DESARROLLO DE DROGAS

El proceso de descubrimiento y desarrollo de frmacos moderno es un largo

proceso que comienza con la identificacin del objetivo biolgico, esto es por ejemplo

una enzima que juega un papel fundamental en una determinada enfermedad por lo cual

su inhibicin por una droga implique un paliativo para dicha enfermedad. Luego es

necesario encontrar el denominado "compuesto lder", o sea un compuesto prototipo que

tiene la actividad biolgica o farmacolgica deseada (inhibicin enzimtica/bloqueo

receptor) pero que presenta tambin ciertas caractersticas contraproducentes: alta

toxicidad, insolubilidad, inestabilidad, problemas metablicos, actividades biolgicas

secundarias, etc. La optimizacin de dicho compuesto lder, a travs de

transformaciones qumicas (modificaciones sintticas) que eliminen esas caractersticas

indeseables, permite la obtencin del "compuesto candidato" que es aquel seleccionado

para ser sometido a las pruebas clnicas, etapa previa a la aprobacin como droga

comercial. Para las etapas de descubrimiento del lder y optimizacin es necesaria una

interrelacin constante con los bilogos que realizan los ensayos de actividad biolgica.

Ellos son los que determinan la actividad biolgica de los compuestos que proveen los

qumicos para hallar el compuesto lder y luego, durante la optimizacin ser un

constante "ida y vuelta" ya que los resultados biolgicos de los compuestos modificados

guiarn las nuevas modificaciones qumicas que sern screeneadas y as sucesivamente

hasta encontrar el candidato. Esta es la etapa en la que el qumico medicinal orgnico

tiene mayor participacin, pero a estas pruebas in vitro les siguen las pruebas in vivo.

Esta pirmide grafica el proceso, que segn los autores puede durar entre 12 y 15 aos.

Las pruebas in vivo se clasifican en distintas fases, las fases preclnicas, pruebas en

animales para ver si pueden ser utilizada la droga en humanos, las pruebas clnicas I

pequeo grupo de voluntarios sanos, especialmente para determinar efectos secundarios,

dosis, farmacocintica (ADME: absorcin, distribucin, metabolismo, eliminacin), II,

pequeo grupo de enfermos, obviamente para determinar la efectividad, III, donde se

trata un mayor nmero de pacientes donde se satisfacen los requerimientos de eficacia y

seguridad de los organismos reguladores. Incluso hay una fase IV de control que se

realiza cuando ya la droga est en el mercado.

Este proceso es fundamental para finalmente tener un frmaco a la venta con todas

las precauciones necesarias. Esto es lo que llevan a cabo fundamentalmente los

qumicos medicinales tanto en el rea industrial como acadmica, tanto para Empresas

privadas como para el sector pblico.

Pero entonces, cmo se descubre un lder, lo veremos someramente, ya que se

profundiza en la clase correspondiente.

Dado que el lder es slo la punta del ovillo, el siguiente paso es la optimizacin

del este compuesto para mejorar sus propiedades hacia tener el compuesto que tenga las

condiciones para incluirse en las pruebas clnicas y eventualmente llegar a ser un

compuesto comercial.

Qu se debe tener en cuenta para mejorar las propiedades

farmacolgicas de un Lder?

Esto son algunos de los puntos que se deben tener en cuenta cuando se trata

de optimizar un lder.

Identificacin del farmacforo. Los grupos relevantes para la actividad biolgica de una molcula se

conocen como el FARMACFORO

Es necesario conocer cuales son esos grupos y su posicin relativa en el

espacio.

Conociendo el farmacforo se simplifica la optimizacin ya que se sabe

cuales grupos pueden ser modificados y cuales no.

Por ejemplo, si descubrimos que los grupos importantes para la actividad

en esta molcula son los dos OH fenlicos, el anillo aromtico y el tomo

de nitrgeno, entonces el farmacforo es el que se muestra, donde el N esta

a 5.063 A del centro del anillo aromtico y en un ngulo de 18 respecto al

plano del anillo.

Una de las formas de identificar el farmacforo es a travs de relaciones

estructura- actividad

RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR)

Las diferencias de actividad relacionadas a la estructura se denominan

RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR)

y tambin de sus efectos adversos.

