dolor lumbar yrigidez de columna progresiva. No se considera típicamenteun desorden sistémico autoinmune aunque algunos órganospueden afectarse como manifestación extraarticular.

Del panel de función hepática la anormalidad más fre-cuente es la elevación de la FA que ocurre entre 14 y 47,5%de los pacientes, la cual puede derivarse del hueso, aunquealgunos estudios sugieren que puede ser de origen hepático49.El origen se puede esclarecer por medio de la determinaciónde la gamma glutamil transpeptidasa y la 5-nucleotidasa (5-NT), las cuales aumentan de manera paralela con la FA en losdesórdenes hepáticos50.

La elevación de FA de origen hepático en estos pacienteses de significación incierta, pero algunos autores argumentanque la elevación de esta es un reactante de fase aguda no espe-cífico, pues se ha visto que se correlaciona con la actividad dela enfermedad y la respuesta al tratamiento51.

Miopatías inflamatorias

Las miopatías inflamatorias idiopáticas polimiositis y der-matomiositis son enfermedades sistémicas autoinmunescaracterizadas por inflamación del músculo esquelético, perootros órganos son frecuentemente involucrados como: piel endermatomiositis, y corazón y pulmón en polimiositis y derma-tomiositis.

Ambas miopatías se caracterizan por el desarrollo dedebilidad muscular simétrica, que se desarrolla lentamente,generalmente en el trascurso de semanas a meses. Seacompana de síntomas constitucionales vagos como malestar,pérdida de peso y artralgias.

La prueba crítica para establecer o confirmar el diagnós-tico es la medición de enzimas musculares, electromiografíay biopsia muscular.

Además la CPK, los niveles de AST, ALT y LDH son anormal-mente altos. En ausencia de elevación de CPK, los aumentosde AST y ALT son erróneamente atribuidos a enfermedadhepática que, junto a la sintomatología general, pueden con-fundirse con un cuadro de hepatitis viral. Esta interpretaciónerrónea puede llevar a retrasos en el diagnóstico y tratamientode estas entidades5.

En cuanto a los síndromes de sobreposición su asociaciónmás frecuente es con CBP, con varios casos reportados en laliteratura, la miopatía en estos casos puede ocurrir posterioral diagnóstico, en la mayoría de los casos, o puede preceder yocurrir simultáneamente.

El clínico debe sospechar compromiso hepático concomi-tante de base cuando el incremento en las transaminasas seamayor que la CPK o se encuentre ante un patrón colestásico52.

Hepatotoxicidad

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y las drogas modi-ficadoras de la AR (DMARD), en general, son los medicamentoshepatotóxicos más frecuentes.

Los medicamentos asociados a hepatoxicidad en las dife-rentes enfermedades autoinmunes y su patrón de alteraciónde las pruebas hepáticas se muestran en la tabla 2.

54 r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 5;22(1):47–58

Tabla 2 – Hepatotoxicidad medicamentosa en pacientes con condiciones reumatológicas

Medicamento Prueba alterada Significación clínicaAINE Leve transaminasas Asintomática

Resuelve con suspensiónSulfasalazina AST/ALT fosfatasa alcalina Reacción de hipersensibilidadLeflunomida AST/ALT Típicamente normaliza con el uso continuoMetotrexate AST/ALT Fibrosis potencial/cirrosisAgentes biológicos AST/ALT Reactivación de hepatitis B

Hepatitis autoinmune

ALT: alanino aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa.Modificada de Schlenker et al.8.

Antiinflamatorios no esteroideos

Casi todos los AINE pueden causar anormalidad en las pruebashepáticas, que se caracterizan por ser leves incrementos en lastransaminasas que suelen ser asintomáticas y que reviertencon la suspensión del agente ofensor.

En una revisión sistemática de 64 estudios clínicos contro-lados de AINE (diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno, celecoxib,rofecoxib, valdecoxib y meloxicam) en pacientes con osteoar-tritis o AR, las tasas de incrementos significativos detransaminasas (> 3 veces LSN) fueron muy bajas para la mayo-ría de los AINE (rango 0,19-0,43%) en comparación con placebo(0,29%).

