Respuesta

Inflamatoria

Dra. Diana Ortiz Princz

Cátedra de Inmunología Escuela JM Vargas UCV

• Inflamación aguda.• Células involucradas.• Migración leucocitaria• Moléculas de adhesión.• Mediadores de la inflamación:

• Quimiocinas.• Citocinas.

• Mecanismos de la inflamación.• Manifestaciones clínicas: Inflamación crónica.

Contenido

Microorganismos Hospedador

1° línea de

defensa: respuesta

inmunitaria innata.

2° línea de

defensa:

Respuesta

inmunitaria

adaptativa.

Relación patógeno -hospedador

(factores de virulencia)

Respuesta inflamatoria

Cascada compleja de eventos que se activa como respuesta delsistema inmunitario al daño causado a células y tejidos vascularizadospor agentes biológicos, químicos o físicos.

Hipócrates 460-375 a.C

Consideró la inflamación como el inicio de un proceso deresolución o de curación que lleva al organismonuevamente a su estado homeostático inicial.

Respuesta inflamatoria: síntomas cardinales

Calor

Dolor

Tumor

(tumefacción)

Rubor

(enrojecimiento)

Tétrada de Aulo C. Celso

“De Medicinae”(Siglo I d.C)

5° signo o signo de Virchow:

Pérdida o disminución de la función.

(Siglo II d.C)

Pérdida o disminución de la función

Respuesta inflamatoria

La inflamación (del latín inflammatio: encender, hacer fuego).

Surge con el fin defensivo de aislar y destruir al agente dañino, así como reparar el tejido u órgano dañado.

La respuesta inflamatoria es, ante todo, una respuesta a favor de la supervivencia.

BALT: tejido linfoide asociado al tracto respiratorio.NALT: tejido linfoide asociado al tracto nasofaríngeo.GALT: tejido linfoide asociado al tracto gastrointestinal.

Barreras naturales / mecanismos de la RI innata

Respuesta inflamatoria

Organismo

Lesión

Respuesta

Proceso

homeostático:

InmediatoUniversalInespecífico

ADN

Agresión

Controlar la lesiónNeutralizar al agresorRetomar la situación inicial

Celular: individual / aislada

Proteínas ------ HS-R

Acervo genético – estructura nativa

“misión”

Tisular o inflamatoria ------ cooperativaMediadores químicos(vasos células)Sistema de amplificación / cascada

actúa

provoca

induce

]Sistémica------ órgano específica / coordinadaHipotálamo: fiebre, RG, NEI

Hígado: APR

Respuesta inflamatoria

Inflamación

Desencadenante

inflamatorioLesión tisularAgente

infeccioso

Estrés / pérdida de las

funciones tisulares

Propósito

fisiológico

Consecuencias

fisiopatológicas

Defensa contra

la infección

Adaptación al estrés y retorno

al estado homeostático

Reparación de

tejido

Autoinmunidad,

lesión inflamatoria

tisular, sepsis, SIRS

Fibrosis,

metaplasia y/o

tumorogénesis

Pérdida de la homeóstasis

(asociada a patrones

moleculares),

enfermedades

autoinflamatorias

Inflamación

Es el reflejo de l activación de las células tisulares residentes: macrófagos, mastocitos, CD y otros mediadores solubles al sitio de la infección o herida.

Resolución de la

respuesta inflamatoria

aguda

NO Resolución

• Eliminación: del patógeno , células muertas, tejido dañado.• Activación de la respuesta de fase aguda sistémica.• Respuestas fisiológicas adicionales:

• Cicatrización de heridas / reparación de tejido.• Inducción de la respuesta inmunitaria adaptativa.

• Inflamación crónica:• Mayor daño local tisular.• Consecuencias sistémicas.

Inicio de la respuesta inflamatoria local /aguda

Sistema calicreína-cinina o sistema cinina:

proteínas sanguíneas controla la presión sanguínea, la coagulación y el dolor.Mediadores : bradiquinina y la calidina(vasodilatadores)

Sistema de complemento:

Vía clásica, vía alternaLisis celularAnafilotoxinas

Sistema de coagulación

sanguínea:

Vía intrínsecaVía extrínsecaFacto XIIaProductos de fibrina

Vascular:

VasodilataciónPermeabilidadEdema

Tejido:

Quimotáxis(neutrófilos)

Mastocitos

Eosinófilos

Macrófagos

Tempranos:HistaminaSerotoninaHeparina

Tardíos:ProstaglandinasLeucotrieno BFactores quimiotácticos

Mecanismos involucrados en la respuesta inflamatoria aguda

Lesión tisular: respuesta inflamatoria aguda

Lesión tisular: prostaglandinas y leucotrienos

Activación de las vías alterna y de la lectina del sistema de complemento

Lesión tisular: respuesta inflamatoria celular

Amplificación de la

respuesta local

mediada por el

Mastocito

IL-6TNF αIL-4IL-5

HistaminaPAFProteoglicanosEcosanoides

Receptores tipo Toll

IgE

Eventos para el reclutamiento celular

1.- Reclutamiento de poblaciones de leucocitos hacia el sitio de la infección o daño:Señalización PRR: Activación de macrófagos, CD, mastocitos

Liberación de componentes iniciales de la RI innata celular:TNFα, IL-1, IL-6QuimiocinasProstaglandinas (luego de la expresión inducida por COX2).Histamina

Actúan sobre las células endoteliales vasculares de los vasos sanguíneos locales, generando aumento de la permeabilidad, expresión de moléculas de adhesión (CAM) y quimiocinas (IL-8)

Tejido

inflamado

Eventos para el reclutamiento celular

Gradiente de factores quimiotácticos:

Citocinas, prostaglandina E2, leucotrienoB4,sustancia P, IL-8, RANTES, MIP-1b, MIP-3b,etc.