Esta informacin es utilizada para:

Identificacin de Farmacforo. Un estudio serio de las relaciones estructura-actividad de un compuesto lder y sus anlogos puede

usarse para determinar las partes de la estructura del compuesto lder

que son responsables de sus propiedades biolgicas

(FARMACFORO)

Mejorar actividad o potencia del Lder (optimizacin de su SAR) Obtener una actividad diferente a partir de un frmaco conocido, los

resultados de SAR pueden guiarnos en ese camino

Disminuir efectos secundarios indeseados Mejorar formas de administracin a los pacientes, especialmente

buscas mejor absorcin oral. (Siempre se busca, si tenemos en el

mercado un medicamento que se expende IM y aparece otro que

acta por va oral, imagnense cual va a ser el que se venda. Lo

mismo respecto a la vida media del frmaco, si es de absorcin lenta

y/o no se metaboliza rpidamente durar en sangre ms tiempo y

requerir menos tomas (especialmente antibiticos para nios)

Azitromicina, una toma diaria no hay que despertarlo al chico a la

madrugada.

Las SAR son usualmente determinadas efectuando pequeos cambios en la

estructura de un compuesto LIDER y determinando los cambios que esto

produce en la actividad biolgica

Un ejemplo bastante reciente de SAR fue realizado sobre TAXOL

(anticancergeno inhibidor de la mitosis). Un gran nmero de

modificaciones se realizaron para llegar a este resultado. Vemos en este

caso que nos indica cuales son los grupos esenciales para la actividad y por,

por otro lado, cuales no, de manera que servir de gua para nuevas

modificaciones. En otros casos puede ser un esquema de relaciones

estructura-potencia donde nos indica los puntos para mejorar la

potencia del frmaco.

Quizs la mayor virtud, considerando el gasto que significa, es dar la

posibilidad al qumico sinttico la posibilidad de conocer qu anlogos

han sido sintetizados y as no gastar tiempo obteniendo algo ya

conocido.

Las SAR son usualmente determinadas efectuando pequeos cambios

en la estructura de un compuesto LIDER.

Analizaremos ahora cuales son esos cambios (los ms frecuentes)

CLASIFICACIN DE LOS CAMBIOS MS FRECUENTES Cambios de forma y tamao

Introduccin de nuevos sustituyentes)

Reemplazos de sustituyentes (isostricos y

bioisostricos)

Cambios de forma y tamao

El tamao y forma de las molculas puede modificarse de las

siguientes maneras:

i) Cambiando el nmero de grupos metilenos de cadenas y anillos

ii) Aumentando o disminuyendo el grado de insaturacin

iii) Introduciendo o removiendo un anillo

i) Cambio del nmero de grupos metilenos de cadenas y anillos:

Esta modificacin implica un aumento de la lipofilicidad del compuesto.

Observamos la figura (4-alquil resorcinol). Se cree que el aumento de la

actividad por aumento del nmero de metilenos es atribuido al aumento de

la solubilidad en lpidos del anlogo lo que le da una mejor penetracin a

travs de las membranas. Pero llega un punto en el que la actividad

antibacteriana llega a un valor ptimo y luego baja.

Eso lo vemos tambin en el caso de anlogos de enalaprilato (cuyo pro

frmaco el enalapril es uno de los antihipertensivos de ms venta y uno de

los frmacos de ms venta) (es un inhibidor de la enzima conversora de

angiotensina, ACE). Aqu, hay una disminucin de la actividad con el

aumento en el nmero de grupos metilenos es atribuida una disminucin de

la solubilidad en agua de los anlogos. Esta reduccin de la solubilidad en

agua puede resultar en una pobre distribucin en medio acuoso as como la

posibilidad de que queden atrapados en la porcin lipdica de las

membranas. Tambin el aumentar el nmero de metilenos se observa la

formacin de micelas. Las micelas forman grandes agregados que debido a

su tamao no pueden unirse a sitios activos ni receptores.