Diclofenaco (3,55%; 95% IC 3,12-4,03%) y rofecoxib (1,80%;1,52-2,13%) tuvieron las mayores tasas de elevación, > 3 vecesel límite superior normal.

Solo un episodio de hospitalización por causas hepáticas(entre 37,671 pacientes) y una muerte relacionada con causahepática (entre 51,942 pacientes) ocurrió con naproxen53.

Drogas modificadoras de la artritis reumatoide

La presentación clínica de la lesión inducida por DMARD vadesde pruebas hepáticas alteradas asintomáticas y síntomasleves (naúseas, pérdida del apetito, disconfort abdominal),hasta severos patrones colestásicos o citolíticos de anorma-lidades enzimáticas responsables de ictericia, falla hepáticaaguda y multiorgánica.

Basados en el patrón de la alteración enzimática es posibledefinir una lesión citolítica cuando la relación ALT/FA es > 5 ohay un aumento aislado de ALT; y patrón colestásico cuando larelación ALT/FA es < 2 o hay un incremento aislado de la FA54.

Son múltiples los DMARD que causan aumento de enzi-mas hepáticas y hepatoxicidad, los que con más frecuencia seasocian son el metotrexate (MTX) y la leflunomida.

El MTX causa aumento de las enzimas hepáticas y ha sidoasociado con altas tasas de fibrosis y cirrosis en pacientes conterapia de larga data.

La incidencia de aumento de alanino aminotransferasa yaspartato aminotransferasa es de 14 y 8%, respectivamente,en pacientes que reciben MTX. La mayoría de las elevacionesde transaminasas resuelven con un mes de suspensión delmedicamento55.

Las guías de las diferentes sociedades difieren en la maneraen que estos pacientes deben ser monitorizados para prevenirla fibrosis hepática inducida por MTX53,56:

- Biopsia pretratamiento: en pacientes de alto riesgo (historiade uso excesivo de alcohol, transaminitis pretratamiento,hepatitis viral crónica).

- Biopsia hepática después de cada 1,5-2 g acumulativos deMTX sin importar el perfil hepático.

- Monitorización de transaminasa durante el tratamiento,con biopsia reservada para pacientes con transaminasaspersistentemente elevadas.

En un estudio abierto, observacional, prospectivo,27 pacientes fueron seguidos prospectivamente desde elinicio de MTX y fueron seguidos prospectivamente conbiopsias hepáticas analizadas con microscopia de luz yelectrónica, además de laboratorios a intervalos frecuentes.

Se concluyó, después de los estudios histológicos, que estospacientes presentan poco deterioro en la arquitectura hepá-tica por microscopia de luz o electrónica, cuando la dosis seajustó para anormalidades en AST y albúmina, monitorizadoa intervalos regulares con un promedio de seguimiento de8,2 anos, lo que demuestra que este último enfoque puede serseguro en el seguimiento de los pacientes usuarios de MTX57.

El incremento de las transaminasas en pacientes quetoman leflunomida oscila entre 5,4 a 14,8%, presentándose deforma predominante durante los primeros 6 meses y, usual-mente, normaliza durante el curso del tratamiento58. Si bienla hepatotoxicidad es rara, se han reportado casos fatales. Sesugiere monitorización intensiva durante los primeros mesesdel tratamiento59.

La azatioprina es usada para el tratamiento de una variedadde desórdenes inflamatorios. En pacientes con AR, reaccionesadversas hepáticas ocurren en alrededor del 2% de los pacien-tes. Sin embargo, elevaciones que requieran hospitalizaciónestán en el rango de 1:1000, según una serie de pacientes60.

Los mecanismos implicados en la hepatotoxicidad se hanatribuido a la hipermetilación debido a la actividad elevada dela tiopurina metiltransferasa, además del dano inducido porespecies reactivas de oxígeno durante la oxidación54.

