Como mejorar el reconocimiento

de las Inmunodeficiencias

Primarias (IDP) ?

Dr. Román Angulo VigoMédico Pediatra

Servicio de Pediatría GeneralHNERM

Cuando los Inmunocitos se enferman…Las Inmunodeficiencias Primarias.

Juan Carlos Aldave Becerra

Inmunodeficiencias Primarias (IDP)

Trastornos hereditarios del sistema inmunitario que predisponen :

• Incremento en la frecuencia y severidad de las infecciones

• Disregulación inmune con autoinmunidad

• Respuestas inflamatorias anormales

• Malignidad

Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. Francisco A. Bonilla.ET.J Allergy Clinical Immunology 2015;136:1186-205.

PARADIGMAS DE LAS IDPPrimary immunodeficiencies: a field in its infancy; Casanova JL, Science 2007 Aug 3;317:617-9.

IDP Antiguos Conceptos Nuevos Conceptos

FRECUENCIA Raras Comunes

EDAD DE PRESENTACION Infancia Cualquier Edad

OCURRENCIA Familiar Esporádica

MODO DE PRESENTACION

Infección Oportunista Otras infecciones - autoinmunidad

CAUSA GENETICA Monogénica Oligogénica

TIPO DE HERENCIA Ligada al X AD

PENETRANCIA Completa Incompleta

PRONOSTICO Empeoramiento Mejoría

IDP según LASID

53%

23%

10%7%

4% 3%

Defectos de ACIDP definidasDefectos CombinadosDefectos FagocitosisAlteración de regulación inmuneDefectos de Com-plemento

Componentes de la Inmunidad e IDP• IInmInmunidad mediada por células

Inmunidad mediada por anticuerpos

Fagocitosis

Complemento

Inmunidad Innata

Regulación de la Inflamación

Regulación de la proliferación celular y reconocimiento de lo propio

IDP Combinada Células T y B CID con Hallazgos sindromicos

IDP predominantemente de anticuerpos

Defectos congénitos de Fagocitosis

Defectos de Complemento

Defectos de Inmunidad Innata

Desordenes autoinflamatorios

Enfermedades de disregulación inmune

When should a primary Immunodeficiency be Suspected?.Ricardo Sorensen

Manifestaciones Clínicas de las IDP

INFECCIONES

AlergiasPiel

Manifestaciones Gastrointestinales

Linfoproliferación

Inflamación

Fiebre Periódica

Malignidad

Autoinmunidad

When should a primary Immunodeficiency be Suspected?. Ricardo Sorensen

La Característica distintiva de las IDP: La historia de la infección

• Historia Familiar

• Exploración Física

• Pruebas de Laboratorio

PRIMER PASO: Sospechar IDP

• 10 Signos de Alarma (Jeffrey Modell Foundation)

• Los 10 signos de alarma carecen de suficiente sensibilidad y especificidad

• Son un punto de partida para la sospecha de IDP en atención primaria

• Algunos pacientes alcanzan señales positivas después de muchas infecciones

• Tres Signos: Historia familiar de IDP, Falla de medro ( células T) Uso de antibióticos EV ( Fagocitos).

• Siempre excluir VIH y otras causas secundarias de inmunodeficiencias

Clinical Features That Identify Children With Primary Immunodeficiency Diseases. Anbezhil Subbarayan.Pediatrics 2011;127:810–816

Signos de Alarma de IDP en InfantesMagda Carneiro Sampaio

Signos Clínicos• Infección bacteriana, hongos, virus severas.

• BCG diseminada post vacuna

• Inflamación severa sin germen aislado

• Diarrea refractaria

• Lesiones extensas de piel

• Defectos cardiacos: C-T.

• Autoinmunidad

• Retardo en la caída del cordón

• Falla de Medro

• Historia familiar IDP, fallecidos

Hallazgos Laboratorio/radiológicos

• Recuento de linfocitos menor a 2500

• Neutropenia

• Leucocitos > 30,000

• Hipocalcemia con / sin convulsiones

• Ausencia de sombra timica.

Diagnóstico IDP : Exploración Física

Eczema, petequias Wiskott-AldrichTelangiectasias ( conjuntivas y Pabellón auricular )

Ataxia – Telangiectaxia.

Fenotipo particular (implantación baja de pabellones auriculares, úvula bífida) y cardiopatía congénita.

Sd. Di George.

Ginvivitis,enfermedad periodontal Alt. Fagocitosis.

Microcefalea,”bird face”,frente pequeña,retrognatia.

Sd. Nijmegen.