Si una droga es muy polar se elimina rpido por los riones y adems no

cruza las barreras lipoflicas de las membranas celulares. La droga debe ser

hidrofbica para poder cruzar las membranas celulares, pero tampoco muy

lipoflica, con la posibilidad de que queden atrapados en la porcin lipdica

de las membranas. Si es poco soluble en agua ser pobremente absorbida

por el tracto intestinal ya que se disolver en glbulos adiposos y no

interactuar con la pared intestinal. Tambin se formaran micelas, las

micelas forman grandes agregados que debido a su tamao no pueden

unirse a sitios activos ni receptores. Adems lo que llega al torrente

sanguneo saldr de all y se acumular en tejidos adiposos. Por ejemplo en

personas obesas los anestsicos gaseosos deben suministrarse en ms

cantidad porque son muy solubles en grasas

Tambin el cambio del nmero de grupos metilenos de cadenas y

anillos puede tener otros efectos. Este se aprecia en el siguiente

ejemplo, los compuesto bisamonio polimetilnicos pueden actuar sobre

receptores colinrgicos, pero depende del largo de la cadena la

actividad que se genera. Estos compuestos que producen bloqueo

muscular tienen un aumento brusco de actividad a partir de n=5 que

va luego disminuyendo..Ms especficamente: si n=5,6 tenemos un

efecto agonista, o sea que la interaccin con el receptor produce una

respuesta fisiolgica. En cambio se ese n

Cambios de forma y tamao ii) Aumento o disminucin del grado de insaturacin La remocin de doble enlaces aumenta la flexibilidad de las

molculas, lo que puede facilitar la capacidad de un anlogo de

adaptarse a sitios activos y unirse a receptores.

En general, la mayor flexibilidad tambin implica que un mismo

compuesto pueda unirse a diferentes objetivos biolgicos. Puede

unirse inespecficamente a dos receptores. As que depende lo que

se est buscando y la altura del proceso de desarrollo del frmaco

que se encuentre el proyecto, si no se ha logrado un buena

actividad contra un receptor particular que se est empezando a

estudiar tal vez sea til tener flexibilidad, si se quiere mejorar la

especificidad o se quiere estudiar en ms detalle la interaccin

con el receptor una conformacin ms rgida ser ms til ya que

nos ayudar a identificar los grupos de la protena con que

interacciona y su distribucin tridimensional

La introduccin de dobles enlaces aumenta la rigidez de una

molcula (pero ms especificidad).

Ampliaremos cuando veamos CONFORMACIONES.

Si adems se observa isomera geomtrica los ismeros E y Z

pueden tener diferentes actividades.

El anlogo de CORTISOL, PREDNISONA es 30 veces ms activo, si duda en este caso la rigidez implica un mejor ajuste con el receptor

O

HOC

HOH2C O

OH

CORTISOL

O

HOC

HOH2C O

OH

PREDNISONA

Cambios de forma y tamao

iii) Introduccin o remocin de anillos: La introduccin de un sistema cclico cambia la forma e incrementa el

tamao total del anlogo con efectos impredecibles:

El aumento de tamao puede ser til para reforzar la unin de la droga a su

blanco de accin.

EJEMPLOS:

Introduccin de anillos grandes

El ciclopentil anlogo de 3-(3,4-dimethyloxyphenyl)-

butyrolactam ROLIPRAM hacia la cAMP

fosfodiesterasa (enzima que hidroliza uniones

fosfodisteres de los nucletidos) tiene una actividad

inhibitoria aumentada debido a que el grupo ciclopentilo

rellena un bolsillo hidrofbico en el sitio activo de esta enzima

NH

OH3CO

H3CO

3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-butyrolactamantidepresivo

NH

OO

H3CO

ROLIPRAM, antidepresivo 10 veces msactivo .

Incorporacin de un sistema alicclico pequeo para reemplazar a un doble enlace carbono-carbono

NH2NH2

TRANYLCYPROMINEantidepresivo ms estable

1-amino-2-phenylethene

Los anillos de ciclopropano suelen ser ms estables que los dobles enlaces.

Tranilcipronamina es un inhibidor del la Monoaminaoxidasa (MAO A yB).

El ciclopropano es pequeo y entonces el cambio no producir variaciones

estricas (que ahora el frmaco no ajuste con el receptor/enzima) Tambin

evita la formacin de ismeros cis-trans que pueden tener actividad

diferente.

Incorporacin de heterociclos y anillos aromticos

Como se dijo la introduccin de anillos puede tener diversos efectos, por

ejemplo anillos heterocclicos aromticos incrementan el tamao en la zona

donde interaccionan, lo cual puede o no ser beneficioso, tambin implica

un sistema de electrones del anillo aromtico que puede generar interacciones beneficiosas o perjudiciales (de nuevo depende de la altura

del desarrollo en que se encuentre, si estoy en una etapa inicial de

exploracin, casi que cualquier sustitucin es vlida, si estamos avanzados

deberemos tener ms cuidado.