2.- Adhesión de las células circulantes por los capilares por:

Quimioatrayentes.Interacción de moléculas de adhesión a las células endoteliales.

3.- Extravasación: paso a través de las paredes de los capilares hacia los espacios tisulares:

Neutrófilos son los primeros en ser reclutados.Monocitos --- Macrófagos.

Adhesión primaria: unión y frenado.

Adhesión firme: activación y fijación.

Diapédesis.

Actividad hematopoyética

Citocinas

Nomenclatura:

Linfocina (linfocitos)Monocina (monocitos)Interleucina (leucocitos)Citocina (Genérica)

•Las citocinas se secretan enforma breve y autolimitada.

• Sus ARN-mensajeros son decorta vida media.

• Son proteínas de bajo PM(menos de 30 kD)

• Elevada afinidad citocina /receptor, por lo que ejercen sufunción a concentracionespicomolares.

• Diferenciación, proliferación y maduración de

células del sistema inmunitario y hematopoyético.• Comunicación

entre células del sistema inmunitario

y otros sistemas.• Regulan la

secreción de anticuerpos y de otras

citocinas.

Mediadores de la inflamación

1) Estimuladores del crecimiento y diferenciación de células Hematopoyéticas:

Colony-stimulating factors (SCFs), GM-CSF, IL-3, IL-7, IL-5, IL-13

2) Citocinas pro-Inflamatorias (Inflamación aguda):

Interferón Tipo I: IFN-a, INF-b, TNF-a, IL-6, IL-8IL-1 (IL1a, IL-b), IL-12, RANTES, EOTAXINA, MIP-1b

3) Citocinas anti-inflamatorias:

IL-4, IL-10, IL-3, TGFb ( Factor de crecimiento y transformación b)4) Mediadoras y reguladoras de las respuesta inmune adaptativa:

IL-2, IL-4, IL-10, IL-12, IFN-g , TGF-b

Funciones de las quimiocinas

Rodamiento y extravasación de los leucocitos

Diapédesis

Fases de la respuesta inflamatoria aguda

Quimiocinas y activación de las integrinas

Fases de la extravasación celular

Extravasación de neutrófilo

Reclutamiento celular

Cinética de la interacción leucocito - endotelio

Citocinas de la Respuesta inmunitaria innata

Citocinas pro – inflamatorias: respuesta inmunitaria innata

TNF α, IL-1, IL-6 (efectos en fase aguda y efectos sistémicos)

Fiebre (eliminación del patógeno o agente)

COX2, prstaglandinas (PGE2)

Hipotálamo (control de la temperatura --- fiebre)

Hepatocito Hígado: respuesta

fase aguda contribuye a la

resolución de la RI

inflamatoria

Respuesta inflamatoria sistémica: Hipotálamo

Respuesta inflamatoria sistémica: regulación de la RI

Inflamasoma

Inflamasoma

Respuesta inflamatoria sistémica: Hipotálamo

El organismo de una persona

enferma NO tiene las mismas

prioridades que el de una persona

sana.

Reajuste de prioridades

Mediado por: TNF α, IL-1, IL-6

Síntomas que acompañan la infección e inflamación:FiebreCambios fisiológicos y de comportamiento:

Letargo, somnolenciaDepresiónFalta de apetito y sedDisminución de la socialización

Respuesta inflamatoria sistémica: Hipotálamo

Respuesta inflamatoria sistémica: Hepatocitos

Respuesta inflamatoria sistémica: Proteínas de fase aguda

Respuesta de fase aguda (APR): cambios séricos en su conjunto.

Proteínas de respuesta de fase aguda (proteínas APR): aumentan su concentración durante la fase aguda.

TNF-α, IL-1 e IL-6

Lectina de unión a

manosa (MBL)

Proteína C reactiva

Reacción

dependiente de

Calcio

(opsonina)

Proteína amiloide

sérica

PTX

(opsoninas)

Activación de complemento

Proteína surfactante

SP-A

SP-D

Coagulación

Fibrinógeno

Actividad pleiotrópica de la IL-6

Actividad pleiotrópica del TNF

Regulación de la fase aguda

Infección – Daño / co adaptación / enfermedad

Infección /Daño• Asintomática• Sintomática

pero pasa desapercibida

• Sin daño aparente• Resolución de la

infección

Infecciones NO equilibradas , NO hay co adaptación

DISBIOSIS

Regulación de la fase aguda

Liberación de antígenos propios secuestrados :

TRAUMATISMOS

Post infección: tejido enfermo liberación de antígenos propios secuestrados…

Por ejemplo, la enfermedad de tejidos después de infección puede dar lugar a la liberación de antígenos propios secuestrados que son presentados de una manera que fomenta la activación inmunitaria más que la inducción de tolerancia.

Mimetismo molecular: las estructuras moleculares de ciertos microbios pueden compartir características químicas con componentes propios, lo que da por resultado la activación de células inmunitarias con potencial de reactividad cruzada.

Mecanismos a través de los cuales los microorganismos pueden

inducir autoinmunidad

En resumen: respuesta inflamatoria local

Receptores tipo Toll

Activación de la respuesta inmunitaria adaptativa

Respuesta inmunitaria adaptativa: Eliminación del microorganismo – neutralización de toxinas

Activación de la vía

clásica

del complemento

(IgM y subclases de

IgG)

Mediada por isotipos

IgG e IgA de alta

afinidad.

Mediada por

subclases de

IgG.

IL-17 NeutrófilosTh-17

Activación de la respuesta inmunitaria adaptativa

Activación de la respuesta inmunitaria adaptativa: IL-12

Desarrollo de la respuesta inmunitaria

Inflamación y enfermedad

Inflamación y enfermedad

Inflamación crónica

DAÑO