Eccema desde el nacimiento Sd. OmennAlbinismo,nistagmus,Fotofobia Sd.Chediak-HigashiAbscesos cutáneos, retraso caída dientes Sd. Híper IgE

RN: eccema y eosinofilia

Bronquiectasias y PTI

Niño de 2 años con ectima gangrenoso + neumonía recurrente

Niño de 1 año con 2 episodios de encefalitis por herpes

Niño de 8 meses con plaquetopenia, eccema y 2 neumonías

Patrones de presentación Clínica: IDP

• 1.- Infecciones bacterianas recurrentes: Otitis, sinusitis y neumonía

• 2.- Dificultad en niño pequeño para aumentar de peso y crecer

• 3.- Infecciones Piógenas recurrentes

• 4.- Infecciones inusuales o de curso inusualmente severo

• 5.- Infecciones recurrentes con el mismo patógeno

• 6.- Enfermedad inflamatoria crónica o autoinmune – Linfoproliferación

• 7.- Enfermedad síndromica

• 8.- Angioedema

Patient-centred screening for primary immunodeficiency, a multi-stage diagnostic protocol designed for non-immunologists 2011 update: E. de VriesClinical and Experimental Inmunology 167;108-119. 2011.

1.- Infecciones recurrentes: otitis, sinusitis y neumonía

Presentación Clínica

Patógenos Hallazgos Especiales

IDP

Infecciones : otitis, sinusitis y neumonía recurrentes

+ Historia familiar + Bronquiectasias + Infecciones complicadas

Bacterias extracelulares

Estafilococo

Neisseria

Mycoplasma

Campylobacter

Diarrea por giardia

Bronquiectasias

Bronquitis recurrente

Sinusitis crónica

Meningoencefalitis por enterovirus

Defectos de Anticuerpos

Defectos de inmunidad innata

Híper Ig E

Deficiencia Complemento

DOCK8

2.- Dificultad de un niño pequeño para aumentar de peso y crecer

Presentación Clínica

Patógenos Hallazgos Especiales

IDP

Dificultad para aumentar de peso y crecer normalmente.

Diarrea intratableEczema severo

Amenaza para la vida

Virus: CMV,EBV,VZV,HPV

Hongos:Candida,AspergillusCryptococcus,pneumocystis jirovecci

Bacterias intracelulares: micobacterias y salmonella

Diarrea intratable sin patógeno

Infecciones inusuales o inusual curso severo

Infecciones oportunistas

Reacción Injerto-Huésped

Eczema severo

Inmunodeficiencia combinada severaSCID

Síndrome de Omenn

Di-George

Enfermedad de disregulación inmune: IPEX

3.- Infecciones piógenas recurrentesPresentación

ClínicaPatógenos Hallazgos

EspecialesIDP

Infecciones piógenas recurrentes

Principalmente Staphylococcus Aureus. Klebsiella,E. Coli, Enterobacter, Serratia,Salmonella,Pseudomona, Chromobacterium violacium, Burkholderia

Hongos: candidiasis diseminada, aspergillus,nocardia

Infecciones de piel y mucosasAbscesos de órganos internos y hueso. Inflamación granulomatosa inexplicada. Retardo en la curación de heridas. Aftas. Colitis granulomatosa.Retardo en la caída del cordón.

Enfermedad granulomatosa crónica

Neutropenias congénitasDeficiencia de adhesion leucocitariaHíper Ig ENEMO - WHIMDeficiencia de complemento

4.- Infecciones inusuales o de curso inusualmente severo

Presentación Clínica

Patógenos Hallazgos Especiales

IDP

Infecciones inusuales o infecciones de curso inusualmente severo

Principalmente bacterias intracelulares Micobacterias y SalmonellaVirus: CMV,EBV,VZV,HPV.Hongos: candida,aspergillus,nocardia,histoplasma,Pneumocystis jirovecci. Toxoplasma,cryptosporidiummicrosporidium

Presentación precoz al nacer.

Asociado a múltiples hallazgos

Resistencia atípica al tratamiento

Infecciones oportunistas

Inmunodeficiencia combinadas

Di-GeorgeWiskott-Aldrich

Linfohemofagocitosis familiar (FHL)

Síndrome linfoproliferativo asociado a X(XLP)

5.- Infecciones recurrentes con el mismo patógeno

Presentación Clínica

Patógenos Hallazgos Especiales

IDP

Infecciones recurrentes con el mismo tipo de patógeno

Bacterias intracelulares como salmonella sp y micobacteria.Neisseria como meningococo.Candida.Bacterias encapsuladas como neumococoVirus