Vemos un caso en que la incorporacin de anillos aromticos de 6 miembros afecta el tamao y nos resulta til.

OCH3

CH3H2COCHN

Benzylpenicillin(no resistente a beta-lactamasas)

OCH3

CH3H2COCHN

2-Phenylbenzylpenicillin(no resistente a beta-lactamasas)

OCH3

CH3OCHN

Diphenylpenicilinresistente a beta-lactamasas

En este otros caso, vemos un heterociclo no aromtico agregado a la cadena

lateral, el resultado es la prdida de actividad neurolptica y un incremento

de actividad antiemtica (impiden el vmito o la nusea). Se cree que se

debe a la presencia de una amina terciaria extra.

N

S

ClCH2CH2CH2N(CH3)2

CHLORPROMAZINEantipsictico

N

S

ClCH2CH2CH2

PROCHLORPERAZINEactividad antiemtica con reducida actividad neurolptica

N N CH3

Alcaloides muy potentes con varios sistemas de anillos

Alcaloides como Morfina tienen un complicado sistema de anillos

en su estructura lo que hace muy complicada su sntesis. Se han

diseado anlogos ms simples para determinar el farmacforo y

eliminar los anillos que pudieran estar de ms. En negrita se ve

cual es la estructura esencial para la actividad, a partir de ellos se

han podido sintetizar anlogos ms sencillos: Uno ms potente

pero altamente adictivo, otro baja potencia, otro baja potencia y

baja adictividad y el cuarto que es igualmente potente pero no

tiene tan alta adictividad

Cambios en la naturaleza y grado de sustitucin del compuesto lder (introduccin de nuevos sustituyentes)

a) Grupos metilo

b) Halgenos

c) Hidroxilos

d) Grupos bsicos

e) cidos carboxlicos y Sulfonas

f) Tioles, Sulfuros y otros grupos con Azufre

GRUPOS METILO

La introduccin de grupos metilo generalmente aumenta la

lipofilicidad y reduce su solubilidad en agua. Puede mejorar la

facilidad de absorcin de un anlogo a una membrana biolgica,

pero har ms difcil que su paso desde sta al medio acuoso

intracelular.

Cambio del coeficiente de particin (P) de algunos compuestos

cuando se agrega un grupo metilo a su estructura. A mayor P

mayor lipofilicidad.

Benceno y Tolueno se midieron en octanol/agua, los dos restantes

en aceite de oliva/agua.

Compuesto Estructura P Anlogo Estructura P _____________________________________________________

Benceno 135 Tolueno CH3

490 Acetamida CH3CONH2 83 Propionamida CH3CH2CONH2 360 Urea NH2CONH2 15 N-metilurea CH3NHCONH2 44

La incorporacin de un grupo metilo puede acarrear restricciones estricas:

(difenihidramina antihistamnico)

ON

CH H

H

O N. .. .

Diphenylhydramine,antihistamnico

o-Methyl analogue

impedimento estrico entre H y pares de electrones libres, no exhibe actividad antihistamnica

ON

HH3C

. .. .

p-Methyl analogue, 3.7 veces ms activo

La incorporacin de un grupo metilo puede tener tres efectos generales: i) Aumentar la tasa de metabolizacin debido a la oxidacin del grupo

metilo (se elimina ms rpido y esto favorece el proceso de

detoxificacin) La tolbutamida tiene la ventaja frente a su anlogo

sin el metilo que es demasiado txico para ser usado, ya que su

detoxificacin es ms difcil

C4H9NHCONHSO2 CH3Oxidacin C4H9NHCONHSO2 COOH

Tolbutamidaantidiabtico

Metabolito menos txico

ii) Producir demetilaciones cuando los grupos metilos estn unidos a

tomos de nitrgeno y azufre cargados positivamente, aunque los

grupos metilo unidos a otros heterotomos pueden tambin

demetilarse. Estas transferencias de metilos estn asociadas a efectos

txicos, sobre todo carcinognicos

iii) Los grupos metilos pueden reducir la tasa de metabolizacin de un

compuesto enmascarando un grupo metablicamente activo, dando

as una tasa de metabolizacin ms baja del compuesto deseado en

los casos en que sea necesario.