Dentro de los síndromes de hepatotoxicidad que puedenser desencadenados se encuentra la HNR y la enfermedadhepática venooclusiva. La temporalidad de la lesión hepáticapuede ocurrir temprano (2 semanas) o incluso tardíamente (30meses).

La sulfasalazina es ampliamente utilizada en el tra-tamiento de la AR, espóndilo artropatías y enfermedadinflamatoria intestinal.

La lesión hepática aguda por sulfasalazina en estos pacien-tes se presenta, por lo general, por ser acetiladores lentos,

r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 5;22(1):47–58 55

Tabla 3 – Recomendaciones para el cribado y tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B en pacientestratados con anti-TNF

Escenario clínico Recomendación

Antes de inicio anti-TNF Cribado con: AgVHBs, anti-VHBs, anti-VHBc, perfil hepático completo (AST, ALT, Bbt,GGT, Alb, INR), pacientes en riesgo de infección deben ser vacunados antes del iniciodel tratamiento. Si se diagnostica infección: ADN VHB, AgeVHB, ultrasonido. Parapacientes con VHBAgS o anti-VHBc: positivos deben ser evaluados por el hepatólogo

Pacientes con enfermedad activa VHB Terapia con entecavir o tenofovir antes del inicio de anti-TNF, debe ser continuadopor 12 meses después de la descontinuación del tratamiento, sin embargo, en algunoscasos la terapia debe ser indefinida

Portadores inactivos VHB Profilaxis con lamivudina antes del inicio de terapia y por al menos 6-12 meses desuspensión. Monitorización reactivación durante varios meses posdescontinuación

En portadores ocultos potenciales Profilaxis antiviral no es necesaria pues el riesgo de seroconversión del AgSVHB es pocoprobable. Monitorización con AgsVHB cada 3 meses, tratamiento si AgsVHB:+

Monitorización durante terapia anti-TNF ALT mensual hasta 6 meses después de terminado el tratamiento. En aquellos concirrosis monitorización más frecuente. En pacientes con tratamiento o profilaxisantiviral anti-ADN (cada 3 meses) y hasta 6-12 meses de la finalización de terapiaanti-TNF

Consideraciones de seguridad El uso de anti-TNF no está contraindicado en pacientes con hepatitis crónica peroacarrea riesgo de reactivación que requiere profilaxis o tratamiento en algunospacientes

ADN VHB: ADN virus hepatitis B; AgVHBs: antígeno de superficie virus hepatitis B; Alb: albumina; ALT: alanino aminotransferasa; anti-TNF:anticuerpos factor necrosis tumoral alfa; anti-VHBc: anticuerpos antígeno core virus hepatitis B; antígeno E virus hepatitis B; anti-VHBs: anti-cuerpos contra antígeno superficie hepatitis B; AST: aspartato aminotransferasa; Bbt: bilirrubina total; GGT: gamma-glutamil transferasa; INR:international normalized ratio.Modificada de Viganò et al.65.

ocurre con una frecuencia de 4 en 1000 usuarios, la mayo-ría de los casos ocurre con el primer mes de tratamiento y sepresenta con lesión hepatocelular o colestásica54.

Terapia biológica

Anticuerpos factor necrosis tumoral alfa

El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico que seune y neutraliza el factor de necrosis tumoral alfa en sus for-mas soluble y transmembrana. Es útil en el tratamiento de laAR activa, EA y artritis psoriásica. Los casos de hepatotoxici-dad que se han presentado han llevado incluso a la rotulaciónde este evento adverso en la caja del producto. Su incidenciase estima entre 1/16,500 pacientes por ano. Se ha implicado enel mecanismo de lesión a la activación de las células de Kupf-fer que barren complejos inmunes con infliximab y liberaciónde especies reactivas de oxígeno61.

Hasta en dos tercios de los pacientes se ha descrito lainducción del perfil de autoanticuerpos compatibles HAI tipo1 (ANA, anti-ADN y anticuerpos antimúsculo liso)62.

Tocilizumab

Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibelos receptores de membrana y solubles de IL-6. Aprobado paratratamiento de la AR. La elevación de las transaminasas escomún cuando se usa en combinación con DMARD, especial-mente MTX63.