Normalmente no otros problemas infecciosos

Sepsis por bacterias encapsuladas

Verrugas diseminadasHerpes virus

Híper Ig E.Candidiasis mucocutánea crónicaDefecto Eje IL12/IFN gammaDeficiencia NKXLPNEMO,IRAK4WHIM,DOCK8HSE.Deficiencia de complemento

6.- Enfermedad Inflamatoria Crónica o Autoinmune - Linfoproliferación

Presentación Clínica

Patógenos Hallazgos Especiales

IDP

Enfermedad inflamatoria crónica o autoinmune –Linfoproliferación

+ infecciones recurrentes+ Atípicas+ Edad no esperada

Bacterias extracelulares: neumococomeningococo.Candida

Desordenes inflamatorios generalmente no asociados a infeccionesReactantes de fase agudaLinfoproliferaciónHallazgos clínicosSUH atípicoEvans de inicio precoz

CVIDSíndrome OmennWiskott-AldrichNijmegen,GriscelliFHL,XPL,ALPSAPECED,IPEXDeficiencia de ComplementoFiebre MFNOMID/CINCATRAPS,PAPA

Evaluación Laboratorio por sospecha de IDP.

1.- Hemograma, Ig : G,M,A,E. Niveles de Anticuerpos específicos /Niveles de anticuerpos pre/post vacunación

2.- : Inmunofenotipo de Población Linfocitaria:

CD3+, CD8+,CD4+,CD19+/CD20+, CD45RA ,CD56+ /CD16+

3.- : Pruebas de estallido respiratorio :

Dihidrorodamina (DHR), Nitro azul de tetrazolio (NBT). 4.- Evaluación de la actividad hemolítica del complemento : CH50,AH50.

5.- Estudio cariotipo, pruebas de sensibilidad retardada,FISH,estudio enzimático, inestabilidad cromosómica, proliferación de LT, Citotoxicidad

6.- Expresión Btk,secuenciamiento gDNA,cDNA.

Clasificación Fenotípica de las Inmunodeficiencias Primarias

The 2015 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies. Aziz Bousfiha1 & Leïla Jeddane. Jean Laurent Casanova.‐

Journal Clinic Immunol. October 2015.

Deficiencias predominantemente de Anticuerpos Infecciones bacterianas recurrentes

otitis, neumonía, sinusitis, diarrea y sepsis

• N Niveles séricos de Inmunoglobulinas: Ig G, Ig M e Ig A

Ig G, Ig A y/o Ig M ↓↓ Ig G/A/M NormalIg A ↓Ig G ↓,Ig A↓ y Ig

M N/↓ HIGM

Enumeración de los Linfocitos B : CD19+

Células B ausentes CD19+ > 1 %

Agammaglobulinemia Asociada X .

Agammaglobulinemia AR.

CVID

Timoma con inmunodeficiencia

Mielodisplasia con

hipogammaglobulinemia

HIGM :

Deficiencia AID-UNG

THI

Deficiencia Selectiva Ig A

Ig A con subclases Ig G

IgA con deficiencia de Ac específicos

Deficiencia Especifica de

Ac.

Deficiencia aislada de

subclases Ig G

Inmunodeficiencia que afecta la inmunidad celular y humoral: Linfopenia de células T

• S SI : SCID NO : CIDHallazgos clínicos

distintivosCD 19 N: SCID T-B+CD 19 ↓: SCID T-B-

T-B-NK- T-B-NK+ T-B+NK+ T-B+NK- SI NO

Deficiencia de ADA: displasia

condroest-sordera

Disgenesis Reticular

Hallazgos clínicos

distintivos: DNA ligasa

IV-Cernunnos

Sin hallazgos:

RAG-Artemis

IL7Rα

CD3δCD3εCD3ζ

CD45

Coronina 1A

Deficiencia ɣ común

Deficiencia JAK-3

Síndrome de Omenn

CD40L

DOCK8

LRBA

ICOS

CD4 ↓: Deficiencia

MHC III

CD8 ↓ :Deficiencia

Zap-70

Otros :Deficiencia

CD3ɣ

Defectos Congénitos de Fagocitosis

Neutropenia ?

Shwachaman Diamond

Sintomático:

Neutropenia Cíclica

Neutropenia congénita

severa

Asintomático:

Transitoria o inducida por

virus

Anormal

Deficiencia de Adherencia leucocitaria

(LAD):

infecciones de piel

Leucocitosis marcada

Enfermedad Granulomatosa Crónica (CGD):

Ligada X, AR.