Ejemplo:

HS NH

HN SH

S

S

NABAN, agroqumico

NN

CS

CS HS N

N SHS

S

Metabolito activo de Naban

CH3

CH3

derivado N-metilado, inactivo diisotiocianato

HALOGENOS

La incorporacin de Halgenos en el lder resulta en anlogos ms

lipoflicos y menos solubles en agua. Se usan para aumentar la

permeabilidad de las membranas. Aunque esto, como vimos, debe estar

balanceado

EN CUANTO A COMO AFECTAN LA POTENCIA.

Los cambios en la potencia causados por la introduccin de halgenos o

grupos que contienen halgenos dependen de la posicin de la sustitucin.

Por ejemplo, el antihipertensivo CLONIDINE que es o,o-diclorosustitudo

es ms potente que el p,m-dicloroanlogo. Se cree que el Cloro demasiado

voluminoso, impone en la posicin orto, restricciones estructurales que lo

hacen ms activo

Cl ClN

NHHN

CLONIDINE ED20: 0.01 mgKg-1

N

NHHN

ClCl

ED20: 3.00 mgKg-1

GRUPOS HIDROXILO

La introduccin de grupos hidroxilo produce anlogos con aumentada

solubilidad en agua y baja lipofilicidad. Tambin provee de un nuevo

centro capaz de formar enlaces puente hidrgeno que pueden ser muy

importantes en la unin a sitios activos

Por ejemplo, el derivado o-hidroxilado de MINAPRINA se une ms

efectivamente al receptor muscarnico que muchos de sus anlogos no

hidroxilados gracias a la posibilidad de formar puentes de hidrgeno

NNNHCH2CH2 N O

MINAPRINE

NNNHCH2CH2 N O

OH

ANLOGO o-Hidroxilado Sin embargo la presencia de grupos hidroxilo abre nuevas vas metablicas

que pueden colaborar en la detoxificacin de las drogas administradas, y

eliminarse antes de tiempo!!!! Metabolizan por alcohol deshidrogenasa

terminan generando cidos que son fcilmente eliminados en la orina.

GRUPOS BASICOS

Usualmente se encuentran como aminas incluyendo algunos anillos que

poseen tomos de nitrgeno como amidinas y guanidinas.

Pueden formar sales en medios biolgicos y su incorporacin a compuestos

lder puede dar un aumento en la solubilidad en agua. Cuanto ms bsico es

el compuesto, ms capaz de formar sales y menos posibilidades tiene de

atravesar las membranas lipdicas.

NH+

N H+

Todo tipo de aminas

R NH2

NH

R NH2

NH2

+

Amidinas

Guanidinas

HN NH2

NH

RHN NH2

NH2

R

H+

H+

La introduccin de grupos bsicos puede aumentar la unin de un anlogo

con su blanco por formacin de enlaces puente hidrgeno Fig. (a).

Sin embargo la mayora de anlogos con grupos bsicos deben su actividad

a la formacin de sales y formacin de interacciones inicas con el sitio de

accin Fig. (b)

C

O

OH

O

NHH

. .. .

H

a)

C

O

O

NH

H

b)

Target siteTarget site

H

+_

ionic bond

ACIDOS CARBOXILICOS Y SULFONICOS

Anlogos con solubilidad en agua aumentada y baja lipofilicidad La introduccin de cidos carboxlicos a pequeas molculas activas puede cambiarles mucho la actividad

OH

FENOLantisptico

OHCOOH

ACIDO SALICILICOanalgsico, antiinflamatorio

NH2

FENILETILAMINAsimpaticomimtico

NH2

COOH

FENILALANINAsin activ.simpaticomimtica

Los cidos sulfnicos no tienen en general efecto en la actividad biolgica pero aumentan la velocidad de excrecin de las drogas TIOLES, SULFUROS Y OTROS DERIVADOS DEL AZUFRE

En general los tioles y sulfuros no se utilizan en los estudios de

SAR de lderes, porque son rpidamente metabolizados por

oxidacin.

SIN EMBARGO LOS TIOLES SE INTRODUCEN CUANDO

SE NECESITAN AGENTES QUELANTES

(CAPTOPRIL)

REEMPLAZO DE SUSTITUYENTES

ISOTEROS

La eleccin de los grupos que se van a sustituir depende de los

objetivos del diseo.

Se realiza generalmente usando el concepto de ISOSTEROS

ERLENMEYER DEFINI INICIALMENTE A LOS ISSTEROS

QUMICOS COMO ATOMOS, IONES Y MOLCULAS QUE TIENEN

IDNTICAS CAPAS EXTERNAS DE ELECTRONES.