No se ha reportado falla hepática fulminante asociada almedicamento. Solo se ha reportado anecdóticamente un casode necrosis focal sin infiltrados celulares, esteatosis, fibrosisperisinusoidal, sin elevación de transaminasas64.

Anti-TNF e infección por virus de la hepatitis B y C. El VHB esla principal causa de enfermedad hepática aguda y crónica enel mundo, además de ser causa de muerte anticipada rela-cionada con el hígado. Afecta a 400 millones de personas,mientras que 1,6 billones tienen marcadores de exposiciónprevia al VHB: con antígeno de superficie hepatitis B (AgSVHB)negativo anticuerpos anticore hepatitis B (anti-HBc) positivo.La correcta identificación de la presentación clínica y viro-lógica de la hepatitis B es mandatoria previo a la terapiaanti-TNF, pues el riesgo de posibles complicaciones está rela-cionado con el estatus de infección65.

Tabla 4 – Manejo clínico de anti-TNF en pacientes infectados con VHC

Evaluación basal antes del inicio de la terapia AST, ALT, FA, GGT, bilirrubina, albumina, plaquetas, anti-VHC, ARN-VHC (si anti-VHCpositivo)

Criterios de exclusión Cirrosis descompensadaSeguimiento (cada 3 meses) AST, ALT, FA, GGT, albumina, plaquetas

ALT: alanino aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; anti-VHC: anticuerpos virus hepatitis C; ARN-VHC: ARN virus hepatitis C; FA:fosfatasa alcalina; GGT: gamma glutamil transferasa.Modificada de Viganò et al.65.

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En las tablas 3 y 4 se muestran los diferentes escenarios clí-nicos y el manejo de los pacientes con infección por hepatitisB y C.

Pacientes con infección en curso. Son los portadores delAgSVHB+ se definen como:

1) Portadores activos: antígeno e de hepatitis B (AgeVHB) o anti-cuerpos contra antígeno e (anti-HBe) y carga viral > 2000 UI,ALT anormal y signos de enfermedad hepática.

2) Portadores inactivos: anti-HBe+, ALT normal, carga viral< 2000 UI.

3) Pacientes con VHB resuelto: AgSVHB: –, con Anti-HBc: + (cono sin anticuerpos antígeno de superficie hepatitis B (anti-AgSVHB) son portadores de anticuerpos anti-core.

Todas estas condiciones virológicas pueden cambiar con lainmunosupresión.

Los portadores activos pueden tener una reactivación, conincremento del ADN, VHB y ALT, portadores inactivos pue-den tener una seroconversión (reemergencia AgSVHB) con/sinincremento ADN y ALT y desarrollar posiblemente hepatitiscrónica65.

Profilaxis. Administración de drogas anti-VHB a portadoresinactivos para prevenir la reactivación y a portadores anti-HBcpara prevenir la sero conversión AgSVHB.

Tratamiento. Se refiere al tratamiento de portadores acti-vos o con reactivación de la hepatitis en portadores inactivosprevios o seguido a la seroconversión de pacientes anti-VHBcprevios65.

Reactivación de VHB en pacientes con AgSVHB + yenfermedad reumática

Hasta la fecha se han reportado 25 casos de pacientes por-tadores AgSVHB tratados con terapia anti-TNF sin profilaxis.Considerando todos los pacientes descritos las reactivacio-nes ocurrieron en 13 (52%) llevando a hepatitis fulminante en3 casos, muerte a uno y a trasplante a uno (65). El 64% eranpacientes tratados con infliximab, de hecho es el que con-fiere mayor riesgo de reactivación comparado con etanercepty adalimumab65.

Reactivación en portadores AgSVHB/anti-VHBc+: se hareportado la seroconversión en estos pacientes después dela administración de anti-TNF, pero son más numerosos losreportes (n = 214) de pacientes tratados con infliximab, etaner-cept y adalimumab que mostraron no seroconversión, por lotanto, se estima que el riesgo es muy bajo.