No SindromicoSindromico

SI: ( sin anti- PMN)

Dihidrorodamina (DHR) o NBT

NO

Normal

Síndromes bien definidos con inmunodeficiencia

Trombocitopeniaprimaria OTROSDefectos de

reparación DNAHíper Ig E

Wiskott-Aldrichinfecciones,

eccema y plaquetas pequeñas

HIES-AD: facies tosca,eccema,pneumatoceles

ATM: infecciones,α feto P↑,malignidad

Di-George:defectos timicos,

defectos cono truncalFacies anormal

HIES-AR: DOCK8Infecciones herpes,

molusco,VPH, dermatitis y

alergias

Sd.Nijmegen:microcefalia,

”cara de pájaro”,sensibilidad a la

radiación ionizable

Diskeratosis congénita:

RCIU,microcefalia,pancitopenia,NK↓

Defectos de Inmunidad Innata

• S Infecciones invasivas por bacterias piógenas MicobacteriasSusceptibilidad a

infección ViralInfección parasitaria

y hongos

Infecciones Invasivas:

Neumococo, S. Aureus,

Pseudomona.

Bacteremia por

encapsulados

Encefalitis por herpes

simpleSíndrome

WHIM

Candidiasis mucocutánea

crónica

CMCTrypasionomasis

Susceptibilidad mendeliana a las

micobacterias

MSMD

Deficiencia

IRAK4

MyD88

Bacteriemia

encapsulados

Asplenia

TLR3

UNC93B1

TRIF

TRAF3

Displasia Epidermo

Verruciformes

Infecciones virales:

STAT1/STAT2/CD 16

Influenza Severa:: IRE7

STAT-1

CARD9

IL17RA

IL17F

AD:

APOL1

AD: IFNGR1

AR: IFNGR1/R2

STAT-1 LOF

IFNRɣR1/R2

IL12Rβ1.

Casos Clínicos : HNERM

¿Diagnóstico?• Niño de 4 años, procedente de Iquitos

• Neumonías a repetición desde lo 8 meses• Otitis media crónica.• Sepsis- lesión ulcerada en glúteo• Lesiones ulceradas necróticas en varias

zonas del cuerpo, sugestivas de ectima gangrenoso

• Cultivo: Pseudomona aeruginosa

Agammaglobulinemia

¿Diagnóstico?

• Niño de 2 años 4 meses• Desde los 7 m de edad: lesiones nodulares, se

ulceran con inflamación y formación de pus, resuelven dejando cicatriz

• Cultivo de secreción: Serratia marcescens

Enfermedad granulomatosa crónica

¿Diagnóstico?

• Niño de 4 años• Desde los 7 m de edad: fistula perineal, dermatitis atópica. A los 2

años SOB + neumonía bulosa HTD.• Neumonías a repetición, facies tosca.• A los 7 años Neumotórax + Bulectomía :Cultivo de secreción:

Aspergillus.• Fallece.

HIPER Ig E

¿Diagnóstico?

• Niño de 6 meses• Reacción severa posterior a vacuna de

BCG• Hermana : pericarditis y sepsis por

salmonella enteritidis – defecto IL12RB1.

Defecto de IL12RB1

¿Diagnóstico?

• Niña de 8 años• Desde los 6 m de edad pobre ganancia ponderal• Neumonías a repetición ( 10 episodios) desde los 10 meses• Linfo adenopatías cervicales: 18 meses• Hepatoesplenomegalia desde los 5 años• Ascitis + hepatoesplenomegalia + adenopatías mesentéricas• Ig G ↓, Ig A↓, IgM↑↑↑.

APDS: Síndrome de Activación PIK3δ

RN: eccema y eosinofilia

Bronquiectasias y PTI

Niño de 2 años con ectima gangrenoso + neumonía recurrente

Niño de 1 año con 2 episodios de encefalitis por herpes

Niño de 8 meses con plaquetopenia, eccema y 2 neumonías

CID: Síndrome de Omenn

Inmunodeficiencia Común Variable : CVIDAgammaglobulinemia

Ligada X : XLA

Déficit TLR – 3 :

Inmunidad Innata

Síndrome de Wiskott-Aldrich : CID con hallazgos sindromicos

Mensajes para llevar a la casa• La clave para detectar una IDP es considerar esta posibilidad

• Las IDPs casi siempre se presentan con una o más de los 8 patrones de presentación clínica

• Las SCID son una emergencia

• El temprano reconocimiento de la deficiencia de anticuerpos previene daños futuros en órganos blanco

• Utilizar los valores de referencia por edades para evitar malas interpretaciones de los resultados de los estudios inmunológicos

Cuando los Inmunocitos se enferman…Las Inmunodeficiencias Primarias.

Juan Carlos Aldave Becerra

MUCHAS GRACIAS