ACTUALMENTE SE AMPLI ESTA DEFINICIN PARA INCLUR

GRUPOS QUE TIENEN ACTIVIDADES BIOLGICAS SIMILARES,

ESOS GRUPOS SE LLAMAN BIOISSTEROS

Vemos algunos aqu en las tablas que agrupan a los issteros clsicos

(univalentes, bivalentes, etc.) y tambin los bioissteros cuya agrupacin es

ms en funcin de cual es el grupo reemplazado, Ej. carbonilos, carboxilos,

halgenos, etc.

Veamos entonces algunos de estos reemplazos Reemplazos de tomos o grupos univalentes: Muy comunes. Por ejemplo: los halgenos pueden reemplazarse por otros grupos atractores de electrones como CN y CF3

Reemplazos de tomos o grupos divalentes: Corresponde al intercambio en series como O, S, NH y CH2

Por ejemplo, en el caso de anlogos de meperidina (analgsico narctico)

se obtienen compuestos de actividad interesante, el S da menor, tal vez por

su fcil metabolizacin, se oxida a sulfxido que facilita su excrecin

Reemplazos de tomos o grupos trivalentes:

La sustitucin de -CH por -N da muy buenos resultados en cadenas

alifticas

Por ejemplo, el cambio del nitrgeno por carbono en este anlogo de

antipirina no vara su potencia antipirtica

Equivalencia de anillos

La sustitucin de -CH= por -N= y de -CH=CH- por -S- en anillos

aromticos son las aplicaciones ms tiles del isosterismo clsico, el

cambio mantiene la aromaticidad del sistema, en el caso de las

sulfamidas este cambio a dado por ejemplo el sulfatiazol. En general

los cambios de R en sulfonamidas afectan la vida media del frmaco

permitiendo una administracin espaciada.

Pero no siempre es bueno en este caso el cambio del benceno por un

tiofeno reduce la actividad

Grupos con efectos polares similares Grupo carboxilo por heterociclos cidos planos y funciones cidas no planas Este es otro cambio bastante comn, el cido carboxlico por grupo con

acidez similar, por ejemplo, muy comn es el tetrazol, el cambio hace que

la carga est ms distribuida ya que resuena por todo el anillo. Si se aprecia

que la interaccin inica con un residuo del receptor cargado positivamente

es dbil, se puede esperar que este reemplazo aumente la interaccin si se

trataba de un problema de distancia.

Dentro de los no planares el cido hidroxmico es uno de los ms

populares, tambin tenemos fosfonatos, sulfonatos, etc.

Reemplazos de amidas y pptidos

Es uno de los ms comunes.

Tiene que ver con la Sntesis de peptidomimticos: compuestos que

imitar a un pptido y bloquear un determinado efecto biolgico.

Tienen mejor biodisponibilidad oral. Aqu vemos slo cuatro

Tioamidas, cambia carbonilo por tiocarbonilo.

Depsiptido (ster)

Doble enlace olefnico

azapptido

Pero hay varios ms

Luego tenemos:

Inversin de grupos funcionales

La inversin de la unin peptdica conduce a retropptidos ms

resistentes a la hidrlisis enzimtica. (es otro caso de

peptidomimticos)

La inversin de la funcin ster en meperidina da un compuesto 5

veces ms potente

PERO NO SIEMPRE FUNCIONA BIEN

En la dcada del 90 se empezaron a ver casos de jvenes drogadictos que

desarrollaban sntomas relacionados con el Parkinson, lo que, hasta ese

momento se consideraba una enfermedad de la vejez. La investigacin

rebel que estos jvenes consuman una droga sinttica diseada para

eludir las restricciones legales. Los diseadores modificaron un anlogo

de una droga prohibida, el demerol o meperidina (ANALGSICO

NARCTICO), transformndola en un su ester reverso que no era

prohibido. De esta manera cambiaron una funcionalidad estable como la

etoxicarbonil por un grupo propionoxi que es un buen grupo saliente. La

eliminacin del propionato da el producto MPTP que es oxidado bajo

catlisis de la MAO B a 5.134. Estudios posteriores demostraron que 5.134

es un potente neurotxico. A partir de all se ha hipotetizado que el

Parkinson es una enfermedad ambiental que se produce por la lenta

degradacin de las neuronas dopaminrgicas a causa de la ingestin o

inhalacin de neurotoxinas similares al MPTP. Como para producir

Parkinson, entre el 60-80% de estas neuronas deben haber sido destruidas,

esta enfermedad aparece en los adultos mayores. Selegilina, por ser un

inhibidor de la MAO B, es importante tanto para evitar la oxidacin del

MPTP como para mantener la concentracin de dopamina.