Manejo

Antes del inicio de anti-TNF, la terapia antiviral con análogosde nucleósido/nucleótido de tercera generación debe iniciarseen el paciente con hepatitis B activa crónica.

Mientras, se debe administrar profilaxis universal conlamivudina en portadores inactivos por lo menos hasta6-12 meses de haber terminado la terapia anti-TNF. Lospacientes AgsVHB –/anti-VHBc + no necesitan profilaxis perosí vigilancia estricta. (AgsVHB cada 3 meses para detectarseroconversión)65.

Hepatitis C. Es la principal causa de hepatitis viral adquiridaparenteral y afecta aproximadamente a 170 millones de per-sonas. La infección aguda es generalmente benigna pero llevaa cronicidad en 60-70% de los casos.

La infección crónica es asintomática hasta la fase tardía dela enfermedad, lo que significa que el diagnóstico es inciden-tal debido al hallazgo de transaminasas anormales o debidoa pruebas serológicas de rutina. La infección se confirma porla detección del RNA VHC por ensayos moleculares con PCRen tiempo real. Existen 6 serotipos de VHC del 1 al 6 y cadagenotipo tiene a su vez varios subtipos, cuya prevalencia varíay difiere de acuerdo con la presentación geográfica.

El TNF ha mostrado desempenar un rol muy importanteen la patogénesis de la enfermedad, disparando la apoptosishepatocitaria y perpetuando la inflamación hepática, pues seha visto una correlación directa entre los niveles de TNF yALT, siendo asociados sus altos niveles con mayor actividadhistológica66.

Algunos autores aducen que la terapia anti-TNF puede serbenéfica en los pacientes con hepatitis C, pues se ha propuestoque la restauración de la proliferación celular de células CD4por la terapia anti-TNF podría explicar la respuesta virológicaen pacientes tratados con anti-TNF, de hecho etanercept hasido evaluado como terapia adyuvante en el régimen antiviralcon interferón y ribavirina, mostrando un mayor decline en lacarga viral y la ALT en comparación con placebo67.

En la literatura se han reportado aproximadamente110 casos de pacientes con infección por VHC, tratadoscon anti-TNF (infliximab, etanercept, adalimumab), con unaduración que oscila entre los 3 y 44 meses, demostrándoseelevación de ALT solo en 2 casos (2%), de los cuales solo unopresentó elevación considerable de transaminasas 2 veces porencima del LSN y aumento de 4 veces la carga viral. En el restode los pacientes no se documentaron cambios significativos enlos niveles de transaminasas.

Estos datos demuestran que el tratamiento anti-TNF enpacientes con hepatitis C crónica tiene un perfil de seguridadbueno.

Manejo clínico de anti-TNF en pacientes infectados conVHC

Se requiere hacer un perfil hepático completo basal previo alinicio del tratamiento (AST, ALT, FA, GGT, bilirrubinas, albu-mina y plaquetas, anticuerpos VHC).

Los anti-TNF no están contraindicados en pacientes conhepatitis C, sin embargo, se debe hacer una monitorizaciónexhaustiva cada 3 meses durante el tratamiento. Como no sehan hecho estudios en pacientes no cirróticos, se debe hacerun estudio no invasivo previo al inicio del medicamento. Losanti-TNF se encuentran contraindicados en el paciente concirrosis descompensada CHILD B/C debido a su alto riesgo deinfecciones severas. En presencia de una cirrosis compensadadeben usarse con precaución evaluando el riesgo/beneficio65.

Conclusiones

Es importante para el clínico tener en cuenta y monitorizarla función hepática, no solo como parte de la búsqueda de

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eventos adversos derivados de la farmacoterapia, pues enmuchas ocasiones puede ser el resultado del compromisohepático primario por las diferentes enfermedades autoinmu-nes sistémicas.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales. Los autores declaran quepara esta investigación no se han realizado experimentos enseres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que eneste artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Losautores declaran que en este artículo no aparecen datos depacientes.

b i b l i o g r a f í a

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