Meperidine (es un narctico analgsico que acta sobre el CNS). ES

anticolinrgico antimuscarnico, antagonista de la acetilcolinesterasa

Las modificaciones isostricas pueden alterar una variedad de

parmetros moleculares:

Parmetros estructurales:

Importantes cuando la parte de la molcula involucrada en el cambio

isostrico contribuye a una orientacin geomtrica especfica de otros

grupos, estos cambios modifican la interaccin con el receptor, por

ejemplo: Estos sistema en que los dos anillos aromticos estn unidos

por un anillo de 7 miembros y un sistema biciclico tienen un ngulo

dihedro (alfa) de 60, mientras que aquellos fusionados a travs de

anillo de 6 miembros heterocclicos tienen ese mismo ngulo de 25, eso

cambia la actividad de antidepresiva a neurolptica.

Parmetros electrnicos

Importantes cuando la parte de la molcula involucrada en el cambio

isostrico participa en interacciones con el receptor (electrostticas,

transferencia de carga, puente de hidrgeno, etc). Pueden afectar pKa,

grado de ionizacin, etc.

Propiedades Farmacocinticas:

Los parmetros hidroflicos-lipoflicos, pKa, formacin de puentes

hidrgeno, etc., son importantes cuando el grupo involucrado en el

cambio isostrico participa en la absorcin, distribucin o excrecin de

la molcula

CF3

CN

CN

R R= Pr, i-Pr, c-Pr

EEjjeemmppllooss ddee ddeessaarrrroolllloo ddee ffrrmmaaccooss ppoorr rreeeemmppllaazzooss iissoossttrriiccooss

FLUOURACILO

DISEO DE DROGAS Y ESTEREOQUMICA

Es bien conocido que la forma de una molcula y la distribucin

tridimensional de sus grupos funcionales, es uno de los factores ms

importantes que afectan la actividad de una droga y debe tenerse muy en

cuenta en el diseo de anlogos.

Por ello la conformacin es un aspecto importante en la optimizacin de

compuesto lder.

Ya dijimos que las estructuras flexibles pueden hacer que un mismo

frmaco se una a ms de un objetivo biolgico.

Muchas veces se rigidiza buscando especificidad.

ADEMAS, Los sistemas rgidos se pueden utilizar tambin para

determinar la conformacin asumida por el ligando cuando se une a

ese blanco

CONFIGURACIN

La presencia de centros estereognicos en un frmaco genera

variaciones farmacolgicas entre los correspondientes estereoismeros

Las biomolculas (protenas, enzimas) son quirales,

Por lo tanto, para drogas quirales:

De1 R De2 RyDe1 = enantimero 1 del frmacoR = receptor

Para cada enantimero habr una unin con el receptor que formarn

dos diastermeros diferentes, por lo tanto tienen diferentes

propiedades.

TALIDOMIDA

CONCLUSIONES

Dijimos que el camino a la aparicin de un nuevo frmaco es largo y

complicado y que requiere de mucho esfuerzo en todas las etapas. De

hecho, son muy pocos los compuestos que llegan al final, es realmente

una carrera de la supervivencia del ms apto, el tiempo y gasto son

enormes (pirmide)

Los productos naturales, la sntesis qumica, la q. combinatoria y el diseo

racional nos permiten hallar un lder que ser luego ajusta a travs del

SAR, QSAR, CADD. Tcnicas que vemos en una clase aparte, sin dejar de

tener en cuenta que la sntesis y la sntesis combinatoria siguen

interviniendo ya que las informacin obtenida aqu debe traducirse en

compuestos que deben ser sintetizados.

No existe la herramienta perfecta para el desarrollo de nuevos frmacos,

tanto los mtodos ms tradicionales como aquellos ms modernos han

probado su utilidad y son complementarios para lograr el objetivo final de

encontrar un nuevo producto que ayude a paliar alguna de las tantas

enfermedades que siguen aquejando las ser humano